Anidulafungin Stada 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Anidulafungin 100 mg
Zdravljenje z zdravilom Anidulafungin STADA mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z obvladovanjem invazivnih glivičnih okužb.
Odmerjanje
Pred zdravljenjem je treba vzeti vzorce za kulturo glivic. Zdravljenje je mogoče uvesti, preden so znani rezultati kulture, in ga ustrezno prilagoditi, ko so rezultati na voljo.
Odrasla populacija (odmerjanje in trajanje zdravljenja)
Prvi dan je treba aplicirati enkraten 200-miligramski polnilni odmerek, potem pa odmerke po 100 mg na dan. Trajanje zdravljenja mora temeljiti na kliničnem odzivu bolnika.
Trajanje zdravljenja
Praviloma je treba zdravljenje z antimikotiki nadaljevati vsaj še 14 dni po zadnji pozitivni kulturi. Ni dovolj podatkov, ki bi podpirali več kot 35-dnevno zdravljenje z odmerkom 100 mg.
Bolniki z okvaro ledvic in okvaro jeter
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter odmerjanja ni treba prilagoditi. Prilagoditev odmerjanja prav tako ni potrebna pri bolnikih z okvaro ledvic, ne glede na stopnjo okvare; to velja tudi za bolnike, ki se zdravijo z dializo. Zdravilo Anidulafungin STADA lahko apliciramo ne glede na čas hemodialize (glejte poglavje 5.2).
Druge posebne skupine bolnikov
Pri odraslih bolnikih odmerjanja ni treba prilagajati glede na spol, telesno maso, etnično pripadnost, pozitivnost na virus HIV ali pri starejših bolnikih (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija (starost od 1 meseca do < 18 let) (odmerjanje in trajanje zdravljenja)
Prvi dan je treba aplicirati en sam polnilni odmerek 3,0 mg/kg (ki ne sme preseči 200 mg), ki mu sledi vzdrževalni odmerek 1,5 mg/kg (ne sme preseči 100 mg) na dan.
Trajanje zdravljenja mora temeljiti na kliničnem odzivu bolnika.
Praviloma je treba antimikotično zdravljenje nadaljevati vsaj še 14 dni po zadnji pozitivni kulturi.
Varnost in učinkovitost anidulafngina nista bili dokazani pri novorojencih (starih < 1 mesec) (glejte poglavje 4.4).
Način uporabe
Samo za intravensko uporabo.
Zdravilo Anidulafungin STADA je treba rekonstituirati z vodo za injekcije do koncentracije
3,33 mg/ml, nato pa ga pred uporabo razredčiti do koncentracije 0,77 mg/ml za končno raztopino za infundiranje. Pri pediatričnem bolniku se bo volumen raztopine za infundiranje, potreben za dajanje odmerka, razlikoval glede na otrokovo telesno maso.Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6. Po rekonstituciji je raztopina bistra in brezbarvna do rumeno obarvana.
Priporočljivo je, da hitrost infundiranja zdravila Anidulafungin STADA ne preseže 1,1 mg/minuto (kar ustreza 1,4 ml/minuto po rekonstituciji in ustreznem redčenju). Z infundiranjem povezane reakcije so redke, če hitrost infundiranja anidulafungina ne preseže 1,1 mg/minuto (glejte poglavje 4.4).
Zdravila Anidulafungin STADA se ne sme aplicirati v bolusni injekciji.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Preobčutljivost na druga zdravila iz skupine ehinokandinov.
Anidulafungina niso proučevali pri bolnikov z endokarditisom, osteomielitisom ali meningitisom, povzročenimi s Candido.
Učinkovitost anidulafungina je bila ocenjena le pri majhnem številu bolnikov z nevtropenijo (glejte poglavje 5.1).
Pediatrična populacija
Zdravljenje z anidulafunginom pri novorojencih (starih < 1 mesec) ni priporočljivo. Pri zdravljenju novorojencev je treba razmisliti o pokritosti diseminirane kandidoze, vključno s centralnim živčnim sistemom (CŽS); predklinični modeli okužbe kažejo, da so za dosego ustreznega prehajanja v CŽS potrebni večji odmerki anidulafungina (glejte poglavje 5.3), posledično pa tudi večji odmerki polisorbata 80, pomožne snovi v formulaciji. V literaturi so poročali, da so bili veliki odmerki polisorbatov pri novorojencih povezani s toksičnimi učinki, ki so lahko življenje ogrožajoči.
Kliničnih podatkov, ki bi podprli učinkovitost in varnost večjih odmerkov anidulafungina od tistih, ki so priporočeni v poglavju 4.2, ni.
Učinki na jetra
Pri zdravih preiskovancih in bolnikih, zdravljenih z anidulafunginom, so ugotovili zvišane ravni jetrnih encimov. Klinično pomembne jetrne nenormalnosti so se pojavile nekaterim bolnikom z resnimi osnovnimi boleznimi, ki so sočasno z anidulafunginom dobivali več zdravil. Primeri signifikantne motnje delovanja jeter, hepatitisa in odpovedi jeter so bili v kliničnih preskušanjih občasni. Bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z anidulafunginom pojavi zvišana raven jetrnih encimov, je treba nadzirati glede znakov poslabšanja delovanja jeter; oceniti je treba koristi in tveganja nadaljnjega zdravljenja z anidulafunginom.
Anafilaktične reakcije
Pri uporabi anidulafungina so poročali o anafilaktičnih reakcijah, vključno s šokom. Če se pojavijo takšne reakcije, je treba z uporabo anidulafungina prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Z infundiranjem povezane reakcije
Pri uporabi anidulafungina so poročali o neželenih učinkih, povezanih z infundiranjem, ki so vključevali izpuščaj, urtikarijo, vročinske oblive, pruritus, dispnejo, bronhospazem in hipotenzijo. Z infundiranjem povezani neželeni učinku so redki, če hitrost infundiranja anidulafungina ne preseže 1,1 mg/minuto (glejte poglavje 4.8).
V neklinični študiji (na podganah) so zabeležili poslabšanje z infundiranjem povezanih reakcij med sočasno uporabo anestetikov (glejte poglavje 5.3). Klinični pomen tega ni znan. Kljub temu je med sočasno uporabo anidulafungina in anestetikov potrebna previdnost.
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na vialo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
To zdravilo lahko razredčimo z raztopinami, ki vsebujejo natrij (glejte poglavje 6.6), kar je treba upoštevati pri celotni količini natrija iz vseh virov, ki jo bo bolnik prejel.
Anidulafungin ni klinično pomemben substrat, induktor ali zaviralec izoencimov citokroma P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Omeniti pa je treba, da študije in vitro ne izključujejo v celoti možnih interakcij in vivo.
Študije medsebojnega delovanja so bile narejene z anidulafunginom in drugimi zdravili, za katera je verjetna sočasna uporaba z njim. Odmerjanja niti enega niti drugega zdravila ni treba prilagoditi, če je anidulafungin uporabljen sočasno s ciklosporinom, vorikonazolom ali takrolimusom; odmerjanja anidulafungina ni treba prilagoditi niti, če je uporabljen sočasno z amfotericinom B ali rifampicinom.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
O uporabi anidulafungina pri nosečnicah ni podatkov. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Anidulafungina ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo, razen če koristi za mater nedvoumno prevladajo nad možnim tveganjem za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se anidulafungin pri ljudeh izloča v materino mleko. Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo, da se anidulafungin izloča v mleko.
Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Pri odločitvi za nadaljevanje ali prekinitev dojenja oz. zdravljenja z anidulafunginom je treba upoštevati korist dojenja za otroka in korist zdravljenja z anidulafunginom za mater.
Plodnost
Pri anidulafunginu v študijah na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Povzetek varnostnega profila
Med uporabo anidulafungina v kliničnih študijah so poročali o neželenih učinkih, povezanih z infundiranjem, ki so vključevali izpuščaj, pruritus, dispnejo, bronhospazem, hipotenzijo (pogosti neželeni učinki), zardevanje, vročinske oblive in urtikarijo (občasni neželeni učinki) ter so povzeti v preglednici 1 (glejte poglavje 4.4).
Preglednica neželenih učinkov
Naslednja preglednica vsebuje neželene učinke ne glede na vzrok (MedDRA izrazi), ki so se pojavili pri 840 preiskovancih, ki so prejemali odmerek 100 mg anidulafungina, s pogostnostjo: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), in iz spontanih poročil z neznano pogostnostjo (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Preglednica neželenih učinkov
| Organski sistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do < 1/10 | Občasni≥ 1/1.000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10.000do< 1/1.000 | Zelo redki< 1/10.000 | Neznana pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | koagulopatija | |||||
| Bolezni imunskega sistema | anafilaktični šok, anafilaktičnareakcija* | |||||
| Presnovne inprehranske motnje | hipokaliemija | hiperglikemija | ||||
| Bolezni živčevja | konvulzije, glavobol | |||||
| Žilne bolezni | hipotenzija, hipertenzija | zardevanje, vročinski oblivi | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | bronhospazem, dispneja |
| Bolezni prebavil | diareja, navzea | bruhanje | bolečine v zgornjem delu trebuha | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišanje vrednosti alaninske aminotransferaze, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze v krvi, zvišanje vrednosti aspartatne aminotransferaze, zvišanje vrednostibilirubina v krvi, holestaza | zvišanje vrednosti gama glutamiltransferaze | ||||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj, pruritus | urtikarija | ||||
| Bolezni sečil | zvišanje vrednosti kreatinina v krvi | |||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | bolečina na mestu infundiranja |
* Glejte poglavje 4.4 Pediatrična populacija
Varnost anidulafungina so preučevali pri 68 pediatričnih bolnikih (starost od 1 meseca do < 18 let) z ICC v prospektivni, odprti, neprimerjalni pediatrični študiji (glejte poglavje 5.1). Pogostnosti določenih neželenih učinkov na jetra, žolčnik in žolčevode, vključno z zvečanjem vrednosti alaninaminotransferaze (ALT) in zvečanjem vrednosti aspartat-aminotransferaze (AST), so bile pri teh pediatričnih bolnikih večje (7–10 %) kot so jih opazili pri odraslih (2 %). Čeprav je k temu morda prispevalo naključje ali razlike v resnosti osnovne bolezni, ni mogoče izključiti, da se neželeni učinki na jetra, žolčnik in žolčevode pri pediatričnih bolnikih pojavljajo pogosteje kot pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Kot pri vsakem prevelikem odmerjanju je treba po potrebi uporabiti splošne podporne ukrepe. V primeru prevelikega odmerjanja se lahko pojavijo neželeni učinki, kot je navedeno v poglavju 4.8.
Med kliničnimi preskušanji je bil kot polnilni odmerek pomotoma uporabljen enkraten 400- miligramski odmerek anidulafungina. O kliničnih neželenih učinkih niso poročali. V študiji 10 zdravih preiskovancev, ki so dobili polnilni odmerek 260 mg in potem odmerek po 130 mg zdravila na dan, niso opazili toksičnih učinkov, ki bi omejevali odmerek. Pri 3 od 10 preiskovancev se je pojavilo prehodno, asimptomatsko zvišanje vrednosti transaminaz (≤ 3-kratna zgornja meja normalne vrednosti).
Med kliničnim preskušanjem pri pediatričnih bolnikih je en preskušanec prejel 2 odmerka anidulafungina, ki sta predstavljala 143 % pričakovanega odmerka. O kliničnih neželenih učinkih niso poročali.
Zdravila Anidulafungin STADA z dializo ni mogoče odstraniti.
Farmakološke lastnosti - Anidulafungin 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: antimikotiki za sistemsko zdravljenje, drugi antimikotiki za sistemsko zdravljenje; oznaka ATC: J02AX06
Mehanizem delovanja
Anidulafungin je polsintezni ehinokandin, lipopeptid, sintetiziran iz fermentacijskega produkta
Aspergillus nidulans.
Anidulafungin selektivno zavre 1,3-β-D-glukan-sintazo, encim, ki je prisoten v celicah gliv, ne pa v celicah sesalcev. Posledica je zavrtje nastajanja 1,3-β-D-glukana, nujne sestavine celične stene glivic. Anidulafungin je pokazal fungicidno delovanje proti vrstam Candida ter delovanje proti predelom aktivne celične rasti hif Aspergillus fumigatus.
Delovanje in vitro
Anidulafungin in vitro deluje proti C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei in C. tropicalis. Za klinični pomen teh izsledkov glejte poglavje »Klinična učinkovitost in varnost«.
Izolati z mutacijami na žariščnih območjih tarčnega gena so bili povezani s klinično neodzivnostjo ali izbruhi okužb. Večina kliničnih primerov vključuje zdravljenje s kaspofunginom. Vendar so s poskusi na živalih pokazali, da te mutacije prenašajo navzkrižno odpornost na vse tri ehinokandine, zato so take izolate razvrstili kot odporne proti ehinokandinom, dokler ne pridobijo dodatnih kliničnih izkušenj z anidulafunginom.
Delovanje anidulafungina proti vrsti Candida in vitro ni enotna. Predvsem pri C. parapsilosis so vrednosti MIK (minimalna inhibitorna koncentracija) za anidulafungin večje kot vrednosti za druge vrste Candida. Standardizirano tehniko za testiranje občutljivosti vrste Candida na anidulafungin, kot tudi ustrezne mejne vrednosti, je določil Evropski odbor za testiranje protimikrobne občutljivosti (EUCAST - European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).
Preglednica 2: Mejne vrednosti po odboru EUCAST
| Vrsta Candida | Mejna vrednost MIK (mg/l) | |
| ≤ S (občutljiv) | > R (odporen) | |
| Candida albicans | 0,03 | 0,03 |
| Candida glabrata | 0,06 | 0,06 |
| Candida tropicalis | 0,06 | 0,06 |
| Candida krusei | 0,06 | 0,06 |
| Candida parapsilosis | 4 | 4 |
| 1druge vrste Candida spp. | nezadostni dokazi | |
| 1 Mejne vrednosti, neodvisne od vrste, so bile v glavnem določene na podlagifarmakokinetičnih/farmakodinamičnih podatkov in so neodvisne od MIK distribucij pri določenih vrstah Candida. Uporabljajo se samo pri organizmih, kjer ni točno določenih mejnih vrednosti. | ||
Delovanje in vivo
Pri imunokompetentnih in imunsko oslabelih miših in kuncih je bil parenteralno aplicirani anidulafungin učinkovit proti vrstam Candida. Zdravljenje z anidulafunginom je podaljšalo preživetje in zmanjšalo obremenjenost organov z vrstami Candida, ugotavljano v intervalu od 24 do 96 ur po zadnjem zdravljenju.
Med eksperimentalnimi okužbami so bile okužba s C. albicans pri nevtropeničnih kuncih, okužba požiralnika/orofarinksa s C. albicans, odporno proti flukonazolu, pri nevtropeničnih kuncih ter diseminirana okužba s C. glabrato, odporno proti flukonazolu, pri nevtropeničnih miših.
Klinična učinkovitost in varnost
Kandidemija in druge oblike invazivne kandidoze
Varnost in učinkovitost anidulafungina so ocenili v ključni študiji 3. faze; to je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična, multinacionalna študija predvsem nenevtropeničnih bolnikov s kandidemijo ter omejenega števila bolnikov z okužbami globokih tkiv s Candido ali bolnikov z boleznijo, povezano z nastajanjem abscesov. Iz študije so bili specifično izključeni bolniki, ki so imeli endokarditis, osteomielitis ali meningitis, povzročen s Candido, in bolniki, ki so imeli okužbo s C. krusei. Bolnike so randomizirali na prejemanje bodisi anidulafungina (200-miligramski polnilni odmerek intravensko, ki mu je sledil odmerek po 100 mg intravensko na dan) bodisi flukonazola (800- miligramski polnilni odmerek intravensko, ki mu je sledil odmerek po 400 mg intravensko na dan).
Bolniki so bili stratificirani po seštevku APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II) (≤ 20 in > 20) in prisotnosti ali odsotnosti nevtropenije. Zdravilo so dobivali vsaj 14 dni in ne več kot 42 dni. Bolniki v obeh skupinah študije so lahko po vsaj 10 dneh intravenskega zdravljenja prešli na flukonazol za peroralno uporabo; pogoji so bili, da so prenašali peroralno uporabo zdravila, da so bili vsaj 24 ur brez povišane telesne temperature in da so bile najnovejše hemokulture negativne za vrste Candida.
Bolniki, ki so dobili vsaj en odmerek preiskovanega zdravila in so imeli pozitivno kulturo za vrste Candida z normalno sterilnega mesta pred vstopom v študijo, so bili vključeni v modificirano populacijo z namenom zdravljenja (MITT – Modified Intention To Treat). V primarni analizi učinkovitosti, celotnem odzivu populacij MITT na koncu intravenskega zdravljenja, so anidulafungin in flukonazol primerjali z vnaprej opredeljeno dvostopenjsko statistično primerjavo (neinferiornosti in zatem superiornosti). Uspešen celotni odziv je zahteval klinično izboljšanje in mikrobiološko izkoreninjenje. Bolnike so spremljali šest tednov po koncu celotnega zdravljenja.
Na zdravljenje je bilo randomiziranih 256 bolnikov, starih od 16 do 91 let, in dobili so vsaj en odmerek preiskovanega zdravila. Najpogosteje izolirane vrste na začetku študije so bile C. albicans (63,8 % anidulafungin, 59,3 % flukonazol), nato pa C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) in C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %) – od tega je bilo 20, 13 in 15 izolatov zadnjih treh naštetih vrst v skupini, ki je prejemala anidulafungin. Večina bolnikov je imela seštevek APACHE II ≤ 20 in zelo redki so bili nevtropenični.
Podatki o učinkovitosti, tako celotni kot po raznih podskupinah, so zajeti spodaj v preglednici 3.
| Preglednica 3: Celoten uspeh v populaciji MITT: primarni in sekundarni cilj študije | |||
| anidulafungin | flukonazol | razlika medskupinamaa (95 % IZ) | |
| konec intravenskega zdravljenja (primarni cilj študije) | 96/127 (75,6 %) | 71/118 (60,2 %) | 15,42 (3,9; 27,0) |
| samo kandidemija | 88/116 (75,9 %) | 63/103 (61,2 %) | 14,7 (2,5; 26,9) |
| druga sterilna mestab | 8/11 (72,7 %) | 8/15 (53,3 %) | - |
| peritonealna tekočina/IAc absces | 6/8 | 5/8 | |
| drugo | 2/3 | 3/7 | |
| C. albicansd | 60/74 (81,1 %) | 38/61 (62,3 %) | - |
| vrsta ne-albicansd | 32/45 (71,1 %) | 27/45 (60,0 %) | - |
| seštevek APACHE II ≤ 20 | 82/101 (81,2 %) | 60/98 (61,2 %) | - |
| seštevek APACHE II > 20 | 14/26 (53,8 %) | 11/20 (55,0 %) | - |
| nenevtropenični (ANC, celic/mm3> 500) | 94/124 (75,8 %) | 69/114 (60,5 %) | - |
| nevtropenični (ANC, celic/mm3≤ 500) | 2/3 | 2/4 | - |
| sekundarni cilj študije | |||
| konec celotnega zdravljenja | 94/127 (74,0 %) | 67/118 (56,8 %) | 17,24 (2,9; 31,6)e |
| spremljanje po 2 tednih | 82/127 (64,6 %) | 58/118 (49,2 %) | 15,41 (0,4; 30,4)e |
| spremljanje po 6 tednih | 71/127 (55,9 %) | 52/118 (44,1 %) | 11,84 (–3,4; 27,0)e |
a izračunano kot razlika rezultatov dveh skupin; rezultatom skupine z anidulafunginom so odšteti rezultati skupine s flukonazolom
b s sočasno kandidemijo ali brez nje
c intraabdominalni (v trebušni votlini)
d prikazani so podatki bolnikov z enim samim povzročiteljem bolezni na začetku študije
e 98,3 % interval zaupanja, prilagojen post hoc za večkratne primerjave sekundarnih časovnih točk Stopnje umrljivosti v skupinah z anidulafunginom in flukonazolom so zajete spodaj v preglednici 4.
| Preglednica 4: Umrljivost | ||
| anidulafungin | flukonazol | |
| celotna umrljivost v študiji | 29/127 (22,8 %) | 37/118 (31,4 %) |
| umrljivost med preiskovanimvanimzdravljenjem | 10/127 (7,9 %) | 17/118 (14,4 %) |
| umrljivost, pripisana okužbi s Candido | 2/127 (1,6 %) | 5/118 (4,2 %) |
Dodatni podatki pri nevtropeničnih bolnikih
Učinkovitost anidulafungina (200-miligramski polnilni odmerek intravensko, ki mu je sledil odmerek po 100 mg intravensko na dan) pri odraslih nevtropeničnih bolnikih (opredeljenih z absolutnim številom nevtrofilcev ≤ 500 celic/mm3, številom levkocitov ≤ 500 celic/mm3 ali ki jih je raziskovalec ob izhodišču razvrstil kot nevtropenične) z mikrobiološko potrjeno invazivno kandidozo so ocenili v analizi združenih podatkov iz 5 prospektivnih študij (1 primerjalne s kaspofunginom in 4 odprtih, neprimerjalnih). Bolnike so zdravili najmanj 14 dni. Klinično stabilni bolniki so lahko po vsaj 5 do 10 dneh zdravljenja z anidulafunginom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. V analizo so vključili skupno 46 bolnikov. Večina bolnikov je imela samo kandidemijo (84,8 %; 39/46). Najpogosteje izolirani patogeni ob izhodišču so bili C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) in C. glabrata (15,2 %; 7/46). Delež uspešnega celotnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni cilj študije) je bil 26/46 (56,5 %) in na koncu celotnega zdravljenja 24/46 (52,2 %). Umrljivost zaradi vseh vzrokov je bila do konca študije (kontrolni obisk v 6. tednu) 21/46 (45,7 %).
Učinkovitost anidulafungina pri odraslih nevtropeničnih bolnikih (opredeljenih z absolutnim številom nevtrofilcev ≤ 500 celic/mm3 ob izhodišču) z invazivno kandidozo so ocenili v prospektivnem, dvojno slepem, randomiziranem, nadzorovanem preskušanju. Primerni bolniki so prejemali anidulafungin (200-miligramski polnilni odmerek intravensko, ki mu je sledil odmerek po 100 mg intravensko na dan) ali kaspofungin (70-miligramski polnilni odmerek intravensko, ki mu je sledil odmerek po 50 mg intravensko na dan) (randomizacija 2 : 1). Bolnike so zdravili najmanj 14 dni. Klinično stabilni bolniki so lahko po vsaj 10 dneh zdravljenja s preiskovanim zdravilom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. V študijo so vključili skupno 14 nevtropeničnih bolnikov z mikrobiološko potrjeno invazivno kandidozo (populacija MITT) (11 jih je prejemalo anidulafungin, 3 pa kaspofungin). Večina bolnikov je imela samo kandidemijo. Najpogosteje izolirani patogeni ob izhodišču so bili C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 kaspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 kaspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 kaspofungin) in C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 kaspofungin). Delež uspešnega celotnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni cilj študije) za anidulafungin je bil 8/11 (72,7 %), za kaspofungin pa 3/3 (100,0 %) (razlika –27,3, 95 % IZ –80,9; 40,3); delež uspešnega celotnega odziva na koncu celotnega zdravljenja za anidulafungin je bil 8/11 (72,7 %), za kaspofungin pa 3/3 (100,0 %) (razlika –27,3, 95 % IZ –80,9; 40,3). Umrljivost zaradi vseh razlogov do kontrolnega obiska v 6. tednu je bila 4/11 (36,4 %) za anidulafungin (populacija MITT) in 2/3 (66,7 %) za kaspofungin.
V analizi združenih podatkov iz 4 prospektivnih, odprtih, neprimerjalnih študij s podobnim načrtom so ocenili bolnike z mikrobiološko potrjeno invazivno kandidozo (populacija MITT) in nevtropenijo.
Učinkovitost anidulafungina (200-miligramski polnilni odmerek intravensko, ki mu je sledil odmerek po 100 mg intravensko na dan) so ocenili pri 35 odraslih nevtropeničnih bolnikih, opredeljenih z absolutnim številom nevtrofilcev ≤ 500 celic/mm3, pri 22 bolnikih s številom levkocitov ≤ 500 celic/mm3, in pri 13 bolnikih, ki jih je raziskovalec ob izhodišču razvrstil kot nevtropenične. Vse bolnike so zdravili najmanj 14 dni. Klinično stabilni bolniki so lahko po vsaj 5 do 10 dneh zdravljenja z anidulafunginom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. Večina bolnikov je imela samo kandidemijo (85,7 %). Najpogosteje izolirani patogeni ob izhodišču so bili C. tropicalis (12 bolnikov), C. albicans (7 bolnikov), C. glabrata (7 bolnikov), C. krusei (7 bolnikov) in C. parapsilosis (6 bolnikov). Delež uspešnega celotnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni cilj študije) je bil 18/35 (51,4 %), na koncu celotnega zdravljenja pa 16/35 (45,7 %). Umrljivost zaradi vseh vzrokov je bila do
28. dneva 10/35 (28,6 %). Pri 13 bolnikih z nevtropenijo, ki so jih raziskovalci ocenili v izhodišču, sta bila deleža uspešnega celotnega odziva tako na koncu intravenskega zdravljenja kot na koncu celotnega zdravljenja 7/13 (53,8 %).
Dodatni podatki pri bolnikih z okužbami globokega tkiva
Učinkovitost anidulafungina (200-miligramski polnilni odmerek intravensko, ki mu je sledil odmerek po 100 mg intravensko na dan) pri odraslih bolnikih z mikrobiološko potrjeno kandidozo globokega tkiva so ocenili v analizi združenih podatkov iz 5 prospektivnih študij (1 primerjalne in 4 odprtih).
Bolnike so zdravili najmanj 14 dni. V 4 odprtih študijah so lahko klinično stabilni bolniki po vsaj 5 do 10 dneh zdravljenja z anidulafunginom prešli na peroralno zdravljenje z azoli. V analizo so vključili skupno 129 bolnikov. Enaindvajset (16,3 %) jih je imelo sočasno kandidemijo. Povprečni seštevek APACHE II je bil 14,9 (razpon 2–44). Najpogostejša mesta okužbe so bila peritonealna votlina
(54,3 %; 70 od 129), hepatobiliarni trakt (7,0 %; 9 od 129), plevralna votlina (5,4 %; 7 od 129) in ledvice (3,1 %; 4 od 129). Najpogosteje izolirani patogeni iz globokega tkiva ob izhodišču so bili
C. albicans (64,3 %; 83 od 129), C. glabrata (31,0 %; 40 od 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 od 129) in
C. krusei (5,4 %; 7 od 129). Delež uspešnega celotnega odziva na koncu intravenskega zdravljenja (primarni cilj študije) in na koncu celotnega zdravljenja ter umrljivost zaradi vseh vzrokov do kontrolnega obiska v 6. tednu so prikazani v preglednici 5.
| Preglednica 5: Delež uspešnega celotnega odzivaa in umrljivost zaradi vseh razlogov pri bolnikih s kandidozo globokega tkiva – analiza združenih podatkov |
| Populacija MITT |
| n/N (%) | |
| Uspešnost celotnega odziva ob EOIVTbskupno peritonealna votlina hepatobiliarni trakt plevralna votlina ledvice | 102/129 (79,1)51/70 (72,9)7/9 (77,8)6/7 (85,7)3/4 (75,0) |
| Uspešnost celotnega odziva ob EOTb | 94/129 (72,9) |
| Umrljivost zaradi vseh razlogov | 40/129 (31,0) |
| a Uspešen celotni odziv so opredelili kot klinično in mikrobiološko uspešnost.b EOIVT (End of Intravenous Treatment) – konec intravenskega zdravljenja; EOT (End of All Treatment) – konec celotnega zdravljenja | |
Pediatrična populacija
V prospektivni, odprti, neprimerjalni, multinacionalni študiji so ocenjevali varnost in učinkovitost anidulafungina pri 68 pediatričnih bolnikih, starih od 1 meseca do < 18 let, z invazivno kandidozo, vključno s kandidemijo (ICC). Bolnike so stratificirali po starosti (od 1 meseca do < 2 leti, od 2 leti do
< 5 let in od 5 let do < 18 let), prejemali so anidulafungin intravensko enkrat na dan (polnilni odmerek 3,0 mg/kg na prvi dan in potem vzdrževalni odmerek 1,5 mg/kg na dan) največ 35 dni, nakar so lahko prešli na flukonazol v peroralni obliki (6–12 mg/kg/dan, največ 800 mg/dan). Bolnike so spremljali po 2 in 6 tednih po koncu celotnega zdravljenja (EOT – End of All Treatment).
Od 68 bolnikov, ki so prejemali anidulafungin, je imelo 64 bolnikov mikrobiološko potrjeno okužbo s Candido in so jih ocenili glede učinkovitosti v modificirani populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (MITT – Modified Intent-to-Treat). Skupno je imelo 61 bolnikov (92,2 %) Candido, izolirano samo iz krvi. Najpogosteje izolirani patogeni so bili Candida albicans (25 [39,1 %] bolnikov), Candida parapsilosis (17 [26,6 %] bolnikov) in Candida tropicalis (9 [14,1 %] bolnikov). Uspešen globalni odziv so opredelili kot uspešnost kliničnega odziva (ozdravitev ali izboljšanje) s hkratno uspešnostjo mikrobiološkega odziva (izkoreninjenje ali domnevno izkoreninjenje). Celokupne stopnje uspešnega globalnega odziva v populaciji MITT so predstavljene v preglednici 6.
| Preglednica 6. Povzetek uspešnega globalnega odziva po starostni skupini, populacija MITT | |||||
| Uspešen globalni odziv, n (%) | |||||
| Časovna točka | Globalni odziv | Od 1 meseca do < 2 leti (N=16)n (n/N, %) | Od 2 do < 5 let(N = 18)n (n/N, %) | Od 5 do < 18 let(N = 30)n (n/N, %) | Skupno (N=64)n (n/N, %) |
| EOIVT | Uspešnost | 11 (68,8) | 14 (77,8) | 20 (66,7) | 45 (70,3) |
| 95 % IZ | (41,3; 89,0) | (52,4; 93,6) | (47,2; 82,7) | (57,6; 81,1) | |
| EOT | Uspešnost | 11 (68.8) | 14 (77,8) | 21 (70,0) | 46 (71,9) |
| 95 % IZ | (41,3; 89,0) | (52,4; 93,6) | (50,6; 85,3) | (59,2; 82,4) | |
| FU po2 tednih | Uspešnost | 11 (68,8) | 13 (72,2) | 22 (73,3) | 46 (71,9) |
| 95 % IZ | (41,3; 89,0) | (46,5; 90,3) | (54,1; 87,7) | (59,2; 82,4) | |
| FU po6 tednih | Uspešnost | 11 (68,8) | 12 (66,7) | 20 (66,7) | 43 (67,2) |
| 95 % IZ | (41,3; 89,0) | (41,0; 86,7) | (47,2; 82,7) | (54,3; 78,4) | |
95 % IZ = točno 95 % interval zaupanja za binomske porazdelitve s Clopper-Pearsonovo metodo; EOIVT = konec intravenskega zdravljenja (End of Intravenous Treatment); EOT = konec celotnega zdravljenja (End of All Treatment); FU = spremljanje (Follow-Up); MITT = modificirana populacija, ki so jo nameravali zdraviti (Modified Intent-To-Treat); N = število preskušancev v populaciji; n = število preskušancev z odzivi
Splošne farmakokinetične značilnosti
Farmakokinetiko anidulafungina so raziskali pri zdravih osebah, posebnih populacijah in bolnikih. Ugotovili so majhno interindividualno spremenljivost sistemske izpostavljenosti (koeficient variacije
~25 %). Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo prvi dan po polnilnem odmerku (dvakratni dnevni vzdrževalni odmerek).
Porazdelitev
Za farmakokinetiko anidulafungina sta značilna kratek razpolovni čas porazdelitve (0,5–1 uro) in volumen porazdelitve od 30 do 50 l, kar je podobno celotnemu volumnu tekočine v telesu.
Anidulafungin je v veliki meri (> 99 %) vezan na beljakovine v človeški plazmi. Specifičnih študij tkivne porazdelitve anidulafungina pri človeku ni bilo. Zato ni na voljo informacij o prodiranju anidulafungina v cerebrospinalni likvor in/ali prehajanje skozi krvno-možgansko pregrado.
Biotransformacija
Presnove anidulafungina v jetrih niso zabeležili. Anidulafungin ni klinično pomemben substrat, induktor ali zaviralec izoencimov citokroma P450. Malo je verjetno, da bi anidulafungin klinično pomembno vplival na presnovo zdravil, ki se presnavljajo z izoencimi citokroma P450.
Anidulafungin se pri fiziološki temperaturi in pH počasi kemično razgradi v peptid z odprtim obročem, ki ne deluje proti glivicam. Razpolovni čas razgradnje anidulafungina v fizioloških razmerah je in vitro približno 24 ur. In vivo se produkt z odprtim obročem nato spremeni v peptidne razgradne produkte in se izloči predvsem z žolčem.
Izločanje
Očistek anidulafungina je približno 1 l/h. Anidulafungin ima prevladujoč razpolovni čas izločanja približno 24 ur; ta opredeljuje glavnino profila plazemske koncentracije po času. Terminalni razpolovni čas od 40 do 50 ur pa opredeljuje terminalno izločevalno fazo tega profila.
V klinični študiji posamičnega odmerka so zdravim preiskovancem aplicirali radioaktivno označen (14C) anidulafungin (~88 mg). Približno 30 % apliciranega radioaktivnega odmerka se je izločilo v blatu v 9 dneh; manj kot 10 % od tega je bilo nespremenjenega zdravila. Manj kot 1 % apliciranega radioaktivnega odmerka se je izločil v urinu, kar kaže na zanemarljiv ledvični očistek. Koncentracija anidulafungina je padla pod spodnjo mejo kvantifikacije 6 dni po odmerku. Osem tednov po odmerku so v krvi, urinu in blatu ugotovili zanemarljive količine radioaktivnosti zaradi zdravila.
Linearnost
Anidulafungin ima linearno farmakokinetiko v širokem razponu odmerkov enkrat na dan (15 mg – 130 mg).
Posebne populacije
Bolniki z glivičnimi okužbami
Pri bolnikih z glivičnimi okužbami je farmakokinetika anidulafungina podobna farmakokinetiki pri zdravih preiskovancih, ugotovljeni na podlagi populacijske analize farmakokinetike. Z odmerno shemo 200 mg/100 mg na dan in hitrostjo infundiranja 1,1 mg/min lahko v stanju dinamičnega ravnovesja Cmax doseže 7 mg/l, najnižja koncentracija (Cmin) pa 3 mg/l; povprečna AUC v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 110 mg∙h/l.
Telesna masa
Čeprav se je telesna masa izkazala kot vir spremenljivosti očistka v populacijski analizi farmakokinetike, je njen klinični pomen za farmakokinetiko anidulafungina majhen.
Spol
Koncentracija anidulafungina v plazmi zdravih moških in žensk je podobna. V študijah z več odmerki pri bolnikih je bil očistek zdravila pri moških nekoliko hitrejši (približno 22 %).
Starejši
Populacijska analiza farmakokinetike je pokazala, da se mediani očistek rahlo razlikuje med skupino starejših (bolniki ≥ 65 let, mediani očistek = 1,07 l/h) in ostalimi (bolniki < 65 let, mediani očistek = 1,22 l/h), toda razpon očistkov je bil podoben.
Etnična pripadnost
Farmakokinetika anidulafungina je pri ljudeh bele, črne, azijske in hispanske rase podobna.
HIV-pozitivnost
Prilagoditev odmerjanja pri bolnikih, ki so pozitivni na virus HIV, ni potrebna, ne glede na sočasno protiretrovirusno zdravljenje.
Okvara jeter
Anidulafungin se ne presnavlja v jetrih. Farmakokinetiko anidulafungina so raziskali pri preiskovancih z okvaro jeter razredov A, B in C po Child-Pughu. Koncentracije anidulafungina se niso zvišale pri nobeni stopnji okvare jeter. Čeprav so pri bolnikih z okvaro jeter razreda C po Child-Pughu opazili rahlo zmanjšanje AUC, je bilo to zmanjšanje v območju populacijskih ocen, ugotovljenih pri zdravih osebah.
Okvara ledvic
Anidulafungin ima zanemarljiv ledvični očistek (< 1 %). V klinični študiji preiskovancev z blago, zmerno, hudo ali končno (od dialize odvisno) okvaro ledvic je bila farmakokinetika anidulafungina podobna kot pri preiskovancih z normalnim delovanjem ledvic. Anidulafungin se ne odstrani z dializo in ga je mogoče aplicirati ne glede na čas hemodialize.
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko anidulafungina po vsaj 5 dnevnih odmerkih so raziskali pri 24 imunsko oslabelih, nevtropeničnih otrocih (starost od 2 do 11 let) in mladostnikih (od 12 do 17 let). Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo prvi dan po polnilnem odmerku (dvakratni vzdrževalni odmerek) in Cmax in AUCss v stanju dinamičnega ravnovesja se povečujeta sorazmerno z odmerkom. Sistemska izpostavljenost po dnevnem vzdrževalnem odmerku 0,75 mg/kg/dan oz. 1,5 mg/kg/dan je bila v tej populaciji primerljiva tisti pri odraslih, ki so dobivali 50 mg/dan oz. 100 mg/dan. Ti bolniki so obe shemi dobro prenašali.
Farmakokinetiko anidulafungina so preučevali pri 66 pediatričnih bolnikih (starost od 1 meseca do
< 18 let) z ICC v prospektivni, odprti, neprimerjalni pediatrični študiji po dajanju polnilnega odmerka 3,0 mg/kg in vzdrževalnega odmerka 1,5 mg/kg/dan (glejte poglavje 5.1). Glede na analizo populacijske farmakokinetike združenih podatkov pri odraslih in pediatričnih bolnikih z ICC so bile
srednje vrednosti parametrov izpostavljenosti (AUC0-24,ss in Cmin,ss) v stanju dinamičnega ravnovesja pri vseh pediatričnih bolnikih v vseh starostnih skupinah (od 1 meseca do < 2 leti, od 2 let do < 5 let in od 5 let do < 18 let) primerljive z vrednostmi pri odraslih, ki so prejemali polnilni odmerek 200 mg in vzdrževalni odmerek 100 mg/dan. Vrednost očistka, prilagojenega za telesno maso (l/h/kg), in volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (l/kg) sta bila podobna v vseh starostnih skupinah.
