Tecentriq 840 mg koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil, zaviralci PD-1/PDL-1 (receptor programirane celične smrti 1/ligand 1). Oznaka ATC: L01FF05.

Mehanizem delovanja

Ligand za programirano celično smrt 1 (PD-L1) je lahko izražen na tumorskih celicah in/ali celicah imunskega sistema, ki infiltrirajo tumor, in lahko pripomore k zavrtju protitumorskega imunskega odziva v mikrookolju tumorja. Vezava PD-L1 na receptorje PD-1 in B7-1 na celicah T in celicah, ki predstavijo antigene, zavre citotoksično dejavnost celic T, proliferacijo celic T in nastajanje citokinov.

Atezolizumab je humanizirano G1-imunoglobulinsko (IgG1) monoklonsko protitelo z inženirsko obdelano domeno Fc, ki se neposredno veže na PD-L1 in povzroči dvojno blokado receptorjev PD-1 in B7-1, odpravi s PD-L1/PD-1 posredovano zavrtje imunskega odziva in reaktivira protitumorski imunski odziv brez indukcije celične citotoksičnosti, odvisne od protiteles. Atezolizumab ne vpliva na interakcijo PD-L2/PD-1 in tako ohrani s PD-L2/PD-1 posredovane zaviralne signale.

Klinična učinkovitost in varnost

Urotelijski karcinom

IMvigor211 (GO29294): Randomizirano preskušanje pri bolnikih z lokalno napredovalim ali razsejanim UC, ki so bili predhodno zdravljeni s kemoterapijo

Pri bolnikih z lokalno napredovalim ali razsejanim UC, ki je napredoval med ali po zdravljenju s kemoterapijo na osnovi platine, so za oceno učinkovitosti in varnosti atezolizumaba v primerjavi s kemoterapijo (raziskovalčeva izbira vinflunina, docetaksela ali paklitaksela) izvedli odprto, multicentrično, mednarodno, randomizirano študijo faze III (IMvigor211). V to študijo niso bili vključeni bolniki, ki so imeli avtoimunsko bolezen v anamnezi; simptomatske ali od kortikosteroidov

odvisne zasevke v možganih; ki so prejeli živo, oslabljeno cepivo v 28 dneh pred vključitvijo, ki so uporabljali sistemska imunostimulacijska sredstva v 4 tednih pred vljučitvijo ali sistemska imunosupresivna zdravila v 2 tednih pred vključitvijo. Ocene tumorjev so izvedli vsakih 9 tednov v prvih 54 tednih in nato na vsakih 12 tednov. Tumorske vzorce so ovrednotili prospektivno na izražanje PD-L1 imunskih celic, ki infiltrirajo tumor, in rezultate uporabili za določitev podskupin izražanja

PD-L1 za spodaj opisano analizo.

Skupno so vključili 931 bolnikov. Bolniki so bili randomizirani (1:1) na prejemanje atezolizumaba ali kemoterapije. Randomizacija je bila stratificirana glede na kemoterapijo (vinflunin v primerjavi s taksanom), izražanje PD-L1 na imunskih celicah, ki infiltrirajo tumor (< 5 % v primerjavi z ≥ 5 %), število napovednih dejavnikov tveganja (0 v primerjavi z 1-3) in zasevki v jetrih (da v primerjavi z ne). Napovedni dejavniki tveganja so vključevali čas od predhodne kemoterapije < 3 mesece, stanje zmogljivosti po ECOG > 0 in hemoglobin < 10 g/dl.

Atezolizumab so aplicirali v fiksnem odmerku 1200 mg z intravensko infuzijo na 3 tedne. Zmanjšanje odmerka atezolizumaba ni bilo dovoljeno. Bolnike so zdravili do izgube klinične dobrobiti po oceni raziskovalca ali do nesprejemljive toksičnosti. Vinflunin so dajali v odmerku 320 mg/m² z intravensko infuzijo 1. dan vsakega 3-tedenskega cikla do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Paklitaksel so dajali v odmerku 175 mg/m² z intravensko infuzijo v 3 urah na 1. dan vsakega

3-tedenskega cikla do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Docetaksel so dajali v odmerku 75 mg/m² z intravensko infuzijo 1. dan vsakega 3-tedenskega cikla do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Pri vseh zdravljenih bolnikih je bilo mediano trajanje zdravljenja

2,8 meseca za skupino, zdravljeno z atezolizumabom, 2,1 meseca za skupini, zdravljeni z vinfluninom ali paklitakselom, in 1,6 meseca za skupino, zdravljeno z docetakselom.

Demografske in izhodiščne značilnosti bolezni populacije, vključene v primarno analizo, so bile med zdravljenima skupinama dobro uravnotežene. Mediana starost je bila 67 let (razpon: 31 do 88) in 77,1% bolnikov je bilo moških. Večina bolnikov je bila belcev (72,1 %), 53,9 % bolnikov v skupini s kemoterapijo je prejemalo vinflunin, 71,4 % bolnikov je imelo vsaj eno slab napovedni dejavnik tveganja in 28,8 % jih je ob začetku zdravljenja imelo zasevke v jetrih. Izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG je bilo 0 (45,6 %) ali 1 (54,4 %). Pri 71,1 % bolnikov je bilo mesto primarnega tumorja mehur, 25,4 % bolnikov pa je imelo UC zgornjega trakta. 24,2 % bolnikov je predhodno prejemalo le adjuvantno ali neoadjuvantno zdravljenje na osnovi platine in jim je bolezen napredovala v

12 mesecih.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti za IMvigor211 je celokupno preživetje (OS - overall survival). Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti po oceni raziskovalca so delež objektivnega odgovora (ORR - objective response rate), preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - progression-free survival) in trajanje odgovora (DOR - duration of response) po merilih RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1. Primerjave celokupnega preživetja med zdravljeno in kontrolno skupino znotraj populacije IC2/3, IC1/2/3 in ITT (intention-to-treat; z namenom zdraviti, tj. vsi neselekcionirani bolniki) so testirali z uporabo hierarhičnega postopka s fiksnim zaporedjem glede na stratificiran dvostranski 5-% test log-rang, kot sledi: korak 1): populacija IC2/3; korak 2) populacija IC1/2/3; korak 3) vsi neselekcionirani bolniki. Rezultati celokupnega preživetja za vsakega od korakov 2 in 3 so lahko formalno testirali glede statistične značilnosti le, če je bil rezultat v prejšnjem koraku statistično značilen.

Mediano spremljanje preživetja je 17 mesecev. Primarna analiza študije IMvigor211 ni dosegla primarnega opazovanega dogodka - celokupnega preživetja. Za atezolizumab niso dokazali statistično značilne dobrobiti za preživetje v primerjavi s kemoterapijo pri bolnikih s predhodno zdravljenim, lokalno napredovalim ali razsejanim UC. Glede na vnaprej določeno hierarhično testiranje so populacijo IC2/3 testirali najprej z razmerjem ogroženosti za celokupno preživetje 0,87 (95-% IZ: 0,63; 1,21; mediano celokupno preživetje 11,1 meseca za atezolizumab v primerjavi z 10,6 meseca za kemoterapijo). Stratificirana log-rang p-vrednost je bila 0,41, zato se rezultati v tej populaciji ne štejejo kot statistično značilni. Posledično niso mogli izvesti formalnih testov statistične značilnosti za celokupno preživetje v populacijah IC1/2/3 in neselekcioniranih bolnikov, te rezultate smatramo kot eksplorativne. Ključni rezultati v populaciji neselekcioniranih bolnikov so povzeti v preglednici 4.

Kaplan-Meierjeva krivulja za celokupno preživetje v populaciji vseh neselekcioniranih bolnikov je predstavljena na sliki 1.

V populaciji ITT so izvedli eksplorativno posodobljeno analizo preživetja z medianim spremljanjem preživetja 34 mesecev. Mediano celokupno preživetje je bilo 8,6 meseca (95-% IZ: 7,8; 9,6) v skupini z atezolizumabom in 8,0 meseca (95-% IZ: 7,2; 8,6) v skupini s kemoterapijo z razmerjem ogroženosti 0,82 (95-% IZ: 0,71; 0,94). Skladno s trendom, opaženim pri primarni analizi celokupnega preživetja po 12 mesecih, so v populaciji ITT za skupino z atezolizumabom v primerjavi s skupino s kemoterapijo opazili številčno višja deleža celokupnega preživetja po 24 in 30 mesecih. Odstotek preživelih bolnikov po 24 mesecih (Kaplan-Meierjeva ocena) je bil v skupini s kemoterapijo 12,7 % in v skupini z atezolizumabom 22,5 %; po 30 mesecih (Kaplan-Meierjeva ocena) je bil v skupini s kemoterapijo 9,8 % in v skupini z atezolizumabom 18,1 %.

Preglednica 4. Povzetek učinkovitosti pri vseh neselekcioniranih bolnikih (IMvigor211)

IZ = interval zaupanja; DOR = trajanje odgovora; ORR = delež objektivnega odgovora; OS = celokupno preživetje; PFS = preživetje brez napredovanja bolezni; RECIST = merila RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1

* Analizo celokupnega preživetja v populaciji neselekcioniranih bolnikov so izvedli na osnovi stratificiranega testa log-rang; rezultat je predviden le za opisne namene (p = 0,0378); v skladu s predhodno določeno hierarhijo analiz, p-vrednosti za analizo celokupnega preživetja v populaciji neselekcioniranih bolnikov ne moremo smatrati za statistično značilno.

ǂ Stratificirani glede na kemoterapijo (vinflunin v primerjavi s taksanom), stanje izražanja na imunskih celicah, ki infiltrirajo tumor (< 5 % v primerjavi z ≥ 5 %), število napovednih dejavnikov tveganja (0 v primerjavi 1-3) in zasevke v jetrih (da v primerjavi z ne).

** Na osnovi Kaplan-Meierjeve ocene.

*** Odgovori so potekali pri 63 % odzivnih bolnikov v skupini z atezolizumabom in pri 21 % odzivnih bolnikov v skupini s kemoterapijo.

Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja (IMvigor211)

IMvigor210 (GO29293): Preskušanje z eno skupino pri bolnikih s predhodno nezdravljenim UC, ki za zdravljenje s cisplatinom niso primerni, in pri bolnikih z UC, ki so bili predhodno zdravljeni s kemoterapijo

Pri bolnikih z lokalno napredovalim ali razsejanim UC (imenovanim tudi urotelijski rak sečnega mehurja) so izvedli multicentrično mednarodno preskušanje faze II z eno skupino in dvema kohortama (IMvigor210).

Študija je skupaj vključila 438 bolnikov in je imela dve kohorti. V 1. kohorto so bili vključeni še nezdravljeni bolniki z lokalno napredovalim ali razsejanim UC, ki niso bili primerni ali sposobni za kemoterapijo na osnovi platine ali jim je bolezen napredovala najmanj 12 mesecev po zdravljenju z neoadjuvantno ali adjuvantno kemoterapijo, ki je vsebovala platino. V 2. kohorto so bili vključeni bolniki, ki so predhodno prejeli vsaj eno shemo kemoterapije na osnovi platine zaradi lokalno napredovalega ali razsejanega UC, ali jim je bolezen napredovala v 12 mesecih po zdravljenju z neoadjuvantno ali adjuvantno kemoterapijo, ki je vsebovala platino.

V 1. kohorto je bilo z atezolizumabom v odmerku 1200 mg v intravenski infuziji na 3 tedne do napredovanja bolezni zdravljenih 119 bolnikov. Mediana starost je bila 73 let. Večina bolnikov je bila moških (81 %), in večina je bila belcev (91 %).

V 1. kohorto je bilo vključenih 45 bolnikov (38 %) s stanjem zmogljivosti po ECOG 0, 50 bolnikov (42 %) s stanjem zmogljivosti po ECOG 1, 24 bolnikov (20 %) s stanjem zmogljivosti po ECOG 2, 35 bolnikov (29 %) brez Bajorinovih dejavnikov tveganja (stanje zmogljivosti po ECOG ≥ 2 in visceralne zasevke), 66 bolnikov (56 %) z enim Bajorinovim dejavnikom tveganja in 18 bolnikov (15 %) z dvema Bajorinovima dejavnikoma tveganja, 84 bolnikov (71 %) z okvarjenim delovanjem ledvic (hitrost glomerulne filtracije [GFR] < 60 ml/min) in 25 bolnikov (21 %) z zasevki v jetrih.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti v 1. kohorti je bil potrjen delež objektivnega odgovora, ki ga je ocenila skupina za neodvisni pregled (IRF - independent review facility) na podlagi meril RECIST v1.1.

Primarna analiza je bila izvedena, ko so vse bolnike spremljali vsaj 24 tednov. Mediano trajanje zdravljenja je bilo 15,0 tednov; mediano trajanje spremljanja preživetja je bilo 8,5 meseca pri neselekcioniranih bolnikih. Prikazani so bili klinično relevantni deleži objektivnih odgovorov po oceni

IRF v skladu z merili RECIST v1.1, toda v primerjavi z vnaprej opredeljenim 10-odstotnim kontrolnim historičnim deležem odgovora primarni opazovani dogodek ni bil statistično značilen. Potrjeni delež objektivnega odgovora s strani IRF po merilih RECIST v1.1 so bili 21,9 % (95-% IZ: 9,3; 40,0) pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 5 %, 18,8 % (95-% IZ: 10,9; 29,0) pri bolnikih z

izražanjem PD-L1 ≥ 1 % in 19,3 % (95-% IZ: 12,7; 27,6) pri neselekcioniranih bolnikih. Mediano trajanje odgovora ni bilo doseženo ne v kateri od podskupin izražanja PD-L1 ne med neselekcioniranimi bolniki. Celokupno preživetje ni bilo dozorelo; razmerje bolnikov z dogodki je bilo približno 40 %. Mediano celokupno preživetje za vse podskupine bolnikov (izražanje PD-L1 ≥ 5 % in

≥ 1 %) in za neselekcionirane bolnike je bilo 10,6 meseca.

Za 1. kohorto je bila opravljena posodobljena analiza z medianim trajanjem spremljanja preživetja 17,2 meseca; povzeta je v preglednici 5. Mediano trajanje odgovora ni bilo doseženo ne v kateri od podskupin izražanja PD-L1 ne med neselekcioniranimi bolniki.

Preglednica 5. Povzetek posodobljenih rezultatov učinkovitosti študije (IMvigor210, 1. kohorta)

IZ = interval zaupanja, DOR = trajanje odgovora, IC = celice imunskega sistema, ki infiltrirajo tumor,

IRF = skupina za neodvisni pregled, NO = ni ocenljivo, ORR = delež objektivnega odgovora, OS = celokupno preživetje, PFS = preživetje brez napredovanja bolezni; RECIST = merila RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1.

V času končne analize za kohorto 1 je bil mediani čas spremljanja preživetja bolnikov 96,4 meseca. Mediano celokupno preživetje je bilo pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 5 % (bolniki, vključeni v terapevtsko indikacijo) 12,3 meseca (95-% IZ: 6,0; 49,8).

V 2. kohorti so bili soprimarni opazovani dogodki učinkovitosti potrjen delež objektivnega odgovora po oceni IRF z uporabo meril RECIST v1.1 in delež objektivnega odgovora po oceni raziskovalca glede na spremenjena merila RECIST (mRECIST). 310 bolnikov so zdravili z atezolizumabom v odmerku 1200 mg v intravenski infuziji na 3 tedne do izgube klinične dobrobiti. Primarna analiza

2. kohorte je bila izvedena, ko so vse bolnike spremljali vsaj 24 tednov. Študija je dosegla soprimarne opazovane dogodke v 2. kohorti in je pokazala statistično značilno boljše deleže objektivnih odgovorov po oceni IRF v skladu z merili RECIST v1.1 ter po oceni raziskovalcev v skladu z merili

mRECIST v primerjavi z vnaprej opredeljenim 10-odstotnim kontrolnim historičnim deležem

odgovora.

Za 2. kohorto je bila opravljena tudi analiza z medianim trajanjem spremljanja preživetja 21,1 meseca. Potrjeni deleži objektivnih odgovorov po oceni IRF glede na merila RECIST v1.1 so bili 28,0 %

(95-% IZ: 19,5; 37,9) pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 5 %, 19,3 % (95-% IZ: 14,2, 25,4) pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 1 % in 15,8 % (95-% IZ: 11,9; 20,4) pri vseh neselekcioniranih bolnikih. Potrjeni deleži celokupnega odgovora po oceni raziskovalca glede na merila mRECIST so bili 29,0 % (95-% IZ: 20,4; 38,9) pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 5 %, 23,7 % (95-% IZ: 18,1;

30,1) pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 1 % in 19,7 % (95-% IZ: 15,4; 24,6) pri vseh neselekcioniranih bolnikih. Delež popolnega odgovora po oceni IRF glede na merila RECIST v1.1 v populaciji vseh neselekcioniranih bolnikov je bil 6,1 % (95-% IZ: 3,7; 9,4). V 2. kohorti mediano trajanje odgovora ni bilo doseženo v nobeni od podskupin izražanja PD-L1 in tudi ne med neselekcioniranimi bolniki, doseženo pa je bilo pri bolnikih z izražanjem PD-L1 < 1 % (13,3 meseca, 95-% IZ: 4,2; ni ocenljivo). Pri neselekcioniranih bolnikih je bil delež celokupnega preživetja po

12 mesecih 37 %.

V času končne analize za kohorto 2 je bil mediani čas spremljanja preživetja bolnikov 46,2 meseca. Mediano celokupno preživetje je bilo pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 5 % 11,9 meseca (95-% IZ: 9,0; 22,8), pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 1 % 9,0 meseca (95-% IZ: 7,1; 11,1) in pri vseh

preiskovancih 7,9 meseca (95-% IZ: 6,7; 9,3).

IMvigor130 (WO30070): Študija faze III atezolizumaba v monoterapiji in kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine pri bolnikih z nezdravljenim, lokalno napredovalim ali razsejanim UC

Pri bolnikih z lokalno napredovalim ali razsejanim urotelijskim karcinomom, ki za razsejano bolezen predhodno niso prejemali sistemskega zdravljenja, so izvedli multicentrično, randomizirano, s placebom nadzorovano, delno slepo (samo skupini A in C) študijo faze III IMvigor130, v kateri so primerjali učinkovitost in varnost atezolizumaba in kombinirane kemoterapije na osnovi platine (tj. cisplatina ali karboplatina v kombinaciji z gemcitabinom) (skupina A), atezolizumab v monoterapiji (skupina B, odprti del) in placebo s kombinirano kemoterapijo na osnovi platine (skupina C).

Soprimarni izidi učinkovitosti so bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni raziskovalca v skupini A proti skupini C in celokupno preživetje (OS) v skupini A proti skupini C in nato v

skupini B proti skupini C, analizirani na hierarhični način. Celokupno preživetje ni bilo statistično značilno za primerjavo skupine A in skupine C, zato ni bilo mogoče izvesti nadaljnjega formalnega testiranja po vnaprej določenem hiararhičnem vrstnem redu testiranja.

V skladu s priporočili neodvisnega Odbora za spremljanje podatkov (iDMC - independent Data Monitoring Committee) po zgodnjem pregledu podatkov o preživetju je bilo vključevanje bolnikov, katerih tumorji so imeli nizko raven izražanja PD-L1 (manj kot 5 % PD-L1-pozitivno obarvanih imunskih celic z imunohistokemično metodo z uporabo preizkusa VENTANA PD-L1 [SP142]), v skupino, ki je prejemala monoterapijo z atezolizumabom, ustavljeno po ugotovljenem krajšem celokupnem preživetju za to podskupino ob nenačrtovani zgodnji analizi, vendar se je to zgodilo, ko je bila velika večina bolnikov že vključena.

Od 719 bolnikov, vključenih v skupino z monoterapijo z atezolizumabom (n = 360) in samo s kemoterapijo (n = 359), jih 50 iz skupine z monoterapijo z atezolizumabom oziroma 43 iz skupine s kemoterapijo po Galskyjevih merilih ni bilo primernih za cisplatin in so imeli tumorje z visokim izražanjem PD-L1 (≥ 5% imunskih celic, obarvanih pozitivno na PD-L1 z imunohistokemično metodo z uporabo preizkusa VENTANA PD-L1 [SP142]). V eksplorativni analizi v tej podskupini bolnikov je bilo nestratificirano RO za OS 0,56 (95-% IZ: 0,34; 0,91). Mediano OS je bilo 18,6 meseca (95-% IZ:

14,0; 49,4) v skupini z monoterapijo z atezolizumabom v primerjavi z 10,0 meseca (95-% IZ: 7,4; 18,1) v skupini s samo kemoterapijo (glejte sliko 2).

Slika 2. Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja pri bolnikih, ki niso bili primerni za cisplatin in so imeli tumorje z visokim izražanjem PD-L1 (skupina B v primerjavi s skupino C)

Nedrobnocelični rak pljuč

Adjuvantno zdravljenje zgodnjega stadija NDRP

IMpower010 (GO29527): randomizirano preskušanje faze III pri bolnikih s kirurško odstranjenim NDRP po kemoterapiji s cisplatinom

Odprto, multicentrično, randomizirano študijo faze III GO29527 (IMpower010) so izvedli za oceno učinkovitosti in varnosti atezolizumaba v adjuvantnem zdravljenju bolnikov z NDRP v stadiju IB (tumorji ≥ 4 cm) – IIIA (po sistemu določanja stadijev Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer, 7. izdaja).

Naslednja merila za izbiro opredeljujejo bolnike z velikim tveganjem za ponovitev, ki so zajeti v terapevtsko indikacijo in odražajo populacijo bolnikov z boleznijo v stadijih II - IIIA na podlagi

7. izdaje sistema za določanje stadijev:

tumor velikosti ≥ 5 cm; ali tumorji katere koli velikosti ob hkratnem statusu N1 ali N2; ali tumorji, ki vraščajo v strukture prsnega koša (neposredno vraščajo v parietalno plevro, prsno steno, diafragmo, frenični živec, mediastinalno plevro, parietalni perikard, mediastinum, srce, velike žile, sapnik, rekurentni laringealni živec, požiralnik, telo vretenc, karino); ali tumorji, ki zajemajo glavni bronh

< 2 cm distalno od karine, a brez zajetosti karine; ali tumorji, povezani z atelektazo ali obstruktivnim pnevmonitisom celotnih pljuč; ali tumorji z ločenimi vozliči v istem lobusu ali drugem ipsilateralnem lobusu kot primarni.

Študija ni zajela bolnikov s statusom N2 in tumorji, ki so vraščali v mediastinum, srce, velike žile, sapnik, rekurentni laringealni živec, požiralnik, telo vretenc, karino ali z ločenimi vozliči v drugem ipsilateralnem lobusu.

Skupno 1280 vključenih bolnikov je imelo opravljeno popolno resekcijo tumorja in so bili primerni za prejemanje do 4 ciklov kemoterapije na osnovi cisplatina. Sheme kemoterapije na osnovi cisplatina so opisane v preglednici 6.

Preglednica 6. Sheme adjuvantne kemoterapije (IMpower010)

Po dokončani kemoterapiji na osnovi cisplatina (do štirje cikli) je bilo 1005 bolnikov v razmerju 1:1 randomiziranih v skupino, ki je prejemala atezolizumab (skupina A), ali v skupino, ki je prejemala najboljšo podporno oskrbo (skupina B). Atezolizumab je bil uporabljen v stalnem odmerku 1200 mg v obliki intravenske infuzije na 3 tedne 16 ciklov, razen v primeru ponovitve bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratificirana glede na spol, stadij bolezni, histologijo in izražanje PD-L1.

Bolniki so bili izključeni, če so imeli v anamnezi avtoimunsko bolezen, če so v 28 dneh pred randomizacijo prejeli živo oslabljeno cepivo, če so v 4 tednih pred randomizacijo prejeli sistemska imunostimulacijska zdravila ali v 2 tednih pred randomizacijo sistemska imunosupresivna zdravila. Ocenjevanje tumorja so opravili na začetku randomizacijske faze in na 4 mesece v prvem letu po

1. dnevu 1. cikla, potem na 6 mesecev do petega leta ter nato vsako leto.

   Demografske in izhodiščne značilnosti so bile med terapevtskima skupinama v populaciji ITT dobro uravnotežene. Mediana starost je bila 62 let (razpon: od 26 do 84 let), 67 % je bilo moških. Večina bolnikov je bila belcev (73 %), 24 % pa Azijcev. Večina bolnikov je bila trenutnih ali nekdanjih kadilcev (78 %), izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG pa je bilo 0 (55 %) ali 1 (44 %). V celoti je imelo 12 % bolnikov bolezen v stadiju IB, 47 % v stadiju II in 41 % v stadiju IIIA. Delež bolnikov, katerih tumorji so izražali (s preizkusom VENTANA PD-L1 (SP263) določeno) PD-L1 na ≥ 1 % TC, je bil 55 %, na ≥ 50 % TC pa 26 %.

   Primarno merilo izida učinkovitosti je bilo preživetje brez bolezni (DFS - disease-free survival) po oceni raziskovalca. DFS je bilo opredeljeno kot čas od dneva randomizacije do dneva pojava česa od naslednjega: prve dokumentirane ponovitve bolezni, novega primarnega NDRP ali smrti zaradi kateregakoli vzroka, kar od tega se je zgodilo najprej. Primarni cilj učinkovitosti je bila ocena DFS v populaciji bolnikov s PD-L1 na ≥ 1 % TC in stadijemII - IIIA. Ključna sekundarna cilja učinkovitosti sta bila DFS v populaciji bolnikov z boleznijo v stadiju II - IIIA in PD-L1 na ≥ 50 % TC ter celokupno preživetje (OS) v populaciji ITT.

   V času vmesne analize DFS je študija dosegla svoj primarni opazovani dogodek. V analizi bolnikov z

   boleznijo v stadiju II – IIIA s PD-L1 na ≥ 50 % TC in brez mutacij EGFR ali preureditev ALK

   (n = 209) so v skupini z atezolizumabom ugotovili izboljšanje DFS v primerjavi s skupino z najboljšo podporno oskrbo. Rezultati so bili skladni v času končne analize DFS, mediani čas spremljanja je bil 65 mesecev.

   Ključni rezultati učinkovitosti za DFS in OS v populaciji bolnikov z boleznijo v stadiju II – IIIA s PD-L1 na ≥ 50 % TC in brez mutacij EGFR ali preureditev ALK so povzeti v preglednici 7. Kaplan-Meierjeva krivulja DFS je prikazana na sliki 3.

   Preglednica 7. Povzetek učinkovitosti v populaciji bolnikov z boleznijo v stadiju II - IIIA s PD-L1 na ≥ 50 % TC in brez mutacij EGFR ali preureditev ALK (IMpower010)

   Opazovani dogodek učinkovitosti	Skupina A(atezolizumab)	Skupina B(najboljša podporna oskrba)
   DFS po oceni raziskovalca	n = 106	n = 103
   Št. dogodkov (%)	34 (32,1 %)	55 (53,4 %)
   Mediano trajanje DFS (meseci)	NO	42,9
   95-% IZ	(NO)	(32,0; NO)
   Stratificiranoǂ razmerje ogroženosti (95-% IZ)	0,52 (0,33; 0,80)
   OS*	n = 106	n = 103
   Št. dogodkov (%)	22 (20,8 %)	41 (39,8 %)
   Mediano OS (meseci)	NO	87,1
   95-% IZ	(NO)	(72,0; NO)
   Stratificiranoǂ razmerje ogroženosti (95-% IZ)	0,47 (0,28; 0,80)

   DFS = preživetje brez bolezni, IZ = interval zaupanja, NO = ni ocenljivo.

   * Posodobljena analiza DFS in OS ob kliničnem presečnem datumu 26. januar 2024

   ǂ Stratificirano po stadiju, spolu in histologiji.

   Slika 3: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez bolezni v populaciji bolnikov z boleznijo v stadiju II – IIIA s PD-L1 na ≥ 50 % TC in brez mutacij EGFR ali preureditev ALK (IMpower010)

   Izboljšanje DFS, opaženo v skupini z atezolizumabom v primerjavi s skupino z najboljšo podporno oskrbo, se je dosledno izkazalo v večini vnaprej opredeljenih podskupin populacije bolnikov z boleznijo v stadiju II - IIIA s PD-L1 na ≥ 50 % TC in brez mutacij EGFR ali preureditev ALK, vključno z bolniki z neploščatoceličnim NDRP (nestratificirano RO 0,40, 95-% IZ: 0,23; 0,70; mediano DFS NO v primerjavi s 36,8 meseca) in ploščatoceličnim NDRP (nestratificirano RO 0,67, 95-% IZ: 0,34; 1,32; medianega DFS ni bilo mogoče oceniti).

   Prva linija zdravljenja napredovalega NDRP

   IMpower150 (GO29436): Randomizirano preskušanje faze III pri bolnikih z razsejanim neploščatoceličnim NDRP, predhodno še nezdravljenih s kemoterapijo, v kombinaciji s paklitakselom in karboplatinom (z bevacizumabom ali brez njega)

   Multicentrična, mednarodna, randomizirana študija faze III z odprtim načrtom zdravljenja IMpower150 je bila izvedena z namenom ugotavljanja učinkovitosti in varnosti atezolizumaba v kombinaciji s paklitakselom in karboplatinom (z bevacizumabom ali brez njega) pri bolnikih z razsejanim neploščatoceličnim NDRP, ki še niso prejemali kemoterapije.

   V študijo niso bili vključeni bolniki, ki so imeli v anamnezi avtoimunsko bolezen; ki so prejeli živo, oslabljeno cepivo v 28 dneh pred randomizacijo; ki so uporabljali sistemska imunostimulacijska sredstva v 4 tednih pred randomizacijo ali sistemska imunosupresivna zdravila v 2 tednih pred randomizacijo; ki so imeli aktivne ali nezdravljene zasevke v osrednjem živčevju; ali ki so imeli jasno vraščanje v velike žile prsnega koša ali jasno kavitacijo pljučnih lezij, prikazano s slikanjem. Ocene tumorjev so izvedli na vsakih 6 tednov po 1. dnevu 1. cikla v prvih 48 tednih in nato na vsakih

   9 tednov. Tumorske vzorce so ovrednotili glede izražanja PD-L1 na tumorskih celicah (TC) in imunskih celicah, ki infiltrirajo tumor (IC); te rezultate so uporabili za določitev podskupin izražanja PD-L1 za spodaj opisano analizo.

   Skupno sta bila vključena 1202 bolnika, ki so jih v razmerju 1:1:1 randomizirali na prejemanje ene od shem zdravljenja, opisanih v preglednici 8. Randomizacija je bila stratificirana po spolu, prisotnosti zasevkov v jetrih in izražanju PD-L1 na TC in IC.

   Preglednica 8. Sheme intravenskega zdravljenja (IMpower150)

   Shema zdravljenja	Uvodno zdravljenje(štiri ali šest 21-dnevnih ciklov)	Vzdrževalno zdravljenje(21-dnevni cikli)
   A	atezolizumaba (1200 mg) + paklitaksel (200 mg/m2)b,c + karboplatinc (AUC 6)	atezolizumaba (1200 mg)
   B	atezolizumaba (1200 mg) + bevacizumabd (15 mg/kg telesne mase) + paklitaksel (200 mg/m2)b,c + karboplatinc (AUC 6)	atezolizumaba (1200 mg) + bevacizumabd(15 mg/kg telesne mase)
   C	bevacizumabd (15 mg/kg telesne mase) + paklitaksel (200 mg/m2)b,c + karboplatinc (AUC 6)	bevacizumabd(15 mg/kg telesne mase)

   a Atezolizumab so uporabljali do izgube klinične dobrobiti po oceni raziskovalca.

   b Zaradi na splošno večjega deleža hematoloških toksičnih učinkov pri bolnikih iz azijskih držav kot pri bolnikih iz neazijskih

   držav je bil začetni odmerek paklitaksela za bolnike azijske rase/etnične pripadnosti 175 mg/m².

   c Paklitaksel in karboplatin so uporabljali do dokončanja 4 ali 6 ciklov, napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov, kar od tega se je zgodilo prej.

   d Bevacizumab so uporabljali do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov.

   Demografske in izhodiščne značilnosti raziskovane populacije so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Mediana starost je bila 63 let (razpon: od 31 do 90 let) in 60 % bolnikov je bilo moških. Večina bolnikov je bila belcev (82 %). Približno 10 % bolnikov je imelo znano mutacijo EGFR, 4 % jih je imelo znano preureditev ALK, 14 % jih je imelo izhodiščno zasevke v jetrih in večina bolnikov je bila trenutnih ali nekdanjih kadilcev (80 %). Izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG je bilo 0 (43 %) ali 1 (57 %). 51 % tumorjev bolnikov je izražalo PD-L1 na ≥ 1 % TC ali ≥ 1% IC in 49 % tumorjev bolnikov je izražalo PD-L1 na < 1 % TC in < 1 % IC.

   Ob času končne analize preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) je mediano spremljanje bolnikov trajalo 15,3 meseca. V populaciji z namenom zdraviti (ITT - intention-to-treat), vključno z bolniki z dokazanimi mutacijami EGFR ali preureditvami ALK, ki so morali biti predhodno zdravljeni z zaviralci tirozin kinaze, je bilo ugotovljeno klinično pomembno izboljšanje preživetja brez

   napredovanja bolezni v skupini B v primerjavi s skupino C (RO 0,61, 95-% IZ: 0,52, 0,72; mediano preživetje brez napredovanja bolezni 8,3 meseca v primerjavi s 6,8 meseca).

   Ob času vmesne analize celokupnega preživetja (OS) je mediano spremljanje bolnikov trajalo

   19,7 meseca. Ključni rezultati te analize kot tudi posodobljene analize PFS v populaciji ITT so povzeti v preglednicah 9 in 10. Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja v populaciji ITT je prikazana na sliki 4. Slika 5 povzema rezultate celokupnega preživetja v populaciji ITT in podskupinah PD-L1. Posodobljeni rezultati PFS so prav tako prikazani na slikah 6 in 7.

   Preglednica 9. Povzetek posodobljenih podatkov o učinkovitosti v populaciji ITT (IMpower150)

   Opazovani dogodek učinkovitosti	Skupina A (atezolizumab + paklitaksel + karboplatin)	Skupina B (atezolizumab + bevacizumab + paklitaksel +karboplatin)	Skupina C (bevacizumab + paklitaksel + karboplatin)
   Sekundarni opazovani dogodkiučinkovitosti#
   PFS po oceni raziskovalca (RECIST v1.1)*	n = 402	n = 400	n = 400
   Število dogodkov (%)	330 (82,1 %)	291 (72,8 %)	355 (88,8 %)
   Mediano trajanje PFS (meseci)	6,7	8,4	6,8
   95-% IZ	(5,7; 6,9)	(8,0; 9,9)	(6,0; 7,0)
   Stratificirano razmerje ogroženosti‡^ (95-% IZ)p-vrednost1,2	0,91 (0,78; 1,06)0,2194	0,59 (0,50; 0,69)< 0,0001	---
   12-mesečno PFS (%)	24	38	20
   Vmesne analize OS*	n = 402	n = 400	n = 400
   Število smrti (%)Mediani čas do dogodka (meseci)95-% IZ	206 (51,2 %)19,5(16,3; 21,3)	192 (48,0 %)19,8(17,4; 24,2)	230 (57,5 %)14,9(13,4; 17,1)
   Stratificirano razmerje ogroženosti‡^ (95-% IZ)p-vrednost1,2	0,85 (0,71; 1,03)0,0983	0,76 (0,63; 0,93)0,006	---
   6-mesečno OS (%)	84	85	81
   12-mesečno OS (%)	66	68	61
   Najboljši celokupni odgovor*3 po oceni raziskovalca (RECIST 1.1)	n = 401	n = 397	n = 393
   Število odzivnih bolnikov (%)	163 (40,6 %)	224 (56,4 %)	158 (40,2 %)
   95-% IZ	(35,8; 45,6)	(51,4; 61,4)	(35,3; 45,2)
   Število popolnih odgovorov (%)	8 (2,0 %)	11 (2,8 %)	3 (0,8 %)
   Število delnih odgovorov (%)	155 (38,7 %)	213 (53,7 %)	155 (39,4 %)
   DOR* po oceni raziskovalca (RECIST v1.1)	n = 163	n = 224	n = 158
   Mediana v mesecih	8,3	11,5	6,0
   95-% IZ	(7,1; 11,8)	(8,9; 15,7)	(5,5; 6,9)

   # Primarna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila PFS in OS; analizirana sta bila v populaciji ITT-divji-tip,

   t.j. brez bolnikov z dokazanimi mutacijami EGFR ali preureditvami ALK.

   1 na osnovi stratificiranega testa log-rang

   2 za informativne namene; v populaciji ITT primerjave med skupino B in skupino C kot tudi med skupino A in skupino C še niso formalno preskusili v skladu s predhodno določeno hierarhijo analiz

   3 najboljši celokupni odgovor za popolni odgovor in delni odgovor

   ‡ stratificirani glede na spol, prisotnost zasevkov v jetrih in tumorsko izražanje PD-L1 na TC in IC

   ^ skupina C je primerjalna skupina za vsa razmerja ogroženosti

   * posodobljena analiza PFS in vmesna analiza OS na klinični presečni datum 22. januar 2018

   PFS = preživetje brez napredovanja bolezni (progression-free survival); RECIST = merila RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1.

   IZ = interval zaupanja; DOR (duration of response) = trajanje odgovora; OS (overall survival) = celokupno preživetje.

   Preglednica 10. Povzetek posodobljenih podatkov o učinkovitosti za skupino A v primerjavi s skupino B v populaciji ITT (IMpower150)

   Opazovani dogodek učinkovitosti	Skupina A (atezolizumab + paklitaksel + karboplatin)	Skupina B (atezolizumab + bevacizumab + paklitaksel +karboplatin)
   PFS po oceni raziskovalca (RECIST v1.1)*	n = 402	n = 400
   Število dogodkov (%)	330 (82,1 %)	291 (72,8 %)
   Mediano trajanje PFS (meseci)	6,7	8,4
   95-% IZ	(5,7; 6,9)	(8,0; 9,9)
   Stratificirano razmerje ogroženosti‡^ (95-% IZ)p-vrednost1,2	0,67 (0,57; 0,79)< 0,0001
   Vmesna analiza OS*	n = 402	n = 400
   Število smrti (%)Mediani čas do dogodka (meseci)95-% IZ	206 (51,2 %)19,5(16,3; 21,3)	192 (48,0 %)19,8(17,4; 24,2)
   Stratificirano razmerje ogroženosti‡^ (95-% IZ)p-vrednost1,2	0,90 (0,74; 1,10)0,3000

   1 na osnovi stratificiranega testa log-rang

   2 za informativne namene; v populaciji ITT primerjavi med skupino A in skupino B nista bili vključeni v predhodno določeno hierarhijo analiz

   ‡ stratificirani glede na spol, prisotnost zasevkov v jetrih in tumorsko izražanje PD-L1 na TC in IC

   * Posodobljena analiza PFS in vmesna analiza OS na klinični presečni datum 22. januar 2018

   ^ Skupina A je primerjalna skupina za vsa razmerja ogroženosti

   Slika 4: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja v populaciji ITT (IMpower150)

   Slika 5: Drevesni diagram celokupnega preživetja glede na izražanje PD-L1 v populaciji ITT, skupina B glede na skupino C (IMpower150)

   Slika 6: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja v populaciji ITT (IMpower150)

   Slika 7: Drevesni diagram preživetja brez napredovanja bolezni glede na izražanje PD-L1 v populaciji ITT, skupina B glede na skupino C (IMpower150)

   V skupini B so v primerjavi s skupino C vnaprej določene analize podskupin ob času vmesne analize celokupnega preživetja (OS) pokazale izboljšanje OS pri bolnikih z dokazanimi mutacijami EGFR ali preureditvami ALK (razmerje ogroženosti [RO] 0,54; 95-% IZ: 0,29; 1,03; mediano OS ni bilo doseženo v primerjavi s 17,5 meseca) in zasevki v jetrih (RO 0,52; 95-% IZ: 0,33; 0,82; mediano OS 13,3 v primerjavi z 9,4 meseca). Prav tako je bilo ugotovljeno izboljšanje PFS pri bolnikih z dokazanimi mutacijami EGFR ali preureditvami ALK (RO 0,55; 95-% IZ: 0,35; 0,87; mediano PFS 10,0 v primerjavi s 6,1 meseca) in zasevki v jetrih (RO 0,41; 95-% IZ: 0,26; 0,62; mediano PFS 8,2 v primerjavi s 5,4 meseca). Rezultati OS so bili podobni pri bolnikih, starih < 65 let, in pri bolnikih, starih ≥ 65 let. Za bolnike, stare ≥ 75 let, je podatkov premalo, da bi navedli zaključke o tej populaciji. Za vse analize podskupin formalno statistično testiranje ni bilo načrtovano.

   IMpower130 (GO29537): randomizirano preskušanje faze III atezolizumaba v kombinaciji z nab-paklitakselom in karboplatinom pri bolnikih z razsejanim neploščatoceličnim NDRP, predhodno še nezdravljenih s kemoterapijo

   Randomizirano študijo faze III z odprtim načrtom zdravljenja GO29537 (IMpower130) so izvedli z namenom ugotavljanja učinkovitosti in varnosti atezolizumaba v kombinaciji z nab-paklitakselom in karboplatinom pri bolnikih z razsejanim neploščatoceličnim NDRP, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije. Bolniki z mutacijami EGFR ali preureditvami ALK so morali biti predhodno zdravljeni z zaviralci tirozin kinaze.

   Stadij je bil pri bolnikih določen v skladu s 7. izdajo AJCC (American Joint Committee on Cancer). V študijo niso bili vključeni bolniki, ki so imeli anamnezo avtoimunske bolezni, so bili v 28 dneh pred randomizacijo cepljeni z živim oslabljenim cepivom, so v 4 tednih pred randomizacijo prejemali imunostimulacijska sredstva, so v 2 tednih pred randomizacijo prejemali sistemska imunosupresivna zdravila, ali so imeli aktivne ali nezdravljene zasevke v osrednjem živčevju. Bolniki, predhodno zdravljeni z agonisti CD137 ali zaviralci imunskih kontrolnih točk (zdravili proti PD-1 in terapevtskimi protitelesi proti PD-L1), niso bili primerni za vključitev. Vključeni pa so bili lahko bolniki, ki so predhodno prejemali zdravila proti CTLA-4, če so zadnji odmerek takšnega zdravila prejeli vsaj 6 tednov pred randomizacijo in v anamnezi niso imeli hudih imunsko posredovanih neželenih dogodkov (3. oz. 4. stopnje po NCI CTCAE) takšnega zdravljenja. Ocene tumorjev so izvedli na vsakih 6 tednov po 1. dnevu 1. cikla v prvih 48 tednih in nato na vsakih 9 tednov. Vzorce tumorjev so ocenjevali glede izražanja PD-L1 na tumorskih celicah (TC) in imunskih celicah, ki infiltrirajo tumor (IC); te rezultate so uporabili za določitev podskupin izražanja PD-L1 v analizi, ki je opisana v nadaljevanju.

   Bolnike, vključno s tistimi, ki so imeli mutacije EGFR ali preureditve ALK, so vključili in jih v razmerju 2:1 randomizirali na prejemanje ene od shem zdravljenja, opisanih v preglednici 11. Randomizacija je bila stratificirana po spolu, prisotnosti zasevkov v jetrih in izražanju PD-L1 na TC in IC. Bolniki, ki so prejemali terapevtsko shemo B, so lahko po napredovanju bolezni navzkrižno prešli na prejemanje monoterapije z atezolizumabom.

   Preglednica 11. Shemi intravenskega zdravljenja (IMpower130)

   Shema zdravljenja	Uvodno zdravljenje(štiri ali šest 21-dnevnih ciklov)	Vzdrževalno zdravljenje (21-dnevni cikli)
   A	atezolizumab (1200 mg)a + nab-paklitaksel (100 mg/m2)b,c + karboplatin (AUC 6)c	atezolizumab (1200 mg)a
   B	nab-paklitaksel (100 mg/m2)b,c + karboplatin (AUC 6)c	najboljša podporna oskrba ali pemetreksed

   a Atezolizumab so uporabljali do izgube klinične dobrobiti po oceni raziskovalca.

   b Nab-paklitaksel so uporabljali na 1., 8. in 15. dan vsakega cikla.

   c Nab-paklitaksel in karboplatin so uporabljali do dokončanja 4 ali 6 ciklov, napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov, kar

   od tega se je zgodilo prej.

   Demografske značilnosti in izhodiščne značilnosti bolezni v študijski populaciji, opredeljeni kot populacija ITT-divji tip (n = 679), so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Mediana starost je bila 64 let (razpon: od 18 do 86 let). Večina bolnikov je bila moških (59 %) in belcev (90 %). Štirinajst celih sedem odstotka (14,7 %) bolnikov je imelo izhodiščno zasevke v jetrih in večina bolnikov je bila sedanjih ali nekdanjih kadilcev (90 %). Večina bolnikov je imela izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG 1 (59 %) in izražanje PD-L1 < 1 % (približno 52 %). Od 107 bolnikov v skupini B, ki so po uvodnem zdravljenju dosegli odziv stabilne bolezni, delnega odgovora ali popolnega odgovora, jih je 40 nadaljevalo vzdrževalno zdravljenje zamenjano s pemetreksedom.

   Primarna analiza je bila izvedena pri vseh bolnikih, a z izključitvijo tistih, ki so imeli mutacije EGFR ali preureditve ALK; to je bilo opredeljeno kot populacija ITT-divji tip (n = 679). Mediani čas spremljanja preživetja bolnikov je bil 18,6 meseca; celokupno preživetje in preživetje brez napredovanja bolezni sta bila boljša z atezolizumabom, nab-paklitakselom in karboplatinom kakor s primerjavo. Ključni rezultati so povzeti v preglednici 12; Kaplan-Meierjevi krivulji OS in PFS sta prikazani na slikah 8 in 10. Eksplorativni rezultati OS in PFS glede na izražanje PD-L1 so povzeti na slikah 9 in 11. Pri bolnikih z zasevki v jetrih niso ugotovili izboljšanja PFS in OS z atezolizumabom, nab-paklitakselom in karboplatinom v primerjavi z nab-paklitakselom in karboplatinom (RO 0,93, 95-

   % IZ: 0,59; 1,47 za PFS in RO 1,04, 95-% IZ: 0,63; 1,72 za OS).

   Devetinpetdeset odstotkov (59 %) bolnikov v skupini z nab-paklitakselom in karboplatinom je po napredovanju bolezni prejemalo katero koli imunoterapijo za zdravljenje raka (to vključuje navzkrižni prehod na zdravljenje z atezolizumabom (41 % vseh bolnikov)); v primerjavi s skupino z atezolizumabom, nab-paklitakselom in karboplatinom, kjer je bilo takšnih bolnikov 7,3 %.

   V eksplorativni analizi z daljšim spremljanjem (mediana: 24,1 meseca) je bilo mediano OS v obeh skupinah glede na primarno analizo nespremenjeno; RO je bilo 0,82 (95-% IZ: 0,67; 1,01).

   Preglednica 12. Povzetek učinkovitosti iz študije IMpower130 v primarni analizi (populacija

   ITT-divji tip)

   Opazovani dogodki učinkovitosti	Skupina A atezolizumab + nab-paklitaksel +karboplatin	Skupina B nab-paklitaksel +karboplatin
   Soprimarni dogodki učinkovitosti
   OS	n = 451	n = 228
   Število smrti (%)	226 (50,1 %)	131 (57,5 %)
   Mediani čas do dogodkov (meseci)	18,6	13,9
   95-% IZ	(16,0; 21,2)	(12,0; 18,7)
   stratificirano razmerje ogroženosti‡ (95-% IZ)	0,79 (0,64; 0,98)
   p-vrednost	0,033
   12-mesečno OS (%)	63	56
   PFS po oceni raziskovalca (RECIST v1.1)	n = 451	n = 228
   Število dogodkov (%)	347 (76,9 %)	198 (86,8 %)
   Mediano trajanje PFS (meseci)	7,0	5,5
   95-% IZ	(6,2; 7,3)	(4,4; 5,9)
   stratificirano razmerje ogroženosti ‡ (95-% IZ)	0,64 (0,54; 0,77)
   p-vrednost	< 0,0001
   12-mesečno PFS (%)	29%	14%
   Drugi dogodki učinkovitosti
   ORR po oceni raziskovalca (RECIST v1.1)^	n = 447	n = 226
   Št. bolnikov s potrjenim odgovorom (%)	220 (49,2 %)	72 (31,9 %)
   95-% IZ	(44,5; 54,0)	(25,8; 38,4)
   Število popolnih odgovorov (%)	11 (2,5 %)	3 (1,3 %)
   Število delnih odgovorov (%)	209 (46,8 %)	69 (30,5 %)
   Potrjeno DOR po oceni raziskovalca (RECIST 1.1)^	n = 220	n = 72
   Mediana v mesecih	8,4	6,1
   95-% IZ	(6,9; 11,8)	(5,5; 7,9)

   ‡ stratificirani glede na spol in izražanje PD-L1 na TC in IC

   ^ potrjena ORR in DOR sta eksplorativna opazovana dogodka

   PFS (progression-free survival) = preživetje brez napredovanja bolezni; RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1 = merila RECIST; IZ = interval zaupanja; ORR (objective response rate) = delež objektivnega odgovora; DOR (duration of response) = trajanje odgovora; OS (overall survival) = celokupno preživetje.

   Slika 8: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja (IMpower130)

   Slika 9: Drevesni diagram celokupnega preživetja glede na izražanje PD-L1 (IMpower130)

   Slika 10: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni (IMpower130)

   Slika 11: Drevesni diagram preživetja brez napredovanja bolezni glede na izražanje PD-L1 (IMpower130)

   IMpower110 (GO29431): randomizirano preskušanje faze III pri bolnikih z razsejanim NDRP, ki še niso prejemali kemoterapije

   Odprto, multicentrično, randomizirano študijo faze III IMpower110 so izvedli za ugotavljanje učinkovitosti in varnosti atezolizumaba pri bolnikih z razsejanim NDRP, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije. Bolniki so imeli izražanje PD-L1 na ≥ 1 % TC (barvanje PD-L1, prisotno na

   ≥ 1 % tumorskih celic) ali na ≥ 1 % IC (barvanje PD-L1, prisotno na imunskih celicah, ki infiltrirajo

   tumor in prekrivajo ≥ 1 % predela tumorja); uporabljen je bil preizkus VENTANA PD-L1 (SP142).

   Skupno je bilo randomiziranih 572 bolnikov v razmerju 1:1 ali na prejemanje atezolizumaba

   (skupina A) ali kemoterapije (skupina B). Atezolizumab so uporabljali v fiksnem odmerku 1200 mg v intravenski infuziji na 3 tedne do izgube klinične dobrobiti po oceni raziskovalca ali do nesprejemljive toksičnosti. Sheme kemoterapije so opisane v preglednici 13. Randomizacija je bila stratificirana po spolu, stanju zmogljivosti po ECOG, histologiji in tumorskem izražanju PD-L1 na TC in IC.

   Preglednica 13. Sheme intravenskega zdravljenja s kemoterapijo (IMpower110)

   Shema zdravljenja	Uvodno zdravljenje(štirje ali šest 21-dnevnih ciklov)	Vzdrževalno zdravljenje(21-dnevni cikli)
   B(neploščatocelični)	cisplatina (75 mg/m2) + pemetrekseda (500 mg/m2) ALI karboplatina (AUC 6) + pemetrekseda (500 mg/m2)	pemetreksedb,d (500 mg/m2)
   B (ploščatocelični)	cisplatina (75 mg/m2) + gemcitabina,c (1250 mg/m2) ALI karboplatina (AUC 5) + gemcitabina,c (1000 mg/m2)	najboljša podporna oskrbad

   a Cisplatin, karboplatin, pemetreksed in gemcitabin so uporabljali do dokončanja 4 ali 6 ciklov, do napredovanja bolezni ali

   do nesprejemljive toksičnosti.

   bPemetreksed so uporabljali kot vzdrževalno zdravljenje na 21 dni do napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti.

   c Gemcitabin so uporabljali 1. in 8. dan vsakega cikla.

   d Navzkrižni prehod iz kontrolne skupine (kemoterapija na osnovi platine) v skupino z atezolizumabom (skupina A) ni bil dovoljen.

   Iz študije so bili izključeni bolniki, ki so imeli anamnezo avtoimunske bolezni, so bili v 28 dneh pred randomizacijo cepljeni z živim oslabljenim cepivom, so v 4 tednih pred randomizacijo prejeli sistemska imunostimulacijska sredstva ali v 2 tednih pred randomizacijo sistemska imunosupresivna zdravila oz. so imeli aktivne ali nezdravljene zasevke v osrednjem živčevju. Ocenjevanje odgovora tumorja so prvih 48 tednov izvajali vsakih 6 tednov po 1. dnevu 1. cikla, nato pa vsakih 9 tednov.

   Demografske in izhodiščne značilnosti bolezni pri bolnikih z izražanjem PD-L1 na ≥ 1 % TC ali na

   ≥ 1 % IC, ki niso imeli mutacij EGFR ali preureditev ALK (n = 554), so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Mediana starost je bila 64,5 let (razpon: od 30 do 87 let), 70 % bolnikov je bilo moških. Večina bolnikov je bila belcev (84 %) in Azijcev (14 %). Večina bolnikov je bila trenutnih ali bivših kadilcev (87 %). Izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG je bilo 0 (36 % bolnikov) ali 1 (64 % bolnikov). 69 % bolnikov je imelo neploščatocelični tip in 31 % ploščatocelični tip NDRP. Demografske in izhodiščne značilnosti bolezni pri bolnikih z visokim izražanjem PD-L1 (PD-L1 na ≥ 50 % TC ali na ≥ 10 % IC), ki niso imeli mutacij EGFR ali preureditev ALK (n = 205), so bile na splošno reprezentativne za širšo populacijo študije in so bile med terapevtskima skupinama uravnotežene.

   Primarni opazovani dogodek je bilo OS. Vmesna analiza OS je pri bolnikih z visokim izražanjem PD-L1 (izključujoč tiste z mutacijami EGFR ali preureditvami ALK) (n = 205) pokazala statistično značilno boljše OS pri bolnikih, randomiziranih v skupino z atezolizumabom (skupina A), kot pri bolnikih v skupini s kemoterapijo (skupina B) (RO 0,59; 95-% IZ: 0,40; 0,89; mediano OS

   20,2 meseca v primerjavi s 13,1 meseca) z dvostransko vrednostjo p 0,0106. Mediani čas spremljanja

   preživetja pri bolnikih z visokim izražanjem PD-L1 je bil 15,7 meseca.

   V eksplorativni analizi OS z daljšim spremljanjem (mediana: 31,3 meseca) je bilo pri teh bolnikih mediano OS v skupini z atezolizumabom nespremenjeno glede na primarno vmesno analizo OS (20,2 meseca), v skupini s kemoterapijo pa je bilo 14,7 meseca (RO 0,76; 95-% IZ: 0,54; 1,09).

   Ključni rezultati eksplorativne analize so povzeti v preglednici 14. Kaplan-Meierjeve krivulje za OS in PFS pri bolnikih z visokim izražanjem PD-L1 so prikazane na slikah 12 in 13. Delež smrti je bil v prvih 2,5 mesecih večji v skupini z atezolizumabom (16/107; 15,0 %) kot v skupini s kemoterapijo (10/98; 10,2 %). Posebnih dejavnikov, povezanih z zgodnjimi smrtmi, niso ugotovili.

   Preglednica 14. Povzetek učinkovitosti pri bolnikih z visokim izražanjem PD-L1 na ≥ 50 % TC

   ali na ≥ 10 % IC (IMpower110)

   Opazovani dogodki učinkovitosti	Skupina A(atezolizumab)	Skupina B(kemoterapija)
   Primarni opazovani dogodek učinkovitosti
   Celokupno preživetje	n = 107	n = 98
   Število smrti (%)	64 (59,8 %)	64 (65,3 %)
   Mediani čas do dogodkov (meseci)	20,2	14,7
   95-% IZ	(17,2; 27,9)	(7,4; 17,7)
   stratificirano razmerje ogroženosti‡ (95-% IZ)	0,76 (0,54; 1,09)
   12-mesečno OS (%)	66,1	52,3
   Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti
   PFS po oceni raziskovalca (RECIST v1.1)	n = 107	n = 98
   Število dogodkov (%)	82 (76,6 %)	87 (88,8 %)
   Mediano trajanje PFS (meseci)	8,2	5,0
   95-% IZ	(6,8; 11,4)	(4,2; 5,7)
   stratificirano razmerje ogroženosti ‡ (95-% IZ)	0,59 (0,43; 0,81)
   12-mesečno PFS (%)	39,2	19,2
   ORR po oceni raziskovalca (RECIST 1.1)	n = 107	n = 98
   Št. bolnikov z odgovorom (%)	43 (40,2 %)	28 (28,6 %)
   95-% IZ	(30,8; 50,1)	(19,9; 38,6)
   Št. popolnih odgovorov (%)	1 (0,9 %)	2 (2,0 %)
   Št. delnih odgovorov (%)	42 (39,3 %)	26 (26,5 %)
   DOR po oceni raziskovalca (RECIST 1.1)	n = 43	n = 28
   Mediana v mesecih	38,9	8,3
   95-% IZ	(16,1; NO)	(5,6; 11,0)

   ‡ stratificirana glede na spol in status zmogljivosti po ECOG (0 proti 1)

   PFS (progression-free survival) = preživetje brez napredovanja bolezni; RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1 = merila RECIST; IZ = interval zaupanja; ORR (objective response rate) = delež objektivnega odgovora; DOR (duration of response) = trajanje odgovora; OS (overall survival) = celokupno preživetje; NO = ni ocenljivo.

   Slika 12: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja pri bolnikih z visokim izražanjem PD-L1 na ≥ 50 % TC ali na ≥ 10 % IC (IMpower110)

   Slika 13: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih z visokim izražanjem PD-L1 na ≥ 50 % TC ali na ≥ 10 % IC PD-L1 (IMpower110)

   Izboljšanje OS v skupini z atezolizumabom v primerjavi s skupino s kemoterapijo je bilo dosledno dokazano po podskupinah pri bolnikih z visokim izražanjem PD-L1, vključno z bolniki z neploščatoceličnim NDRP (razmerje ogroženosti [RO] 0,62; 95-% IZ: 0,40; 0,96; mediano OS: 20,2 v

   primerjavi z 10,5 meseca) in bolniki s ploščatoceličnim NDRP (RO 0,56; 95-% IZ: 0,23, 1,37; mediano OS: ni doseženo v primerjavi s 15,3 meseca). Podatkov o bolnikih v starosti ≥ 75 let in bolnikih, ki niso nikoli kadili, je premalo, da bi dopuščali sklepanje za ti podskupini.

   Študija IPSOS (MO29872): randomizirano preskušanje faze III pri bolnikih s predhodno nezdravljenim, lokalno napredovalim inoperabilnim ali razsejanim NDRP, ki niso primerni za kemoterapijo na osnovi platine

   Odprto, randomizirano, kontrolirano študijo faze III MO29872 (IPSOS) so izvedli za oceno učinkovitosti in varnosti atezolizumaba v primerjavi s shemo z enim samim kemoterapevtikom (vinorelbin ali gemcitabin po izbiri raziskovalca) pri predhodno nezdravljenih bolnikih z napredovalim ali ponovljenim NDRP (stadij IIIB [po 7. izdaji AJCC], neprimeren za multimodalno zdravljenje) ali z razsejanim (stadij IV) NDRP, ki so bili ocenjeni kot neprimerni za kemoterapijo na osnovi platine.

   Bolnike, neprimerne za kemoterapijo na osnovi platine, vključene v to terapevtsko indikacijo, opredeljujejo naslednja merila: starost > 80 let ali stanje zmogljivosti po ECOG 3; stanje zmogljivosti po ECOG 2 v kombinaciji s pomembnimi sočasnimi boleznimi; višja starost (≥ 70 let) v kombinaciji s pomembnimi sočasnimi boleznimi. Pomembne sočasne bolezni so povezane s srčnimi boleznimi, boleznimi živčevja, psihiatričnimi motnjami, žilnimi boleznimi, boleznimi ledvic, presnovnimi in prehranskimi motnjami ali pljučnimi boleznimi, zaradi katerih je po oceni lečečega zdravnika zdravljenje na osnovi platine kontraindicirano.

   V študijo niso bili vključeni bolniki, mlajši od 70 let s stanjem zmogljivosti po ECOG 0 ali 1, bolniki z aktivnimi ali nezdravljenimi zasevki v osrednjem živčevju, prejemniki živega oslabljenega cepiva v

   4 tednih pred randomizacijo ter prejemniki sistemskih imunostimulacijskih ali sistemskih imunosupresivnih zdravil v 4 tednih pred randomizacijo. Prav tako v študijo niso bili vključeni bolniki z mutacijami EGFR ali preureditvami ALK. Bolniki so bili primerni za vključitev ne glede na stanje PD-L1 tumorja.

   Bolnike so v razmerju 2:1 randomizirali na prejemanje atezolizumaba (skupina A) ali kemoterapije (skupina B). Atezolizumab so uporabljali v fiksnem odmerku 1200 mg v intravenski infuziji na

   3 tedne. Shemi kemoterapiji sta opisani v preglednici 15. Zdravljenje se je nadaljevalo do

   napredovanja bolezni po merilih RECIST v1.1 ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov. Randomizacija je bila stratificirana glede na histologijo (ploščatocelični/neploščatocelični), izražanje PD-L1 (IHC stanje PD-L1 so merili s preizkusom VENTANA PD-L1 (SP142): TC3 ali IC3 v primerjavi s TC0/1/2 in IC0/1/2 v primerjavi z "ni znano") in zasevke v možganih (da/ne).

   Preglednica 15. Sheme zdravljenja (IPSOS)

   Shema zdravljenja
   A	1200 mg atezolizumaba v intravenski infuziji 1. dan vsakega 21-dnevnega cikla
   B	Vinorelbin: intravenska infuzija 25-30 mg/m2 ali peroralna uporaba 60-80 mg/m21. in 8. dan vsakega 21-dnevnega cikla ali 1., 8. in 15. dan vsakega 28-dnevnega cikla ali uporaba vsak teden aliGemcitabin: intravenska infuzija 1000-1250 mg/m2 1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega cikla ali 1., 8. in 15. dan vsakega 28-dnevnega cikla

   V študijo je bilo skupno vključenih 453 bolnikov (populacija ITT). Populacija je pretežno zajela belce (65,8 %) in moške (72,4 %). Mediana starost bolnikov je bila 75 let; 72,8 % bolnikov je bilo starih

   70 let ali več. Delež bolnikov s stanjem zmogljivosti po ECOG 0 je bil 1,5 %, s stanjem zmogljivosti 1 15,0 %, s stanjem zmogljivosti 2 75,9 % in s stanjem zmogljivosti 3 7,5 %. Skupno je imelo 13,7 % bolnikov bolezen v stadiju IIIB, neprimerno za multimodalno zdravljenje, 86,3 % pa bolezen v

   stadiju IV. Na podlagi meritve s preizkusom VENTANA PD-L1 (SP263) je bil odstotek bolnikov z izražanjem PD-L1 na tumorju TC < 1 % 46,8 %, 1-49 % 28,7 % in ≥ 50 % 16,6 %, pri 7,9 % bolnikov pa stanje izražanja PD-L1 ni bilo znano.

   Primarni opazovani dogodek v študiji je bilo celokupno preživetje (OS). Ob času končne analize OS je bilo mediano trajanje spremljanja 41,0 mesecev. Rezultati učinkovitosti so prikazani v preglednici 16 in na sliki 14.

   Preglednica 16. Povzetek učinkovitosti pri bolnikih z NDRP, ki niso primerni za kemoterapijo

   na osnovi platine (IPSOS)

   Opazovani dogodek učinkovitosti	Atezolizumab (n = 302)	Kemoterapija (n = 151)
   Primarni opazovani dogodek učinkovitosti
   OS
   Število dogodkov (%)	249 (82,5 %)	130 (86,1 %)
   Mediani čas do dogodkov (meseci) (95-% IZ)	10,3 (9,4; 11,9)	9,2 (5,9; 11,2)
   Stratificirano razmerje ogroženosti (95-% IZ) ǂ	0,78 (0,63; 0,97)
   p-vrednost (stratificirana log-rang)	p = 0,028
   Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti
   PFS po oceni raziskovalca (RECIST v1.1)
   Število dogodkov (%)	276 (91,4 %)	138 (91,4 %)
   Mediano trajanje PFS (meseci) (95-% IZ)	4,2 (3,7; 5,5)	4,0 (2,9; 5,4)
   Stratificirano razmerje ogroženosti (95-% IZ) ǂ	0,87 (0,70; 1,07)
   ORR (RECIST 1.1)
   Št. bolnikov s potrjenim odgovorom (%)	51 (16,9 %)	12 (7,9 %)
   DOR (RECIST 1.1)
   Mediana v mesecih (95-% IZ)	14,0 (8,1; 20,3)	7,8 (4,8; 9,7)
   IZ = interval zaupanja; DOR = trajanje odgovora; ORR = delež objektivnega odgovora; OS = celokupno preživetje; PFS = preživetje brez napredovanja bolezni; RECIST = merila RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1ǂ Ocenjeno razmerje ogroženosti in 95-% IZ, pridobljen iz Coxovega modela z zdravljeno skupino kotsospremenljivko. Za stratificirano analizo so bili kot dejavniki stratifikacije dodani histološki podtip, imunohistokemijski status PD-L1 in zasevki v možganih (da/ne).

   Slika 14: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja pri bolnikih z NDRP, ki niso primerni za kemoterapijo na osnovi platine (IPSOS)

   Druga linija zdravljenja NDRP

   OAK (GO28915): Randomizirano klinično preskušanje faze III pri bolnikih z lokalno napredovalim ali razsejanim NDRP, ki so bili predhodno zdravljeni s kemoterapijo

   Za oceno učinkovitosti in varnosti atezolizumaba v primerjavi z docetakselom pri bolnikih z lokalno napredovalim ali razsejanim NDRP, ki jim je bolezen napredovala med shemo zdravljenja na osnovi platine ali po takšnem zdravljenju, so izvedli multicentrično, mednarodno, odprto randomizirano študijo faze III (OAK). V študijo niso bili vključeni bolniki z anamnezo avtoimunske bolezni, z aktivnimi ali od kortikosteroidov odvisnimi zasevki v možganih, prav tako vanjo niso bili vključeni bolniki, ki so v 28 dneh pred vstopom v študijo dobili živo oslabljeno cepivo, sistemska imunostimulacijska sredstva v 4 tednih pred vključitvijo ali sistemska imunosupresivna zdravila v

   2 tednih pred vključitvijo. Ocenjevanje odgovora tumorja so prvih 36 tednov izvajali na 6 tednov, nato pa vsakih 9 tednov. Vzorce tumorjev so prospektivno ocenili glede izražanja PD-L1 na tumorskih celicah in celicah imunskega sistema, ki infiltrirajo tumor.

   Skupno je bilo vključenih 1225 bolnikov, v skladu z načrtom za analizo so prvih 850 randomiziranih bolnikov vključili v primarno analizo učinkovitosti. Randomizacija je bila stratificirana glede na izražanje PD-L1 na imunskih celicah, ki infiltrirajo tumor, glede na število predhodnih shem kemoterapije in glede na histologijo. Bolnike so v razmerju 1:1 randomizirali na prejemanje atezolizumaba ali docetaksela.

   Atezolizumab so uporabljali v fiksnem odmerku 1200 mg v intravenski infuziji na 3 tedne. Zmanjšanje

   odmerka ni bilo dovoljeno. Bolnike so zdravili do izgube klinične dobrobiti po oceni raziskovalca. Docetaksel so uporabljali v odmerku 75 mg/m² v intravenski infuziji 1. dan vsakega 3-tedenskega cikla do napredovanja bolezni. Upoštevaje vse zdravljene bolnike je zdravljenje trajalo mediano 2,1 meseca v skupini z docetakselom in 3,4 meseca v skupini z atezolizumabom.

   Demografske in izhodiščne značilnosti bolezni so bile v populaciji za primarno analizo med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Mediana starost je bila 64 let (razpon: od 33 do 85 let) in 61 % bolnikov je bilo moških. Večina bolnikov je bila belcev (70 %). Približno tri četrtine bolnikov je imelo neploščatocelično histologijo (74 %), 10 % jih je imelo znano mutacijo EGFR, 0,2 % jih je imelo preureditev ALK, 10 % jih je imelo izhodiščno zasevke v osrednjem živčevju in večina bolnikov je bila trenutnih ali nekdanjih kadilcev (82 %). Izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG je bilo 0 (37 %) ali 1 (63 %). 75 % bolnikov je prejelo le eno predhodno terapevtsko shemo na osnovi platine.

   Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo celokupno preživetje. Ključni rezultati te študije z medianim spremljanjem preživetja 21 mesecev so povzeti v preglednici 17. Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja v populaciji ITT sta prikazani na sliki 15. Slika 16 povzema rezultate celokupnega preživetja v podskupini ITT in podskupinah PD-L1; rezultati kažejo dobrobit atezolizumaba za celokupno preživetje v vseh podskupinah, tudi tistih z izražanjem PD-L1 < 1 % na tumorskih celicah in imunskih celicah, ki infiltrirajo tumor.

   Preglednica 17. Povzetek učinkovitosti v populaciji za primarno analizo (vsi neselekcionirani bolniki)* (OAK)

   Opazovani dogodek učinkovitosti	atezolizumab (n = 425)	docetaksel (n = 425)
   Primarni opazovani dogodek učinkovitosti
   OS
   Število smrti (%)	271 (64 %)	298 (70 %)
   Mediani čas do dogodkov (meseci)	13,8	9,6
   95-% IZ	(11,8; 15,7)	(8,6; 11,2)
   Stratificiranoǂ razmerje ogroženosti (95-% IZ)	0,73 (0,62; 0,87)
   p-vrednost**	0,0003
   12-mesečno OS (%)***	218 (55 %)	151 (41%)
   18-mesečno OS (%)***	157 (40 %)	98 (27%)
   Sekundarni opazovani dogodki
   PFS po oceni raziskovalca (RECIST v1.1)
   Število dogodkov (%)	380 (89 %)	375 (88 %)
   Mediano trajanje PFS (meseci)	2,8	4,0
   95-% IZ	(2,6; 3,0)	(3,3; 4,2)
   Stratificirano razmerje ogroženosti (95-% IZ)	0,95 (0,82; 1,10)
   ORR po oceni raziskovalca (RECIST v1.1)
   Št. bolnikov z odgovorom (%)	58 (14 %)	57 (13 %)
   95-% IZ	(10,5; 17,3)	(10,3; 17,0)
   DOR po oceni raziskovalca (RECIST v1.1)	n = 58	n = 57
   Mediana v mesecih	16,3	6,2
   95-% IZ	(10,0; NO)	(4,9; 7,6)

   IZ = interval zaupanja; DOR = trajanje odgovora; NO = ni ocenljivo; ORR = delež objektivnega odgovora;

   OS = celokupno preživetje; PFS = preživetje brez napredovanja bolezni; RECIST = merila RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1.

   *Populacijo za primarno analizo sestavlja prvih 850 randomiziranih bolnikov.

   ǂStratificirani glede na ekspresijo PD-L1 na celicah imunskega sistema, ki infiltrirajo tumor, glede na število predhodnih shem kemoterapije in glede na histologijo

   **Na osnovi stratificiranega log-rang testa

   ***Na osnovi Kaplan-Meierjeve ocene

   Slika 15: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja v populaciji za primarno analizo (neselekcionirani bolniki) (OAK)

   Slika 16: Drevesni diagram celokupnega preživetja glede na izražanje PD-L1 v populaciji za primarno analizo (OAK)

   aStratificirano razmerje ogroženosti za populacijo z namenom zdraviti (ITT) in tumorske celice (TC) ali celice imunskega sistema, ki infiltrirajo tumor (IC) ≥ 1%. Nestratificirano razmerje ogroženosti za druge raziskovalne podskupine.

   Celokupno preživetje se je z atezolizumabom v primerjavi z docetakselom izboljšalo tako pri bolnikih z neploščatoceličnim NDRP (razmerje ogroženosti [RO] 0,73, 95-% IZ: 0,60; 0,89; mediano celokupno preživetje 15,6 meseca z atezolizumabom in 11,2 meseca z docetakselom) kot pri bolnikih s ploščatoceličnim NDRP (RO 0,73; 95-% IZ: 0,54; 0,98; mediano celokupno preživetje 8,9 meseca z atezolizumabom in 7,7 z docetakselom). Opaženo izboljšanje celokupnega preživetja je bilo dosledno dokazano v podskupinah bolnikov, vključno z bolniki, ki so izhodiščno imeli zasevke v možganih (RO 0,54; 95-% IZ: 0,31; 0,94; mediano celokupno preživetje 20,1 meseca z atezolizumabom in

   11,9 meseca z docetakselom), in bolniki, ki nikoli niso kadili (RO 0,71; 95-% IZ: 0,47; 1,08; mediano celokupno preživetje 16,3 meseca z atezolizumabom in 12,6 meseca z docetakselom). A pri bolnikih, ki so imeli mutacije EGFR, se celokupno preživetje z atezolizumabom v primerjavi z docetakselom ni izboljšalo (RO 1,24; 95-% IZ: 0,71, 2,18; mediano 10,5 meseca z atezolizumabom in 16,2 meseca z docetakselom).

   Atezolizumab je v primerjavi z docetakselom podaljšal čas do poslabšanja bolečin v prsih po navedbi bolnika, merjenih z EORTC QLQ-LC13 (RO 0,71, 95-% IZ: 0,49, 1,05; mediana ni bila dosežena v nobeni skupini). Čas do poslabšanja drugih simptomov raka pljuč (tj. kašlja, dispneje in bolečin v roki/rami), merjenih z EORTC QLQ-LC13, je bil z atezolizumabom in docetakselom podoben. Te rezultate je treba zaradi odprte zasnove študije interpretirati previdno.

   POPLAR (GO28753): Randomizirano preskušanje faze II pri bolnikih z lokalno napredovalim ali razsejanim NDRP, ki so bili predhodno zdravljeni s kemoterapijo

   Multicentrično, mednarodno, randomizirano, odprto, kontrolirano študijo faze II (POPLAR) so izvedli pri bolnikih z lokalno napredovalim ali razsejanim NDRP (ne glede na izražanje PD-L1), ki jim je bolezen napredovala med shemo zdravljenja na osnovi platine ali po takšnem zdravljenju. Primarni izid učinkovitosti je bilo celokupno preživetje. Skupno 287 bolnikov je bilo v razmerju 1:1 randomiziranih ali na atezolizumab (1200 mg v intravenski infuziji na 3 tedne do izgube klinične dobrobiti) ali na docetaksel (75 mg/m² v intravenski infuziji 1. dan vsakega 3-tedenskega cikla do napredovanja bolezni). Randomizacija je bila stratificirana glede na stanje izražanja PD-L1 na imunskih celicah, ki infiltrirajo tumor, glede na število predhodnih shem kemoterapije in glede na histologijo. Posodobljena analiza po skupno 200 zabeleženih smrtih in z medianim spremljanjem preživetja 22 mesecev je pokazala mediano celokupno preživetje 12,6 meseca pri prejemnikih atezolizumaba in 9,7 meseca pri prejemnikih docetaksela (RO 0,69, 95-% IZ: 0,52; 0,92). Delež objektivnega odgovora je bil 15,3 % z atezolizumabom in 14,7 % z docetakselom, mediano trajanje odgovora pa 18,6 meseca z atezolizumabom in 7,2 meseca z docetakselom.

   Drobnocelični rak pljuč

   IMpower133 (GO30081): randomizirano preskušanje faze I/III v kombinaciji s karboplatinom in etopozidom pri bolnikih z razsejanim DRP, predhodno še nezdravljenih s kemoterapijo

   Randomizirano, multicentrično, dvojno slepo, s placebom kontrolirano študijo faze I/III IMpower133 so izvedli z namenom ovrednotenja učinkovitosti in varnosti atezolizumaba v kombinaciji s karboplatinom in etopozidom pri bolnikih z razsejanim (angl. extensive-stage) DRP, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije.

   V študijo niso bili vključeni bolniki, ki so imeli aktivne ali nezdravljene zasevke v osrednjem živčevju, anamnezo avtoimunske bolezni, so bili v 4 tednih pred randomizacijo cepljeni z živim oslabljenim cepivom, ali so v enem tednu pred randomizacijo prejemali sistemska imunosupresivna zdravila. Ocene tumorjev so izvedli na vsakih 6 tednov po 1. dnevu 1. cikla v prvih 48 tednih in nato na vsakih 9 tednov. Bolnikom, ki so izpolnjevali postavljena merila in so soglašali z zdravljenjem po napredovanju bolezni, so oceno tumorja opravili vsakih 6 tednov do prenehanja zdravljenja.

   Skupno so bili vključeni 403 bolniki, ki so jih v razmerju 1:1 randomizirali na prejemanje ene od shem zdravljenja, opisanih v preglednici 18. Randomizacija je bila stratificirana po spolu, stanju zmogljivosti po ECOG in prisotnosti zasevkov v možganih.

   Preglednica 18. Sheme intravenskega zdravljenja (IMpower133)

   Shema zdravljenja	Uvodno zdravljenje(štirje 21-dnevni cikli)	Vzdrževalno zdravljenje(21-dnevni cikli)
   A	atezolizumab (1200 mg)a + karboplatin (AUC 5)b+ etopozid (100 mg/m2)b,c	atezolizumab (1200 mg)a
   B	placebo + karboplatin (AUC 5)b +etopozid (100 mg/m2)b,c	placebo

   a Atezolizumab so uporabljali do izgube klinične dobrobiti po oceni raziskovalca.

   b Karboplatin in etopozid so uporabljali do dokončanja 4 ciklov, napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov,

   kar od tega se je zgodilo prej.

   c Etopozid so uporabljali na 1., 2. in 3. dan vsakega cikla.

   Demografske značilnosti in izhodiščne značilnosti bolezni v študijski populaciji so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Mediana starost je bila 64 let (razpon: od 26 do 90 let) in 10 % bolnikov je bilo starih ≥ 75 let. Večina bolnikov je bila moških (65 %), belcev (80 %), 9 % jih je imelo zasevke v možganih in večina bolnikov je bila sedanjih ali nekdanjih kadilcev (97 %).

   Izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG je bilo 0 (35 %) ali 1 (65 %).

   V času primarne analize je bil mediani čas spremljanja preživetja bolnikov 13,9 meseca. Za kombinacijo atezolizumaba s karboplatinom in etopozidom so glede na primerjalno skupino opazili statistično značilno izboljšanje celokupnega preživetja (RO 0,70, 95-% IZ: 0,54, 0,91; mediano OS 12,3 meseca v primerjavi z 10,3 meseca). V eksplorativni končni analizi OS z daljšim spremljanjem (mediana: 22,9 meseca) je bilo mediano OS za obe skupini glede na vmesno primarno analizo OS nespremenjeno. Rezultati PFS, ORR in DOR iz primarne analize in rezultati eksplorativne končne analize OS so povzeti v preglednici 19. Kaplan-Meierjevi krivulji OS in PFS sta prikazani na slikah 17 in 18. Podatkov za bolnike z zasevki v možganih je premalo, da bi lahko sklepali o tej populaciji.

   Preglednica 19. Povzetek učinkovitosti (IMpower133)

   Ključni opazovani dogodki učinkovitosti	Skupina A(atezolizumab + karboplatin + etopozid)	Skupina B(placebo + karboplatin + etopozid)
   Soprimarni opazovani dogodki
   Analiza OS*	n = 201		n = 202
   Število smrti (%)	142 (70,6 %)		160 (79,2 %)
   Mediani čas do dogodkov (meseci)	12,3		10,3
   95-% IZ	(10,8; 15,8)		(9,3; 11,3)
   Stratificirano razmerje ogroženosti‡ (95-% IZ)	0,76 (0,60; 0,95)
   p-vrednost	0,0154***
   12-mesečno OS (%)	51,9		39,0
   PFS po oceni raziskovalca (RECIST v1.1)**	n = 201		n = 202
   Število dogodkov (%)	171 (85,1 %)		189 (93,6 %)
   Mediano trajanje PFS (meseci)	5,2		4,3
   95-% IZ	(4,4; 5,6)		(4,2; 4,5)
   Stratificirano razmerje ogroženosti ‡ (95-% IZ)	0,77 (0,62; 0,96)
   p-vrednost	0,0170
   6-mesečno PFS (%)12-mesečno PFS (%)	30,912,6		22,45,4
   Drugi opazovani dogodki
   ORR po oceni raziskovalca (RECIST 1.1)** ^	n = 201		n = 202
   Št. bolnikov z odgovorom (%)	121 (60,2 %)		130 (64,4 %)
   95-% IZ	(53,1; 67,0)		(57,3; 71,0)
   Št. popolnih odgovorov (%)	5 (2,5 %)		2 (1,0 %)
   Št. delnih odgovorov (%)	116 (57,7 %)		128 (63,4 %)
   DOR po oceni raziskovalca (RECIST 1.1)** ^	n = 121		n = 130
   Mediana v mesecih	4,2		3,9
   95-% IZ	(4,1; 4,5)		(3,1; 4,2)

   PFS = preživetje brez napredovanja bolezni; RECIST = merila RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1; IZ = interval zaupanja; ORR = delež objektivnega odgovora; DOR = trajanje odgovora;

   OS = celokupno preživetje

   ‡ stratificirani glede na spol in stanje zmogljivosti po ECOG

   * eksplorativna končna analiza OS na klinični presečni datum 24. januar 2019

   ** analize PFS, ORR in DOR na klinični presečni datum 24. april 2018

   *** le za opisne namene

   ^ potrjena ORR in DOR sta eksplorativna opazovana dogodka

   Slika 17: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja (IMpower133)

   Slika 18: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni (IMpower133)

   Trojno negativni rak dojk

   Preskušanje IMpassion130 (WO29522): randomizirano preskušanje faze III pri bolnikih z lokalno napredovalim ali razsejanim TNRD, predhodno še nezdravljenih zaradi razsejane bolezni

   Dvojno slepo randomizirano, s placebom nadzorovano multicentrično mednarodno študijo faze III z dvema skupinama IMpassion130 so izvedli zaradi ovrednotenja učinkovitosti in varnosti atezolizumaba v kombinaciji z nab-paklitakselom pri bolnikih z inoperabilnim lokalno napredovalim ali razsejanim TNRD, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije zaradi razsejane bolezni. Bolniki so morali biti primerni za monoterapijo s taksani (tj. niso smeli imeti hitrega kliničnega napredovanja, življenje ogrožajočih visceralnih zasevkov ali potrebe po hitrem obvladanju simptomov in/ali bolezni) in niso bili vključeni, če: so predhodno v zadnjih 12 mesecih neoadjuvantno ali adjuvantno prejemali kemoterapijo, so imeli v anamnezi avtoimunsko bolezen, so prejeli živo oslabljeno cepivo v 4 tednih

   pred randomizacijo, so prejeli sistemske imunostimulanse v 4 tednih ali sistemska imunosupresivna zdravila v 2 tednih pred randomizacijo, ali če so imeli nezdravljene, simptomatske ali od kortikosteroidov odvisne zasevke v možganih. Tumorje so ocenjevali na 8 tednov (±1 teden) prvih 12 mesecev po 1. ciklu 1. dan, pozneje pa na 12 tednov (±1 teden).

   Skupaj sta bila vključena 902 bolnika; bolnike so stratificirali glede na prisotnost zasevkov v jetrih, predhodno zdravljenje s taksani in stanje izražanja PD-L1 v tumorskih infiltratih imunskih celic (IC) (za PD-L1 barvani tumorski infiltrati imunskih celic [IC] < 1 % površine tumorja v primerjavi z ≥ 1 % površine tumorja), ocenjeno s preizkusom VENTANA PD-L1 (SP142).

   Bolnike so randomizirali na prejemanje 840-mg atezolizumaba ali placeba v intravenski infuziji 1. in

   15. dan vsakega 28-dnevnega cikla ter nab-paklitaksela (100 mg/m²) v intravenski infuziji 1., 8. in

   15. dan vsakega 28-dnevnega cikla. Bolniki so zdravljenje prejemali do radiografskega napredovanja po merilih RECIST v1.1 ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov. Mediano število ciklov zdravljenja je bilo v vsaki zdravljeni skupini 7 za atezolizumab in 6 za za nab-paklitaksel.

   Demografske in izhodiščne značilnosti raziskovane populacije so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Večina vključenih je bila žensk (99,6 %), 67,5 % je bilo belk in 17,8 % Azijk. Mediana starost je bila 55 let (razpon: od 20 do 86 let). Izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG je bilo 0 (58,4 %) ali 1 (41,3 %). V celoti je imelo 41 % vključenih bolnikov izražanje PD-L1 ≥ 1 %, 27 % je imelo zasevke v jetrih in 7 % nesimptomatske zasevke v možganih izhodiščno. Približno

   polovica bolnikov je (neo)adjuvantno prejemala nek taksan (51 %) ali antraciklin (54 %). Demografija in izhodiščna tumorska bolezen pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 1 % sta bili na splošno reprezentativni za širšo raziskovano populacijo.

   Soprimarani opazovani dogodki učinkovitosti so obsegali preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni raziskovalca v populaciji ITT in pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 1 % po merilih RECIST v1.1 ter celokupno preživetje (OS) v populaciji ITT in pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 1 %.

   Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so vključevali delež objektivnega odgovora (ORR) in trajanje odgovora (DOR) po merilih RECIST v1.1.

   Rezultati PFS, ORR in DOR v preskušanju IMpassion130 pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 1 % v času končne analize PFS z medianim spremljanjem preživetja 13 mesecev so povzeti v preglednici 20 in s Kaplan-Meierjevima krivuljama za PFS na sliki 19. Bolnikom z izražanjem PD-L1 < 1 % se PFS po dodatku atezolizumaba nab-paklitakselu ni izboljšalo (RO 0,94; 95-% IZ 0,78; 1,13).

   Končna analiza OS je bila narejena pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 1 %, z medianim spremljanjem 19,12 meseca. Rezultati OS so prikazani v preglednici 20 in s Kaplan-Meierjevima krivuljama na sliki 20. Bolnikom z izražanjem PD-L1 < 1 % se OS po dodatku atezolizumaba nab-paklitakselu ni izboljšalo (RO 1,02; 95-% IZ 0,84; 1,24).

   Pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 1 % so opravili eksplorativne analize podskupin; v njih so raziskovali predhodno (neo)adjuvantno zdravljenje, mutacije BRCA1/2 in nesimptomatske zasevke v možganih izhodiščno.

   Pri bolnikih, ki so prejemali predhodno (neo)adjuvantno zdravljenje (n = 242), je bilo razmerje ogroženosti za primarno (končno) PFS 0,79 in za OS 0,77; pri bolnikih, ki niso prejeli predhodnega (neo)adjuvantnega zdravljenja (n = 127), je bilo razmerje ogroženosti za primarno (končno) PFS 0,44 in za končno OS 0,54.

   V študiji IMpassion130 je imelo od 614 testiranih bolnikov 89 (15 %) patogene mutacije BRCA1/2. Iz podskupine z mutacijo PD-L1+/BRCA1/2 je 19 bolnikov prejemalo atezolizumab in nab-paklitaksel, 26 pa placebo in nab-paklitaksel. Na podlagi eksplorativne analize in upoštevanja majhne velikosti vzorca se zdi, da prisotnost mutacije BRCA1/2 nima vpliva na klinično dobrobit atezolizumaba in

   nab-paklitaksela v smislu PFS.

   Pri bolnikih z nesimptomatskimi zasevki v možganih izhodiščno ni bilo dokazov o učinkovitosti, vendar je bilo število zdravljenih bolnikov majhno; mediano PFS je bilo 2,2 meseca v skupini, ki je prejemala atezolizumab in nab-paklitaksel (n = 15), v primerjavi s 5,6 meseca v skupini, ki je prejemala placebo in nab-paklitaksel (n = 11) (RO 1,40; 95-% IZ: 0,57; 3,44).

   Preglednica 20. Povzetek učinkovitosti pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 1 % (IMpassion130)

   Ključni opazovani dogodki učinkovitosti	atezolizumab + nab-paklitaksel	placebo + nab-paklitaksel
   Primarni opazovani dogodki učinkovitosti	n = 185	n = 184
   PFS po oceni raziskovalca (RECIST v1.1) – primarna analiza3
   Število dogodkov (%)	138 (74,6 %)	157 (85,3 %)
   Mediano trajanje PFS (meseci)	7,5	5,0
   95-% IZ	(6,7; 9,2)	(3,8; 5,6)
   Stratificirano razmerje ogroženosti‡ (95-% IZ)	0,62 (0,49; 0,78)
   p-vrednost1	< 0,0001
   12-mesečno PFS (%)	29,1	16,4
   PFS po oceni raziskovalca (RECIST v1.1) – posodobljena eksplorativna analiza4
   Število dogodkov (%)	149 (80,5 %)	163 (88,6 %)
   Mediano trajanje PFS (meseci)	7,5	5,3
   95-% IZ	(6,7; 9,2)	(3,8; 5,6)
   Stratificirano razmerje ogroženosti‡ (95-% IZ)	0,63 (0,50; 0,80)
   p-vrednost1	< 0,0001
   12-mesečno PFS (%)	30,3	17,3
   Celokupno preživetje 1,2,5
   Število smrti (%)	120 (64,9 %)	139 (75,5 %)
   Mediani čas do dogodkov (meseci)	25,4	17,9
   95-% IZ	(19,6; 30,7)	(13,6; 20,3)
   Stratificirano razmerje ogroženosti‡ (95-% IZ)	0,67 (0,53; 0,86)
   Sekundarni in eksplorativni dogodki učinkovitosti
   ORR po oceni raziskovalca (RECIST 1.1)3	n = 185	n = 183
   Število bolnikov z odgovorom (%)	109 (58,9 %)	78 (42,6 %)
   95-% IZ	(51,5; 66,1)	(35,4; 50,1)
   Število popolnih odgovorov (%)	19 (10,3 %)	2 (1,1 %)
   Število delnih odgovorov (%)	90 (48,6 %)	76 (41,5 %)
   Število stabilne bolezni	38 (20,5 %)	49 (26,8 %)
   DOR po oceni raziskovalca3	n = 109	n = 78
   Mediana v mesecih	8,5	5,5
   95-% IZ	(7,3; 9,7)	(3,7; 7,1)
   ‡ stratificirani glede na prisotnost zasevkov v jetrih in predhodno zdravljenje s taksanom.PFS = preživetje brez napredovanja bolezni; RECIST = merila RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1; IZ = interval zaupanja; ORR = delež objektivnega odgovora; DOR = trajanje odgovora;OS = celokupno preživetje NO = ni ocenljivo.

   1. na osnovi stratificiranega testa log-rang;

   2. primerjave celokupnega preživetja med skupinama pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 1 % še niso formalno preskusili v skladu s predhodno določeno hierarhijo analiz;

   3. po končni analizi PFS, ORR, DOR in prvi vmesni analizi OS na klinični presečni datum 17. april 2018;

   4. po eksplorativni analizi PFS na klinični presečni datum 2. januar 2019;

   5. po končni analizi OS na klinični presečni datum 14. april 2020;

   Slika 19: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 1 % (IMpassion130)

   Slika 20: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja pri bolnikih z izražanjem PD-L1 ≥ 1 % (IMpassion130)

   Čas do poslabšanja (trajno zmanjšanje ≥ 10 točk glede na izhodiščno vrednost) celotnega zdravstvenega stanja/zdravstvene kakovosti življenja po navedbi bolnikov, merjen z EORTC QLQ-C30, je bil v obeh zdravljenih skupinah podoben, kar kaže, da so vsi bolniki ohranili izhodiščno zdravstveno kakovost življenja v primerljivem časovnem obdobju.

   Hepatocelularni karcinom

   Preskušanje IMbrave150 (YO40245): randomizirano preskušanje faze III v kombinaciji z bevacizumabom pri bolnikih z neresektabilnim HCC, ki predhodno še niso prejemali sistemskega zdravljenja

   Randomizirano, multicentrično, mednarodno odprto študijo faze III IMbrave150 so izvedli za ovrednotenje učinkovitosti in varnosti atezolizumaba v kombinaciji z bevacizumabom pri bolnikih z lokalno napredovalim ali razsejanim in/ali neresektabilnim HCC, ki predhodno niso prejemali sistemskega zdravljenja. Skupno 501 bolnika so (v razmerju 2:1) randomizirali ali na prejemanje atezolizumaba (1200 mg) in 15 mg/kg telesne mase bevacizumaba na 3 tedne v obliki intravenske infuzije ali na prejemanje 400 mg sorafeniba peroralno dvakrat na dan. Randomizacija je bila stratificirana glede na geografsko regijo, makrovaskularno invazijo in/ali razširitev zunaj jeter, izhodiščno vrednost α-fetoproteina (AFP) in stanje zmogljivosti po ECOG. Bolniki v obeh skupinah so zdravljenje prejemali do izgube klinične dobrobiti ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov. Bolniki so lahko nehali prejemati atezolizumab ali bevacizumab (na primer zaradi neželenih učinkov) in so nadaljevali zdravljenje z enim samim zdravilom do izgube klinične dobrobiti ali nesprejemljivih toksičnih učinkov, povezanih s to monoterapijo.

   V študijo so bili vključeni odrasli, pri katerih se po kirurških in/ali lokoregionalnih terapijah stanje ni spremenilo ali je bolezen pri njih napredovala, so imeli oceno A po Child-Pughovi lestvici, stanje zmogljivosti po ECOG 0/1 in še niso prejemali sistemskega zdravljenja. Krvavitve (vključno s smrtnim izidom) so znan neželen učinek bevacizumaba in krvavitve v zgornjih prebavilih so pri bolnikih s HCC pogost in življenje ogrožajoč zaplet. Zato so morali biti bolniki v 6 mesecih pred zdravljenjem pregledani glede prisotnosti varic; bolniki niso bili vključeni, če so imeli krvavitev iz varic v 6 mesecih pred zdravljenjem, nezdravljene ali nepopolno zdravljene varice s krvavitvijo ali veliko tveganje za krvavitve. Bolniki z aktivnim hepatitisom B so morali imeti v 28 dneh pred začetkom študijskega zdravljenja HBV DNA < 500 i.e./ml, standardno zdravljenje proti virusu hepatitisa tipa B pa prejemati najmanj 14 dni pred začetkom študije in v obdobju trajanja študije.

   Prav tako bolniki niso bili vključeni, če so imeli zmeren ali hud ascites, anamnezo hepatične encefalopatije, znan fibrolamelarni HCC, sarkomatoidni HCC, mešani holangiokarcinom in HCC ali aktivno sočasno okužbo s HBV in HCV, anamnezo avtoimunske bolezni, če so bili cepljeni z živim oslabljenim cepivom v 4 tednih pred randomizacijo, so prejeli imunostimulacijska sredstva v 4 tednih ali sistemska imunosupresivna zdravila v 2 tednih pred randomizacijo oz. so imeli nezdravljene ali od kortikosteroidov odvisne zasevke v možganih. Ocene tumorjev so prvih 54 tednov po 1. dnevu 1. cikla izvajali na 6 tednov, potem pa na 9 tednov.

   Demografske in izhodiščne značilnosti raziskovane populacije so bile med terapevtskima skupinama dobro uravnotežene. Mediana starost je bila 65 let (razpon: od 26 do 88 let) in 83 % je bilo moških. Večina bolnikov je bila Azijcev (57 %) in belcev (35 %). 40 % jih je bilo iz Azije (izključujoč Japonsko) in 60 % iz preostalih delov sveta. Približno 75 % bolnikov je imelo v klinični sliki makrovaskularno invazijo in/ali razširjenost zunaj jeter in 37 % jih je imelo izhodiščni AFP

   (α-fetoprotein) ≥ 400 ng/ml. Izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG je bilo 0 (62 %) ali 1 (38 %). Primarni dejavniki tveganja za pojav HCC so bili okužba z virusom hepatitisa B pri 48 % bolnikov, okužba z virusom hepatitisa C pri 22 % bolnikov in nevirusna bolezen pri 31 % bolnikov. HCC je bil razvrščen v stadij C po BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) pri 82 % bolnikov, stadij B pri 16 % bolnikov in stadij A pri 3 % bolnikov.

   Soprimarna opazovana dogodka učinkovitosti sta bila celokupno preživetje (OS) in preživetje brez napredovanja (PFS) po oceni IRF v skladu z merili RECIST v1.1. Ob času primarne analize je bil mediani čas spremljanja preživetja bolnikov 8,6 meseca. Podatki so s kombinacijo atezolizumab + bevacizumab pokazali statistično značilno izboljšanje OS in PFS po oceni IRF v skladu z merili RECIST v1.1 v primerjavi s sorafenibom. Statistično značilno se je izboljšal tudi potrjeni delež objektivnega odgovora (ORR) po oceni IRF v skladu z merili RECIST v1.1 in s HCC-prilagojenimi merili RECIST (mRECIST). Ključni rezultati učinkovitosti iz primarne analize so povzeti v preglednici 21.

   Deskriptivno posodobljeno analizo učinkovitosti so izvedli z medianim spremljanjem preživetja 15,6 meseca. Mediano OS je bilo 19,2 meseca (95-% IZ: 17,0; 23,7) v skupini, ki je prejemala atezolizumab + bevacizumab, v primerjavi s 13,4 meseca (95-% IZ: 11,4; 16,9) v skupini, ki je prejemala sorafenib, z RO 0,66 (95-% IZ: 0,52; 0,85). Mediano PFS po oceni IRF v skladu z merili RECIST v1.1 je bilo 6,9 meseca (95-% IZ: 5,8; 8,6) v skupini, ki je prejemala atezolizumab +

   bevacizumab, v primerjavi s 4,3 meseca (95-% IZ: 4,0; 5,6) v skupini, ki je prejemala sorafenib, z RO 0,65 (95-% IZ: 0,53; 0,81).

   ORR po oceni IRF v skladu z merili RECIST v1.1 je bil 29,8 % (95-% IZ: 24,8; 35,0) v skupini, ki je prejemala atezolizumab + bevacizumab, in 11,3 % (95-% IZ: 6,9; 17,3) v skupini, ki je prejemala sorafenib. Mediano trajanje odgovora (DOR) po oceni IRF v skladu z merili RECIST v1.1 pri bolnikih s potrjenim odgovorom je bilo 18,1 meseca (95-% IZ: 14,6; NO) v skupini, ki je prejemala atezolizumab + bevacizumab, v primerjavi s 14,9 meseca (95-% IZ: 4,9; 17,0) v skupini, ki je prejemala sorafenib.

   Kaplan-Meierjevi krivulji OS (posodobljena analiza) in PFS (primarna analiza) sta prikazani na slikah 21 in 22.

   Preglednica 21. Povzetek učinkovitosti (IMbrave150, primarna analiza)

   Ključni opazovani dogodki učinkovitosti	atezolizumab + bevacizumab	sorafenib
   OS	n = 336	n = 165
   Število smrti (%)	96 (28,6 %)	65 (39,4 %)
   Mediani čas do dogodka (meseci)	NO	13,2
   95-% IZ	(NO, NO)	(10,4; NO)
   Stratificirano razmerje ogroženosti‡ (95-% IZ)	0,58 (0,42; 0,79)
   p-vrednost1	0,0006
   6-mesečno OS (%)	84,8 %	72,3 %
   PFS po oceni IRF (RECIST 1.1)	n = 336	n = 165
   Število dogodkov (%)	197 (58,6 %)	109 (66,1 %)
   Mediano trajanje PFS (meseci)	6,8	4,3
   95-% IZ	(5,8; 8,3)	(4,0; 5,6)
   Stratificirano razmerje ogroženosti‡ (95-% IZ)	0,59 (0,47; 0,76)
   p-vrednost1	< 0,0001
   6-mesečno PFS	54,5 %	37,2 %
   ORR po oceni IRF (RECIST 1.1)	n = 326	n = 159
   Št. bolnikov s potrjenim odgovorom (%)	89 (27,3 %)	19 (11,9 %)
   95-% IZ	(22,5; 32,5)	(7,4; 18,0)
   p-vrednost2	< 0,0001
   Število popolnih odgovorov (%)	18 (5,5 %)	0
   Število delnih odgovorov (%)	71 (21,8 %)	19 (11,9 %)
   Število stabilne bolezni (%)	151 (46,3 %)	69 (43,4 %)
   DOR po oceni IRF (RECIST 1.1)	n = 89	n = 19
   Mediana v mesecih	NO	6,3
   95-% IZ	(NO, NO)	(4,7; NO)
   Razpon (meseci)	(1,3+; 13,4+)	(1,4+; 9,1+)
   ORR po oceni IRF (HCC mRECIST)	n = 325	n = 158
   Št. bolnikov s potrjenim odgovorom (%)	108 (33,2 %)	21 (13,3 %)
   95-% IZ	(28,1; 38,6)	(8,4; 19,6)
   p-vrednost2	< 0,0001
   Število popolnih odgovorov (%)	33 (10,2 %)	3 (1,9 %)
   Število delnih odgovorov (%)	75 (23,1 %)	18 (11,4 %)
   Število stabilne bolezni (%)	127 (39,1 %)	66 (41,8 %)
   DOR po oceni IRF (HCC mRECIST)	n = 108	n = 21
   Mediana v mesecih	NO	6,3
   95-% IZ	(NO, NO)	(4,9; NO)
   Razpon (meseci)	(1,3+; 13,4+)	(1,4+; 9,1+)
   ‡ stratificirano glede na geografsko regijo (Azija izključujoč Japonsko v primerjavi s preostalim svetom), makrovaskularnoinvazijo in/ali razširitev zunaj jeter (prisotna ali odsotna) in izhodiščno vrednosti α-fetoproteina (AFP) (< 400 ali ≥ 400 ng/ml).1 na osnovi dvostranskega stratificiranega log-rang testa2 nominalne p-vrednosti na osnovi dvostranskega Cochran-Mantel-Haenszelovega testa+ označuje krnjeno vrednostPFS = preživetje brez napredovanja bolezni; RECIST = merila RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) v1.1.; HCC mRECIST = HCC-prilagojena merila RECIST; IZ = interval zaupanja; ORR = delež objektivnega odgovora;DOR = trajanje odgovora; OS = celokupno preživetje; NO = ni ocenljivo.

   Slika 21: Kaplan-Meierjeva krivulja OS v populaciji ITT (IMbrave150, posodobljena analiza)

   Slika 22: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS po oceni IRF po RECIST v1.1 v populaciji ITT (IMbrave150, primarna analiza)

   Učinkovitost pri starejših

   Med bolniki, starimi ≥ 65 let, in mlajšimi bolniki, ki so prejemali atezolizumab, niso opazili razlik v učinkovitosti. V študiji IMpower150 je bila starost ≥ 65 let povezana z zmanjšanim učinkom atezolizumaba pri bolnikih, ki so prejemali atezolizumab v kombinaciji s karboplatinom in paklitakselom.

   Podatkov iz študij IMpower150, IMpower133 in IMpower110 je za bolnike, stare ≥ 75 let, premalo, da bi lahko sklepali o tej populaciji.

   Pediatrična populacija

   Za oceno varnosti in farmakokinetike atezolizumaba so izvedli multicentrično odprto študijo zgodnje faze pri pediatričnih (< 18 let, n = 69) in mladih odraslih bolnikih (18 do 30 let, n = 18) s solidnimi tumorji, pri katerih se je bolezen ponovila ali je napredovala, in tudi s Hodgkinovim in

   ne-Hodgkinovim limfomom. Bolnike so zdravili s 15 mg/kg telesne mase atezolizumaba intravensko vsake 3 tedne (glejte poglavje 5.2).

Izpostavljenost atezolizumabu se je v razponu odmerkov od 1 mg/kg telesne mase do 20 mg/kg telesne mase povečevala sorazmerno z odmerkom, vključno s fiksnim odmerkom 1200 mg, apliciranim na

3 tedne. Populacijska analiza, ki je vključila 472 bolnikov, je popisala farmakokinetiko atezolizumaba v razponu odmerkov od 1 do 20 mg/kg telesne mase z linearnim modelom dvoprostornega odstranjevanja z izločanjem prvega reda. Farmakokinetične lastnosti 840-mg atezolizumaba, ki se daje intravensko na 2 tedna, 1200-mg atezolizumaba, ki se daje intravensko na 3 tedne, in 1680-mg atezolizumaba, ki se daje intravensko na 4 tedne, so enake; pričakovano je, da bodo s temi tremi režimi odmerjanja dosežene primerljive skupne izpostavljenosti. Populacijska farmakokinetična analiza kaže, da je stanje dinamičnega ravnovesja doseženo po 6 do 9 tednih večkratnega odmerjanja. Sistemsko kopičenje v površini pod krivuljo je bilo 1,91-kratno, maksimalna koncentracija je bila

1,46-kratna, najnižja koncentracija pred naslednjim odmerkom pa 2,75-kratna. Absorpcija

Atezolizumab se daje z intravensko infuzijo. Porazdelitev

Populacijska farmakokinetična analiza kaže, da sta pri tipičnem bolniku volumen centralnega prostora 3,28 l in volumen v stanju dinamičnega ravnovesja 6,91 l.

Biotransformacija

Presnova atezolizumaba ni neposredno raziskana. Protitelesa se odstranijo predvsem s katabolizmom.

Izločanje

Populacijska farmakokinetična analiza kaže, da je očistek atezolizumaba 0,200 l/dan in da je tipični končni razpolovni čas izločanja 27 dni.

Posebne skupine bolnikov

Populacijska farmakokinetika in analize izpostavljenost-odziv kažejo, da starost (21-89 let), regija, etnična pripadnost, okvara ledvic, blaga okvara jeter, raven izražanja PD-L1 ali stanje zmogljivosti po ECOG nimajo vpliva na farmakokinetiko atezolizumaba. Telesna masa, spol, pozitivno stanje ADA, koncentracija albumina in tumorsko breme imajo statistično značilen učinek na farmakokinetiko atezolizumaba, ki pa ni klinično pomemben. Prilaganje odmerka ni priporočljivo.

Starejši

Namenskih študij z atezolizumabom pri starejših bolnikih niso izvedli. Vpliv starosti na farmakokinetiko atezolizumaba so ocenili v populacijski farmakokinetični analizi. Na podlagi podatkov bolnikov, starih od 21 do 89 let (n = 472) in z mediano starostjo 62 let, se starost ni izkazala za pomembno sospremenljivko, ki bi vplivala na farmakokinetiko atezolizumaba. Farmakokinetika atezolizumaba se ni klinično pomembno razlikovala med bolniki, starimi < 65 let (n = 274), bolniki, starimi od 65 do 75 let (n = 152), in bolniki, starimi > 75 let (n = 46) (glejte poglavje 4.2).

Pediatrična populacija

Farmakokinetični rezultati ene multicentrične odprte študije zgodnje faze, ki je bila izvedena pri pediatričnih (< 18 let, n = 69) in mladih odraslih bolnikih (18 do 30 let, n = 18), kažejo, da sta očistek in volumen porazdelitve atezolizumaba primerljiva med pediatričnimi bolniki, ki so prejemali

15 mg/kg telesne mase atezolizumaba vsake 3 tedne, in mladimi odraslimi bolniki, ki so prejemali 1200 mg atezolizumaba vsake 3 tedne, normirano na telesno maso, s trendom manjše izpostavljenosti pri pediatričnih bolnikih z manjšo telesno maso. Te razlike niso bile povezane z zmanjšanjem koncentracij atezolizumaba pod terapevtsko ciljno izpostavljenost. Podatkov za otroke, mlajše od 2 let, je malo, zato dokončnih zaključkov ni mogoče sprejeti.

Okvara ledvic

Namenskih študij z atezolizumabom pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli. Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala klinično pomembnih razlik med očistkom atezolizumaba pri bolnikih z blago (ocenjena hitrost glomerulne filtracije [eGFR] od 60 do 89 ml/min/1,73 m²; n = 208) ali zmerno (eGFR 30 do 59 ml/min/1,73 m²; n = 116) okvaro ledvic in bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²; n = 140). Hudo okvaro ledvic (eGFR od 15 do

29 ml/min/1,73 m²) je imelo le malo bolnikov (n = 8) (glejte poglavje 4.2). Učinek hude okvare ledvic

na farmakokinetiko atezolizumaba ni znan.

Okvara jeter

Namenskih študij z atezolizumabom pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli. V populacijski farmakokinetični analizi niso opazili klinično pomembnih razlik med očistkom atezolizumaba pri bolnikih z blago okvaro jeter (bilirubin ≤ ZNM in AST > ZNM ali bilirubin od < 1,0- do 1,5-kratna ZNM ne glede na AST) ali zmerno okvaro jeter (bilirubin > 1,5- do 3-kratna ZNM ne glede na AST) v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter (bilirubin ≤ ZNM in AST ≤ ZNM). Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter (bilirubin > 3-kratna ZNM ne glede na AST) ni na voljo. Okvara jeter je bila opredeljena po merilih NCI-ODWG (National Cancer Institute-Organ Dysfunction Working Group) za moteno delovanje jeter (glejte poglavje 4.2). Vpliv hude okvare jeter (bilirubin > 3-kratna ZNM ne glede na AST) na farmakokinetiko atezolizumaba ni znan.

histidin

koncentrirana ocetna kislina saharoza

polisorbat 20 (E 432) voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Neodprta viala

3 leta

Razredčena raztopina

Kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za največ 24 ur pri temperaturi ≤ 30 °C in do 30 dni pri temperaturi od 2 °C do 8 °C od časa priprave.

Z mikrobiološkega stališča je treba pripravljeno raztopino za infundiranje uporabiti takoj. Če ni uporabljena takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika in običajno ne presegajo 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C ali 8 ur pri sobni temperaturi (≤ 25 °C), razen če je redčenje potekalo v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.

Viale shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

Viala iz stekla tipa I z zamaškom iz butilne gume in aluminijastim tesnilom z odstranljivo plastično

sivo ali modro zaporko, ki vsebuje 14 ml ali 20 ml koncentrata za raztopino za infundiranje. Pakiranje z eno vialo.

Zdravilo Tecentriq ne vsebuje protimikrobnega konzervansa ali bakteriostatikov; da se zagotovi sterilnosti pripravljenih raztopin, ga mora pripraviti zdravstveni delavec z upoštevajem aseptičega postopka. Za pripravo zdravila Tecentriq uporabite sterilno injekcijsko iglo in brizgo.

Aseptična priprava, ravnanje in shranjevanje

Pri pripravi infuzije je treba zagotoviti aseptično ravnanje.

• Pripravo mora izvesti usposobljeno osebje v aseptičnih pogojih v skladu s pravili dobre prakse, zlasti glede aseptične priprave parenteralnih zdravil.

• Priprava mora potekati v komori z laminarnim pretokom zraka ali v varnostni komori za pripravo bioloških zdravil; upoštevati je treba standardne previdnostne ukrepe za varno ravnanje z intravenskimi zdravili.

• Po pripravi je treba pripravljeno raztopino za intravensko infundiranje ustrezno shraniti, da je

  zagotovljeno vzdrževanje aseptičnih pogojev.

  Ne stresajte.

  Navodila za redčenje

  Za priporočeni 840-mg odmerek: 14 ml koncentrata zdravila Tecentriq je treba vzeti iz viale in ga razredčiti v infuzijski vrečki iz polivinilklorida (PVC), poliolefina (PO), polietilena (PE) ali polipropilena (PP), ki vsebuje 0,9-% (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje.

  Za priporočeni 1200-mg odmerek: 20 ml koncentrata zdravila Tecentriq je treba vzeti iz viale in ga razredčiti v infuzijski vrečki iz polivinilklorida (PVC), poliolefina (PO), polietilena (PE) ali polipropilena (PP), ki vsebuje 0,9-% (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje.

  Za priporočeni 1680-mg odmerek: 28 ml koncentrata zdravila Tecentriq je treba vzeti iz dveh vial zdravila Tecentriq 840 mg in ga razredčiti v infuzijski vrečki iz polivinilklorida (PVC), poliolefina (PO), polietilena (PE) ali polipropilena (PP), ki vsebuje 0,9-% (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida za injiciranje.

  Po redčenju je končna koncentracija razredčene raztopine med 3,2 mg/ml in 16,8 mg/ml.

  Da bi preprečili penjenje raztopine, je treba vrečko za premešanje raztopine previdno obračati. Ko je

  infuzija pripravljena, jo je treba uporabiti nemudoma (glejte poglavje 6.3).

  Zdravila za parenteralno uporabo je treba pred uporabo pregledati glede prisotnosti delcev in spremembe barve. Če opazite, da je raztopina spremenjene barve ali da so v njej delci, je ne smete uporabiti.

  Inkompatibilnosti med zdravilom Tecentriq in intravenskimi vrečkami iz PVC, PO, PE ali PP niso opazili. Poleg tega niso opazili nobenih inkompatibilnosti z vmesnim filtrom membrane, sestavljene iz polietersulfona ali polisulfona, infuzijskimi seti in drugimi infuzijskimi pripomočki, izdelanimi iz PVC, PE, polibutadiena ali polieteruretana. Uporaba linijskega membranskega filtra ni obvezna.

  Drugih zdravil ne dajate sočasno z isto infuzijsko linijo. Odstranjevanje

  Odlaganje zdravila Tecentriq v okolje je treba omejiti na najmanjšo mero. Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.