Zdravljenje primarne apneje pri nedonošenčkih.

Zdravljenje s kofeinijevim citratom je treba začeti pod nadzorom zdravnika z izkušnjami v intenzivni negi novorojenčkov. Zdravljenje mora potekati izključno na oddelku intenzivne nege za novorojenčke, kjer so na voljo ustrezni pripomočki za nadzor in spremljanje bolnika.

Odmerjanje

Priporočeni režim odmerjanja predhodno nezdravljenih dojenčkov je začetni odmerek 20 mg kofeinijevega citrata na kg telesne mase, odmerjan s počasno 30-minutno intravensko infuzijo z infuzijsko črpalko na brizgo ali drugo odmerno infuzijsko napravo. Po 24-urnem intervalu se lahko daje vzdrževalni odmerek 5 mg na kg telesne mase s počasnim intravenskim infundiranjem, ki traja vsakih 24 ur 10 minut. Alternativno se lahko daje vzdrževalni odmerek 5 mg na kg telesne mase peroralno, na primer skozi nazogastrično cevko vsakih 24 ur.

Priporočeni začetni odmerek in vzdrževalni odmerki kofeinijevega citrata so navedeni v spodnji preglednici, ki pojasnjuje razmerja med volumni injekcije in odmerjenimi odmerki, izraženimi kot kofeinijev citrat. Odmerek, izražen kot kofein, je polovica odmerka, če je izražen kot kofeinijev citrat (20 mg kofeinijevega citrata je enakovredno 10 mg kofeina).

* z začetkom 24 ur po začetnem odmerku

Pri nedonošenih novorojenčkih z nezadostnim kliničnim odzivom na začetni odmerek se lahko po 24 urah odmeri še drugi začetni odmerek, ki znaša največ 10-20 mg/kg.

O uporabi večjih vzdrževalnih odmerkov, kot je 10 mg/kg telesne mase, se lahko razmišlja v primeru nezadostnega odziva, pri tem pa je treba upoštevati možnost kopičenja kofeina zaradi dolgega razpolovnega časa pri nedonošenih novorojenčkih in progresivno večjo kapaciteto metabolizma kofeina v razmerju do postmenstruacijske starosti (glejte poglavje 5.2). Kjer je klinično indicirano, je treba nadzorovati ravni kofeina v plazmi. O diagnozi apneje zaradi prezgodnjega rojstva je treba razmisliti pri bolnikih, ki se ne odzovejo zadostno na drugi začetni odmerek ali vzdrževalni odmerek v višini 10 mg/kg/dan (glejte poglavje 4.4).

Prilagajanje odmerka in spremljanje

Morda bo treba treba periodično ves čas zdravljenja nadzirati koncentracije kofeina v plazmi v primeru nepopolnega kliničnega odziva ali znakov toksičnosti.

Dodatno bo morda treba prilagoditi tudi odmerke v skladu z medicinsko presojo po rutinskem nadziranju koncentracij kofeina v plazmi v primeru tveganih situacij kot so na primer naslednje:

• zelo zgodaj rojeni nedonošenčki (< 28 tedni nosečnostne starosti in/ali s telesno maso < 1000 g), še posebej v primeru parenteralnega prehranjevanja

• dojenčki z okvarjenim delovanjem jeter ali ledvic (glejte poglavji 4.4 in 5.2)

• dojenčki z epileptičnimi napadi

• dojenčki z znano in klinično pomembno boleznijo srca

• dojenčki, ki sočasno dobivajo zdravila, za katera je znano, da ovirajo presnovo kofeina (glejte poglavje 4.5)

• dojenčki, katerih matere uživajo kofein in dajejo mleko za prehranjevanje

  Priporočljivo je izmeriti izhodiščne vrednosti kofeina pri:

• dojenčkih, katerih matere so pred porodom zaužile velike količine kofeina (glejte poglavje 4.4)

• dojenčkih, ki so bili predhodno zdravljeni s teofilinom, ki se presnovi v kofein

Razpolovna doba kofeina pri nedonošenčkih je podaljšana, zato obstaja možnost kopičenja, zaradi katerega je morda treba nadzirati dojenčke, ki zdravilo dobivajo dalj časa (glejte poglavje 5.2).

Vzorce krvi za nadziranje je treba vzeti tik pred naslednjim odmerkom v primeru, da zdravljenje ni bilo uspešno in 2 do 4 ure po predhodnem odmerku, če obstaja sum na toksičnost.

Čeprav razpona terapevtskih koncentracij kofeina v plazmi v literaturi niso določili, so bile ravni kofeina, povezane s kliničnimi koristmi, v razponu od 8 do 30 mg/l, ravni kofeina v plazmi pod 50 mg/l pa navadno niso bile zaskrbljujoče.

Trajanje zdravljenja

Optimalno trajanje zdravljenja ni bilo ugotovljeno. V pred kratkim opravljeni multicentrični študiji z nedonošenimi novorojenčki so poročali o 37-dnevnem srednjem obdobju zdravljenja.

V klinični praksi se zdravljenje običajno nadaljuje, dokler dojenček ne doseže postmenstrualne starosti 37 tednov, do katere apneja zaradi nezrelosti običajno spontano izzveni. Vendar pa je mogoče to mejo v posamičnih primerih premakniti glede na klinično presojo odziva na zdravljenje, nadaljevanje prisotnosti epizod apneje kljub zdravljenju in glede na druge klinične dejavnike. Priporoča se ukinitev dajanja kofeinijevega citrata, če bolnik 5-7 dni ne doživi znatnega napada apneje.

Če se pri bolniku apneja ponovi, je mogoče ponovno začeti dajati kofeinijev citrat bodisi v vzdrževalnem odmerku bodisi v polovičnem začetnem odmerku, odvisno od časovnega intervala od prenehanja dajanja kofeinijevega citrata do ponovitve apneje.

Zaradi počasnega izločanja kofeina v tej skupini bolnikov ni treba počasi manjšati odmerka, ko se zdravljenje preneha.

Ker obstaja tveganje za ponovitev apnej po prenehanju dajanja kofeinijevega citrata, je treba z nadziranjem bolnika nadaljevati še približno en teden.

Okvara jeter in ledvic

Izkušnje pri bolnikih z okvaro ledvic in jeter so omejene. Študija o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet kaže, da je pogostnost neželenih učinkov, pri majhnem številu zelo zgodaj rojenih nedonošenčkov z okvaro jeter/ledvic višja, v primerjavi z nedonošenčki brez okvare organa (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

V prisotnosti okvarjenega delovanja ledvic se možnost kopičenja poveča. Potrebno je zmanjšati dnevni vzdrževalni odmerek kofeinijevega citrata, odmerek pa se določi glede na izmerjeno raven kofeina v plazmi.

Pri zelo zgodaj rojenih nedonošenčkih očistek kofeina ni odvisen od delovanja jeter. Presnova kofeina v jetrih se postopoma razvija v tednih po rojstvu in za starejše dojenčke lahko bolezen jeter kaže na potrebo po nadziranju ravni kofeina v plazmi in prilagoditev odmerka (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Način uporabe

Kofeinijev citrat se lahko daje kot intravenska infuzija ali peroralno. Zdravila se ne sme dati z intramuskularno, subkutano, intratekalno ali intraperitonealno injekcijo.

Pri intravenskem dajanju je treba kofeinijev citrat dati kot nadzirano intravensko infuzijo z uporabo injekcijske infuzijske črpalke ali druge odmerne infuzijske naprave. Kofeinijev citrat se lahko uporablja nerazredčen ali razredčen v sterilni raztopini za infundiranje kot so glukoza 50 mg/ml (5 %), natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %) ali kalcijev glukonat 100 mg/ml (10 %) nemudoma po izvleku iz ampule (glejte poglavje 6.6).

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Apneja

Apneja zaradi prezgodnjega rojstva se diagnosticira z izločevanjem. Pred začetkom zdravljenja s kofeinijevim citratom je treba izključiti ali ustrezno zdraviti druge vzroke za apnejo (npr. bolezen osrednjega živčnega sistema, primarna bolezen pljuč, anemija, sepsa, motnje presnove, kardiovaskularne abnormalnosti ali obstruktivna apneja). Neodzivanje na zdravljenje s kofeinom (po potrebi potrjeno z izmerjenimi ravnmi v plazmi) lahko kaže na drugi vzrok za apnejo.

Uživanje kofeina

Pri novorojenčkih, rojenim materam, ki so pred porodom zaužile velike količine kofeina, je treba pred uvedbo zdravljenja s kofeinijevim citratom izmeriti izhodiščne koncentracije kofeina v plazmi, saj kofein hitro prehaja skozi placento v plodov obtok (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Doječe matere novorojenčkov, ki jih zdravijo s kofeinijevim citratom, ne smejo uživati hrane in pijače, ki vsebuje kofein ali zdravil, ki vsebujejo kofein (glejte poglavje 4.6), saj se kofein izloča v materino mleko (glejte poglavje 5.2).

Teofilin

Pri novorojenčkih, predhodno zdravljenih s teofilinom, je treba pred uvedbo zdravljenja s kofeinijevim citratom izmeriti izhodiščno vrednost koncentracije kofeina v plazmi, saj se pri nedonošenčkih teofilin presnavlja v kofein.

Epileptični napadi

Kofein je stimulans osrednjega živčnega sistema in v primerih prevelikega odmerjanja so poročali o epileptičnih napadih. Pri novorojenčkih z epileptičnimi napadi je potrebna izjemna previdnost pri dajanju kofeinijevega citrata.

Kardiovaskularne reakcije

V objavljenih študijah se je pokazalo, da kofein poveča hitrost srčnega utripa, iztis iz levega prekata in utripni volumen. Zato je treba kofeinijev citrat uporabljati previdno pri novorojenčkih z znano kardiovaskularno boleznijo. Ni znakov, da bi kofein povzročal tahiaritmije pri občutljivih posameznikih. Pri novorojenčkih gre običajno za preprosto sinusno tahikardijo. Če obstajajo znaki neobičajne motnje ritma na kardiotokografu (CTG) pred rojstvom dojenčka, je treba kofeinijev citrat dajati previdno.

Okvara ledvic in jeter

Kofeinijev citrat je treba dajati previdno pri nedonošenih novorojenčkih z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter. Študija o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet kaže, da je pogostnost neželenih učinkov, pri majhnem številu zelo zgodaj rojenih nedonošenčkov z okvaro jeter/ledvic višja, v primerjavi z nedonošenčki brez okvare organa (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2). Odmerke je treba prilagoditi z nadziranjem koncentracij kofeina v plazmi, da se prepreči toksičnost v tej skupini bolnikov.

Nekrotizirajoči enterokolitis

Nekrotizirajoči enterokolitis je pogost vzrok obolevnosti in smrtnosti pri nedonošenih novorojenčkih. Obstajajo poročila o morebitni povezanosti med uporabo metilksantinov in razvojem nekrotizirajočega enterokolitisa. Vendar pa vzročnega razmerja med kofeinom ali drugo uporabo metilksantina in nekrotizirajočim enterokolitisom niso dokazali. Kot pri vseh nedonošenčkih je treba tudi pri tistih, zdravljenih s kofeinijevim citratom, skrbno nadzirati razvoj nekrotizirajočega enterokolitisa (glejte poglavje 4.8).

Kofeinijev citrat je treba uporabljati previdno pri dojenčkih, ki imajo gastroezofagalni refluks, saj ga lahko zdravljenje poslabša.

Kofeinijev citrat povzroča splošno povečanje presnove, kar lahko povzroči večjo potrebo po energiji in prehranjevanju v času zdravljenja.

Zaradi diureze in izgube elektrolitov, ki ju povzroči kofeinijev citrat, bo morda treba odpraviti motnje s tekočino in elektroliti.

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni „brez natrija“.

Pri nedonošenih novorojenčkih se pojavi interkonverzija med kofeinom in teofilinom. Teh zdravilnih

učinkovin ne uporabljajte sočasno.

Citokrom P450 1A2 (CYP1A2) je glavni encim, ki sodeluje pri presnovi kofeina pri ljudeh. Zato ima kofein potencial medsebojnega delovanja z zdravilnimi učinkovinami, ki so substrati za CYP1A2, da zavira CYP1A2 ali spodbudi CYP1A2. Vendar pa je presnova kofeina pri nedonošenih novorojenčkih omejena zaradi njihovih nezrelih jetrnih encimskih sistemov.

Čeprav obstaja le malo podatkov o medsebojnem delovanju kofeina z drugimi zdravilnimi učinkovinami pri nedonošenih novorojenčkih, bodo morda potrebni nižji odmerki kofeinijevega citrata po sočasnem dajanju zdravilnih učinkovin, za katere poročajo, da zmanjšujejo izločanje kofeina pri odraslih (npr. cimetidin in ketokonazol) in višji odmerki kofeinijevega citrata po sočasnem dajanju zdravilnih učinkovin, ki zvišujejo izločanje kofeina (npr. fenobarbital in fenitoin). V primeru dvoma o možnem medsebojnem delovanju je treba meriti koncentracije kofeina v plazmi.

Ker je razbohotenje bakterij v črevesju povezano z razvojem nekrotizirajočega enterokolitisa, lahko sočasna uporaba kofeinijevega citrata z zdravili, ki zavirajo izločanje želodčne kisline (zaviralci histaminskih receptorjev H2 ali zaviralci protonske črpalke), teoretično zvečajo tveganje nekrotizirajočega enterokolitisa (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Sočasna uporaba kofeina in doksaprama lahko poveča njun stimulativni učinek na srčno-respiratorni in osrednji živčni sistem. Če je indicirana sočasna uporaba, je treba skrbno nadzirati srčni ritem in krvni tlak.

Nosečnost

Študije na živalih so pokazale, da je kofein v visokih odmerkih embriotoksičen in teratogen. Ti učinki

niso pomembni zaradi kratkega obdobja dajanja v skupini nedonošenčkov (glejte poglavje 5.3). Dojenje

Kofein se izloča v mleko in hitro prehaja skozi placento v zarodkov obtok (glejte poglavje 5.2). Doječe matere novorojenčkov, zdravljenih s kofeinijevim citratom, naj ne uživajo hrane, pijače ali zdravil, ki vsebujejo kofein.

Pri novorojenčkih, rojenih materam, ki so pred porodom zaužile veliko količino kofeina, je treba pred uvedbo zdravljenja s kofeinijevim citratom izmeriti izhodiščno vrednost koncentracije kofeina v plazmi (glejte poglavje 4.4).

Plodnost

Učinki na plodnost, ki so jih opazili pri živalih, niso pomembni za indikacijo pri nedonošenih

novorojenčkih (glejte poglavje 5.3).

Podatek ni potreben.

Povzetek varnostnega profila

Znana farmakologija in toksikologija kofeina in drugih metilksantinov napoveduje verjetne neželene učinke na kofeinijev citrat. Opisani učinki vključujejo spodbujanje osrednjega živčnega sistema (OŽS) kot so konvulzije, razdražljivost, nemir in živčnost, srčne učinke kot so tahikardija, aritmija, hipertenzija in zvišan utripni volumen, presnovne in prehranske motnje, kot je hiperglikemija. Ti učinki so odvisni od odmerka in bodo morda zahtevali merjenje ravni v plazmi in zmanjšanje odmerka.

Neželeni učinki v obliki preglednice

Neželeni učinki, iz kratkotrajnih in dolgotrajnih študij, opisanih in objavljenih v literaturi ter pridobljenih iz študije o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet, ki jih je mogoče povezati s kofeinijevim citratom, so navedeni spodaj glede na organske sisteme po dogovorjeni terminologiji (MedDRA).

Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do

<1/100); redki (≥1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000) in neznani (iz razpoložljivih podatkov jih ni možno oceniti).

Opis izbranih neželenih učinkov

Nekrotizirajoči enterokolitis je pogost vzrok obolevnosti in smrtnosti pri nedonošenčkih. Obstajajo poročila o morebitni povezanosti med uporabo metilksantinov in razvojem nekrotizirajočega enterokolitisa. Vendar pa vzročnega razmerja med kofeinom ali drugo uporabo metilksantina in nekrotizirajočim enterokolitisom niso dokazali.

V dvojno slepem s placebom nadziranem preskušanju kofeinijevega citrata pri 85 nedonošenčkih (glejte poglavje 5.1) so nekrotizirajoči enterokolitis diagnosticirali v slepi fazi študije pri dveh aktivno zdravljenih dojenčkih, pri enem, ki je prejemal placebo, in pri treh dojenčkih, ki so dobivali kofein v odprti fazi študije. Trije dojenčki, pri katerih se je v času preskušanja razvil nekrotizirajoči enterokolitis, so umrli. Velika multicentrična študija (n = 2006), v kateri so preiskovali dolgoročni izid pri nedonošenčkih, zdravljenih s kofeinijevim citratom (glejte poglavje 5.1), ni pokazala zvečane pogostnosti nekrotizirajočega enterokolitisa v skupini, ki je prejemala kofein, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Kot pri vseh nedonošenčkih je treba tudi pri tistih, zdravljenih s kofeinijevim citratom, skrbno nadzirati razvoj nekrotizirajočega enterokolitisa (glejte poglavje 4.4).

Opazili so možganske poškodbe, konvulzije in gluhost, ki so bili pogostejši v skupini, ki je dobivala placebo.

Kofein lahko zavre sintezo eritropoetina in s tem pri daljšem zdravljenju zniža koncentracijo hemoglobina.

Zabeležili so prehodne upade tiroksina (T4) pri dojenčkih na začetku zdravljenja, ki pa se z vzdrževanjem terapije ne ohranijo.

Dokazi, ki so na voljo, ne kažejo nikakršnih dolgoročnih neželenih učinkov zdravljenja novorojenčkov s kofeinom glede izida razvojne nevrologije, nenapredovanja ali na srčnožilni, prebavni ali endokrini sistem. Čeprav ne kaže, da bi kofein poslabšal cerebralno hipoksijo ali poslabšal katere koli posledične poškodbe, te možnosti ni mogoče izključiti.

Druge posebne populacije

V študiji o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom, v katero je bilo vključenih 506 nedonošenčkov, ki so bili zdravljeni z zdravilom Peyona, so podatke o varnosti zbrali pri 31 zelo zgodaj rojenih nedonošenčkih z okvaro ledvic/jeter. Zdi se, da je pogostnost neželenih učinkov v podskupini z okvaro organa višja v primerjavi s skupino nedonošenčkov brez okvare organa. Najpogosteje so poročali o boleznih srca (tahikardija, vključno z enim primerom aritmije).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Po prevelikem odmerjanju so objavljeni razponi ravni kofeina v plazmi od približno 50 mg/l do 350 mg/l.

Simptomi

Znaki in simptomi, o katerih poročajo v literaturi po prevelikem odmerjanju kofeina pri nedonošenčkih, vključujejo hiperglikemijo, hipokalemijo, rahel tremor okončin, nemir, hipertonijo, opistotonus, tonično-klonične gibe, epileptične napade, tahipnejo, tahikardijo, bruhanje, želodčno draženje, gastrointestinalne krvavitve, pireksijo, živčnost, zvišanje ravni sečnine v krvi in zvišanje števila levkocitov, nepotrebne gibe čeljusti in ustnic. Poročali so o enem primeru prevelikega odmerjanja kofeina z zapletom v razvoju intraventrikularne krvavitve in dolgoročnimi nevrološkimi posledicami. Pri prevelikem odmerjanju kofeina nedonošenčkom niso poročali o smrtnih primerih.

Obravnava

Zdravljenje prevelikega odmerka kofeina je predvsem simptomatično in podporno. Nadzirati je treba ravni kalija in glukoze v plazmi in popraviti hipokalemijo in hiperglikemijo. Pokazalo se je, da se koncentracije kofeina po izmenjalni transfuziji znižajo. Konvulzije je mogoče zdraviti z intravenskim dajanjem antikonvulzivov (diazepamom ali barbiturati kot sta natrijev pentobarbital ali fenobarbital).