Lojuxta 20 mg trde kapsule

Zdravilo Lojuxta je indicirano kot dodatno zdravljenje skupaj z dieto z malo maščobami in drugimi zdravili za zniževanje ravni lipidov z aferezo lipoproteinov majhne gostote (LDL – low density lipoprotein) ali brez nje za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 5 let in več, s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo (HoFH – homozygous familial hypercholesterolaemia).

Kadar je mogoče, je treba HoFH potrditi z genetskimi preiskavami. Izključiti je treba druge oblike primarne hiperlipoproteinemije in sekundarne vzroke hiperholesterolemije (npr. nefrotski sindrom, hipotiroidizem).

Zdravljenje z zdravilom Lojuxta mora uvesti in spremljati zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem lipidnih motenj.

Odmerjanje

Odrasli

Priporočeni začetni odmerek za odrasle bolnike je 5 mg enkrat na dan. Po 2 tednih se lahko odmerek glede na odziv holesterola v lipoproteinu majhne gostote (holesterola LDL) na podlagi sprejemljive varnosti ter tolerance poveča na 10 mg, potem pa v najmanj 4-tedenskih presledkih na 20 mg, 40 mg in največji priporočeni odmerek 60 mg (glejte poglavje 4.4).

Pediatrični bolniki (stari od 5 do 10 let)

Priporočeni začetni odmerek za otroke, stare od 5 do 10 let, je 2 mg enkrat na dan. Po 8 tednih se lahko odmerek glede na odziv holesterola LDL na podlagi sprejemljive varnosti ter tolerance poveča na 5 mg, potem pa v najmanj 4-tedenskih presledkih na 10 mg in največji priporočeni odmerek 20 mg (glejte poglavje 4.4). Odmerek se lahko po najmanj 6 mesecih od začetka zdravljenja nadalje poveča na 30 mg, če je to varno in bolnik odmerek dobro prenaša (glejte poglavje 5.1).

Pediatrični bolniki (stari od 11 do 15 let)

Priporočeni začetni odmerek za otroke, stare od 11 do 15 let, je 2 mg enkrat na dan. Po 4 tednih se lahko odmerek glede na odziv holesterola LDL na podlagi sprejemljive varnosti ter tolerance poveča na 5 mg, potem pa v najmanj 4-tedenskih presledkih na 10 mg, 20 mg in največji priporočeni odmerek 40 mg (glejte poglavje 4.4).

Pediatrični bolniki (stari od 16 do 17 let)

Priporočeni začetni odmerek za otroke, stare od 16 do 17 let, je 5 mg enkrat na dan. Po 4 tednih se lahko odmerek glede na odziv holesterola LDL na podlagi sprejemljive varnosti ter tolerance poveča na 10 mg, potem pa v najmanj 4-tedenskih presledkih na 20 mg in največji priporočeni odmerek

1. mg (glejte poglavje 4.4).

   Priporočeni začetni odmerki, časovni razporedi in koraki povečevanja odmerka za pediatrične bolnike

   so povzeti v preglednici 1.

   Preglednica 1: Začetni odmerek lomitapida in povečevanje odmerka glede na starostno skupino pediatričnih bolnikov

   Odmerek lomitapida (mg)
   Starostna skupina	1. dan	4. teden	8. teden	12. teden	16. teden	Največji priporočeni
   Od 5 do 10 let	2	2	5	10	20	20*
   Od 11 do 15 let	2	5	10	20	40	40
   Od 16 do 17 let	5	10	20	40	40	40

   *Če klinični odziv po 6 mesecih zdravljenja ni zadosten, lahko zdravnik razmisli o povečanju odmerka

   na 30 mg/dan, če je to varno in bolnik odmerek dobro prenaša.

   Odrasli in pediatrični bolniki (stari od 5 do 17 let)

   Odmerek je treba večati postopoma, da se čim bolj zmanjša incidenca in resnost neželenih učinkov na prebavila ter povišanja ravni aminotransferaze. Pri pediatričnih bolnikih se lahko odmerek lomitapida, ko bolnik preide v naslednjo starostno skupino, poveča na največji priporočeni odmerek za tisto starostno skupino. Pri pediatričnih bolnikih, ki imajo majhno telesno maso ali višino za svojo starost (< 15 kg ali indeks telesne mase (ITM) in višina < 10. percentil v skladu s preglednicami rasti Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) za dečke in deklice, stare od 5 do 19 let), je priporočljiva previdnost.

   Pojavnost in resnost neželenih učinkov na prebavila, povezanih z uporabo lomitapida, se zmanjšata ob prehrani z majhnim vnosom maščob. Bolnikova prehrana mora vsebovati manj kot 20 % energije, pridobljene iz maščob, preden se uvede zdravljenje. Tako prehranjevanje je treba vzdrževati tudi med zdravljenjem. Bolnikom je treba omogočiti svetovanje glede prehrane.

   Bolniki se morajo izogibati uživanju soka grenivke in alkohola (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Pri bolnikih na stabilnem vzdrževalnem odmerku lomitapida, ki prejmejo atorvastatin:

   • je treba odmerek zdravil zamakniti za 12 ur

     ALI

   • je treba odmerek lomitapida zmanjšati za polovico. Odrasli bolniki na odmerku 5 mg morajo na odmerku 5 mg ostati. Pediatrični bolniki na odmerku 2 mg morajo na odmerku 2 mg ostati.

   Potem lahko razmislite o previdnem titriranju odmerka glede na odziv holesterola LDL in varnost/toleranco. Ko prekinete uporabo atorvastatina, je treba odmerek lomitapida večati glede na odziv holesterola LDL in varnost/toleranco.

   Pri bolnikih na stabilnem vzdrževalnem odmerku lomitapida, ki prejmejo kateri koli drugi šibek zaviralec citokroma P450 (CYP) 3A4, je treba odmerek zdravil (lomitapida in šibkega zaviralca CYP3A4) zamakniti za 12 ur. Pri sočasni uporabi šibkega zaviralca CYP3A4 in lomitapida je potrebna posebna previdnost. Razmislite o omejitvi največjega odmerka lomitapida glede na želeni odziv holesterola LDL.

   Ker so v kliničnih študijah opazili znižanje ravni esencialnih maščobnih kislin in vitamina E, morajo bolniki med celotnim zdravljenjem z zdravilom Lojuxta jemati dnevne prehranske dodatke, ki zagotavljajo 400 mednarodnih enot (i.e.) vitamina E za odrasle in otroke, stare 9 let in več, ter 200 i.e. vitamina E za otroke, stare od 5 do 8 let, in približno 200 mg linolne kisline, 110 mg eikozapentaenojske kisline (EPA), 210 mg alfa-linolenske kisline (ALA) ter 80 mg dokozaheksaenojske kisline (DHA) na dan (glejte poglavje 4.4).

   Posebne skupine bolnikov

   Starejši

   Pri bolnikih, starih 65 let ali več, so izkušnje z lomitapidom omejene, zato je pri teh bolnikih še zlasti

   potrebna previdnost.

   Ker priporočeni režim odmerjanja vključuje začetek z nizkim odmerkom in previdno postopno povečevanje v skladu z toleranco posameznega bolnika, posebna priporočila za prilagajanje odmerka pri starejših bolnikih niso potrebna.

   Okvara jeter

   Lomitapid je kontraindiciran pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro, vključno z bolniki, ki imajo

   nepojasnjene, stalno nenormalne rezultate preiskav delovanja jeter (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

   Pri odraslih bolnikih z blago jetrno okvaro (stadij A po Child-Pughu) odmerek ne sme preseči 40 mg na dan. Pri pediatričnih bolnikih z blago jetrno okvaro (stadij A po Child-Pughu) odmerek ne sme preseči naslednjih dnevnih odmerkov lomitapida: pri otrocih, starih od 5 do 10 let, odmerek ne sme preseči 10 mg na dan, pri otrocih, starih od 11 do 17 let, pa odmerek ne sme preseči 20 mg na dan.

   Ledvična okvara

   Pri odraslih bolnikih z ledvično boleznijo v končnem stadiju, ki prejemajo dializo, odmerek ne sme preseči 40 mg na dan (glejte poglavje 5.2). Pri pediatričnih bolnikih z ledvično boleznijo v končnem stadiju, ki prejemajo dializo, odmerek ne sme preseči naslednjih dnevnih odmerkov lomitapida: pri otrocih, starih od 5 do 10 let, odmerek ne sme preseči 10 mg na dan; pri otrocih, starih od 11 do 17 let, odmerek ne sme preseči 20 mg na dan.

   Pediatrična populacija

   Varnost in učinkovitost lomitapida pri otrocih, mlajših od 5 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

   Način uporabe

   Peroralna uporaba

   Zaužitje skupaj s hrano lahko poveča izpostavljenost lomitapidu. Zaužiti ga je treba na prazen želodec, s kozarcem vode, vsaj 2 uri po večernem obroku, saj lahko vsebnost maščob v nedavno zaužitem obroku neželeno učinkuje na gastrointestinalno toleranco (glejte poglavje 4.4). Če bolnik ne more pogoltniti celih kapsul, lahko kapsule odpre in vsebino strese na majhno količino (1 žlico) jabolčne čežane ali bananinega pireja, ki praktično ne vsebujeta maščob.

• Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• bolniki z zmerno ali hudo jetrno okvaro in bolniki z nepojasnjenimi, stalno nenormalnimi rezultati preiskav jetrnega delovanja(glejte poglavje 4.2);

• bolniki s potrjeno pomembno ali kronično črevesno boleznijo, kot je vnetna črevesna bolezen

  ali malabsorpcija;

• sočasna uporaba > 40 mg simvastatina (glejte poglavje 4.5);

• sočasna uporaba zdravila Lojuxta in močnih ali zmernih zaviralcev CYP3A4 (npr. antimikotiki,

  ki so derivati azola, kot so itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol,

  makrolidi, kot sta eritromicin ali klaritromicin, ketolidi, kot je telitromicin, zaviralci proteaze virusa humane imunske pomanjkljivosti (HIV – human immunodeficiency virus), blokatorji kalcijevih kanalčkov, kot sta diltiazem ter verapamil, in antiaritmik dronedaron (glejte poglavje 4.5));

• nosečnost (glejte poglavje 4.6).

Abnormalnosti jetrnih encimov

Lomitapid lahko poviša ravni jetrnih encimov alanin-aminotransferaze (ALT) ter

aspartat-aminotransferaze (AST) in povzroči jetrno steatozo (glejte poglavje 5.1).Sočasnega ali poznejšega klinično pomembnega povečanja koncentracije bilirubina, mednarodnega umerjenega razmerja (INR – international normalized ratio) ali alkalne fosfataze v serumu ni bilo. Ni znano, v kolikšni meri jetrna steatoza, povezana z lomitapidom, vpliva na povišanje ravni aminotransferaze. Spremembe jetrnih encimov se lahko pojavijo kadarkoli med zdravljenjem.

Čeprav niso poročali o primerih jetrne disfunkcije (povišani ravni aminotransferaze skupaj s povečanjem vrednosti bilirubina ali INR) ali jetrni odpovedi, obstajajo pomisleki, da bi lahko lomitapid sprožil steatohepatitis, ki lahko v več letih napreduje v cirozo. Glede na velikost in trajanje kliničnih študij, ki podpirajo varnost in učinkovitost lomitapida pri homozigotni družinski hiperholesterolemiji (HoFH), ni verjetno, da bi ta neželeni učinek zaznali.

Spremljanje preiskav jetrnega delovanja

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Lojuxta izmerite ravni ALT, AST, alkalne fosfataze, celokupnega bilirubina, gama-glutamiltransferaze (gama-GT) in albumina v serumu. Zdravilo je kontraindicirano pri bolnikih z zmerno ali hudo jetrno okvaro in bolnikih z nepojasnjenimi, stalno nenormalnimi rezultati preiskav jetrnega delovanja. Če so izhodiščni rezultati jetrnih preiskav nenormalni, je treba o uvedbi zdravila razmisliti šele, ko stanje ustrezno razišče hepatolog in se izhodiščne nenormalnosti pojasnijo ali odpravijo.

V prvem letu je treba jetrne preiskave (vsaj ALT in AST) izvajati pred vsakim povečanjem odmerka ali enkrat na mesec, do česar pride prej. Po prvem letu je treba te preiskave opraviti vsaj na vsake

3 mesece in pred vsakim povečanjem odmerka. Odmerek lomitapida je treba zmanjšati, če se opazi povišanje ravni aminotransferaze, in zdravljenje prekiniti, če je prisotno persistentno ali klinično pomembno povišanje (glejte preglednico 2).

Prilagajanje odmerka glede na povišane ravni jetrnih aminotransferaz

Preglednica 2 povzema priporočila za prilagajanje odmerka in spremljanje bolnikov, pri katerih med

zdravljenjem z zdravilom Lojuxta pride do povišanih ravni aminotransferaze.

Preglednica 2: Prilagajanje odmerka in spremljanje pri bolnikih s povišanimi ravnmi aminotransferaz

• Potrdite povišanje s ponovno meritvijo v roku enega tedna.

• Če je povišanje potrjeno, zmanjšajte odmerek in izvedite dodatne jetrne preiskave, če jih še niste (kot so alkalna fosfataza, celokupni bilirubin in INR).

• Preiskave ponavljajte vsak teden in prekinite odmerjanje, če so prisotni znaki nenormalnega jetrnega delovanja (povečana vrednost bilirubina ali INR), če se ravni aminotransferaze povišajo na 5-kratno vrednost ULN ali če ravni aminotransferaze ne padejo pod 3-kratno vrednost ULN v približno 4 tednih. Bolnike s persistentnim povišanjem ravni aminotransferaze na > 3-kratno vrednost ULN napotite k hepatologu, ki bo opravil nadaljnje preiskave.

• Če želite ponovno uvesti zdravilo Lojuxta, ko ravni aminotransferaze

• Prekinite odmerjanje in izvedite dodatne jetrne preiskave, če jih še niste (kot so alkalna fosfataza, celokupni bilirubin in INR). Če ravni aminotransferaze v približno 4 tednih ne padejo pod 3-kratno vrednost ULN, bolnika napotite k hepatologu, ki bo opravil nadaljnje preiskave.

• Če želite ponovno uvesti zdravilo Lojuxta, ko ravni aminotransferaze

* Priporočila temeljijo na starosti in spolu primerni vrednosti ULN, ki je približno 30–40 i.e./l.

Če povišanje ravni aminotransferaze spremljajo klinični simptomi jetrne poškodbe (kot so navzea, bruhanje, bolečina v trebuhu, povišana telesna temperatura, zlatenica, letargija, gripi podobni simptomi), povečanje vrednosti bilirubina na ≥ 2-kratno vrednost ULN ali aktivna jetrna bolezen, prekinite zdravljenje z zdravilom Lojuxta in bolnika napotite k hepatologu, ki bo opravil nadaljnje preiskave.

O ponovni uvedbi zdravljenja je treba razmisliti le v primeru, če so morebitne koristi večje od tveganj,

povezanih z morebitno jetrno boleznijo.

Jetrna steatoza in tveganje napredujoče jetrne bolezni

Pri večini zdravljenih bolnikov se pojavi povečanje vsebnosti maščob v jetrih, kar je skladno z mehanizmom delovanja lomitapida. V odprti študiji 3. faze pri odraslih se je pri 18 od 23 bolnikov s HoFH razvila jetrna steatoza (maščoba v jetrih > 5,56 %), ki se meri z jedrsko magnetnoresonančno (NMR – nuclear magnetic resonance) spektroskopijo (glejte poglavje 5.1). Mediana absolutnega povečanja maščob v jetrih, ki se je merilo z NMR-spektroskopijo, je bila po 26 in 78 tednih zdravljenja 6 % v primerjavi z 1 % na izhodišču. V odprti študiji 3. faze pri pediatričnih bolnikih je bila mediana absolutnega povečanja maščob v jetrih, ki se je merilo z

NMR-slikanjem/magnetnoresonančnim slikanjem (MRI – magnetic resonance imaging), po 24 tednih 4,4 % in po 104 tednih 3,6 % v primerjavi s 3,3 % na izhodišču. Jetrna steatoza je dejavnik tveganja za napredujočo jetrno bolezen, vključno s steatohepatitisom in cirozo. Dolgotrajne posledice jetrne steatoze, povezane z zdravljenjem z lomitapidom, niso znane. Klinični podatki kažejo, da je kopičenje maščob v jetrih reverzibilno po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Lojuxta, vendar ni znano, ali ima histološke posledice, predvsem po dolgotrajni uporabi.

Spremljanje dokazov za napredujočo jetrno bolezen

Redno presejanje za steatohepatitis/fibrozo je treba opravljati na izhodišču in potem enkrat na leto z uporabo naslednjih oblik slikanja in ocen bioloških označevalcev:

• pri pediatričnih bolnikih:

  • ultrazvok ali NMR-slikanje/MRI za preverjanje vsebnosti maščob v jetrih;

  • vrednost gama-GT in albumina v serumu za ugotavljanje morebitne jetrne okvare;

• pri odraslih bolnikih:

  • slikanje za preverjanje elastičnosti tkiva, npr. Fibroscan, prehodna elastografija (ARFI)

    ali magnetnoresonančna (MR) elastografija;

  • vrednost gama-GT in albumina v serumu za ugotavljanje morebitne jetrne okvare;

  • vsaj en označevalec iz vsake od naslednjih kategorij:

    • C-reaktivni protein z veliko občutljivostjo (hs-CRP), hitrost sedimentacije eritrocitov (ESR), fragment citokeratina-18 (CK-18), preiskava za NASH (vnetje jeter);

    • izboljšana preiskava za jetrno fibrozo (ELF), Fibrometer, razmerje AST/ALT, rezultat Fibrosis-4 (Fib-4), Fibrotest (jetrna fibroza).

Izvedba teh preiskav in njihova interpretacija morata vključevati sodelovanje lečečega zdravnika ter hepatologa. Pri bolnikih z rezultati, ki kažejo na steatohepatitis ali fibrozo, je treba razmisliti o biopsiji jeter.

Če se pri bolniku steatohepatitis ali fibroza potrdi z biopsijo, je treba ponovno oceniti razmerje med

tveganji ter koristmi in zdravljenje po potrebi prekiniti. Dehidracija

V obdobju trženja zdravila so poročali o dehidraciji in hospitalizaciji bolnikov, zdravljenih z lomitapidom. Bolnike, ki se zdravijo z lomitapidom, je treba seznaniti z možnim tveganjem za dehidracijo v povezavi z gastrointestinalnimi neželenimi učinki in s previdnostnimi ukrepi za preprečitev izgube tekočine.

Sočasna uporaba zaviralcev CYP3A4

Videti je, da je lomitapid občutljiv substrat za presnovo CYP3A4. Zaviralci CYP3A4 povečajo izpostavljenost lomitapidu, pri čemer močni zaviralci povečajo izpostavljenost za približno 27-krat. Sočasna uporaba zmernih ali močnih zaviralcev CYP3A4 in zdravila Lojuxta je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). V kliničnih študijah lomitapida se je pri enem odraslem bolniku s HoFH znatno povišala raven aminotransferaze (ALT 24-kratna vrednost ULN, AST 13-kratna vrednost ULN) v nekaj dneh po uvedbi močnega zaviralca CYP3A4, klaritromicina. Če se zdravljenju z zmernim ali močnim zaviralcem CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba med tem zdravljenjem prekiniti uporabo zdravila Lojuxta.

Pričakuje se, da bodo šibki zaviralci CYP3A4 pri sočasni uporabi povečali izpostavljenost lomitapidu. Pri dajanju z atovrastatinom je treba odmerek zdravila Lojuxta zamakniti za 12 ur kasneje ali ga zmanjšati za polovico (glejte poglavje 4.2). Odmerek zdravila Lojuxta je treba zamakniti za 12 ur od katerega koli drugega šibkega zaviralca CYP3A4.

Sočasna uporaba induktorjev CYP3A4

Pri zdravilih, ki inducirajo CYP3A, se pričakuje, da bodo povečala hitrost in obseg presnove lomitapida. Induktorji CYP3A4 učinkujejo na od časa odvisen način, zato lahko traja 2 tedna, da se po njihovem uvajanju doseže največji učinek. Prav tako lahko po prekinitvi traja vsaj 2 tedna, da indukcija CYP3A4 oslabi.

Pričakovano je, da bo sočasna uporaba induktorja CYP3A4 zmanjšala učinek lomitapida. Verjetno je, da bo vpliv na učinkovitost variabilen. Če sočasno uporabljate induktorje CYP3A4 (tj. aminoglutetimid, nafcilin, zaviralce nenukleozidne reverzne transkriptaze, fenobarbital, rifampicin, karbamazepin, pioglitazon, glukokortikoide, modafinil ter fenitoin) in zdravilo Lojuxta, je treba upoštevati možnost medsebojnega delovanja med zdraviloma, ki vpliva na učinkovitost. Uporabi šentjanževke v kombinaciji z zdravilom Lojuxta se je treba izogibati.

Priporočeno je, da med tako sočasno uporabo povečate pogostnost ocenjevanja ravni holesterola LDL in razmislite o povečanju odmerka lomitapida, da se zagotovi vzdrževanje želene stopnje učinkovitosti, če je induktor CYP3A4 namenjen kronični uporabi. Pri prekinitvi uporabe induktorja CYP3A4 je treba upoštevati možnost povečane izpostavljenosti in morda bo potrebno zmanjšanje odmerka lomitapida.

Sočasna uporaba zaviralcev reduktaze HMG-CoA (statinov)

Lomitapid poveča koncentracijo statinov v plazmi. Pri bolnikih, ki ga prejemajo kot dodatno zdravljenje k statinom, je treba izvajati spremljanje neželenih učinkov, povezanih z uporabo velikih odmerkov statinov. Statini občasno povzročajo miopatijo. V redkih primerih se lahko miopatija razvije v rabdomiolizo z akutno ledvično odpovedjo, ki je posledica mioglobinurije, ali brez nje, kar lahko povzroči smrt. Vsem bolnikom, ki sočasno prejemajo lomitapid ter statin, je treba svetovati glede morebitnega povečanega tveganja za miopatijo in jim naročiti, naj takoj poročajo o kakršni koli nepojasnjeni mišični bolečini, občutljivosti ali šibkosti. V kombinaciji z zdravilom Lojuxta se ne smejo uporabljati odmerki simvastatina > 40 mg (glejte poglavje 4.3).

Sok grenivke

Med zdravljenjem z zdravilom Lojuxta je treba sok grenivke izločiti iz prehrane.

Tveganje supraterapevtske ali subterapevtske antikoagulacije s kumarinskimi antikoagulanti

Lomitapid poveča koncentracijo varfarina v plazmi. Povečanje odmerka lomitapida lahko povzroči supraterapevtsko antikoagulacijo, zmanjšanje pa subterapevtsko antikoagulacijo. Težavno nadzorovanje INR v študiji 3. faze je povzročilo prekinitev jemanja pri enem od petih odraslih bolnikov, ki so sočasno jemali varfarin. Pri bolnikih, ki jemljejo varfarin, je treba redno spremljati INR, predvsem po spremembah odmerka lomitapida. Odmerek varfarina je treba prilagoditi, kot je klinično indicirano.

Uporaba alkohola

Alkohol lahko poviša ravni maščob v jetrih in povzroči ali poslabša jetrno poškodbo. V študiji 3. faze so 3 od 4 odraslih bolnikov s povišanjem ravni ALT > 5-kratna vrednost ULN poročali o uživanju alkohola zunaj omejitev, priporočenih v protokolu. Uporaba alkohola med zdravljenjem z lomitapidom ni priporočljiva.

Hepatotoksična zdravila

Kadar se zdravilo Lojuxta uporablja skupaj z drugimi zdravili, za katera je znano, da imajo potencial za hepatotoksičnost, kot so izotretinoin, amjodaron, acetaminofen (> 4 g/dan ≥ 3 dni/teden), metotreksat, tetraciklini in tamoksifen, je treba biti previden. Učinek sočasne uporabe lomitapida z drugimi hepatotoksičnimi zdravili ni znan. Morda bo potrebno pogostejše spremljanje rezultatov jetrnih preiskav.

Zmanjšana absorpcija liposolubilnih vitaminov in maščobnih kislin v serumu

Glede na mehanizem delovanja v tankem črevesu lahko lomitapid zmanjša absorpcijo liposolubilnih hranilnih snovi. V študijah 3. faze pri odraslih in pediatričnih bolnikih so bolniki prejemali dnevne prehranske dodatke vitamina E, linolne kisline, ALA, EPA in DHA. V študiji 3. faze pri odraslih so se povprečne ravni vitamina E, ALA, linolne kisline, EPA, DHA in arahidonske kisline v serumu od izhodišča do 26 tedna znižale, vendar so ostale nad spodnjo mejo referenčnega razpona. Pri zdravljenju z lomitapidom neželenih kliničnih posledic tega znižanja niso opazili do 78 tedna. Bolniki, ki se zdravijo z zdravilom Lojuxta, morajo jemati dnevne nadomestke, ki vsebujejo

400 internacionalnih enot vitamina E za odrasle in otroke, stare 9 let in več, ali 200 i.e. vitamina E za otroke, stare od 5 do 8 let, in približno 200 mg linolne kisline, 210 mg ALA, 110 mg EPA ter 80 mg DHA.

Kontracepcijski ukrepi pri ženskah in mladostnicah v rodni dobi

Preden se zdravljenje uvede pri ženskah in mladostnicah v rodni dobi, jim je treba ustrezno svetovati o učinkovitih kontracepcijskih metodah in uvesti učinkovito kontracepcijo. Bolnicam, ki jemljejo estrogenska peroralna kontracepcijska sredstva, je treba svetovati glede morebitne izgube učinkovitosti zaradi diareje in/ali bruhanja (glejte poglavje 4.5). Estrogenska peroralna kontracepcijska sredstva so šibki zaviralci CYP3A4 (glejte poglavje 4.2).

Bolnicam je treba svetovati, naj se takoj posvetujejo s svojim zdravnikom in prekinejo jemanje

zdravila Lojuxta, če zanosijo (glejte poglavje 4.6).

Pomožne snovi z znanim učinkom

Laktoza

Zdravilo Lojuxta vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na kapsulo, kar v bistvu pomeni „brez natrija”.

Učinki drugih zdravil na lomitapid in druge oblike interakcij

Preglednica 3: Medsebojno delovanje lomitapida z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Učinek lomitapida na druga zdravila

Zaviralci reduktaze HMG-CoA (statini)

Lomitapid poveča koncentracijo statinov v plazmi. Ko se je lomitapid 60 mg dajal do stanja dinamičnega ravnovesja pred dajanjem simvastatina 40 mg, se vrednost AUC simvastatinske kisline poveča za 68 %, Cmax pa za 57 %. Ko se je lomitapid 60 mg dajal do stanja dinamičnega ravnovesja pred dajanjem atorvastatina 20 mg, se vrednost AUC atorvastatinske kisline poveča za 52 %, Cmax pa za 63 %. Ko se je lomitapid 60 mg dajal do stanja dinamičnega ravnovesja pred uvedbo rosuvastatina 20 mg, se je čas do največje koncentracije (Tmax) rosuvastatina podaljšal z 1 na 4 ure, vrednost AUC povečala za 32 %, vrednost Cmax pa je ostala nespremenjena. Tveganje miopatije pri sočasni uporabi s simvastatinom je odvisno od odmerka. Uporaba zdravila Lojuxta je kontraindicirana pri bolnikih, ki se zdravijo z velikimi odmerki simvastatina (> 40 mg) (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Kumarinski antikoagulanti

Ko se je lomitapid 60 mg dajal do stanja dinamičnega ravnovesja in 6 dni po dajanju varfarina 10 mg, se je vrednost INR povečala za 1,26-krat. Vrednost AUC za R(+)-varfarin se je povečala za 25 %, za (S-)-varfarin pa za 30 %. Vrednost Cmax za R(+)-varfarin se je povečala za 14 %, za (S-)-varfarin pa za 15 %. Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo kumarine (kot je varfarin) in zdravilo Lojuxta, je treba vrednost INR izmeriti pred uvajanjem zdravila Lojuxta, jo redno spremljati in prilagoditi odmerek kumarina, kot je klinično indicirano (glejte poglavje 4.4).

Fenofibrat, niacin in ezetimib

Ko se je lomitapid dajal do stanja dinamičnega ravnovesja pred uvajanjem mikroniziranega fenofibrata 145 mg, niacinom s podaljšanim sproščanjem 1000 mg ali ezetimibom 10 mg, niso opazili nobenih klinično pomembnih učinkov na izpostavljenost kateremu koli od teh zdravil. Kadar se ta zdravila uporabljajo sočasno z zdravilom Lojuxta, prilagajanje odmerka ni potrebno.

Peroralna kontracepcijska sredstva

Ko se je lomitapid 50 mg dajal do stanja dinamičnega ravnovesja skupaj z estrogenskimi peroralnimi kontracepcijskimi sredstvi, niso opazili nobenih klinično ali statistično pomembnih učinkov na

farmakokinetiko sestavin peroralnega kontracepcijskega sredstva (etinilestradiol in

17-deacetilnorgestimat, presnovek norgestimata). Ni pričakovati, da bo lomitapid neposredno vplival na učinkovitost estrogenskih peroralnih kontracepcijskih sredstev, vendar lahko diareja in/ali bruhanje zmanjšata absorpcijo hormonov. Če se pojavi dolgotrajna ali huda diareja in/ali bruhanje, ki traja več kot 2 dneva, je treba 7 dni po izginotju simptomov uporabljati dodatne kontracepcijske metode.

Substrati P-glikoproteina (P-gp)

Lomitapid zavira P-gp in vitro, kar lahko poveča absorpcijo substratov P-gp. Sočasna uporaba zdravila Lojuxta in substratov P-gp (kot so aliskiren, ambrisentan, kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin, everolimus, feksofenadin, imatinib, lapatinib, maravirok, nilotinib, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, tolvaptan, topotekan) lahko poveča absorpcijo substratov P-gp. Pri sočasni uporabi z zdravilom Lojuxta je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka substrata P-gp.

Ocena medsebojnega delovanja med zdravili in vitro

Lomitapid zavira CYP3A4. Lomitapid ne inducira CYP 1A2, 3A4 ali 2B6 in ne zavira CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ali 2E1. Lomitapid ni substrat P-gp, vendar zavira P-gp. Lomitapid ne zavira rezistentnega proteina pri raku dojke (BCRP).

Uporaba pri ženskah in mladostnicah v rodni dobi

Preden se zdravljenje uvede pri ženskah in mladostnicah v rodni dobi, je treba potrditi odsotnost nosečnosti, jim ustrezno svetovati o učinkovitih kontracepcijskih metodah in uvesti učinkovito kontracepcijo. Bolnicam, ki jemljejo estrogenska peroralna kontracepcijska sredstva, je treba svetovati glede morebitne izgube učinkovitosti zaradi diareje in/ali bruhanja. Do izginotja simptomov je treba uporabljati dodatne kontracepcijske metode (glejte poglavje 4.5).

Nosečnost

Zdravilo Lojuxta je med nosečnostjo kontraindicirano. Zanesljivih podatkov o uporabi pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na razvoj ploda (teratogenost, embriotoksičnost, glejte poglavje 5.3). Morebitno tveganje za človeka ni znano.

Dojenje

Ni znano, ali se lomitapid izloča v materino mleko. Zaradi potenciala za neželene učinke, ki so jih opazili v študijah z lomitapidom na živalih (glejte poglavje 5.3), se je treba odločiti za prekinitev dojenja ali jemanja zdravila, pri čemer je treba upoštevati koristi zdravila za mater.

Plodnost

Pri samcih in samicah podgan, ki so prejemale lomitapid v obliki sistemske izpostavitve (AUC), za katero so ocenili, da je 4- do 5-krat večja kot največji priporočeni odmerek za človeka (glejte poglavje 5.3), niso opazili nobenih neželenih učinkov na plodnost.

Zdravilo Lojuxta ima zaradi morebitnih učinkov na živčevje, kot je omotica (glejte poglavje 4.8), blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Povzetek varnostnega profila

Najresnejši neželeni učinki med zdravljenjem so bile abnormalnosti jetrnih aminotransferaz (glejte

poglavje 4.4).

Najpogostejši neželeni učinki pri odraslih so učinki na prebavila (93 %), in sicer diareja (79 %), navzea (65 %), dispepsija (38 %) in bruhanje (34 %). Drugi neželeni učinki, o katerih je poročalo vsaj 20 % bolnikov, vključujejo bolečino v trebuhu, neugodje v trebuhu, distenzijo trebuha, obstipacijo in flatulenco. Neželeni učinki na prebavila so se v študiji pogosteje pojavili med fazo povečevanja odmerka in so se zmanjšali, ko se je pri bolnikih dosegel največji tolerirani odmerek lomitapida.

Najpogosteje poročani hudi neželeni učinki so bili diareja (14 %), bruhanje (10 %), distenzija trebuha (7 %) in povišana raven ALT (7 %).

Preglednica z neželenimi učinki

Neželeni učinki so spodaj navedeni po organskih sistemih po MedDRA in pogostosti, pri čemer so najpogostejši učinki navedeni najprej. Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 4 navaja vse neželene učinke, o katerih so poročali pri odraslih in pediatričnih bolnikih s

HoFH, ki so se zdravili v kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila.

Preglednica 4: Pogostnost neželenih učinkov pri bolnikih s HoFH

* Neželeni učinek se je pojavil pri pediatričnih in odraslih bolnikih.

Vsi drugi neželeni učinki so se pojavili samo pri odraslih bolnikih.

Preglednica 5 navaja vse neželene učinke iz študij 2. faze, v katerih so ocenjevali bolnike s povečano

koncentracijo holesterola LDL (brez HoFH), ki so prejeli monoterapijo z lomitapidom (N = 291).

Preglednica 5: Pogostnost neželenih učinkov pri bolnikih s povečano koncentracijo holesterola LDL

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost lomitapida sta bili dokazani pri pediatričnih bolnikih s HoFH, starih od

5 do 17 let. V študiji 3. faze se je z lomitapidom zdravilo 43 bolnikov (glejte poglavje 5.1). Ugotovili niso nobenih novih varnostnih zadržkov. Učinki na prebavila so bili pri pediatričnih bolnikih manj pogosti in manj resni. O klinično pomembnih spremembah ravni estradiola ali testosterona v serumu niso poročali, zvišanja pa so bila znotraj pričakovanih razponov glede na stopnjo razvoja (glejte poglavje 5.3).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Pri prevelikem odmerjanju posebnega zdravljenja ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika zdraviti simptomatsko in po potrebi uvesti podporne ukrepe. Treba je spremljati jetrne teste. Hemodializa verjetno pri jemanju lomitapida ne bo koristna glede na to, da se lomitapid dobro veže na beljakovine.

Glodavci so dobro prenašali enkratne peroralne odmerke lomitapida, ≥ 600-krat večje od največjega priporočenega odmerka pri človeku (1 mg/kg). Največji odmerek, ki se je uporabil pri ljudeh v kliničnih študijah, je bil 200 mg v obliki enkratnega odmerka; pri tem ni bilo nobenih neželenih učinkov.