OCALIVA 5 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - OCALIVA 5 mg
Zdravilo Ocaliva je indicirano za zdravljenje primarnega biliarnega holangitisa (PBC - primary biliary cholangitis) v kombinaciji z ursodeoksiholno kislino (UDCA - ursodeoxycholic acid) pri odraslih, pri katerih odziv na UDCA ni ustrezen, ali kot samostojno zdravljenje pri odraslih, ki ne prenašajo UDCA.
Odmerjanje
Pred začetkom zdravljenja z obetiholno kislino je treba poznati bolnikovo stanje jeter.
Pred začetkom zdravljenja je treba ugotoviti, ali ima bolnik dekompenzirano cirozo (vključno z razredom B ali C po Child-Pughovi lestvici) ali je predhodno imel dekompenzacijski dogodek, ker je obetiholna kislina pri teh bolnikih kontraindicirana (glejte poglavji 4.4).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Prvih 6 mesecev je začetni odmerek obetiholne kisline 5 mg enkrat na dan.
Pri bolnikih, ki niso dosegli ustreznega zmanjšanja alkalne fosfataze in/ali celotnega bilirubina in ki prenašajo obetiholno kislino, po prvih 6 mesecih povečajte odmerek na največji odmerek 10 mg enkrat na dan.
Pri bolnikih, ki prejemajo obetiholno kislino, ni treba prilagajati odmerka UDCA, ki se jemlje sočasno.
Obravnavanje in prilagajanje odmerka pri hudem pruritusu
Strategije obravnavanja vključujejo dodajanje smol, ki vežejo žolčne kisline, ali antihistaminikov. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi huda intoleranca zaradi pruritusa, je treba pretehtati naslednje
možnosti:
-
odmerek obetiholne kisline se lahko zmanjša na:
-
5 mg vsak drug dan pri bolnikih, ki ne prenašajo odmerka 5 mg enkrat na dan;
-
5 mg enkrat na dan pri bolnikih, ki ne prenašajo odmerka 10 mg enkrat na dan;
-
-
odmerjanje obetiholne kisline se lahko začasno prekine za največ 2 tedna, čemur sledi vnovično
zdravljenje z zmanjšanim odmerkom;
-
odmerek se lahko zveča na 10 mg enkrat na dan, glede na to, kako bolnik prenaša zdravilo, da se doseže optimalni odziv;
Pri bolnikih, pri katerih pruritus, ki ga ne morejo prenašati, vztraja, velja razmisliti o opustitvi
zdravljenja z obetiholno kislino.
Smole, ki vežejo žolčno kislino
Bolniki, ki jemljejo smole za vezavo žolčnih kislin, morajo obetiholno kislino vzeti najmanj od 4 do
6 ur pred jemanjem smole za vezavo žolčnih kislin ali od 4 do 6 ur po tem ali v čim daljšem mogočem časovnem intervalu (glejte poglavje 4.5).
Izpuščeni odmerek
Če bolnik odmerek izpusti, je treba izpuščeni odmerek izpustiti in pri naslednjem nadaljevati z običajnim režimom. Bolnik ne sme vzeti dvojnega odmerka, zato da bi nadomestil izpuščenega.
Posebne populacije
Jetrna okvara
Obetiholna kislina je kontraindicirana pri bolnikih z dekompenzirano cirozo (npr. razred B ali C po Child-Pughovi lestvici) ali predhodnim dekompenzacijskim dogodkom (glejte poglavji 4.4).
Starejši bolniki (≥ 65 let)
Pri starejših bolnikih so razpoložljivi podatki omejeni. Odmerka pri njih ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Ledvična okvara
Pri bolnikih z ledvično okvaro prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Ustrezne uporabe obetiholne kisline za zdravljenje PBC pri pediatrični populaciji ni.
Način uporabe
Tableto je treba vzeti peroralno s hrano ali brez nje.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Bolniki z dekompenzirano cirozo (npr. razred B ali C po Child-Pughovi lestvici) ali predhodnim dekompenzacijskim dogodkom (glejte poglavje 4.4).
-
Bolniki s popolno obstrukcijo žolčevoda.
Neželeni učinki na jetra
Pri zdravljenju z obetiholno kislino pri bolnikih s PBC s kompenzirano ali dekompenzirano cirozo so
poročali o odpovedi jeter, včasih s smrtnim izidom ali s presaditvijo jeter.
Do nekaj takšnih primerov je prišlo pri bolnikih z dekompenzirano cirozo, ki so bili zdravljeni z odmerkom, večjim od priporočenega za to populacijo. Pri bolnikih z dekompenzirano cirozo so poročali o primerih jetrne dekompenzacije in odpovedi, tudi če so prejeli priporočeni odmerek.
Pri bolnikih, ki jemljejo obetiholno kislino, so opazili zvečanje vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT) in aspartat-aminotransferaze (AST). Opazili so tudi klinične znake in simptome jetrne dekompenzacije. Ti učinki so se pojavili že v prvem mesecu zdravljenja. Neželene učinke na jetra so opazili predvsem pri odmerkih, ki so presegali največji priporočeni odmerek 10 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.9).
Vse bolnike je treba rutinsko spremljati glede napredovanja PBC, vključno z neželenimi učinki na jetra, z laboratorijskimi in kliničnimi ocenami, da se ugotovi, ali je treba zdravljenje z obetiholno kislino prekiniti. Natančneje je treba spremljati bolnike s povečanim tveganjem za jetrno dekompenzacijo, vključno s tistimi z zvečanimi ravnmi bilirubina, znaki portalne hipertenzije (npr. ascites, gastroezofagealne varice, trdovratna trombocitopenija), sočasno boleznijo jeter (npr. avtoimunski hepatitis, alkoholna bolezen jeter) in/ali hudo sočasno boleznijo, da bi ugotovili, ali je treba zdravljenje z obetiholno kislino prekiniti.
Zdravljenje z obetiholno kislino pri bolnikih z laboratorijskimi ali kliničnimi znaki jetrne dekompenzacije (npr. ascites, zlatenica, krvavitev iz varic, jetrna encefalopatija), vključno z napredovanjem v razred B ali C po Child-Pughovi lestvici, je treba trajno prekiniti (glejte poglavje 4.3).
Zdravljenje z obetiholno kislino je treba prekiniti med hudo sočasno boleznijo ali pri bolnikih, ki imajo klinično pomembne neželene učinke na jetra, in spremljati delovanjejeter. Po razrešitvi in če ni laboratorijskih ali kliničnih dokazov o jetrni dekompenzaciji, je treba upoštevati potencialna tveganja in koristi ponovnega začetka zdravljenja z obetiholno kislino.
Hudi pruritus
O hudem pruritusu so poročali pri 23 % bolnikov, zdravljenih z 10 mg obetiholne kisline na dan, 19 % bolnikov v skupini, ki so ji odmerek obetiholne kisline titrirali, in pri 7 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo. Pri bolnikih, ki so prejemali 10 mg obetiholne kisline, je bila mediana časa do nastopa hudega pruritusa 11 dni, pri bolnikih, ki so jim odmerek obetiholne kisline titrirali 158 dni, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 75 dni. Strategije obravnavanja bolnikov vključujejo dodajanje smol, ki vežejo žolčne kisline, ali antihistaminikov, zmanjšanje odmerka, zmanjševanje frekvence odmerjanja in/ali začasno prekinitev odmerjanja (glejte poglavji 4.8).
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Učinek drugih zdravil na obetiholno kislino
Smole, ki vežejo žolčne kisline
Smole, ki vežejo žolčne kisline, kot so holestiramin, kolestipol ali kolesevelam, adsorbirajo žolčne kisline in zmanjšajo njihovo absorpcijo, lahko pa tudi zmanjšajo učinkovitost obetiholne kisline. Bolniki, ki sočasno uporabljajo smole za vezavo žolčnih kislin, morajo obetiholno kislino vzeti najmanj od 4 do 6 ur pred jemanjem smole za vezavo žolčnih kislin ali od 4 do 6 ur po tem ali v čim daljšem mogočem časovnem intervalu.
Učinek obetiholne kisline na druga zdravila
Varfarin
Po sočasni uporabi varfarina in obetiholne kisline se internacionalno normalizirano razmerje (INR) zmanjša. Pri sočasni uporabi obetiholne kisline in varfarina je treba spremljati vrednost INR in po potrebi prilagoditi odmerek varfarina, da se ohrani ciljni razpon vrednosti INR.
Interakcije s substrati CYP1A2 z ozkim terapevtskim indeksom
Obetiholna kislina lahko zveča izpostavljenost sočasno uporabljenim zdravilom, ki so substrati encima CYP1A2. Priporočljivo je terapevtsko spremljanje substratov encima CYP1A2 z ozkim terapevtskim indeksom (npr. teofilina in tizanidina).
Nosečnost
Podatkov o uporabi obetiholne kisline pri nosečnicah ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Kot previdnostni ukrep se je uporabi zdravila Ocaliva med nosečnostjo bolje izogibati.
Dojenje
Ni znano, ali se obetiholna kislina izloča v materino mleko. Na podlagi študij na živalih in predvidene farmakologije ni pričakovati, da bi obetiholna kislina vplivala na dojenje oziroma rast ali razvoj dojenega otroka (glejte poglavje 5.3). Ob upoštevanju koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za mater se je treba odločiti, ali se prekine dojenje ali opusti/prekine zdravljenje z zdravilom Ocaliva.
Plodnost
Podatkov o vplivu na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih
škodljivih učinkov na plodnost ali sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Ocaliva nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Neželena učinka, o katerih so najpogosteje poročali, sta bila pruritus (63 %) in utrujenost (22 %). Neželeni učinek, zaradi katerega so najpogosteje prekinili zdravljenje, je bil pruritus. Večina primerov pruritusa se je pojavila v prvem mesecu zdravljenja, sčasoma pa so med nadaljevanjem odmerjanja večinoma izginili.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica z neželenimi učinki
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi obetiholne kisline, so v spodnji preglednici razvrščeni po organskih sistemih po MedDRA in po pogostnosti. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000
do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih
podatkov).
Preglednica 1: Pogostnost neželenih učinkov pri bolnikih s PBC
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Neznana |
| Bolezni endokrinega sistema | nenormalno delovanje ščitnice | ||
| Bolezni živčevja | omotica | ||
| Srčne bolezni | palpitacije | ||
| Bolezni dihal, prsnega košain mediastinalnega prostora | orofaringealnebolečine | ||
| Bolezni prebavil | bolečine inneprijeten občutek v trebuhu | obstipacija | |
| Bolezni jeter, žolčnika inžolčevodov | odpoved jeter, zvečanjevrednosti bilirubina v krvi, zlatenica, jetrna ciroza | ||
| Bolezni kože in podkožja | pruritus | ekcem, izpuščaj | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija | ||
| Splošne težave inspremembe na mestuaplikacije | utrujenost | periferni edem, pireksija |
Opis izbranih neželenih učinkov
Ukinitev zdravljenja
Pogostnost neželenih učinkov, zaradi katerih so zdravljenje ukinili, je bila pri bolnikih v skupini, ki so ji odmerek obetiholne kisline titrirali, 1 % (pruritus), pri bolnikih v skupini, ki je prejemala 10 mg obetiholne kisline na dan, pa 11 % (pruritus in utrujenost).
Pruritus
Ob vstopu v študijo faze III je približno 60 % bolnikov imelo pruritus v anamnezi. Pruritus, ki se je pojavil zaradi zdravljenja se je na splošno začel v prvem mesecu po začetku zdravljenja.
V primerjavi z bolniki, ki so zdravljenje začeli z odmerkom 10 mg enkrat na dan v skupini, ki je prejemala 10 mg obetiholne kisline, je bila pri bolnikih v skupini, kjer so odmerek obetiholne kisline titrirali, pogostnost pruritusa manjša (70 % v primerjavi s 56 %), stopnja prekinitev zdravljenja pa je bila manjša (10 % v primerjavi z 1 %).
Odstotek bolnikov, pri katerih je bilo treba ukrepati (tj. prilagoditi odmerek, prekiniti zdravljenje ali začeti z uporabo antihistaminikov ali smol, ki vežejo žolčne kisline) je bil v skupini, ki je prejemala 10 mg obetiholne kisline, 41 %, v skupini, kjer so bolnikom odmerek obetiholne kisline titrirali, 34 %, v skupini, v kateri so bolniki prejemali placebo, pa 19 %.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Največja izpostavitev pri enkratnem odmerku obetiholne kisline pri zdravih prostovoljcih je bila 500 mg. 12 dni zapored so dajali ponavljajoče odmerke po 250 mg. Pri tem sta se pri nekaterih
preiskovancih pojavila pruritus in reverzibilno zvečanje jetrnih transaminaz. V kliničnih preskušanjih se je pri bolnikih s PBC, ki so prejemali 25 mg obetiholne kisline enkrat na dan (2,5-kratni največji priporočeni odmerek) ali 50 mg enkrat na dan (5-kratni največji priporočeni odmerek), pojavila od odmerka odvisno, zvečanje incidence neželenih učinkov na jetra (npr. ascites, izbruh primarnega biliarnega holangitisa, nov pojav zlatenice), ter zvečanje ravni transaminaz in bilirubina (do več kot 3- kratne zgornje meje normalne vrednosti [ULN]). V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike pozorno opazovati in jim po potrebi nuditi podporne ukrepe.
Farmakološke lastnosti - OCALIVA 5 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni žolča in jeter, žolčne kisline in derivati, oznaka ATC: A05AA04
Mehanizem delovanja
Obetiholna kislina je selektiven in močan agonist farnezoidnega X-receptorja (FXR), jedrnega receptorja, ki se v velikih količinah izraža v jetrih in črevesju. Menijo, da je FXR ključni regulator žolčnih kislin ter vnetnih, fibrotičnih in presnovnih poti. Aktivacija FXR zmanjša znotrajcelično koncentracijo žolčnih kislin v hepatocitih, tako da zavre sintezo de novo iz holesterola in zveča transport žolčnih kislin iz hepatocitov. Ta mehanizma omejita skupno količino žolčnih kislin v obtoku in obenem spodbujata holerezo ter tako zmanjšata izpostavitev jeter žolčnim kislinam.
Klinična učinkovitost in varnost
V randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani, vzporedni 12-mesečni študiji faze III (POISE) so ocenili varnost in učinkovitost obetiholne kisline pri 216 bolnikih s PBC, ki so vsaj 12 mesecev jemali UDCA (stabilni odmerek ≥ 3 mesece) ali ki niso mogli prenašati UDCA in niso prejemali UDCA ≥ 3 mesece. Bolnike so vključili v preskušanje, če je bila raven alkalne fosfataze (ALP - alkaline phosphatase) večja ali enaka 1,67-kratni zgornji meji normalne vrednosti (ULN-upper limit of normal) in/ali je bila raven skupnega bilirubina večja od 1 × ULN, vendar manjša od 2 × ULN. Bolnike so randomizirali (1:1:1), tako da so enkrat na dan prejemali placebo, 10 mg obetiholne kisline ali pa so jim odmerek obetiholne kisline titrirali (po 6 mesecih so odmerek 5 mg pri titraciji zvečali na10 mg glede na terapevtski odziv/prenašanje). Večina (93 %) bolnikov je prejemala zdravljenje v kombinaciji z UDCA, majhen delež bolnikov (7 %), ki niso prenašali UDCA, pa je prejel placebo, obetiholno kislino (10 mg) ali pa so jim odmerek obetiholne kisline titrirali (s 5 mg na 10 mg) kot monoterapijo. ALP in skupni bilirubin so ocenjevali kot kategorični spremenljivki pri primarnem sestavljenem opazovanem dogodku in tudi kot zvezni spremenljivki v času.
Populacija v študiji je bila večinoma ženska (91 %) in bele rase (94 %). Povprečna starost je bila
56 let. Večina bolnikov je bila mlajših od 65 let. Povprečne izhodiščne vrednosti ALP so bile v razponu od 316 e./l do 327 e./l. Povprečne izhodiščne vrednosti skupnega bilirubina v vseh skupinah so bile v razponu od 10 μmol/l do 12 μmol/l. Pri 92 % bolnikov so bile znotraj razpona normalnih vrednosti.
Pri zdravljenju z 10 mg obetiholne kisline in pri titriranju odmerka obetiholne kisline (s 5 mg na 10 mg) se je število bolnikov, ki so pri vseh časovnih točkah v študiji dosegli primarni sestavljeni opazovani dogodek, klinično in statistično pomembno zvečal (p < 0,0001) glede na placebo (glejte
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
preglednico 2). Odzivi so se pojavili tudi že po 2 tednih in so bili odvisni od odmerka (5 mg
obetiholne kisline v primerjavi z 10 mg po 6 mesecih, p = 0,0358).
Preglednica 2. Odstotek bolnikov s PBC, ki so dosegli primarni sestavljeni opazovani dogodeka
po 6 in 12 mesecih z UDCA ali brez njegab
| Obetiholne kisline 10 mgc(N = 73) | Obetiholne kisline Titracijac(N = 70) | Placebo (N = 73) | |
| 6. mesec | |||
| Preiskovanci, ki se odzivajo, n (%)Ustrezen 95-odstotni IZ | 37 (51)39 %, 62 % | 24 (34)23 %, 45 % | 5 (7)1 %, 13 % |
| vrednost pd | < 0,0001 | < 0,0001 | ni na voljo |
| 12. mesec | |||
| Preiskovanci, ki se odzivajo, n (%) Ustrezen 95-odstotni IZ | 35 (48)36 %, 60 % | 32 (46)34 %, 58 % | 7 (10)4 %, 19 % |
| vrednost pd | < 0,0001 | < 0,0001 | ni na voljo |
| komponente primarnega opazovanega dogodkae | |||
| ALP manj kot 1,67-kratnavrednost ULN, n (%) | 40 (55) | 33 (47) | 12 (16) |
| Zmanjšanje ALP za vsaj 15 %, n (%) | 57 (78) | 54 (77) | 21 (29) |
| Skupni bilirubin manjši ali enak 1-kratni vrednosti ULNf, n (%) | 60 (82) | 62 (89) | 57 (78) |
a odstotek preiskovancev, ki so dosegli odziv, opredeljen kot vrednost ALP, manjša od 1,67-kratne vrednosti ULN, skupni bilirubin znotraj normalnega razpona in zmanjšanje vrednosti ALP za vsaj 15 %. Manjkajoče vrednosti so upoštevane kot odsotnost odziva. Za izračun 95-odstotnih intervalov zaupanja (IZ) so uporabili Fisherjev eksaktni test.
b V preskušanju, v katerem je imelo 16 bolnikov (7 %) intoleranco in niso prejeli sočasnega UDCA: 6 bolnikov (8 %) v skupini z 10 mg obetiholne kisline, 5 bolnikov (7 %) v skupini s titracijo obetiholne kisline in 5 bolnikov (7 %) v skupini s placebom.
c Bolnike so randomizirali (1:1:1), tako da so v eni skupini prejemali 10 mg obetiholne kisline enkrat na dan vseh 12 mesecev preskušanja, v drugi so odmerek obetiholne kisline titrirali (5 mg enkrat na dan prvih 6 mesecev, z možnostjo zvečanja na 10 mg enkrat na dan zadnjih 6 mesecev, če je bolnik obetiholno kislino prenašal, a je bila vrednost ALP 1,67-kratna vrednost ULN ali večja in/ali skupni bilirubin nad vrednostjo ULN ali se je vrednost ALP zmanjšala za manj kot 15 %), v tretji pa placebo.
d Primerjava titracije obetiholne kisline in 10 mg obetiholne kisline s placebom. Vrednosti p so dobili s Cochran– Mantel–Haenszelovim testom splošne asociacije, razvrščenem po intoleranci za UDCA in predhodnem zdravljenju ALP, večjem od 3-kratne ULN, in/ali AST, večjem od 2-kratne ULN, in/ali celokupnem bilirubinu, večjem od ULN.
e Stopnje odziva so izračunali na podlagi analize opaženih primerov (tj. [n = opaženi preiskovanec, ki se odziva]/[N = populacija, ki so j nameravali zdraviti (ITT)]); odstotek bolnikov z vrednostmi po 12 mesecih v skupini, ki je prejemala 10 mg obetiholne kisline, je bil 86 %, v skupini, kjer so odmerek obetiholne kisline titrirali, 91 %, v skupini, ki je prejemala placebo, pa 96 %.
f Pri 92 % sodelujočih bolnikov je bila povprečna izhodiščna vrednost skupnega bilirubina 0,65 mg/dl in je bila znotraj normalnega razpona (tj. manjša ali enaka vrednosti ULN).
Povprečno zmanjšanje vrednosti ALP
Povprečno zmanjšanje vrednosti ALP so opazili tudi že po 2 tednih. Pri bolnikih, ki so vseh
12 mesecev prejemali isti odmerek, so se tudi ohranila vseh 12 mesecev. Pri bolnikih v skupini, kjer so odmerek obetiholne kisline titrirali, pri katerih so odmerek obetiholne kisline zvečali s 5 mg enkrat na dan na 10 mg enkrat na dan, so po 12 mesecih pri večini opazili dodatno zmanjšanje vrednosti ALP.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Povprečno zmanjšanje gamaglutamil-transferaze (GGT)
V skupini, kjer so bolniki prejemali 10 mg obetiholne kisline na dan je bilo povprečno zmanjšanje (IZ 95 %) GGT 178 (137, 219) e./l, v skupini, kjer so bolnikom odmerek obetiholne kisline titrirali, 138 (102, 174) e./l, v skupini, kjer so prejemali placebo, pa 8 (−32, 48) e./l.
Monoterapija
Biokemijski odziv na samostojno zdravljenje z obetiholno kislino so ocenili pri 51 bolnikih s PBC, pri katerih je bila vrednost ALP 1,67-kratna vrednost ULN ali večja in/ali skupni bilirubin večji od vrednosti ULN (24 bolnikov je prejemalo 10 mg obetiholne kisline enkrat na dan, 27 bolnikov pa placebo) z zbirno analizo podatkov iz randomizirane, dvojno slepe, s placebom nadzorovane 12- mesečne študije 3. faze (POISE) in randomizirane, dvojno slepe, s placebom nadzorovane 3-mesečne študije. Po 3 mesecih je 9 (38 %) bolnikov, ki so prejemali obetiholno kislino, doseglo skupni opazovani dogodek, v primerjavi z 1 bolnikom, ki je prejemal placebo (4 %). Pri bolnikih, ki so prejemali obetiholno kislino, je bilo povprečno zmanjšanje vrednosti ALP (IZ 95 %) 246 (165,
327) e./l v primerjavi s zvečanjem za 17 (−7, 42) e./l pri bolnikih, ki so prejemali placebo.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Ocaliva za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju PBC (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Zdravilo je pridobilo tako imenovano "pogojno dovoljenje za promet". To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu. Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno pregledala vse nove podatke o tem zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Absorpcija
Pri absorpciji obetiholne kisline je mediana časa (tmax), v katerem se doseže se največja koncentracija v plazmi (Cmax) približno 2 uri. Sočasna uporaba s hrano ne spremeni obsega absorpcije obetiholne kisline.
Porazdelitev
Stopnja vezave obetiholne kisline in njenih konjugatov v humani plazmi je večja kot 99 %. Volumen porazdelitve obetiholne kisline je 618 l. Volumnov porazdelitve gliko- in tavroobetiholne kisline niso določili.
Biotransformacija
Obetiholna kislina se konjugira z glicinom ali tavrinom v jetrih in se izloča v žolč. Ti glicinski in tavrinski konjugati obetiholne kisline se absorbirajo v tankem črevesu in vstopajo v enterohepatični obtok. Konjugate lahko v ileumu in kolonu dekonjugirajo črevesni mikrobioti, kar povzroči konverzijo v obetiholno kislino, ki se lahko znova absorbira ali pa se izloči z blatom, kar je glavna pot izločanja.
Po dnevni uporabi obetiholne kisline se akumulirajo njeni glicinski in tavrinski konjugati, pri katerih so farmakološki učinki in vitro podobni učinkom prvotne učinkovine. Po dnevni uporabi je razmerje presnovka in osnovne učinkovine pri glicinskih konjugatih obetiholne kisline 13,8, pri tavrinskih pa 12,3. Tvori se tudi tretji presnovek obetiholne kisline, 3-glukuronid, vendar domnevajo, da ima majhen farmakološki učinek.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Izločanje
Po uporabi radioaktivno označene obetiholne kisline se več kot 87 % izloči z blatom. Z urinom se
izloči manj kot 3 %.
Razmerje odmerka in časa
Po 14-dnevni uporabi večkratnih odmerkov po 5, 10 in 25 mg enkrat na dan se je sistemska izpostavljenost obetiholni kislini povečala sorazmerno z odmerkom. Izpostavljenost gliko- in tavroobetiholni kislini ter skupni obetiholni kislini se povečuje več kot sorazmerno z odmerkom.
Posebne populacije
Starejši
Farmakokinetični podatki pri starejših bolnikih (≥ 65 let) so omejeni. Populacijska farmakokinetična analiza na podlagi podatkov bolnikov, starih do 65 let, je pokazala, da starost ne bi smela pomembno vplivati na očistek obetiholne kisline iz obtoka.
Pediatrična populacija
Pri bolnikih, mlajših od 18 let, niso opravili nobenih farmakokinetičnih študij z obetiholno kislino.
Spol
Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da spol ne vpliva na farmakokinetiko obetiholne kisline.
Rasa
Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da ni pričakovati, da bi rasa vplivala na farmakokinetiko obetiholne kisline.
Ledvična okvara
V namenski farmakokinetični študiji z enkratnim odmerkom 25 mg obetiholne kisline se je plazemska izpostavljenost obetiholni kislini in njenim konjugatom povečala za približno 1,4- do 1,6-krat pri preiskovancih z blago (sprememba prehrane pri ledvični bolezni [MDRD] eGFR ≥ 60 in
< 90 ml/min/1,73 m2), zmerno (MDRD eGFR ≥ 30 in < 60 ml/min/1,73 m2) in hudo (MDRD eGFR
≥ 15 in < 30 ml/min/1,73 m2) okvaro ledvic v primerjavi s preiskovanci z normalno ledvično funkcijo. To blago povečanje ne velja za klinično pomembno.
Jetrna okvara
Obetiholna kislina se presnavlja v jetrih in črevesu. Pri bolnikih z zmerno do hudo jetrno okvaro (razred B oziroma C po Child-Pughovi lestvici) je sistemska izpostavitev obetiholni kislini, njenim aktivnim konjugatom in endogenim žolčnim kislinam večja kot pri zdravih kontrolnih preskušancih (glejte poglavja 4.4).
Vpliv blage jetrne okvare (razred A po Child-Pughovi lestvici) na farmakokinetiko obetiholne kisline je bil zanemarljiv, zato pri bolnikih z blago jetrno okvaro odmerka ni treba prilagajati.
Po enkratnem odmerku 10 mg obetiholne kisline se je pri preskušancih z blago, zmerno in hudo jetrno okvaro (razred A, B in C po Child-Pughovi lestvici) povprečna vrednost AUC skupne obetiholne kisline in njenih dveh aktivnih konjugatov povečala za faktor 1,13 (razred A), 4 (razred B) in 17 (razred C) glede na preskušance z normalnim delovanjem jeter.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
