Lerkanidipin je indiciran za zdravljenje blage do zmerne esencialne hipertenzije.

peroralna uporaba

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 10 mg peroralno enkrat na dan, vsaj 15 minut pred obrokom. Odmerek je mogoče povečati na 20 mg glede na bolnikov individualni odziv.

Titriranje odmerka mora biti postopno, do pojava največjega antihipertenzivnega učinka lahko traja približno 2 tedna.

Nekaterim posameznikom, katerih bolezen ni ustrezno urejena z monoterapijo z antihipertenzivom, lahko k terapiji z antagonistom adrenergičnih receptorjev beta (atenolol), diuretikom (hidroklorotiazid) ali zaviralcem angiotenzinske konvertaze (kaptopril ali enalapril) dodatno uvedemo zdravilo Timval.

Ker je krivulja odvisnosti odziva od odmerka strma in ima plato pri odmerkih med 20 in 30 mg, ni

verjetno, da bi se učinkovitost z večjimi odmerki izboljšala, povečajo pa se lahko neželeni učinki.

Starejši bolniki

Farmakokinetični podatki in klinične izkušnje sicer kažejo, da prilagoditve dnevnega odmerka niso potrebne, kljub temu pa je med uvodnim zdravljenjem starejših bolnikov vseeno potrebna posebna previdnost.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Timval pri otrocih mlajših od 18 let nista bila ugotovljena.

Podatkov ni na voljo.

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter

Na začetku zdravljenja bolnikov z blago do zmerno okvaro ledvic ali jeter je potrebna posebna previdnost. Ti podskupini ponavadi preneseta priporočeni odmerek, kljub temu pa mora biti povečevanje odmerka do 20 mg na dan opravljeno previdno. Pri bolnikih z okvaro jeter je antihipertenzivni učinek lahko izrazitejši, zato je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka.

Lerkanidipina ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter ali ledvic (hitrost

glomerulne filtracije < 30 ml/min).

Način uporabe

Previdnost je potrebna pred rokovanjem ali jemanjem zdravila:

• Priporočljivo je jemanje zdravila zjutraj, najmanj 15 minut pred zajtrkom.

• Zdravila se ne sme jemati z grenivkinim sokom (glejte poglavji 4.5).

• Preobčutljivost na učinkovino »lerkanidipin«, kateri koli dihidropiridin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6),

• ženske v rodni dobi, če ne uporabljajo učinkovite kontracepcije,

• obstrukcija iztočnega dela levega prekata,

• nezdravljeno kongestivno srčno popuščanje,

• nestabilna angina pektoris,

• huda okvara ledvic ali jeter,

• obdobje v prvem mesecu po miokardnem infarktu,

• sočasna uporaba z/s:

o močnimi zaviralci CYP3A4 (glejte poglavje 4.5),

o ciklosporinom (glejte poglavje 4.5),

o grenivkinim sokom (glejte poglavje 4.5).

Bolezen sinusnega vozla

Lerkanidipin je treba posebno previdno uporabljati pri bolnikih z boleznijo sinusnega vozla (brez

srčnega spodbujevalnika).

Disfunkcija levega prekata in ishemična bolezen srca

Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih z disfunkcijo levega prekata, čeprav hemodinamsko kontrolirane študije niso odkrile, da bi bilo delovanje prekatov prizadeto. Nekatere kratko delujoče

dihidropiridine pri bolnikih z ishemično boleznijo srca domnevno spremlja večje kardiovaskularno tveganje. Lerkanidipin je sicer dolgo delujoče zdravilo, vendar je pri takšnih bolnikih vseeno potrebna previdnost.

Nekateri dihidropiridini v redkih primerih povzročijo prekordialno bolečino ali angino pektoris. Zelo redko se lahko povečajo pogostnost, trajanje ali izrazitost napadov pri bolnikih z obstoječo angino pektoris. Možni so posamezni primeri miokardnega infarkta (glejte poglavje 4.8).

Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic ali jeter

Posebna previdnost je potrebna na začetku zdravljenja bolnikov z blago do zmerno okvaro ledvic ali jeter. Ti podskupini običajno preneseta priporočeni odmerek, kljub temu pa mora biti približevanje odmerku 20 mg na dan opravljeno previdno. Pri bolnikih z okvaro jeter je antihipertenzivni učinek lahko izrazitejši, zato je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka.

Lerkanidipina ni priporočljivo uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro jeter ali ledvic (hitrost

glomerulne filtracije < 30 ml/min) (glejte poglavje 4.2).

Alkohol

Alkohol lahko stopnjuje učinek vazodilatacijskih antihipertenzivov, zato se mu je treba izogibati

(glejte poglavje 4.5).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost lerkanidipina nista bila dokazana pri otrocih mlaših od 18 let.

Induktorji CYP3A4

Induktorji CYP3A4 npr. antiepileptiki (kakršna sta fenitoin ali karbamazepin) in rifampicin, lahko zmanjšajo koncentracijo lerkanidipina v plazmi, tako da je lahko učinkovitost lerkanidipina manjša od pričakovane (glejte poglavje 4.5).

Zdravilo Timval vsebuje laktozo in natrij

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Študije medsebojnega delovanja so bile narejene samo pri odraslih.

Zaviralci CYP3A4

Znano je, da se lerkanidipin presnavlja z encimom CYP3A4, zato lahko sočasno uporabljeni zaviralci ali induktorji CYP3A4 vplivajo na presnovo in izločanje lerkanidipina.

Izogibati se je treba sočasnemu jemanju lerkanidipina in zaviralcev CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, ritonavirja, eritromicina, troleandomicina) (glejte poglavje 4.3).

Študija medsebojnega delovanja z močnim zaviralcem CYP3A4 ketokonazolom je pokazala znatno povečanje koncentracije lerkanidipina v plazmi (15-kratno povečanje AUC in 8-kratno povečanje Cmax za evtomero S-lerkanidipin).

Ciklosporin

Ciklosporina in lerkanidipina se ne sme uporabljati skupaj (glejte poglavje 4.3).

Po sočasni uporabi lerkanidipina in ciklosporina so v plazmi ugotovili večjo koncentracijo obeh učinkovin. V študiji na mladih, zdravih prostovoljcih, pri katerih je bil ciklosporin uporabljen 3 ure po zaužitju lerkanidipina, se koncentracija lerkanidipina v plazmi ni spremenila, AUC ciklosporina pa

se je povečala za 27 %. Sočasna uporaba lerkanidipina in ciklosporina pa je povzročila 3-kratno povečanje koncentracije lerkanidipina v plazmi in 21 % povečanje AUC ciklosporina.

Grenivkin sok

Lerkanidipina se ne sme jemati z grenivkinim sokom (glejte poglavje 4.3).

Tako kot velja za druge dihidropiridine, je lerkanidipin občutljiv na zavrtje presnove z grenivkinim

sokom. Posledici sta povečanje njegove sistemske razpoložljivosti in večji hipotenzivni učinek.

Midazolam

Pri sočasni uporabi 20-mg odmerka lerkanidipina s peroralnim midazolamom pri starejših prostovoljcih se je absorpcija lerkanidipina povečala (za približno 40 %), hitrost absorpcije pa se je ^zmanjšala (tmax ^se je iz 1,75 ure podaljšal na 3 ure). Koncentracija midazolama se ni spremenila.

Substrati CYP3A4

Previdnost je potrebna pri sočasnem predpisovanju lerkanidipina z drugimi substrati CYP3A4, npr. s

terfenadinom, astemizolom in antiaritmiki III. skupine, kakršna sta amiodaron in kinidin.

Induktorji CYP3A4

Pri sočasni uporabi lerkanidipina in induktorjev CYP3A4, npr. z antiepileptiki (kakršna sta fenitoin in karbamazepin) ali rifampicinom, je potrebna previdnost. Antihipertenzivni učinek se namreč lahko zmanjša, krvni tlak je treba spremljati pogosteje kot ponavadi.

Metoprolol

Pri sočasni uporabi lerkanidipina in metoprolola (antagonista adrenergičnih receptorjev beta), ki se v glavnem presnavlja v jetrih, se biološka uporabnost metoprolola ni spremenila, biološka uporabnost lerkanidipina pa se je zmanjšala za 50 %. Ta učinek je morda posledica zmanjšanega pretoka krvi skozi jetra, ki ga povzročijo antagonisti adrenergičnih receptorjev beta in se zato lahko pojavi tudi pri drugih zdravilih iz te skupine. Lerkanidipin je mogoče varno uporabljati skupaj z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, vendar je pri tem mogoče potrebna prilagoditev odmerka.

Fluoksetin

Študija medsebojnega delovanja s fluoksetinom (zaviralca CYP2D6 in CYP3A4), opravljena pri prostovoljcih, starih 65 ± 7 let (povprečje ± s. o.), ni pokazala klinično pomembnih sprememb v farmakokinetiki lerkanidipina.

Cimetidin

Sočasna uporaba lerkanidipina in cimetidina v odmerku 800 mg na dan ne povzroči pomembnih sprememb koncentracije lerkanidipina v plazmi. Pri večjih odmerkih cimetidina pa se biološka uporabnost in hipotenzivni učinek lerkanidipina lahko povečata, zato je v teh primerih potrebna previdnost

Digoksin

Sočasna uporaba 20 mg lerkanidipina pri bolnikih, ki so kronično prejemali β-metildigoksin, ni pokazala znakov farmakokinetičnih interakcij. Pri zdravih prostovoljcih, ki so po odmerku 20 mg ^{lerkanidipina,} uporabljenega na tešče, dobili digoksin se je Cmax ^digoksina v povprečju povečala za 33

%, AUC in ledvični očistek pa se nista pomembno spremenila. Bolnike, ki sočasno dobivajo digoksin,

je treba skrbno spremljati glede znakov toksičnih učinkov digoksina.

Simvastatin

Pri večkratnem sočasnem dajanju 20 mg lerkanidipina in 40 mg simvastatina se AUC lerkanidipina ni pomembno spremenil, AUC simvastatina pa se je povečal za 56 % in AUC njegovega aktivnega presnovka, β-hidroksikisline, za 28 %. Ni verjetno, da so takšne spremembe klinično pomembne.

Medsebojnega delovanja ni pričakovati, če je lerkanidipin uporabljen zjutraj, simvastatin pa zvečer,

kot je za takšno zdravilo indicirano.

Varfarin

Sočasna uporaba 20 mg lerkanidipina na tešče pri zdravih prostovoljcih ni spremenila

farmakokinetike varfarina.

Diuretiki in zaviralci angiotenzinske konvertaze

Lerkanidipin so varno uporabljali z diuretiki in zaviralci angiotenzinske konvertaze.

Alkohol

Alkohol lahko stopnjuje učinek vazodilatacijskih antihipertenzivov, zato se mu je treba izogibati

(glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so bile narejene samo pri odraslih.

Nosečnost

Študije na podganah in kuncih niso pokazale teratogenega učinka ter pri podganah zmanjšane sposobnosti za razmnoževanje. Kljub temu pa se zaradi odsotnosti kliničnih izkušenj z lerkanidipinom v nosečnosti in med dojenjem in izkazanega teratogenega učinka drugih dihidropiridinskih spojin pri živalih, lerkanidipina ne sme uporabljati pri nosečnicah in prav tako ne pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.

Dojenje

Ni znano, če se lerkanidipin in njegovi metaboliti izločajo v materino mleko. Tveganje za novorojenčka/otroka ni izključeno. Uporaba lerkanidipina je med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Za lerkanidipin ni na voljo kliničnih podatkov. Pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z zaviralci kalcijevih kanalčkov, so poročali o reverzibilnih biokemičnih spremembah v glavah spermatozojev, kar lahkovpliva na oploditev. V primerih, kjer je večkratna oploditev in vitro neuspešna in kjer za to ni druge razlage, je treba pomisliti tudi na možnost, da so vzrok za to zaviralci kalcijevih kanalčkov.

Lerkanidipin ima majhen vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Kljub temu je potrebna previdnost, saj se lahko pojavi omotica, astenija, utrujenost in redko zaspanost.

Neželeni učinki so se pojavili pri okrog 1,8 % zdravljenih bolnikov.

Neželeni učinki so razvrščeni po klasifikaciji organskih sistemov MedDRA in po pogostnosti kot sledi:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Opazovani neželeni učinki so v skupini pogostnosti razvrščeni glede na padajočo resnost.

Kot je razvidno iz preglednice, so bile najpogostejše neželene reakcije na zdravilo, o katerih so poročali v nadzorovanih kliničnih preskušanjih, glavobol, omotica, periferni edemi, tahikardija, palpitacije, zardevanje, ki so se pojavljali pri manj kot 1 % bolnikov.

V obdobju po prihodu zdravila na trg so v spontanih poročilih zelo redko poročali o naslednjih neželenih učinkih (<1/10.000): hipertrofija dlesni, reverzibilno zvišanje serumskih ravni jetrnih transaminaz, hipotenzija, pogosto uriniranje in bolečina v prsnem košu

Nekateri dihidropiridini lahko redko povzročijo prekordialno bolečino ali angino pektoris. Zelo redko se lahko pri bolnikih z obstoječo angino pektoris povečajo pogostnost, trajanje ali izrazitost teh napadov. Pojavijo se lahko osamljeni primeri miokardnega infarkta.

Kaže, da lerkanidipin ne vpliva na koncentracijo krvnega sladkorja ali lipidov v serumu.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (8) 2000 500

Faks: +386 (8) 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

V izkušnjah v obdobju trženja so bili opisani nekateri primeri prevelikega odmerjanja (od 40 mg do 800 mg lerkanidipina, vkjučno s poročanjem o zaužitju s samomorilnim namenom).

Simptomi

Tako kot pri drugih dihidropiridinih preveliko odmerjanje lahko povzroči čezmerno periferno vazodilatacijo. Simptomi povezani s prevelikim odmerjanjem vključujejo izrazito hipotenzijo in refleksno tahikardijo.

Zdravljenje

V primeru hude hipotenzije, bradikardije in nezavesti lahko pomaga kardiovaskularna podpora,

vključno z intravenskim dajanjem atropina za zdravljenje bradikardije.

Glede na podaljšano farmakološko delovanje lerkanidipina je treba kardiovaskularno stanje bolnikov, ki vzamejo prevelik odmerek, spremljati vsaj 24 ur. O koristnosti dialize ni informacij. Zaradi izredne lipofilnosti učinkovine, je zelo malo verjetno, da bi bile njene koncentracije v plazmi lahko vodilo o trajanju ogroženosti, zato tudi dializa verjetno ni učinkovita.