Karcinom jetrnih celic

Zdravilo Nexavar je indicirano za zdravljenje bolnikov s karcinomom jetrnih celic (glejte poglavje 5.1).

Karcinom ledvičnih celic

Zdravilo Nexavar je indicirano za zdravljenje bolnikov z napredovalim karcinomom ledvičnih celic, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje z interferonom alfa ali interlevkinom-2 neuspešno ali pa tako zdravljenje za njih ni primerno.

Diferencirani karcinom ščitnice

Zdravilo Nexavar je indicirano za zdravljenje bolnikov s progresivnim, lokalno napredovalim ali metastatskim, diferenciranim (papilarnim/folikularnim/Hürthlejevim) karcinomom ščitnice, odpornim na radioaktivni jod.

Zdravljenje z zdravilom Nexavar mora nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Nexavar za odrasle je 400 mg sorafeniba (dve tableti po 200 mg) dvakrat na dan (kar ustreza skupnemu dnevnemu odmerku 800 mg).

Zdravljenje traja tako dolgo, dokler je opaziti njegovo klinično korist oziroma dokler se ne pojavijo nesprejemljivi neželeni učinki.

Prilagajanje odmerjanja

Ob sumu na pojav neželenih učinkov zdravila je treba zdravljenje začasno prenehati ali zmanjšati odmerek sorafeniba.

Če je treba odmerek zdravila Nexavar zmanjšati med zdravljenjem karcinoma jetrnih celic in napredovalega karcinoma ledvičnih celic, ga je treba zmanjšati na dve tableti po 200 mg sorafeniba enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).

Če je treba odmerek zdravila Nexavar zmanjšati med zdravljenjem diferenciranega karcinoma ščitnice, ga je treba zmanjšati na 600 mg sorafeniba na dan in uporabiti v dveh delih (dve tableti po 200 mg in nato po dvanajstih urah ena tableta po 200 mg).

Če je treba odmerek zdravila Nexavar dodatno zmanjšati, se ga lahko zmanjša na 400 mg sorafeniba na dan in uporabi v dveh delih (dve tableti po 200 mg, ki ju je treba vzeti ločeno dvanajst ur narazen); če je potrebno, se lahko odmerek dodatno zmanjša na eno tableto po 200 mg sorafeniba enkrat na dan. Po izboljšanju nehematoloških neželenih učinkov se lahko odmerek zdravila Nexavar zveča.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Nexavar pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejša populacija

Starejšim bolnikom (starim več kot 65 let) odmerka zdravila ni treba prilagajati.

Okvara ledvic

Bolnikom z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic odmerka zdravila ni treba prilagajati. Podatkov o bolnikih, ki potrebujejo dializo, ni na voljo (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih s tveganjem za motnje v delovanju ledvic se priporoča spremljanje ravnovesja tekočin in elektrolitov.

Okvara jeter

Bolnikom z blago do zmerno hudo okvaro jeter (Child Pugh A ali B) odmerka zdravila ni treba prilagajati. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter (Child Pugh C) ni na voljo (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Sorafenib se priporoča jemati brez hrane ali z malo oziroma zmerno mastnim obrokom hrane. Če namerava bolnik zaužiti mastno hrano, mora zdravilo vzeti najmanj eno uro pred obrokom hrane ali dve uri po njem. Tablete je treba zaužiti z vodo (kozarec vode).

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Toksičnost za kožo

Najpogostejši neželeni učinki zdravljenja s sorafenibom so kožne reakcije na dlaneh in podplatih (palmarno-plantarna eritrodisestezija) in izpuščaji. Po CTC (Common Toxicitiy Criteria) so 1. in 2. stopnje in se ponavadi pojavijo v prvih šestih tednih zdravljenja s sorafenibom. Ukrepi pri teh kožnih reakcijah lahko vključujejo lokalno zdravljenje za lajšanje simptomov, začasno prenehanje zdravljenja in/ali spremembo odmerka sorafeniba, v hudih in trdovratnih primerih pa je treba trajno prenehati zdravljenje s sorafenibom (glejte poglavje 4.8).

Hipertenzija

Pri bolnikih, ki so se zdravili s sorafenibom, so opazili zvečano incidenco arterijske hipertenzije. Ponavadi je bila blaga do zmerno huda, pojavila se je na začetku zdravljenja s sorafenibom; za zdravljenje so zadostovali standardni antihipertenzivi. Krvni tlak je treba redno spremljati in ga, če je to potrebno, uravnavati v skladu s standardno klinično prakso. V primeru hude ali trdovratne hipertenzije oziroma hipertenzivne krize, kljub ustreznemu antihipertenzivnemu zdravljenju, je treba trajno prenehati zdravljenje s sorafenibom (glejte poglavje 4.8).

Anevrizme in disekcije arterij

Uporaba zaviralcev poti VEGF pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbudi nastanek anevrizem in/ali disekcij arterij. Pred uvedbo zdravila Nexavar je treba to tveganje skrbno preučiti pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizme.

Hipoglikemija

Med zdravljenjem s sorafenibom so poročali o zmanjšanih vrednostih glukoze v krvi, ki so bile v nekaterih primerih klinično simptomatske in so zahtevale hospitalizacijo zaradi izgube zavesti. Če se pojavi simptomatska hipoglikemija, je treba zdravljenje s sorafenibom začasno prekiniti. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo je treba redno preverjati vrednosti glukoze v krvi, da se oceni, ali je treba prilagoditi odmerke antidiabetikov.

Krvavitve

Med zdravljenjem s sorafenibom se lahko zveča tveganje za krvavitve. Kadar je zaradi krvavitev potrebna zdravniška pomoč, se priporoča trajno prenehanje zdravljenja s sorafenibom (glejte poglavje 4.8).

Srčna ishemija in/ali infarkt

V randomizirani, s placebom nadzorovani, dvojno slepi študiji (študija 1, glejte poglavje 5.1) je bila incidenca srčne ishemije/infarkta, ki se je pojavila med zdravljenjem, v skupini bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, večja (4,9 %) kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (0,4 %). V študiji 3 (glejte poglavje 5.1) je bila incidenca srčne ishemije/infarkta, ki se je pojavila med zdravljenjem,

2,7 % pri bolnikih, ki so se zdravili s sorafenibom, in 1,3 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V ti dve študiji niso bili vključeni bolniki z nestabilno boleznijo koronarnih arterij ali nedavno prebolelim srčnim infarktom. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi srčna ishemija in/ali infarkt, je treba razmisliti o začasnem ali trajnem prenehanju zdravljenja s sorafenibom (glejte poglavje 4.8).

Podaljšanje intervala QT

Sorafenib podaljša interval QT/QTc (glejte poglavje 5.1), kar lahko zveča tveganje za pojav ventrikularnih aritmij. Pri uporabi sorafeniba je potrebna previdnost pri bolnikih, ki imajo ali pri katerih se lahko podaljša interval QTc, kot npr. pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega intervala QT, bolnikih zdravljenih z velikimi skupnimi odmerki antraciklinov, bolnikih, ki jemljejo določene

antiaritmike ali druga zdravila, ki podaljšajo interval QT in bolnikih z motnjami elektrolitskega ravnovesja kot so hipokaliemija, hipokalciemija ali hipomagneziemija. Kadar se sorafenib uporablja pri teh bolnikih, je treba med zdravljenjem redno spremljati elektrokardiogram in vrednosti elektrolitov (magnezij, kalij, kalcij).

Gastrointestinalna perforacija

Pri bolnikih, ki so se zdravili s sorafenibom, so občasno (pri manj kot 1 % bolnikov) poročali o gastrointestinalni perforaciji. V nekaterih primerih gastrointestinalna perforacija ni bila povezana s prisotnim intraabdominalnim tumorjem. Zdravljenje s sorafenibom je treba prenehati (glejte poglavje 4.8).

Sindrom tumorske lize

V spremljanju v obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih s sorafenibom, poročali o nekaj smrtnih primerih sindroma tumorske lize. Dejavniki tveganja za sindrom tumorske lize so veliko tumorsko breme, obstoječa kronična okvara ledvic, oligurija, dehidracija, hipotenzija in kisel urin. Te bolnike je treba skrbno spremljati in jih takoj zdraviti, kot je to klinično indicirano, razmisliti pa je treba tudi o profilaktični hidraciji.

Okvara jeter

Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter (Child Pugh C) ni na voljo. Ker se sorafenib izloča predvsem skozi jetra, se lahko pri bolnikih s hudo okvaro jeter zveča izpostavljenost sorafenibu (glejte

poglavji 4.2 in 5.2). Sočasna uporaba varfarina

Med zdravljenjem s sorafenibom so pri nekaterih bolnikih, ki so jemali varfarin, poročali o posameznih primerih krvavitev ali zvečanju mednarodnega umerjenega razmerja (INR – International Normalized Ratio). Bolnike, ki sočasno jemljejo varfarin ali fenprokumon, je treba redno spremljati glede sprememb protrombinskega časa, vrednosti INR ali pojava klinično pomembnih krvavitev (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Zapleti pri celjenju ran

Uradnih študij o vplivu sorafeniba na celjenje ran niso izvedli. Pri bolnikih, pri katerih je načrtovan velik kirurški poseg se kot previdnostni ukrep priporoča začasno prenehanje zdravljenja s sorafenibom. Kliničnih izkušenj glede ponovne uvedbe zdravljenja po velikem kirurškem posegu, je malo. Zato mora odločitev o ponovni uvedbi zdravljenja s sorafenibom po velikem kirurškem posegu temeljiti na klinični oceni ustreznosti celjenja ran.

Starejša populacija

Poročali so o primerih odpovedi ledvic. Priporoča se spremljanje delovanja ledvic. Medsebojno delovanje zdravil

Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi sorafeniba in učinkovin, ki se presnavljajo/izločajo predvsem z UGT1A1 (npr. irinotekan) ali UGT1A9 (glejte poglavje 4.5).

Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi sorafeniba in docetaksela (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba neomicina ali drugih antibiotikov, ki v večji meri vplivajo na črevesno floro, lahko zmanjša biološko uporabnost sorafeniba (glejte poglavje 4.5). Zato je pred začetkom zdravljenja z antibiotiki treba upoštevati tveganje za zmanjšanje plazemske koncentracije sorafeniba.

O večji umrljivosti so poročali pri bolnikih s ploščatoceličnim karcinomom pljuč, ki so bili zdravljeni s sorafenibom v kombinaciji s spojinami platine. V dveh randomiziranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč je bil v podskupini bolnikov s ploščatoceličnim karcinomom pljuč, ki so bili zdravljeni s sorafenibom v kombinaciji s paklitakselom/karboplatinom, razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 1,81 (95-% IZ 1,19; 2,74), pri zdravljenju s sorafenibom v kombinaciji z gemcitabinom/cisplatinom pa 1,22 (95-% IZ 0,82; 1,80). Noben od posameznih vzrokov smrti ni izstopal, vendar pa so pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s sorafenibom v kombinaciji s spojinami platine, opazili večjo pogostnost neželenih učinkov kot so odpoved dihanja, krvavitve in okužbe.

Za bolezen specifična opozorila

Diferencirani karcinom ščitnice

Priporoča se, da zdravniki pred uvedbo zdravljenja skrbno pretehtajo napoved izida zdravljenja za vsakega posameznega bolnika; pri tem je treba upoštevati največjo velikost lezije (glejte poglavje 5.1), simptome, povezane z boleznijo (glejte poglavje 5.1) in stopnjo napredovanja bolezni.

Ob sumu na pojav neželenih učinkov zdravila bo morda treba zdravljenje s sorafenibom začasno prenehati ali zmanjšati odmerek sorafeniba. V študiji 5 (glejte poglavje 5.1) so odmerjanje prenehali pri 37 % bolnikov, pri 35 % pa je bil odmerek zmanjšan že v prvem ciklu zdravljenja s sorafenibom.

Zmanjšanja odmerkov so bila le delno uspešna pri lajšanju neželenih učinkov. Zato se priporoča redno ocenjevanje koristi in tveganj, pri čemer je treba upoševati protitumorsko aktivnost in prenašanje zdravila.

Krvavitve pri diferenciranem karcinomu ščitnice

Zaradi možnega tveganja za krvavitve je treba infiltrate v sapniku, bronhijih in požiralniku zdraviti lokalno, preden začnejo bolniki z diferenciranim karcinomom ščitnice prejemati sorafenib.

Hipokalciemija pri diferenciranem karcinomu ščitnice

Pri uporabi sorafeniba pri bolnikih z diferenciranim karcinomom ščitnice se priporoča skrbno spremljanje vrednosti kalcija v krvi. V kliničnih preskušanjih se je hipokalciemija pogosteje in v bolj resni obliki pojavljala pri bolnikih z diferenciranim karcinomom ščitnice, predvsem pri bolnikih s hipoparatiroidizmom v anamnezi, v primerjavi z bolniki s karcinomom ledvičnih celic ali karcinomom jetrnih celic. Hipokalciemija 3. stopnje se je pojavila pri 6,8 % in 4. stopnje pri 3,4 % bolnikov z diferenciranim karcinomom ščitnice, ki so se zdravili s sorafenibom (glejte poglavje 4.8). Hudo hipokalciemijo je treba korigirati, da se preprečijo zapleti, kot so podaljšanje intervala QT ali torsade de pointes (glejte poglavje Podaljšanje intervala QT).

Supresija TSH pri diferenciranem karcinomu ščitnice

V študiji 5 (glejte poglavje 5.1) so pri bolnikih, ki so se zdravili s sorafenibom, opazili vrednosti TSH, večje od 0,5 mE/l. Pri uporabi sorafeniba pri bolnikih z diferenciranim karcinomom ščitnice se priporoča skrbno spremljanje vrednosti TSH.

Karcinom ledvičnih celic

V klinično študijo III. faze pri bolnikih s karcinomom ledvičnih celic (glejte podatke o študiji 1 v poglavju 5.1) niso bili vključeni bolniki z velikim tveganjem glede na prognostične kriterije MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center); razmerje med koristmi in tveganji pri teh bolnikih ni bilo ocenjeno.

Informacije o pomožnih snoveh

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Induktorji presnovnih encimov

Uporaba rifampicina pet dni pred uporabo enkratnega odmerka sorafeniba zmanjša AUC sorafeniba za 37 %. Drugi induktorji aktivnosti CYP3A4 in/ali glukuronidacije (npr. Hypericum perforatum, znana tudi kot šentjanževka, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital in deksametazon), lahko zvečajo presnovo sorafeniba in tako zmanjšajo njegovo koncentracijo.

Zaviralci CYP3A4

Ketokonazol, močan zaviralec CYP3A4, ki so ga zdravi moški prostovoljci prejemali sedem dni enkrat na dan, ni vplival na povprečno AUC enkratnega 50-miligramskega odmerka sorafeniba. Ti podatki kažejo, da so klinične farmakokinetične interakcije sorafeniba in zaviralcev CYP3A4 malo verjetne.

Substrati CYP2B6, CYP2C8 in CYP2C9

Sorafenib je in vitro približno enako močno zaviral CYP2B6, CYP2C8 in CYP2C9. V kliničnih farmakokinetičnih študijah, sočasna uporaba sorafeniba 400 mg dvakrat na dan s ciklofosfamidom, substratom CYP2B6 ali paklitakselom, substratom CYP2C8, ni povzročila klinično pomembnega zaviranja. Ti podatki kažejo, da sorafenib v priporočenih odmerkih 400 mg dvakrat na dan in vivo verjetno ne zavira CYP2B6 in CYP2C8.

Sočasno zdravljenje s sorafenibom in varfarinom, substratoma CYP2C9, ne vpliva na povprečno vrednost PT-INR v primerjavi s placebom. Zato se lahko pričakuje, da je tveganje za klinično pomembno in vivo zaviranje CYP2C9 s sorafenibom zelo majhno. Pri bolnikih, ki jemljejo varfarin ali fenprokumon, je treba redno spremljati vrednosti INR (glejte poglavje 4.4).

Substrati CYP3A4, CYP2D6 in CYP2C19

Sočasna uporaba sorafeniba in midazolama, dekstrometorfana ali omeprazola, ki so substrati citokromov CYP3A4, CYP2D6 oziroma CYP2C19, ne vpliva na izpostavljenost tem snovem. To kaže, da sorafenib niti ne zavira niti ne inducira naštetih izoencimov citokroma P450. Zaradi tega so klinične farmakokinetične interakcije sorafeniba s substrati omenjenih encimov malo verjetne.

Substrati UGT1A1 in UGT1A9

Sorafenib je in vitro zaviral glukuronidacijo preko UGT1A1 in UGT1A9. Klinični pomen te ugotovitve ni znan (glejte nadaljevanje in poglavje 4.4).

In vitro študije indukcije CYP encimov

Aktivnost CYP1A2 in CYP3A4 se po uporabi sorafeniba in vitro na gojenih humanih jetrnih celicah ni spremenila, kar kaže, da je malo verjetno, da bi sorafenib induciral CYP1A2 in CYP3A4.

P-gp substrati

Pokazalo se je, da sorafenib in vitro zavira prenos beljakovine P-glikoprotein (P-gp). Pri sočasni uporabi sorafeniba, zvečanja plazemske koncentracije P-gp substrata, kot je digoksin, ni možno izključiti.

Sočasno jemanje z drugimi učinkovinami z delovanjem na novotvorbe

V kliničnih študijah so sorafenib uporabljali sočasno z več drugimi učinkovinami z delovanjem na novotvorbe (gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel in ciklofosfamid), v običajnih odmerkih. Sorafenib klinično pomembno ni vplival na farmakokinetiko gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ali ciklofosfamida.

Paklitaksel/karboplatin

• Uporaba paklitaksela (225 mg/m²) in karboplatina (AUC = 6) s sorafenibom (< 400 mg dvakrat na dan), s 3-dnevnimi prekinitvami v odmerjanju sorafeniba (dva dni pred in na dan aplikacije paklitaksela/karboplatina), ni pokazala pomembnega vpliva na farmakokinetiko paklitaksela.

• Sočasna uporaba paklitaksela (225 mg/m², enkrat na vsake tri tedne) in karboplatina (AUC = 6) s sorafenibom (400 mg dvakrat na dan, brez prekinitev v odmerjanju sorafeniba) zveča izpostavljenost sorafenibu za 47 %, paklitakselu za 29 % in 6-OH paklitakselu za 50 %. Na farmakokinetiko karboplatina ne vpliva.

  Ti podatki kažejo, da odmerka ni treba prilagajati, če se paklitaksel in karboplatin uporabljata sočasno s sorafenibom, s 3-dnevnimi prekinitvami pri odmerjanju sorafeniba (dva dni pred in na dan aplikacije paklitaksela/karboplatina). Klinično pomembno zvečanje izpostavljenosti sorafenibu in paklitakselu, pri sočasni uporabi s sorafenibom brez prekinitev v odmerjanju, ni znana.

  Kapecitabin

  Sočasna uporaba kapecitabina (750 – 1050 mg/m² dvakrat na dan, 1 – 14 dni vsakih 21 dni) s sorafenibom (200 mg ali 400 mg dvakrat na dan, kontinuirana neprekinjena uporaba) ne kaže pomembne spremembe v izpostavljenosti sorafenibu, ampak 15 – 50 % zvečanje izpostavljenosti kapacitabinu in 0 – 52 % zvečanje izpostavljenosti 5-FU. Klinična pomembnost tega majhnega do zmernega zvečanja izpostavljenosti kapecitabinu in 5-FU, pri sočasni uporabi s sorafenibom, ni znana.

  Doksorubicin/irinotekan

  Med sočasno uporabo sorafeniba in doksorubicina se je AUC slednjega zvečala za 21 %. Med sočasno uporabo irinotekana, katerega aktivni presnovek SN-38 se nato presnovi prek UGT1A1, se AUC SN- 38 zveča za 67 do 120 %, AUC irinotekana pa za 26 do 42 %. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan (glejte poglavje 4.4).

  Docetaksel

  Sočasna uporaba docetaksela (75 ali 100 mg/m² v enkratnem odmerku vsakih 21 dni) in sorafeniba (200 mg dvakrat na dan ali 400 mg dvakrat na dan od 2. do 19. dne enaindvajset dnevnega ciklusa s tridnevnimi prekinitvami pred uporabo docetaksela) zveča AUC docetaksela za 36 - 80 % in njegov ^Cmax ^{za 16 - 32 %. Pri sočasni uporabi sorafeniba in docetaksela je potrebna previdnost (glejte} poglavje 4.4).

  Medsebojno delovanje z drugimi zdravili

  Neomicin

  Sočasna uporaba neomicina, nesistemskega protimikrobnega zdravila, ki se uporablja za eradikacijo črevesne flore, vpliva na enterohepatično presnovo sorafeniba (glejte poglavje 5.2, Biotransformacija in izločanje), kar zmanjša izpostavljenost sorafenibu. Pri zdravih prostovoljcih, ki so bili pet dni zdravljeni z neomicinom, se je povprečna izpostavljenost sorafenibu zmanjšala za 54 %. Učinkov ostalih antibiotikov niso preučevali, vendar so najverjetneje odvisni od njihovega delovanja na mikroorganizme z glukuronidazno aktivnostjo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi sorafeniba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja in pojav malformacij (glejte poglavje 5.3). Sorafenib in njegovi presnovki so pri podganah prehajali skozi placento; pričakovati je, da sorafenib škodljivo deluje na plod. Sorafeniba se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je to nujno potrebno, po skrbnem pretehtanju nujnosti zdravljenja za mater in tveganja za plod.

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijo. Dojenje

Ni znano, ali se sorafenib izloča v materino mleko. Pri živalih so se sorafenib in/ali njegovi presnovki izločali v mleko. Ker lahko sorafenib škoduje rasti in razvoju otroka (glejte poglavje 5.3), ženske med zdravljenjem s sorafenibom ne smejo dojiti.

Plodnost

Izsledki študij na živalih kažejo, da lahko sorafenib vpliva na sposobnost razmnoževanja tako pri samcih kot samicah (glejte poglavje 5.3).

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Dokazov o vplivu sorafeniba na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev ni.

Najbolj pomembni resni neželeni učinki so bili srčni infarkt/ishemija, gastrointestinalna perforacija, hepatitis zaradi zdravil, krvavitve in hipertenzija/hipertenzivna kriza.

Najpogostejši neželeni učinki so bili driska, utrujenost, alopecija, okužba, kožne reakcije na dlaneh in podplatih (kar ustreza sindromu palmarno-plantarne eritrodisestezije po klasifikaciji MedDRA) in izpuščaj.

Neželeni učinki, ki so se pojavili v več kliničnih preskušanjih ali v obdobju trženja, so našteti v spodnji preglednici 1 po organskih sistemih (po klasifikaciji MedDRA) in pogostnosti. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1: Vsi neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih v različnih kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja

* Neželeni učinki lahko ogrozijo življenje ali povzročijo smrt. Ti dogodki se pojavljajo občasno ali celo manj pogosto kot občasno.

** Kožne reakcije na dlaneh in podplatih ustrezajo sindromu palmarno-plantarne eritrodisestezije po klasifikaciji MedDRA.

° O primerih so poročali v obdobju trženja zdravila.

Dodatni podatki o izbranih neželenih učinkih

Kongestivno srčno popuščanje

V kliničnih študijah pod pokroviteljstvom farmacevtskega podjetja, so o kongestivnem srčnem popuščanju kot neželenem učinku poročali pri 1,9 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom (N=2276). V študiji 11213 (karcinom ledvičnih celic) so poročali o kongestivnem srčnem popuščanju pri 1,7 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 0,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V študiji 100554 (karcinom jetrnih celic) so o teh učinkih poročali pri 0,99 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in pri 1,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Dodatne informacije o posebnih skupinah bolnikov

V kliničnih preskušanjih so se nekateri neželeni učinki kot na primer kožne reakcije na dlaneh in podplatih, driska, alopecija, zmanjšanje telesne mase, hipertenzija, hipokalciemija in keratoakantom/ploščatocelični karcinom kože pojavljali pogosteje pri bolnikih z diferenciranim karcinomom ščitnice kot pri bolnikih s karcinomom ledvičnih celic ali karcinomom jetrnih celic.

Nenormalne vrednosti laboratorijskih preiskav pri bolnikih s karcinomom jetrnih celic (študija 3) in karcinomom ledvičnih celic (študija 1)

Zelo pogosto so poročali o zvečanih vrednostih lipaz in amilaz. V študiji 1 (karcinom ledvičnih celic) so se vrednosti lipaz zvečale na 3. ali 4. stopnjo po CTCAE pri 11 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 7 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 (karcinom jetrnih celic) pa pri 9 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 9 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Vrednosti amilaz so se v študiji 1 zvečale na 3. ali 4. stopnjo po CTCAE pri 1 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in pri 3 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa pri 2 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 3 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Klinični pankreatitis se je v študiji 1 pojavil pri dveh od 451 bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom (4. stopnje po CTCAE), v študiji 3 pri enem od 297 bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom (2. stopnje po CTCAE), in v študiji 1 pri enem od 451 bolnikov, ki so prejemali placebo (2. stopnje po CTCAE).

Laboratorijsko so zelo pogosto ugotovili hipofosfatemijo: v študiji 1 se je pojavila pri 45 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 12 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa pri 35 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 11 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Hipofosfatemija

1. stopnje po CTCAE (1 do 2 mg/dl) se je v študiji 1 pojavila pri 13 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 3 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa pri 11 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 2 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V študiji 1 se v nobeni skupini bolnikov ni pojavila hipofosfatemija 4. stopnje po CTCAE (< 1 mg/dl), v študiji 3 pa se je pojavila pri enem bolniku v skupini bolnikov, ki so prejemali placebo. Vzrok hipofosfatemije, povezane z uporabo sorafeniba, ni znan.

   Nenormalne vrednosti laboratorijskih preiskav 3. ali 4. stopnje po CTCAE (limfopenija in nevtropenija) so se pojavile pri ≥ 5 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom.

   O hipokalciemiji so v študiji 1 poročali pri 12 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom v primerjavi s 7,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa pri 26,5 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom v primerjavi s 14,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V večini poročil je bila hipokalciemija nizke stopnje (1. in 2. stopnje po CTCAE). Hipokalciemija 3. stopnje po CTCAE

   (6,0 – 7,0 mg/dl) se je v študiji 1 pojavila pri 1,1 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in pri 0,2 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa se je pojavila pri 1,8 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 1,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Hipokalciemija 4. stopnje po CTCAE (< 6,0 mg/dl) se je v študiji 1 pojavila pri 1,1 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in pri 0,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa se je pojavila pri 0,4 % bolnikov, ki so se

   zdravili s sorafenibom, in pri 0 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Vzrok hipokalciemije, povezane z uporabo sorafeniba, ni znan.

   V študijah 1 in 3 so opazili zmanjšanje vrednosti kalija pri 5,4 % in 9,5 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, oziroma 0,7 % in 5,9 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V večini poročil je bila

   hipokaliemija nizke stopnje (1. stopnje po CTCAE). V teh študijah se je hipokaliemija 3. stopnje po CTCAE pojavila pri 1,1 % in 0,4 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, oziroma pri 0,2 % in 0,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Poročil o hipokaliemiji 4. stopnje po CTCAE ni bilo.

   Nenormalne vrednosti laboratorijskih preiskav pri bolnikih z diferenciranim karcinomom ščitnice (študija 5)

   O hipokalciemiji so poročali pri 35,7 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, v primerjavi z 11,0 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Večinoma so poročali o hipokalciemiji nizke stopnje. Hipokalciemija 3. stopnje po CTCAE se je pojavila pri 6,8 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in pri 1,9 % bolnikov v skupini bolnikov, ki so prejemali placebo, hipokalciemija

2. stopnje po CTCAE pa se je pojavila pri 3,4 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in pri 1,0 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo.

Druge klinično pomembne nenormalne vrednosti laboratorijskih preiskav, ki so jih opazili v študiji 5, so prikazane v preglednici 2.

Preglednica 2: Nenormalne vrednosti laboratorijskih preiskav, o katerih so poročali med zdravljenjem bolnikov z diferenciranim karcinomom ščitnice (študija 5) v dvojno slepem obdobju

* terminološko poenoteni kriteriji za neželene učinke (CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events), različica 3,0

** vzrok hipofosfatemije, povezane z uporabo sorafeniba, ni znan. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Pri prevelikem odmerjanju sorafeniba ni specifičnega zdravljenja. V kliničnih preskušanjih je bil največji odmerek sorafeniba 800 mg dvakrat na dan. Neželeni učinki, ki so se pojavili po zaužitju največjega odmerka, so bili predvsem driska in kožne spremembe. V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba zdravljenje s sorafenibom prenehati in začeti z ustreznim podpornim zdravljenjem, če je potrebno.