Zdravljenje hude osteoporoze:

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

• pri ženskah po menopavzi,

• pri odraslih moških,

  z velikim tveganjem za zlome, pri katerih zdravljenje z drugimi zdravili, ki so odobrena za zdravljenje osteoporoze, zaradi kontraindikacij ali neprenašanja ni mogoče. Pri ženskah po menopavzi stroncijev ranelat zmanjša tveganje za zlome vretenc in kolka (glejte poglavje 5.1).

  Odločitev o predpisovanju stroncijevega ranelata mora temeljiti na podlagi ocene skupnega tveganja za posameznega bolnika (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Zdravljenje lahko uvede le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem osteoporoze. Odmerjanje

Priporočeni odmerek je ena vrečka po 2 g enkrat na dan peroralno.

Zaradi narave bolezni je stroncijev ranelat namenjen dolgoročnemu zdravljenju.

Absorpcija stroncijevega ranelata se zmanjša ob hrani ter mleku in mlečnih izdelkih, zato je treba zdravilo PROTELOS jemati v času med dvema obrokoma. Zaradi počasne absorpcije zdravilo PROTELOS jemljemo pred spanjem, najbolje najmanj dve uri po obroku (glejte poglavji 4.5 in 5.2).

Bolniki, ki jih zdravimo s stroncijevim ranelatom, morajo jemati pripravke vitamina D in kalcija, če je vnos s prehrano nezadosten.

Starejši

Učinkovitost in varnost stroncijevega ranelata so dokazali pri odraslih moških in pri ženskah z osteoporozo v obdobju po menopavzi, v širokem razponu starosti (do 100 let ob vključitvi).

Prilagajanje odmerka pri starejših bolnikih ni potrebno.

Ledvična okvara

Stroncijev ranelat ni priporočljiv za bolnike s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina pod 30 ml/min) (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Za bolnike z blago do zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina 30 do

70 ml/min) odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Jetrna okvara

Bolnikom z jetrno okvaro odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila PROTELOS pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Zrnca iz vrečke moramo popiti v obliki suspenzije v kozarcu vode, ki vsebuje najmanj 30 ml (približno eno tretjino standardnega kozarca) vode.

Čeprav so študije o uporabi zdravila pokazale, da je stroncijev ranelat v suspenziji stabilen še 24 ur po pripravi, moramo suspenzijo popiti takoj po pripravi.

• Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Prisotna ali predhodna venska trombembolija (VTE – venous thromboembolic events), vključno z globoko vensko trombozo in pljučno embolijo.

• Začasna ali stalna nepokretnost zaradi npr. pooperativnega okrevanja ali podaljšanega mirovanja v postelji.

• Dokazana trenutna ali pretekla anamneza ishemične bolezni srca, periferne arterijske bolezni in/ali možgansko-žilne bolezni.

  Zdravilo nima več dovoljenja za promet

• Nenadzorovana hipertenzija.

Srčni ishemični dogodki

V združenih randomiziranih, s placebom nadzorovanih študijah pri bolnicah z osteoporozo po menopavzi so v primerjavi s placebom opazili pomembno povečanje miokardnega infarkta pri bolnicah, ki so se zdravile z zdravilom PROTELOS (glejte poglavje 4.8).

Pred uvedbo zdravljenja je treba zato oceniti bolnikovo srčno-žilno tveganje.

Pred uvedbo stroncijevega ranelata pri bolnikih s pomembnimi dejavniki tveganja za srčno-žilne dogodke (npr. arterijska hipertenzija, hiperlipidemija, sladkorna bolezen, kajenje) (glejte poglavji 4.3 in 4.8) je potrebno skrbno pretehtati zdravljenje s stroncijevim ranelatom.

Med zdravljenjem z zdravilom PROTELOS je potrebno spremljati tveganje za srčno-žilne dogodke v rednih časovnih presledkih, vsakih 6 do 12 mesecev.

Če se pri bolniku pojavi ishemična bolezen srca, periferna arterijska bolezen, možgansko-žilna bolezen ali nenadzorovana arterijska hipertenzija, je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.3).

Venska trombembolija

V študijah III. faze, nadzorovanih s placebom, je bilo zdravljenje s stroncijevim ranelatom povezano s povečanjem letne pojavnosti venske trombembolije, vključno s pljučno embolijo (glejte poglavje 4.8). Vzrok tovrstnih izsledkov ni znan. Zdravilo PROTELOS je kontraindicirano pri bolnikih z vensko trombembolijo v anamnezi (glejte poglavje 4.3), pri bolnikih s tveganjem za vensko trombembolijo pa ga moramo uporabljati previdno.

Pri zdravljenju bolnikov, starejših od 80 let s tveganjem za vensko trombembolijo, moramo potrebo po nadaljnjem zdravljenju z zdravilom PROTELOS ponovno ovrednotiti.

V primeru bolezni ali stanja, ki privede do nepokretnosti bolnika (glejte poglavje 4.3), je treba zdravljenje z zdravilom PROTELOS nemudoma prekiniti in izvajati ustrezne preventivne ukrepe. Zdravljenja ne smemo ponovno uvesti, dokler bolezen ali stanje ne izzveni in je bolnik popolnoma pokreten. Če se pojavi venska trombembolija, moramo zdravljenje z zdravilom PROTELOS ukiniti.

Uporaba pri bolnikih z ledvično okvaro

Ker ni podatkov o varnosti za kost pri bolnikih s hudo ledvično okvaro, ki bi jemali stroncijev ranelat, zdravilo PROTELOS ni priporočeno pri bolnikih z očistkom kreatinina pod 30 ml/min (glejte poglavje 5.2). V skladu z dobro zdravniško prakso je pri bolnikih s kronično ledvično okvaro priporočljivo redno ocenjevati delovanje ledvic. Če se razvije huda ledvična okvara, se o nadaljevanju zdravljenja z zdravilom PROTELOS odloča pri vsakem bolniku posebej.

Kožne reakcije

Pri uporabi zdravila PROTELOS so poročali o življenje ogrožajočih kožnih reakcijah (Stevens- Johnsonovem sindromu (SJS), toksični epidermalni nekrolizi (TEN) in z zdravilom povzročenem kožnem izpuščaju z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS - drug rash with eosinophilia and systemic symptoms)).

Bolnike moramo obvestiti o znakih in simptomih ter pozorno spremljati njihove kožne reakcije. Največje tveganje za pojav SJS ali TEN je v prvih tednih zdravljenja, za pojav sindroma DRESS pa običajno okoli 3 do 6 tednov od uvedbe zdravljenja.

Če se pojavijo simptomi ali znaki SJS ali TEN (npr. napredujoč kožni izpuščaj, pogosto z mehurji ali poškodbami sluznice) ali sindroma DRESS (npr. izpuščaj, zvišana telesna temperatura, eozinofilija in sistemski zapleti (npr. adenopatija, hepatitis, intersticijska nefropatija, intersticijska pljučna bolezen)) je treba zdravljenje z zdravilom PROTELOS nemudoma prekiniti.

Najboljši izidi zdravljenja Stevens-Johnsonovega sindroma, toksične epidermalne nekrolize ali sindroma DRESS so posledica zgodnje diagnoze in takojšnje prekinitve zdravljenja s katerim koli zdravilom, za katerega obstaja sum. Zgodnja prekinitev jemanja zdravila je povezana z boljšo prognozo. V večini primerov je izid sindroma DRESS ugoden po prekinitvi jemanja zdravila PROTELOS in uvedbi zdravljenja s kortikosteroidi, če je le-to potrebno. Okrevanje je lahko dolgotrajno, v nekaterih primerih pa so poročali tudi o ponovnem pojavu sindroma po prekinitvi zdravljenja s kortikosteroidi.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Če se je zaradi zdravljenja z zdravilom PROTELOS pri bolniku pojavil SJS, TEN ali DRESS, mu zdravljenja z zdravilom PROTELOS nikoli ne smemo ponovno uvesti.

Pri bolnikih azijskega porekla so poročali o večji pojavnosti preobčutljivostnih reakcij, vključno s kožnim izpuščajem, SJS ali TEN, čeprav so bile te še vedno redke (glejte poglavje 4.8).

Alela HLA-A*33:03 in HLA-B*58:01 sta bila v retrospektivni farmakogenetski študiji primerov in kontrol opredeljena kot možna genetska dejavnika tveganja za pojav SJS/TEN, povezanih z jemanjem stroncijevega ranelata, pri bolnikih kitajske etnične skupine Han. Kjer je mogoče, se lahko pred začetkom zdravljenja z zdravilom Protelos pri bolnikih kitajske etnične skupine Han razmisli o izvedbi presejalnih testov za alela HLA-A*33:03 in HLA-B*58:01. Če so testi pozitivni za enega ali oba alela, se zdravila PROTELOS ne sme uvesti. Vendar pa odsotnost obeh alelov pri genotipizaciji ne izključuje možnosti za pojav SJS/TEN.

Interakcije z laboratorijskimi preiskavami

Stroncij moti kolorimetrične metode za določanje koncentracije kalcija v krvi in urinu. Zato je treba pri meritvah v zdravstveni praksi uporabljati metodo atomske emisijske spektrometrije z induktivno spojeno plazmo ali atomske absorpcijske spektrometrije, da bi zagotovili natančno določanje koncentracije kalcija v krvi in urinu.

Pomožna snov

Zdravilo PROTELOS vsebuje aspartam, vir fenilalanina, ki je lahko škodljiv za bolnike s fenilketonurijo.

Hrana, mleko in mlečni izdelki ter zdravila, ki vsebujejo kalcij, lahko zmanjšajo biološko uporabnost stroncijevega ranelata za približno 60 do 70 %. Zato je priporočljivo, da bolniki jemljejo zdravilo PROTELOS najmanj dve uri po njihovem zaužitju (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Ker dvovalentni kationi lahko tvorijo kompleks s peroralnimi tetraciklini (npr. doksiciklinom) in kinolonskimi antibiotiki (npr. ciprofloksacinom) v prebavilih in tako zmanjšujejo njihovo absorpcijo, sočasno jemanje stroncijevega ranelata s tovrstnimi zdravili ni priporočeno. Kot previdnostni ukrep je

treba med zdravljenjem s peroralnimi tetraciklini ali kinolonskimi antibiotiki jemanje zdravila PROTELOS prekiniti.

In vivo študija o kliničnih medsebojnih delovanjih je pokazala, da jemanje aluminijevega in magnezijevega hidroksida dve uri pred stroncijevim ranelatom ali skupaj z njim blago zmanjšuje njegovo absorpcijo (zmanjšanje površine pod krivuljo za 20 do 25 %), medtem ko se absorpcija skorajda ni spreminjala, če so bolniki antacide jemali dve uri po stroncijevem ranelatu. Zato je antacide priporočljivo jemati najmanj dve uri po zdravilu PROTELOS. Kadar pa tovrsten režim odmerjanja ni praktičen zaradi priporočenega jemanja zdravila PROTELOS pred spanjem, sočasno jemanje ostaja sprejemljivo.

Medsebojnega delovanja s peroralnimi dodatki vitamina D niso opazili.

V kliničnih študijah ni bilo dokazov za klinična medsebojna delovanja ali pomembno povečanje vrednosti stroncija v krvi ob sočasnem dajanju zdravil, ki jih pogosto z zdravilom PROTELOS jemlje ciljna populacija. Tovrstna zdravila so: nesteroidna protivnetna zdravila (vključno z acetilsalicilno kislino), anilidi (na primer paracetamol), antagonisti histaminskih receptorjev H² in zaviralci protonske črpalke, diuretiki, digoksin in srčni glikozidi, organski nitrati in drugi vazodilatatorji za bolnike z boleznimi srca, zaviralci kalcijevih kanalčkov, blokatorji beta receptorjev, zaviralci angiotenzinske konvertaze, antagonisti angiotenzina II, selektivni agonisti adrenergičnih receptorjev β², peroralni antikoagulanti, zaviralci agregacije trombocitov, statini, fibrati ter derivati benzodiazepina.

Nosečnost

Podatki o uporabi stroncijevega ranelata pri nosečnicah niso na voljo.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Študije na živalih so ob velikih odmerkih pokazale reverzibilne učinke na kosti pri potomstvu podgan in zajcev, zdravljenih med brejostjo (glejte poglavje 5.3). Če bolnica nehote jemlje zdravilo PROTELOS med nosečnostjo, mora jemanje prekiniti.

Dojenje

Fizikalnokemijski podatki nakazujejo izločanje stroncijevega ranelata v materino mleko. Zdravila PROTELOS se ne sme uporabljati med dojenjem.

Plodnost

V študijah na živalih niso opazili učinkov na plodnost moških in žensk.

Stroncijev ranelat nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Zdravilo PROTELOS so proučevali v kliničnih študijah, ki so zajele skoraj 8000 bolnikov. Dolgoročno varnost so ovrednotili pri ženskah z osteoporozo v obdobju po menopavzi, ki so jih do 60 mesecev zdravili s stroncijevim ranelatom po 2 g na dan (n = 3352) ali placebom (n = 3317) v

študijah III. faze. Srednja starost ob vključitvi je bila 75 let in 23 % vključenih bolnic je bilo starih od 80 do 100 let.

V združeni analizi randomiziranih, s placebom nadzorovanih raziskav pri bolnicah z osteoporozo po menopavzi, sta bila najpogostejša neželena učinka slabost in diareja, ki so ju večinoma opažali na začetku zdravljenja, kasneje pa ni bilo opaznih razlik med skupinama. Poglavitni vzrok za prekinitev zdravljenja je bila slabost. Glede na vrsto neželenih učinkov med zdravljenima skupinama ni bilo razlik, ne glede na to, ali so bile bolnice ob vključitvi mlajše ali starejše od 80 let.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

O naslednjih neželenih učinkih so poročali v kliničnih študijah in/ali postmarketinški uporabi stroncijevega ranelata.

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Neželeni učinki so našteti po naslednjem pravilu: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10, občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000) zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

§ Pogostnost v kliničnih preskušanjih je bila podobna v skupini, ki je prejemala zdravilo in skupini, ki je prejemala s placebo.

* Redkeje poročane v azijskih državah.

# Za neželene učinke, ki jih niso opažali v kliničnih preskušanjih, zgornja meja 95% interval zaupanja ne presega 3/X, pri čemer X predstavlja skupno velikost vzorca, povzetega iz vseh pomembnih kliničnih preskušanj in študij.

a Mišičnoskeletna frakcija > 3-kratna gornja meja razpona normalnih vrednosti. V večini so se vrednosti spontano normalizirale kljub nadaljevanju zdravljenja.

Opis izbranih neželenih učinkov

Venska trombembolija

V študijah III. faze je pri bolnikih, zdravljenih s stroncijevim ranelatom v primerjavi s placebom, letna pojavnost venske trombembolije opazovane v petletnem obdobju, znašala približno 0,7 %, z relativnim tveganjem 1,4 (95-% interval zaupanja = [1,0; 2,0]) (glejte poglavje 4.4).

Miokardni infarkt

V združenih randomiziranih, s placebom nadzorovanih študijah pri bolnicah z osteoporozo po menopavzi so opažali pomembno povečanje miokardnega infarkta pri bolnicah, ki so se zdravile s stroncijevim ranelatom v primerjavi s placebom (1,7 % vs. 1,1 %), z relativnim tveganjem 1,6% (95% IZ = [1,07 ; 2,83]).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Zdravilo nima več dovoljenja za promet

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Simptomi

V 25-dnevni študiji so proučevali večkratno jemanje stroncijevega ranelata po 4 g na dan pri zdravih ženskah v obdobju po menopavzi in ugotovili dobro prenašanje. Jemanje enkratnih odmerkov do 11 g ni povzročilo posebnih simptomov niti pri zdravih mladih moških prostovoljcih.

Zdravljenje

Po obdobjih prevelikega odmerjanja v kliničnih študijah (do 4 g na dan največ 147 dni) niso opazili klinično pomembnih dogodkov.Zaužitje mleka ali antacidov lahko pripomore k zmanjševanju absorpcije učinkovine. V primeru izrazitega prevelikega odmerjanja lahko izzovemo bruhanje za odstranjevanje neabsorbirane učinkovine.