Fluvastatin Mylan 40 mg trde kapsule

Dislipidemija

Zdravljenje odraslih s primarno hiperholesterolemijo ali z mešano dislipidemijo kot dodatek dieti, kadar odziv na dieto in druge vrste nefarmakološkega zdravljenja (na primer na telesno vadbo in zmanjšanje telesne mase) ni ustrezen.

Sekundarno preprečevanje koronarne bolezni

Sekundarno preprečevanje pomembnih neželenih kardialnih dogodkov pri odraslih s koronarno boleznijo po perkutani koronarni intervenciji (glejte poglavje 5.1).

Odrasli

Dislipidemija

Pred začetkom zdravljenja s fluvastatinom morajo bolniki začeti s standardno dieto za zniževanje koncentracije holesterola in z njo nadaljevati tudi med zdravljenjem.

Začetne in vzdrževalne odmerke je treba prilagoditi posameznemu bolniku glede na njegove izhodiščne koncentracije LDL holesterola in zastavljeni cilj zdravljenja.

Priporočeni okvir odmerjanja je od 20 do 80 mg na dan. Bolniki, ki morajo znižati koncentracijo LDL holesterola za manj kot 25 %, lahko začetni odmerek 20 mg jemljejo kot eno kapsulo zvečer. Za bolnike, ki morajo znižati koncentracijo LDL holesterola za 25 % ali več, je priporočeni začetni odmerek 40 mg, kar vzamejo kot eno kapsulo zvečer. Odmerek je mogoče zvišati do 80 mg na dan; bolnik ga vzame v enkratnem odmerku, kadarkoli čez dan, ali pa vzame po eno 40-miligramsko kapsulo dvakrat na dan (eno kapsulo zjutraj in eno zvečer).

Zdravilo doseže največji učinek zniževanja koncentracije lipidov pri danem odmerku v 4 tednih. Odmerjanje je treba prilagajati v 4-tedenskih ali daljših intervalih.

Sekundarno preprečevanje koronarne bolezni

Za bolnike s koronarno boleznijo je po perkutanem koronarnem posegu primeren odmerek 80 mg na dan (1 kapsula Fluvastatin Mylan 40 mg dvakrat na dan).

Fluvastatin je učinkovit v monoterapiji. Pri uporabi v kombinaciji s holestiraminom ali z drugimi izmenjevalnimi smolami je treba fluvastatin vzeti najmanj 4 ure po smoli, da ne bi prišlo do pomembne interakcije zaradi vezave zdravila na smolo. Kadar je treba sočasno s fluvastatinom uporabiti fibrat ali niacin, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja (za uporabo s fibrati ali z niacinom glejte poglavje 4.5).

Pediatrična populacija

Otroci in mladostniki s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo

Otroci in mladostniki, ki so stari 9 let ali več in imajo heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo, morajo začeti s standardno dieto za zniževanje koncentracije holesterola pred začetkom zdravljenja s fluvastatinom in z njo nadaljevati tudi med zdravljenjem.

Priporočeni začetni odmerek je ena 20-miligramska kapsula fluvastatina. Odmerjanje je treba prilagajati v 6-tedenskih intervalih. Odmerke je treba prilagoditi posameznemu bolniku glede na njegove izhodiščne koncentracije LDL holesterola in zastavljeni cilj zdravljenja. Najvišji dnevni odmerek je 80 mg, kar bolnik vzame kot dvakrat po eno 40-miligramsko kapsulo na dan.

Pri otrocih in mladostnikih niso raziskali uporabe fluvastatina v kombinaciji z nikotinsko kislino, s holestiraminom ali s fibrati.

Uporabo fluvastatina so proučevali samo pri otrocih, ki so bili stari 9 let ali več in so imeli heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo.

Okvara ledvic

Fluvastatin iz telesa odstranjujejo jetra, v urin se izloči manj kot 6 % danega odmerka.

Farmakokinetika fluvastatina pri bolnikih z blago do težko ledvično insuficienco ostane nespremenjena. Prilagajanje odmerkov pri teh bolnikih ni potrebno, vendar je zaradi majhnega obsega izkušenj z odmerki > 40 mg/dan v primerih hude okvare ledvic (pri bolnikih z očistkom kreatinina

< 0,5 ml/s oziroma 30 ml/min) potrebna previdnost pri uvajanju takih odmerkov.

Okvara jeter

Uporaba fluvastatina je kontraindicirana pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter ali z nepojasnjenim trajnim zvišanjem aminotransferaz v serumu (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2).

Populacija starejših

Pri tej skupini bolnikov ni treba prilagajati odmerkov.

Način uporabe

Kapsule s fluvastatinom je mogoče jemati s hrano ali brez nje. Zaužiti jih je treba cele s kozarcem vode.

Fluvastatin je kontraindiciran:

pri bolnikih z znano preobčutljivostjo za fluvastatin ali katerokoli pomožno snov;

pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter ali z nepojasnjenim trajnim zvišanjem koncentracij aminotransferaz v serumu (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8);

med nosečnostjo in dojenjem (glejte poglavje 4.6).

Delovanje jeter:

Kot pri drugih zdravilih, ki znižujejo koncentracijo lipidov v krvi, je pri vseh bolnikih priporočljivo opraviti teste delovanja jeter pred začetkom zdravljenja, 12 tednov po začetku zdravljenja ali po zvišanju odmerka in občasno tudi kasneje. Če se koncentracija aspartat-aminotransferaze (AST) ali

alanin-aminotransferaze (ALT) zviša za več kot trikrat nad zgornjo mejo normalnih vrednosti in

ostane zvišana, je treba zdravljenje prekiniti. V zelo redkih primerih so opažali hepatitis, ki bi lahko bil povezan z zdravilom in je po prekinitvi zdravljenja izzvenel.

Pri uporabi fluvastatina pri bolnikih z anamnezo bolezni jeter in pri bolnikih, ki uživajo večje količine alkohola, je potrebna previdnost.

Skeletne mišice:

Pri uporabi fluvastatina so redko poročali o miopatiji, zelo redko pa o miozitisu in rabdomiolizi. Pri bolnikih z nepojasnjenimi difuznimi mialgijami, občutljivostjo ali oslabelostjo mišic in/ali izrazitim zvišanjem vrednosti kreatin-kinaze (CK) moramo pomisliti na možnost miopatije, miozitisa ali rabdomiolize. Zato je treba bolnikom svetovati, da takoj sporočijo, če pride do nepojasnjenih bolečin v mišicah, občutljivosti ali oslabelosti mišic, zlasti če navedeno spremlja še splošno slabo počutje ali povišana telesna temperatura.

Merjenje kreatin-kinaze:

Trenutno ni dokazov, da bi bilo treba pri asimptomatičnih bolnikih, ki jemljejo statine, rutinsko spremljati koncentracije celotne kreatin-kinaze ali drugih mišičnih encimov v plazmi. Koncentracije CK, če jo je treba določiti, ni primerno določati po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti kakšnega drugega verjetnega vzroka zvišanja koncentracije CK, ker bi to otežilo razlago izmerjene vrednosti.

Pred zdravljenjem:

Podobno kot pri vseh drugih statinih morajo biti zdravniki previdni pri predpisovanju fluvastatina bolnikom z dejavniki, ki povečujejo nagnjenost k rabdomiolizi in njenim zapletom. Koncentracijo kreatin-kinaze je treba določiti pred začetkom zdravljenja s fluvastatinom v naslednjih primerih:

okvara ledvic, hipotiroidizem,

osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih bolezni,

anamneza prejšnje toksičnosti katerega izmed statinov ali fibratov na mišice, zloraba alkohola,

pri starejših bolnikih (starih > 70 let) je treba glede na prisotnost drugih dejavnikov, ki povečujejo nagnjenost k rabdomiolizi, pretehtati, v kolikšni meri je potrebno določanje koncentracije CK.

V takih primerih je treba pretehtati nevarnost zdravljenja glede na možno korist. Priporočljivo je klinično spremljanje bolnika. Če je koncentracija CK ob izhodišču bistveno zvišana (na več kot petkratnik zgornje meje normalnih vrednosti - ZMN), jo je treba v 5 do 7 dneh ponovno določiti za

potrditev izvida. Če je koncentracija CK ob izhodišču še vedno bistveno zvišana (> 5-kratna ZMN), se zdravljenja ne sme začeti.

V času zdravljenja:

Če se pri bolnikih, ki prejemajo fluvastatin, pojavijo mišični simptomi, na primer bolečine, oslabelost ali krči, jim je treba izmeriti koncentracijo CK. Če se izkaže, da je koncentracija CK bistveno zvišana (> 5-kratna vrednost ZMN), je treba zdravljenje prekiniti.

Če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevne težave, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja, tudi če je koncentracija CK zvišana na ≤ 5-kratno vrednost ZMN.

Če simptomi izzvenijo in se koncentracija CK vrne na normalno vrednost, velja razmisliti o ponovni uvedbi fluvastatina ali drugega statina v najmanjšem odmerku in ob natančnem spremljanju.

Znano je, da je tveganje za nastanek miopatije večje pri bolnikih, ki so prejemali imunosupresivna zdravila (vključno s ciklosporinom), fibrate, nikotinsko kislino ali eritromicin sočasno z drugimi zaviralci reduktaze HMG-CoA. Po prihodu zdravila na trg so poročali o posameznih primerih

miopatije pri bolnikih, ki so sočasno jemali fluvastatin s ciklosporinom ali fluvastatin s kolhicinom. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo taka zdravila, je treba fluvastatin uporabljati previdno. (glejte poglavje 4.5).

Intersticijska pljučna bolezen:

Poročali so, da je izjemoma prišlo do intersticijske pljučne bolezni pri bolnikih, ki so jemali nekatere statine, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.8). Simptomi te bolezni lahko vključujejo dispnejo, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in povišano telesno temperaturo). Če gre za sum na intersticijsko pljučno bolezen, je treba pri bolniku zdravljenje s statini prekiniti.

Pediatrična populacija

Otroci in mladostniki s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo:

Pri bolnikih, starih manj kot 18 let, učinkovitosti in varnosti niso proučevali v več kot dvoletnem obdobju zdravljenja. Za daljša obdobja zdravljenja ni na voljo nobenih podatkov o telesnem, umskem in spolnem dozorevanju. Dolgoročna učinkovitost zdravljenja s fluvastatinom v otroštvu glede

zniževanja obolevnosti in umrljivosti v odrasli dobi ni bila ugotovljena (glejte poglavje 5.1).

Uporaba fluvastatina je bila raziskana samo pri otrocih, ki so bili stari vsaj 9 let in so imeli heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo (za podrobnosti glejte poglavje 5.1). Glede na zelo omejen obseg izkušenj pri otrocih v predpubertetnem obdobju je treba pri njih pred začetkom zdravljenja skrbno pretehtati možna tveganja in koristi.

Homozigotna familiarna hiperholesterolemija

Glede uporabe fluvastatina pri bolnikih s homozigotno familiarno hiperholesterolemijo, ki je zelo redka bolezen, ni na voljo nobenih podatkov.

Fibrati in niacin :

Sočasno dajanje fluvastatina z bezafibratom, z gemfibrozilom, s ciprofibratom ali z niacinom (nikotinsko kislino) ne vpliva klinično pomembno na biološko uporabnost fluvastatina ali katerega od drugih sredstev za zniževanje lipidov. Pri bolnikih, ki so skupaj s katerokoli od teh spojin prejemali druge zaviralce reduktaze HMG-CoA, so opažali povečano tveganje za miopatijo in/ali rabdomiolizo. Pri sočasni uporabi navedenih učinkovin je treba skrbno pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem in kombinacijo teh zdravil uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).

Kolhicini:

Poročali so, da je v posameznih primerih ob sočasnem jemanju s kolhicinom prišlo do miotoksičnosti, vključno z bolečinami v mišicah, šibkostjo mišic in rabdomiolizo. Koristi in tveganja sočasne uporabe je treba skrbno pretehtati in navedeno kombinacijo uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).

Ciklosporin:

Raziskave pri bolnikih po presaditvi ledvic kažejo, da se biološka uporabnost fluvastatina (v odmerkih do 40 mg/dan) ne poveča v klinično pomembni meri pri bolnikih, ki že ustaljeno prejemajo katero od shem s ciklosporinom. Rezultati druge študije, v kateri so dajali fluvastatin v odmerku 80 mg s prirejenim sproščanjem po presaditvi ledvic bolnikom, ki so že ustaljeno prejemali katero od shem s

ciklosporinom, so pokazali, da sta se pri teh bolnikih izpostavljenost fluvastatinu (AUC) in najvišja koncentracija fluvastatina (C^max) zvišali za dvakrat v primerjavi z znanimi podatki pri zdravih ljudeh. Čeprav to zvišanje koncentracije fluvastatina ni bilo klinično pomembno, je pri uporabi te kombinacije zdravil potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4). Pri sočasni uporabi s ciklosporinom je treba začeti in nadaljevati zdravljenje s čim nižjim odmerkom fluvastatina.

Pri sočasni uporabi zdravilo Fluvastatin Mylan (v odmerku 40 mg in 80 mg) ni vplivalo na biološko uporabnost ciklosporina.

Varfarin in drugi kumarinski derivati

Pri zdravih prostovoljcih uporaba fluvastatina in varfarina (enkratni odmerek) v primerjavi z uporabo samo varfarina ni neugodno vplivala na koncentracijo varfarina v plazmi in na protrombinski čas.

Vendar so zelo redko poročali o posameznih primerih epizod krvavitev in/ali o podaljšanem

protrombinskem času pri bolnikih, ki so jemali fluvastatin in sočasno varfarin ali druge kumarinske derivate. Ob uvedbi ali prekinitvi zdravljenja s fluvastatinom in ob spreminjanju odmerjanja fluvastatina je pri bolnikih, ki prejemajo varfarin ali druge kumarinske derivate, priporočljivo spremljati protrombinski čas.

Rifampicin:

Pri uporabi fluvastatina pri zdravih prostovoljcih, ki so bili prej zdravljeni z rifampicinom (rifampinom), je prišlo do zmanjšanja biološke uporabnosti fluvastatina za okrog 50 %. Čeprav zaenkrat ni kliničnih dokazov, da se vpliv fluvastatina na zniževanje koncentracij lipidov spremeni, je za zagotavljanje zadovoljivega znižanja koncentracij lipidov pri bolnikih, ki se dolgotrajno zdravijo z rifampicinom (na primer zaradi tuberkuloze), morda smiselno prilagoditi odmerjanje fluvastatina.

Peroralni antidiabetiki:

Pri bolnikih, ki prejemajo peroralne oblike sulfonilsečnine (glibenklamid [gliburid], tolbutamid) za zdravljenje od insulina neodvisne sladkorne bolezni (tip 2), dodajanje fluvastatina ne povzroča

klinično pomembnih sprememb pri uravnavanju koncentracije glukoze v krvi. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so bili zdravljeni z glibenklamidom (n=32), je uporaba fluvastatina (40 mg dvakrat dnevno 14 dni) zvišala povprečno C^max za približno 50 %, povečala AUC za približno 69 % in

podaljšala t^1/2 glibenklamida za približno 121 %. Uporaba glibenklamida (5 do 20 mg na dan) je zvišala povprečno C^max fluvastatina za 44 % in povečala AUC za 51 %. V tej študiji ni prišlo do sprememb koncentracij glukoze, insulina ali C-peptida. Kljub temu pa je treba bolnike, ki sočasno

jemljejo glibenklamid (gliburid) in fluvastatin, še naprej ustrezno spremljati, če jim povečate odmerek fluvastatina na 80 mg na dan.

Vezalci žolčnih kislin:

Fluvastatin je treba vzeti najmanj 4 ure po zaužitju smole (na primer holestiramina), da ne bi prišlo do večje interakcije zaradi vezave zdravila na smolo.

Flukonazol:

Dajanje fluvastatina zdravim prostovoljcem, ki so prej prejemali flukonazol (zaviralec CYP2C9), je povzročilo povečanje izpostavljenosti zdravilu za okrog 84 % in zvišanje najvišje koncentracije fluvastatina za 44 %. Čeprav pri bolnikih, ki so prej 4 dni prejemali flukonazol, ni bilo kliničnih znakov za spremembe varnostnih lastnosti fluvastatina, je pri sočasni uporabi fluvastatina s flukonazolom potrebna previdnost.

Antagonisti histaminskih receptorjev H²in zaviralci protonske črpalke

Sočasna uporaba fluvastatina s cimetidinom, z ranitidinom ali z omeprazolom je povečala biološko uporabnosti fluvastatina, kar pa nima nikakršnega kliničnega pomena.

Fenitoin:

Celoten obseg sprememb farmakokinetičnih lastnosti fenitoina je pri sočasni uporabi fluvastatina

razmeroma majhen in ni klinično pomemben. Zato pri sočasni uporabi fluvastatina zadostuje rutinsko spremljanje koncentracije fenitoina v plazmi.

Kardiovaskularna sredstva:

Pri sočasni uporabi fluvastatina s propranololom, z digoksinom, z losartanom ali z amlodipinom ne prihaja do klinično pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja. Glede na

farmakokinetične podatke pri sočasni uporabi fluvastatina in navedenih zdravil ni potrebno nikakršno spremljanje ali prilagajanje odmerka.

Itrakonazol in eritromicin:

Sočasna uporaba fluvastatina z močnima zaviralcema citokroma P450 (CYP) 3A4 itrakonazolom in eritromicinom le malo vpliva na biološko uporabnost fluvastatina. Ker je ta encim le malo vpleten v presnovo fluvastatina, je mogoče pričakovati, da drugi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol, ciklosporin) ne bodo vplivali na biološko uporabnost fluvastatina.

Sok grenivke: Fluvastatin ne reagira z drugimi substrati CYP3A4, zato ni pričakovati, da bi reagiral s sokom grenivke.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi fluvastatina pri nosečnicah.

Ker zaviralci reduktaze HMG-CoA zmanjšujejo sintezo holesterola in morda tudi sintezo drugih

biološko aktivnih snovi, ki izhajajo iz holesterola, bi lahko škodovali plodu, če bi jih jemale nosečnice. Zato je fluvastatin med nosečnostjo kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovita sredstva za preprečevanje nosečnosti. Če ženska zanosi v času zdravljenja s fluvastatinom, je treba zdravljenje prekiniti.

Dojenje

Na osnovi predkliničnih podatkov je mogoče pričakovati, da se fluvastatin pri ljudeh izloča v materino mleko. O vplivu fluvastatina na novorojenčka/dojenčka ni dovolj podatkov.

Pri ženskah, ki dojijo, je fluvastatin kontraindiciran.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli.

Neželeni učinki, o katerih najpogosteje poročajo, so blage prebavne težave, nespečnost in glavobol.

Neželeni učinki (v preglednici 1) so razvrščeni po skupinah glede na pogostnost, najpogostejši najprej, pri čemer je uporabljen naslednji dogovor:

zelo pogosti (≥ 1/10)

pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)

zelo redki (< 1/10.000), vključno s posameznimi primeri

V razvrstitvi pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Preglednica 1 Neželeni učinki

Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih dogodkih:

• motnje spanja, vključno z nočnimi morami

• slabšanje spomina

• spolna disfunkcija

• depresija

• izjemoma primeri intersticijske pljučne bolezni, zlasti po dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4)

  Pediatrična populacija

  Otroci in mladostniki s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo

  Varnostne lastnosti fluvastatina pri otrocih in mladostnikih s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo, kot so jih ocenili pri 114 bolnikih, starih 9-17 let, ki so jih zdravili v dveh odprtih neprimerjalnih kliničnih študijah, so bile podobne kot pri odraslih. V nobeni od obeh kliničnih študij ni bilo opaziti vpliva na rast in spolno dozorevanje. Vendar pa sta imeli študiji le majhno moč za odkrivanje vpliva na omenjeni področji.

  Laboratorijske preiskave

  Zaviralce reduktaze HMG-CoA in druge hipolipemike povezujejo z biokemičnimi nenormalnostmi delovanja jeter. Na osnovi združene analize več kontroliranih kliničnih študij je do ugotovljenih zvišanj koncentracij alanin-aminotransferaze ali aspartat-aminotransferaze na več kot 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (ZMN) prišlo pri 0,2 % bolnikov, ki so jemali fluvastatin kapsule 20 mg/dan, pri 1,5 % do 1,8 % bolnikov, ki so jemali fluvastatin kapsule 40 mg/dan, pri 1,9 % bolnikov, ki so jemali fluvastatin tablete s prirejenim sproščanjem 80 mg/dan in pri 2,7 % do 4,9 %

  tistih bolnikov, ki so jemali fluvastatin kapsule 40 mg dvakrat na dan. Večina bolnikov, pri katerih je prišlo do teh nenormalnih biokemičnih izvidov, je bila brez simptomov. Pri zelo majhnem številu bolnikov (0,3 do 1,0 %) je prišlo do izrazitega zvišanja koncentracije kreatin-kinaze na več kot

  5-kratno ZMN.

Izkušenj s prevelikimi odmerki fluvastatina je zaenkrat zelo malo. Pri uporabi prevelikih odmerkov fluvastatina ni na voljo specifičnega zdravljenja. Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba bolnika zdraviti simptomatsko in po potrebi uvesti podporne ukrepe. Spremljati je treba teste jetrne funkcije in koncentracijo kreatin-kinaze v serumu.