Anzupgo 20 mg/g krema

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni kože in podkožnega tkiva, učinkovine za

zdravljenje dermatitisa, razen kortikosteroidov, oznaka ATC: D11AH11 Mehanizem delovanja

Delgocitinib je zaviralec vseh Janusovih kinaz (JAK), ki v odvisnosti od koncentracije deluje na aktivnost vseh štirih članov družine encimov JAK, ki jo sestavljajo JAK1, JAK2, JAK3 in tirozin kinaza 2 (TYK2).

V človeških celicah zaviranje poti JAK-STAT z delgocitinibom zmanjšuje signalizacijo več vnetnih citokinov (vključno z interlevkini (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, granulocitne in makrofagne

kolonije stimulirajočim faktorjem (GM-CSF) in interferonom (IFN)-α), kar zmanjšuje imunske in vnetne odzive v celicah, pomembnih za patologijo CHE.

Farmakodinamični učinki

V temeljiti študiji QT pri zdravih osebah ni bilo znakov, da bi peroralno uporabljen delgocitinib v enkratnih odmerkih do 12 mg (približno 200-kratnik izpostavljenosti človeka po topikalnem nanosu, na podlagi C^max) podaljšal interval QTc. Zato ni pričakovati, da bi zdravilo Anzupgo v pogojih klinične uporabe vplivalo na repolarizacijo srca.

Študije dermalne varnosti

Klinične študije na zdravih osebah so pokazale, da krema z delgocitinibom ne povzroča fototoksičnih kožnih reakcij ali fotoalergijskih kožnih reakcij.

Klinična učinkovitost in varnost

Varnost in učinkovitost kreme z delgocitinibom so ocenili v dveh ključnih randomiziranih, dvojno slepih in z vehiklom nadzorovanih študijah podobne zasnove (DELTA 1 in DELTA 2). CHE je bil opredeljen kot ekcem rok, ki je vztrajal več kot 3 mesece ali se je v zadnjih 12 mesecih ponovil dvakrat ali večkrat. V študije je bilo vključenih 960 bolnikov, starih 18 let ali več, z zmerno do hudo obliko kroničnega ekcema rok, kot je bilo opredeljeno z globalno oceno raziskovalca za kronični ekcem rok (IGA-CHE – Investigator's Global Assessment for chronic hand eczema) 3 ali 4 (zmerna ali huda oblika) (glejte preglednico 2), pri čemer je bila potrebna izhodiščna ocena srbečice v dnevniku simptomov ekcema rok (HESD – Hand Eczema Symptom Diary) ≥ 4 točke. Primerni so bili bolniki, ki so se v preteklosti nezadostno odzvali na topikalne kortikosteroide, ali tisti, pri katerih topikalni kortikosteroidi niso priporočljivi (npr. zaradi pomembnih neželenih učinkov ali varnostnih tveganj).

Preglednica 2: Globalna ocena raziskovalca za kronični ekcem rok (Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema, IGA-CHE)

• Rahel, vendar očiten eritem (rožnat)

• Rahlo, vendar očitno luščenje (večinoma drobne luske)

• Rahla, vendar očitna hiperkeratoza/lihenifikacija

• Razpršeni vezikli, brez erozije

• Komaj otipljiv edem

• Površinske fisure

• Jasno zaznaven eritem (modrikasto rdeč)

• Jasno zaznavno luščenje (grobe luske)

• Jasno zaznavna hiperkeratoza/lihenifikacija

• Grozdasti vezikli, brez vidne erozije

• Očiten edem

• Očitne fisure

• Izrazit eritem (temno ali svetlo rdeč)

• Izrazite in debele luske

• Izrazita hiperkeratoza/lihenifikacija

• Visoka gostota veziklov z erozijami

• Izrazit edem

• Ena ali več globokih fisur

V študijah DELTA 1 in DELTA 2 so bolniki 16 tednov na prizadeta mesta na rokah in zapestjih dvakrat na dan nanašali kremo z delgocitinibom 20 mg/g ali kremo z vehiklom. Vsi bolniki, ki so končali obe ključni študiji, so se lahko vključili v dolgoročno podaljšano študijo DELTA 3.

Opazovani dogodki

V študijah DELTA 1 in DELTA 2 je bil primarni opazovani dogodek delež bolnikov, pri katerih je bilo zdravljenje po merilih IGA-CHE uspešno (IGA-CHE TS – IGA-CHE treatment success), opredeljeno kot ocena IGA-CHE 0 (brez simptomov) ali 1 (skoraj brez simptomov: komaj zaznaven eritem) z vsaj dvostopenjskim izboljšanjem od izhodiščne vrednosti do 16. tedna. Instrument IGA-CHE ocenjuje resnost splošne bolezni udeleženca in temelji na 5-stopenjski lestvici od 0 (brez) do 4 (huda).

Dodatni opazovani dogodki učinkovitosti so vključevali indeks resnosti ekcema rok (HECSI – Hand Eczema Severity Index) in HESD v različnih časovnih točkah. HECSI ocenjuje resnost šestih kliničnih znakov (eritem, infiltracija/papulacija, vezikli, fisure, luščenje in edem) in obseg lezij na vsakem od petih predelov rok (konice prstov, prsti, dlani, hrbtna stran rok in zapestja). HESD je vsakodnevni instrument s 6 postavkami po navedbah bolnikov (PRO – patient-reported outcome) in je namenjen ocenjevanju najhujše resnosti znakov in simptomov CHE (srbenje, bolečina, razpokanost, rdečina, suhost in luščenje) z uporabo 11-stopenjske številske ocenjevalne lestvice.

Značilnosti ob izhodišču

V vseh skupinah zdravljenja v študijah DELTA 1 in DELTA 2 je bila povprečna starost 44,1 leta,

7,6 % bolnikov je bilo starih 65 let ali več, 64,4 % je bilo žensk, 90,4 % je bilo belcev, 3,5 % Azijcev in 0,7 % črncev. Pogostnost CHE po glavnih podtipih je bila 35,9 % za atopični ekcem rok, 21,5 % za hiperkeratotični ekcem, 19,6 % za dražeč kontaktni dermatitis, 13,9 % za alergijski kontaktni

dermatitis, 9,1 % za vezikularni ekcem rok (pomfoliks) in 0,1 % za kontaktno urtikarijo/proteinski kontaktni dermatitis. V študijah DELTA 1 in DELTA 2 je imelo 71,6 % bolnikov izhodiščno oceno IGA-CHE 3 (zmeren CHE), 28,4 % bolnikov pa izhodiščno oceno IGA-CHE 4 (hud CHE). Povprečna izhodiščna ocena indeksa dermatološke kakovosti življenja (DLQI – Dermatology Life Quality Index) je bila 12,5, ocena HECSI 71,6, ocena HESD pa 7,1. Povprečna ocena srbečice in bolečine po HESD je bila 7,1 oziroma 6,7.

Klinični odziv

Študiji DELTA 1 in DELTA 2

V študijah DELTA 1 in DELTA 2 je v primerjavi z vehiklom v 16. tednu statistično značilno večji delež bolnikov, ki so bili randomizirani za kremo z delgocitinibom, dosegel primarni opazovani dogodek IGA-CHE TS. Rezultati za primarne in najpomembnejše sekundarne opazovane dogodke, nadzorovane za multipliciteto, so predstavljeni v preglednici 3. Slika 1 prikazuje delež bolnikov, ki so sčasoma v študijah DELTA 1 in DELTA 2 dosegli izboljšanje srbečice po HESD za ≥ 4 točke in izboljšanje bolečine po HESD za ≥ 4 točke.

Preglednica 3 Rezultati učinkovitosti kreme z delgocitinibom v 16. tednu v študijah DELTA 1 in DELTA 2

#p < 0,01, §p < 0,001

Vse vrednosti p so bile statistično značilne v primerjavi z vehiklom s prilagoditvijo za multipliciteto. Okrajšave: LS = najmanjši kvadrati (least squares); N = število bolnikov v celotnem naboru za analizo (number of patients in the full analysis set) (vsi bolniki, ki so bili randomizirani in so prejeli odmerek); SE = standardna napaka (standard error)

1. Podatki po uvedbi rešilnega zdravljenja, trajni prekinitvi zdravljenja ali manjkajoči podatki so bili

   obravnavani kot odsotnost odziva.

2. Odzivni bolniki za HECSI-90 so bili bolniki z izboljšanjem po HECSI za ≥ 90 % od izhodišča.

3. Odzivni bolniki za HECSI-75 so bili bolniki z izboljšanjem po HECSI za ≥ 75 % od izhodišča.

4. Podatki po uvedbi rešilnega zdravljenja, trajni prekinitvi zdravljenja ali manjkajoči podatki so bili obravnavani kot odsotnost odziva z uporabo najslabšega opažanja, prenesenega naprej.

5. Na podlagi števila bolnikov z izhodiščno vrednostjo ≥ 4 (lestvica od 0 do 10).

Tako v študiji DELTA 1 kot DELTA 2 je v primerjavi z vehiklom statistično značilno večji delež

bolnikov, zdravljenih s kremo z delgocitinibom, dosegel IGA-CHE TS in izboljšanje po HESD za

≥ 4 točke že v 4. tednu. V 8. tednu je v primerjavi z vehiklom statistično značilno večji delež bolnikov,

zdravljenih s kremo z delgocitinibom, dosegel HECSI-75.

Slika 1 Delež bolnikov, ki so sčasoma dosegli izboljšanje srbečice po HESD za ≥ 4 točke in izboljšanje bolečine po HESD za ≥ 4 točke – združeni podatki iz študij DELTA 1 in DELTA 2

Odzivni bolniki (%) (95-% IZ)

Odzivni bolniki (%) (95-% IZ)

Izboljšanje srbečice po HESD za ≥ 4 točke^a Izboljšanje bolečine po HESD za ≥ 4 točke^a

Teden Teden

Delgocitinib 20 mg/g (N = 632) Delgocitinib 20 mg/g (N = 585)

Vehikel (N = 317) Vehikel (N = 290)

IZ = interval zaupanja

1. Na podlagi števila bolnikov z izhodiščno vrednostjo ≥ 4 (lestvica od 0 do 10).

Dodatna kakovost življenja/izidi po navedbah bolnikov

Pri bolnikih, zdravljenih s kremo z delgocitinibom, je bilo v primerjavi z vehiklom v študiji DELTA 1 in tudi DELTA 2 izboljšanje od izhodiščne vrednosti do 16. tedna po lestvici vpliva na ekcem rok (HEIS – Hand Eczema Impact Scale) (glejte preglednico 4) statistično značilno večje. HEIS je instrument, ki se uporablja za ocenjevanje bolnikovega zaznanega vpliva na njegove vsakodnevne dejavnosti (uporaba mila/čistilnih sredstev, gospodinjska opravila, pri katerih se roke zmočijo, umivanje, zadrega, frustracije, spanje, delo in sposobnost držanja ali prijemanja predmetov). 9 postavk se ocenjuje na 5-stopenjski lestvici, kjer 0 pomeni »sploh ne« in 4 pomeni »zelo«, rezultat HEIS pa se nato izračuna kot povprečje 9 postavk.

V študijah DELTA 1 in DELTA 2 so v 16. tednu pri bolnikih, zdravljenih z delgocitinibom, opazili statistično značilno večje izboljšanje z zdravjem povezane kakovosti življenja, merjene z vprašalnikom DLQI, v primerjavi z vehiklom (glejte preglednico 4).

Preglednica 4 Rezultati za kakovost življenja/izide po navedbah bolnikov za kremo z delgocitinibom v 16. tednu v študijah DELTA 1 in DELTA 2

§p < 0,001

Vse vrednosti p so bile statistično značilno v primerjavi z vehiklom s prilagoditvijo za multipliciteto. Okrajšave: LS = najmanjši kvadrati (least squares); N = število bolnikov v celotnem naboru za analizo (vsi bolniki, ki so bili randomizirani in so prejeli odmerek); PDAL = proksimalne omejitve vsakodnevnih dejavnosti (proximal daily activity limitations); SE = standardna napaka (standard error)

1. Podatki po uvedbi rešilnega zdravljenja, trajni prekinitvi zdravljenja ali manjkajoči podatki so bili obravnavani kot odsotnost odziva z uporabo najslabšega opažanja, prenesenega naprej.

2. HEIS PDAL ocenjuje bolnikovo sposobnost uporabe mila/čistilnih sredstev, opravljanja gospodinjskih del in umivanja. Ocena po HEIS PDAL se izračuna kot povprečje 3 postavk.

3. Podatki po uvedbi rešilnega zdravljenja, trajni prekinitvi zdravljenja ali manjkajoči podatki so bili

   obravnavani kot odsotnost odziva.

4. Na podlagi števila bolnikov z izhodiščno vrednostjo ≥ 4.

Podaljšana študija (DELTA 3)

Bolniki, ki so končali študijo DELTA 1 ali DELTA 2, so bili primerni za sodelovanje v 36-tedenski odprti podaljšani študiji (DELTA 3). V študiji DELTA 3 so pri 801 bolniku ocenili dolgoročno varnost in učinkovitost zdravljenja z delgocitinibom po potrebi. Bolniki so začeli kremo z delgocitinibom dvakrat na dan nanašati na prizadeta območja, kadar je bila ocena IGA-CHE ≥ 2 (blago ali slabše), zdravljenje pa so prekinili, ko je bila dosežena ocena IGA-CHE 0 ali 1 (brez znakov ali skoraj brez znakov). Bolniki, ki so vstopili v študijo DELTA 3 z oceno IGA-CHE 0 ali 1, se niso zdravili do izgube odziva (ocena IGA-CHE ≥ 2).

Deleži bolnikov, ki so dosegli IGA-CHE 0 ali 1, HECSI-75, HECSI-90, izboljšanje srbečice po HESD za ≥ 4 točke in izboljšanje bolečine po HESD za ≥ 4 točke po začetnem 16-tedenskem obdobju zdravljenja s kremo z delgocitinibom, so se po potrebi zdravili še do 52. tedna. Med 560 bolniki, ki so bili v ključnih študijah (DELTA 1 in DELTA 2) randomizirani na zdravljenje s kremo z delgocitinibom in nato vključeni v študijo DELTA 3, je bilo povprečno število obdobij zdravljenja 1,5 (razpon od 0 do 6), povprečno trajanje obdobja zdravljenja 123 dni, povprečno kumulativno število dni z odzivom (dni z oceno IGA-CHE 0 ali 1 v 36-tedenskem obdobju zdravljenja) pa je bilo 46.

Povprečno kumulativno število dni z odzivom je bilo 111 med bolniki, ki so v ključnih študijah v

16. tednu dosegli IGA-CHE TS.

Med bolniki, ki so bili v ključnih študijah randomizirani na kremo z delgocitinibom in so v 16. tednu dosegli IGA-CHE TS, je bila mediana trajanja odziva med prekinitvijo zdravljenja 4 tedne, 28,3 % bolnikov pa je ohranilo odziv vsaj 8 tednov. Mediana časa do ponovnega doseganja rezultata

IGA-CHE 0 ali 1 po ponovni uvedbi zdravljenja je bila 8 tednov. Med bolniki, ki v 16. tednu zdravljenja z delgocitinibom v ključnih študijah niso dosegli IGA-CHE TS, jih je 48,1 % z nadaljevanjem zdravljenja z delgocitinibom v študiji DELTA 3 doseglo IGA-CHE 0 ali 1.

Študija 3. faze s primerjalno učinkovino v primerjavi z alitretinoinom (DELTA FORCE) Učinkovitost in varnost kreme z delgocitinibom v primerjavi z alitretinoinom sta bili ocenjeni v randomizirani, za ocenjevalca slepi, 24-tedenski študiji s 513 bolniki, starimi 18 let in več, s hudim CHE, kot je bilo opredeljeno z oceno IGA-CHE 4. Primerni so bili bolniki, ki so se v preteklosti nezadostno odzvali na topikalne kortikosteroide, ali tisti, pri katerih topikalni kortikosteroidi niso priporočljivi. Bolnike so randomizirali bodisi v skupino, ki se je 16 tednov dvakrat na dan zdravila s kremo z delgocitinibom 20 mg/g, ali v skupino, ki je 12 tednov enkrat na dan prejemala alitretinoin 30 mg kapsule (z možnostjo zmanjšanja odmerka na 10 mg enkrat na dan). Zdravljenje se je lahko

nadaljevalo do 24 tednov. Trajna prekinitev zdravljenja (35,9 % za alitretinoin v primerjavi s 13,4 % za delgocitinib) in uporaba rešilnega zdravljenja (8,1 % za alitretinoin v primerjavi s 4,7 % za delgocitinib) sta bili pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z alitretinoinom, kot pri bolnikih, zdravljenih z delgocitinibom.

V primerjavi z alitretinoinom je bilo pri kremi z delgocitinibom doseženo statistično značilno večje izboljšanje primarnega opazovanega dogodka, in sicer spremembe ocene HECSI od izhodiščne vrednosti do 12. tedna. Statistično značilno večje izboljšanje je bilo pri kremi z delgocitinibom doseženo tudi za HECSI-90 in IGA-CHE TS. Rezultati za primarne in najpomembnejše sekundarne opazovane dogodke so predstavljeni v preglednici 5.

Preglednica 5 Rezultati učinkovitosti v 12. tednu iz študije DELTA FORCE – krema z delgocitinibom v primerjavi z alitretinoinom

*p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001

Vse vrednosti p so bile statistično značilne v primerjavi z alitretinoinom s prilagoditvijo za multipliciteto, razen

% odzivnih bolnikov za HECSI-75, ki ni bil opazovani dogodek, prilagojen za multipliciteto.

Okrajšave: LS = najmanjši kvadrati (least squares); N = število bolnikov v celotnem naboru za analizo (number of patients in the full analysis set); SE = standardna napaka (standard error)

1. Podatki po uvedbi rešilnega zdravljenja, trajni prekinitvi zdravljenja ali manjkajoči podatki so bili obravnavani kot odsotnost odziva z uporabo najslabšega opažanja, prenesenega naprej.

2. Podatki po uvedbi rešilnega zdravljenja, trajni prekinitvi zdravljenja ali manjkajoči podatki so bili

   obravnavani kot odsotnost odziva.

3. Odzivni bolniki za HECSI-90 so bili bolniki z izboljšanjem po HECSI za ≥ 90 % od izhodišča.

4. Odzivni bolniki za HECSI-75 so bili bolniki z izboljšanjem po HECSI za ≥ 75 % od izhodišča.

5. Odstotek (%) odzivnih bolnikov za HECSI-75 ni bil opazovani dogodek, prilagojen za multipliciteto.

Večje izboljšanje pri kremi z delgocitinibom, merjeno s povprečno spremembo ocene HECSI v

primerjavi z alitretinoinom, so opazili v 1. tednu in se je nadaljevalo do 24. tedna.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z delgocitinibom za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje kroničnega ekcema rok (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Farmakokinetiko kreme z delgocitinibom so ocenili v študiji, v katero je bilo vključenih 15 odraslih bolnikov, starih od 22 do 69 let, z zmernim do hudim CHE. Bolniki so si na prizadete dele rok in zapestij dvakrat na dan v povprečju 8 dni nanašali 0,87 g kreme z delgocitinibom 20 mg/g.

Geometrična sredina (GSD) največje koncentracije v plazmi (C^max) in površina pod krivuljo koncentracije v času med 0 in 12 urami (AUC^0-12) na 8. dan je bila 0,46 ng/ml (1,74) oz.

3,7 ng*h/ml (1,74). Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo na 8. dan. Sistemska

izpostavljenost (AUC in C^max) med 1. in 8. dnem je bila podobna.

Po dvakrat dnevni uporabi delgocitiniba 20 mg/g kreme v študiji DELTA 2 je bila geometrična sredina koncentracije v plazmi, opažena v času od 2 do 6 ur po uporabi na 113. dan, za 48 % manjša kot na

8. dan (0,11 ng/ml oziroma 0,21 ng/ml).

Relativna biološka uporabnost delgocitiniba po topikalni uporabi je približno 0,6 % v primerjavi z dajanjem v obliki peroralnih tablet.

Porazdelitev

Na podlagi študije in vitro je vezava delgocitiniba na plazemske beljakovine od 22 % do 29 %.

Biotransformacija

Ker delgocitinib ni podvržen obsežni presnovi, je glavna sestavina v plazmi nespremenjen delgocitinib. Po peroralnem dajanju so odkrili štiri presnovke (nastale z oksidacijo in glukuronidno konjugacijo) v < 2 % povprečnih nespremenjenih koncentracij delgocitiniba v plazmi. Omejena presnova delgocitiniba poteka predvsem prek CYP3A4/5 in v manjši meri prek CYP1A1, CYP2C19 in CYP2D6.

Študije medsebojnega delovanja in vitro

Na podlagi podatkov in vitro delgocitinib v klinično pomembnih koncentracijah ne zavira ali inducira encimov citokroma P450 ali zavira prenašalnih sistemov, kot so prenašalci organskih anionov (OAT – organic anion transporter), polipeptidi za prenos organskih anionov (OATP – organic anion transporting polypeptide), prenašalci organskih kationov (OCT – organic cation transporter), P-glikoprotein (P-gp), beljakovina odpornosti pri raku dojk (BCRP – breast cancer resistance protein) ali beljakovine za izločanje več zdravil in toksinov (MATE – multidrug and toxin extrusion protein).

Delgocitinib je substrat P-glikoproteina (P-gp) in šibek substrat humanega prenašalca organskih kationov 2 (OTC2) in humanega prenašalca organskih anionov 3 (OAT3).

Izločanje

Delgocitinib se primarno izloča skozi ledvice, saj je bilo približno od 70 do 80 % celotnega odmerka

po peroralnem jemanju v urinu nespremenjenega.

Po večkratni topikalni uporabi kreme z delgocitinibom je bila povprečna razpolovna doba

delgocitiniba ocenjena na 20,3 ure. Posebne populacije

Okvara jeter

Formalnih študij kreme z delgocitinibom pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli.

Zaradi minimalne sistemske izpostavljenosti topikalno uporabljenemu delgocitinibu in omejene presnove delgocitiniba je malo verjetno, da bi spremembe v delovanju jeter vplivale na izločanje delgocitiniba (glejte poglavje 4.2).

Okvara ledvic

Farmakokinetični parametri delgocitiniba so bili analizirani pri 96 bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic (eGFR od 30 do 89 ml/min/1,73 m²) v študiji DELTA 2. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic v primerjavi s celotno študijsko populacijo niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki. Ni verjetno, da bi okvara delovanja ledvic povzročila klinično pomembne spremembe v izpostavljenosti delgocitinibu, ker topikalna uporaba povzroči minimalno sistemsko izpostavljenost (glejte poglavje 4.2).

benzilalkohol (E 1519)

butilhidroksianizol (E 320)

cetil in stearilalkohol

citronska kislina monohidrat (E 330)

dinatrijev edetat

klorovodikova kislina (E 507) (za uravnavanje pH) tekoči parafin

makrogol cetil stearileter

prečiščena voda

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta

Po prvem odprtju: 1 leto

Ne zamrzujte.

Laminatna tuba z aluminijasto pregradno plastjo in notranjo plastjo iz polietilena nizke gostote, opremljena s polipropilenskim snemljivim pokrovčkom.

Velikosti pakiranja:

• 1 tuba s 15 g ali 60 g

• skupna pakiranja, ki vsebujejo 3 tube (2 tubi s 15 g in 1 tubo s 60 g) Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.