Jivi 2000 i.e. prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
voda za injekcije 2,5 ml / 1 viala
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Jivi 2000 i
Zdravljenje in preprečevanje krvavitev pri predhodno zdravljenih bolnikih, starih 7 let in več, s hemofilijo A (prirojeno pomanjkanje faktorja VIII).
Zdravljenje mora potekati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem hemofilije.
Spremljanje zdravljenja
Med zdravljenjem je priporočljivo določiti aktivnost faktorja VIII za potrditev, da so bile dosežene ustrezne aktivnosti faktorja VIII. Posamezni bolniki se lahko različno odzivajo na faktor VIII, kar se kaže v različnem razpolovnem času in dvigu aktivnosti. Odmerek, ki temelji na telesni masi, bo pri bolnikih s preveliko telesno maso morda treba prilagoditi. Predvsem pri velikih kirurških posegih je nujno natančno spremljanje nadomestnega zdravljenja s testi strjevanja krvi (aktivnosti faktorja VIII v plazmi).
Pri uporabi enostopenjske koagulacijske metode in vitro, ki temelji na aktiviranem parcialnem tromboplastinskem času (aPTČ; aPTT - activated partial thromboplastin time) za določanje aktivnosti faktorja VIII v vzorcih krvi bolnikov lahko na aktivnost plazemskega faktorja VIII bistveno vplivajo tako vrsta reagenta aPTČ kot referenčni standard, uporabljen v metodi, kar ima lahko za posledico previsoko ali prenizko ocenjeno aktivnost faktorja VIII. Treba je opozoriti, da lahko pride do znatnih odstopanj med rezultati enostopenjske koagulacijske metode, ki temelji na aPTČ, pridobljenimi s specifičnimi reagenti, in rezultati kromogene metode. To je pomembno pri spremljanju aktivnosti faktorja VIII zdravila Jivi in pri zamenjavi laboratorija in/ali reagentov, ki se uporabljajo v metodi. To velja tudi za modificirana dolgodelujoča zdravila, ki vsebujejo faktor VIII.
Laboratoriji, v katerih bodo merili aktivnost zdravila Jivi, morajo preveriti natančnost svojega postopka. Študija na terenu je pokazala, da je mogoče aktivnost faktorja VIII zdravila Jivi natančno izmeriti v plazmi z metodo z validiranim kromogenim substratom (CS - chromogenic substrate) ali z enostopenjsko (OS - one-stage) metodo strjevanja krvi z uporabo specifičnih reagentov. Pri nekaterih enostopenjskih metodah s silika aktivatorjem (npr. APTT-SP, STA-PTT) se lahko pri zdravilu Jivi oceni prenizka aktivnost faktorja VIII zdravila Jivi v vzorcih plazme; pri nekaterih reagentih, npr. aktivatorjih na osnovi kaolina, pa so lahko ocene aktivnosti previsoke.
Klinična učinkovitost faktorja VIII je najpomembnejša za oceno učinkovitosti zdravljenja. Za dosego zadovoljivih kliničnih rezultatov bo morda treba odmerek prilagoditi posameznemu bolniku. Če z izračunanim odmerkom ni mogoče dobiti pričakovane aktivnosti faktorja VIII ali če krvavitev po aplikaciji izračunanega odmerka ni ustrezno obvladana, je treba pri tem bolniku pomisliti na prisotnost protiteles proti faktorju VIII ali na protitelesa proti PEG v krvnem obtoku (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Odmerjanje zdravila in trajanje nadomestnega zdravljenja sta odvisna od stopnje pomanjkanja aktivnosti faktorja VIII, mesta in obsega krvavitve in od kliničnega stanja bolnika.
Število danih enot faktorja VIII je izraženo v mednarodnih enotah (i.e.), ki se nanašajo na trenutni standard SZO za zdravila s faktorjem VIII. Aktivnost faktorja VIII v plazmi je izražena v odstotkih (glede na aktivnost v normalni humani plazmi) ali po možnosti v mednarodnih enotah (i.e.) (glede na mednarodni standard za faktor VIII v plazmi).
Ena mednarodna enota (i.e.) aktivnosti faktorja VIII ustreza količini faktorja VIII v enem ml normalne humane plazme.
Zdravljenje po potrebi
Izračun potrebnega odmerka faktorja VIII temelji na empirični ugotovitvi, da 1 mednarodna enota (i.e.) faktorja VIII na kilogram telesne mase poveča aktivnost faktorja VIII v plazmi za 1,5 - 2,5 % normalne aktivnosti.
Potrebni odmerek zdravila Jivi se izračuna z uporabo naslednje formule:
Potrebno število enot = telesna masa (kg) x želeni dvig faktorja VIII (% ali i.e./dl) x recipročna vrednost dejanskega dviga aktivnosti (npr. 0,5 za 2,0 % dvig aktivnosti).
Število danih enot in pogostnost odmerjanja je treba vedno določiti glede na klinično učinkovitost, potrebno pri posameznem bolniku.
V primeru spodaj navedenih krvavitev aktivnost faktorja VIII ne sme pasti pod navedeno raven aktivnosti (% normalne aktivnosti) v ustreznem obdobju. Kot vodilo za odmerjanje pri krvavitvah in kirurških posegih se lahko uporablja naslednja preglednica:
Preglednica 1: Vodilo za odmerjanje pri krvavitvah in kirurških posegih
| Stopnja krvavitve/ vrsta kirurškega posega | Potrebna raven faktorja VIII (%) (i.e./dl) | Pogostnost odmerjanja (ure)/ trajanje zdravljenja (dnevi) |
|
Krvavitev zgodnje krvavitve v sklepe, mišice ali ustno votlino |
20 – 40 | Ponavljajte injiciranje vsakih 24 do 48 ur. Zdravljenje naj traja vsaj 1 dan, dokler se krvavitev (glede na bolečino) ne ustavi oz. se rana ne zaceli. |
| obsežnejše krvavitve v sklepe, mišice ali hematomi | 30 – 60 | Ponavljajte injiciranje vsakih 24 do 48 ur, 3 do 4 dni ali več, dokler ne mineta bolečina in akutna onesposobljenost. |
|
Življenje ogrožajoče krvavitve |
60 – 100 | Ponavljajte injiciranje vsakih 8 do 24 ur, dokler ogroženost ne mine. |
|
Kirurški posegi manjši kirurški posegi, tudi izdrtje zob |
30 – 60 | Vsakih 24 ur, vsaj 1 dan, dokler se rana ne zaceli. |
| Veliki kirurški posegi | 80 – 100 (pred in po posegu) | Ponavljajte odmerjanje vsakih 12 do 24 ur, dokler se rana ustrezno ne zaceli; nato nadaljujte zdravljenje vsaj še naslednjih 7 dni za vzdrževanje aktivnosti faktorja VIII na 30 do 60 % (i.e./dl). |
Profilaksa
Odločitev glede primernega režima profilaktičnega zdravljenja mora temeljiti na klinični presoji značilnosti posameznega bolnika in njegovega odziva na zdravljenje. Glede na dosežene ravni faktorja VIII in nagnjenost posameznega bolnika h krvavitvam se lahko razmisli o prilagoditvi odmerkov in intervalov odmerjanja. Za več podatkov glejte poglavji 4.4 in 5.1.
Odrasli in mladostniki, stari 12 let in več
Odmerek za profilakso je 45 – 60 i.e./kg vsakih 5 dni.
Glede na klinične značilnosti bolnika je lahko odmerek tudi 60 i.e./kg vsakih 7 dni ali 30 – 40 i.e./kg dvakrat na teden (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Otroci, stari od 7 do < 12 let
Odmerek za profilakso je 40–60 i.e./kg dvakrat na teden (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Priporočeni začetni odmerek je 60 i.e./kg dvakrat na teden.
Za bolnike s preveliko telesno maso največji profilaktični odmerek ne sme preseči 6000 i.e na injiciranje.
Posebne populacije
Pediatrična populacija
Zdravilo Jivi ni namenjeno za predhodno nezdravljene bolnike in bolnike, mlajše od 7 let.
Populacija mladostnikov
Za mladostnike je odmerek zdravljenja po potrebi in za profilakso enak kot pri odraslih bolnikih.
Starejši
Izkušnje o uporabi zdravila pri bolnikih, starih 65 let in več, so omejene.
Način uporabe
Zdravilo Jivi je namenjeno za intravensko uporabo.
Zdravilo Jivi je treba injicirati intravensko 2 do 5 minut, odvisno od skupnega volumna zdravila. Hitrost injiciranja naj bo prilagojena bolnikovemu počutju (največja dovoljena hitrost injiciranja: 2,5 ml/min).
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred aplikacijo glejte poglavje 6.6 in navodilo za uporabo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Znane alergijske reakcije na beljakovine miši ali hrčkov.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Preobčutljivost
Pri uporabi zdravila Jivi se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije alergijskega tipa. Zdravilo lahko vsebuje sledove beljakovin miši in hrčkov. Preobčutljivostne reakcije so lahko povezane tudi s protitelesi proti PEG (glejte poglavje Imunski odziv na polietilenglikol (PEG)). Če se pojavijo simptomi preobčutljivosti, je treba bolnikom svetovati, da takoj prenehajo uporabljati zdravilo in se posvetujejo z zdravnikom. Bolnike je treba poučiti o zgodnjih znakih preobčutljivosti, vključno s koprivnico, generalizirano urtikarijo, tiščanjem v prsnem košu, piskajočim dihanjem, hipotenzijo in anafilakso. Kadar je potrebno, je treba začeti simptomatsko zdravljenje preobčutljivosti. V primeru anafilakse ali šoka je treba začeti s standardnimi ukrepi za zdravljenje.
Inhibitorji
Nastanek protiteles, ki nevtralizirajo faktor VIII (inhibitorji), je znan zaplet pri zdravljenju posameznikov s hemofilijo A. Ti inhibitorji so ponavadi imunoglobulini IgG, ki zavirajo prokoagulantno delovanje faktorja VIII, njihovo količino pa določamo v Bethesda enotah (B.e.) na ml plazme z uporabo modificiranega Bethesda testa. Tveganje za nastanek inhibitorjev je odvisno od stopnje bolezni in izpostavljenosti faktorju VIII. Tveganje je največje v prvih 50 dneh izpostavitve, vendar občasno tveganje obstaja vse življenje. Inhibitorji le redko nastanejo šele po prvih 50 dneh izpostavitve.
Klinični pomen nastanka inhibitorjev je odvisen od titra inhibitorjev. Nizek titer inhibitorjev predstavlja manjše tveganje za nezadosten klinični odziv kot visok titer inhibitorjev.
Vse bolnike, ki se zdravijo z zdravili s koagulacijskim faktorjem VIII, je treba z ustreznim kliničnim opazovanjem in laboratorijskimi preiskavami skrbno spremljati glede nastanka inhibitorjev.
Če pričakovane aktivnost faktorja VIII v plazmi niso dosežene ali če krvavitve z ustreznim odmerkom ni mogoče obvladati, je treba opraviti preiskave glede prisotnosti inhibitorjev faktorja VIII. Pri bolnikih z visokimi ravnmi inhibitorjev morda zdravljenje s faktorjem VIII ne bo učinkovito in bo
treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja. Potek zdravljenja mora pri teh bolnikih voditi zdravnik z izkušnjami v zdravljenju hemofilije in inhibitorjev faktorja VIII.
Imunski odziv na polietilenglikol (PEG)
Klinični imunski odziv, povezan s protitelesi proti PEG, ki se kaže kot simptomi akutne preobčutljivosti in/ali izgube učinkovitosti zdravila, so opazili predvsem v prvih 4 dneh izpostavitve. Nizka aktivnost faktorja VIII po injiciranju brez zaznanih inhibitorjev faktorja VIII kaže, da je izguba učinkovitosti zdravila verjetno posledica protiteles proti PEG. V teh primerih je treba pri bolnikih zdravljenje z zdravilom Jivi prenehati in preiti nazaj na prejšnje zdravilo s faktorjem VIII, ki je bilo učinkovito.
V primeru kliničnega suma na izgubo učinkovitosti zdravila je priporočljivo opraviti preiskave glede prisotnosti inhibitorjev faktorja VIII in dviga aktivnosti faktorja VIII.
Opazili so, da se je tveganje za imunski odziv na PEG s starostjo bistveno zmanjšalo. Ta učinek je lahko povezan z razvojem imunosti, vendar je težko jasno opredeliti starost, pri kateri se tveganje spremeni. Ta pojav je prisoten pretežno pri mlajših otrocih s hemofilijo.
Posledice morebitnih tveganj za bolnike s preobčutljivostno reakcijo na pegilirane beljakovine niso znane. Podatki kažejo, da so se pri teh bolnikih po prekinitvi uporabe zdravila Jivi titri protiteles IgM proti PEG zmanjšali in sčasoma postali nezaznavni. Navzkrižne reaktivnosti protiteles IgM proti PEG z drugimi nemodificiranimi zdravili s faktorjem VIII niso opazili. Vse bolnike se lahko uspešno zdravi z njihovim prejšnjim zdravilom s faktorjem VIII.
Glede na to, da je imunski odziv prehoden in protitelesa IgM proti PEG izginejo v 4–6 tednih, se lahko razmisli o ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Jivi, če se aktivnost dvigne na normalno raven (glejte poglavje 4.2). Po ponovni uvedbi zdravljenja je treba pri bolnikih spremljati dvig aktivnosti faktorja VIII..
Zmanjšanje dejanskega dviga aktivnosti faktorja VIII
Na začetku zdravljenja so opazili malo manjši dvig aktivnosti (dvig aktivnosti približno 1 i.e./dl na i.e./kg), verjetno zaradi prehodno nizkega titra protiteles IgM proti PEG, predvsem pri otrocih. Manjši dvig aktivnosti bi lahko bil povezan z zmanjšano učinkovitostjo v tem obdobju. Priporočljivo je spremljanje pediatričnih bolnikov, vključno s spremljanjem aktivnosti faktorja VIII po odmerjanju.
Če krvavitve ni mogoče obvladati s priporočenim odmerkom in/ali pričakovane aktivnosti faktorja VIII niso dosežene brez prisotnosti inhibitorjev FVIII, je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka, pogostnosti odmerjanja ali prenehanju zdravljenja z zdravilom.
Srčnožilni dogodki
Pri bolnikih s prisotnimi srčnožilnimi dejavniki tveganja nadomestno zdravljenje z zdravili s faktorjem VIII lahko poveča tveganje za srčnožilne bolezni.
Zapleti, povezani z uporabo katetrov
Če je potreben centralni venski kanal (CVK), je treba upoštevati tveganje za s CVK povezanimi zapleti kot so lokalne okužbe, bakteriemija in tromboza na mestu kateterizacije.
Pediatrična populacija
Navedena opozorila in previdnostni ukrepi veljajo za odrasle, mladostnike in otroke, stare od 7 do < 12 let.
Zdravilo Jivi ni indicirano pri bolnikih, mlajših od 7 let, in pri predhodno nezdravljenih bolnikih.
Informacije o pomožnih snoveh
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Polisorbat 80 (E 433)
To zdravilo vsebuje 0,2 mg polisorbata 80 na vialo z 250/500/1000/2000/3000 i.e. in 0,4 mg polisorbata 80 na vialo s 4000 i.e., kar je enako 0,08 mg/ml raztopine za injiciranje. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Ni poročil o medsebojnem delovanju zdravil s humanim koagulacijskim faktorjem VIII (rDNA) z drugimi zdravili.
Nosečnost in dojenje
Študij o vplivu faktorja VIII na sposobnost razmnoževanja pri živalih niso izvedli. Ker je hemofilija A pri ženskah redka, izkušenj z uporabo faktorja VIII med nosečnostjo in dojenjem ni na voljo.
Faktor VIII se sme med nosečnostjo in dojenjem uporabljati le, če je to jasno indicirano. Plodnost
V študijah sistemske toksičnosti pri ponavljajočih odmerkih zdravila Jivi pri podganah in kuncih niso opazili z zdravljenjem povezanega vpliva na reprodukcijske organe pri samcih (glejte poglavje 5.3). Vpliv na plodnost pri ljudeh ni znan.
Povzetek varnostnega profila
Opažene so bile preobčutljivost ali alergijske reakcije (le-te lahko vključujejo angioedem, pekoč občutek in občutek zbadanja na mestu injiciranja, mrzlico, pordelost, generalizirano urtikarijo, glavobol, koprivnico, hipotenzijo, letargijo, navzeo, nemir, tahikardijo, tiščanje v prsnem košu, ščemenje, bruhanje, zasoplost), ki lahko v nekaterih primerih napredujejo do hude anafilakse (tudi do šoka).
Pri bolnikih s hemofilijo A, zdravljenih s faktorjem VIII, vključno z zdravilom Jivi, lahko pride do nastanka nevtralizirajočih protiteles (inhibitorjev) (glejte poglavje 5.1). Če inhibitorji nastanejo, se to kaže kot nezadosten klinični odziv. V takih primerih se priporoča, da se obrnete na specialistični center za zdravljenje hemofilije.
Najpogostejši neželeni učinki v kliničnih študijah, o katerih so poročali pri predhodno zdravljenih bolnikih, so bili glavobol, kašelj in pireksija.
Seznam neželenih učinkov
Populacijo za oceno varnosti je sestavljalo 256 bolnikov iz 4 ključnih študij faze I in III (ene študije faze I in 3 študij faze III), 148 mladostnikov/odraslih in 108 pediatričnih bolnikov, mlajših od 12 let.
Za vse bolnike v kliničnih študijah je bila mediana dni izpostavitve zdravilu Jivi 195 dni (razpon: 1 - 698) na bolnika.
Skupno so v vseh študijah opazovali 75 bolnikov, 39 od njih je bilo mlajših od 12 let, zdravljenih več kot 5 let. Za dodatne podatke o kliničnih študijah glejte poglavje 5.1.
Neželeni učinki, navedeni v spodnji preglednici, so razvrščeni po organskih sistemih po klasifikaciji MedDRA (uporabljen je organski sistem in prednostni izraz po klasifikaciji MedDRA). Pogostnosti so opredeljene v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000).
Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2: Pogostnost neželenih učinkov zdravila v kliničnih študijah
| Standardni sistemorganskih sistemov po MedDRA | Neželeni učinki | Pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | inhibicija faktorja VIII | občasni (PTP)a |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | pogosti |
| Psihiatrične motnje | nespečnost | pogosti |
| Bolezni živčevja | glavobol | zelo pogosti |
| omotica | pogosti | |
| disgevzija | občasni | |
| Žilne bolezni | pordelost | občasni |
| Bolezni dihal, prsnegakoša in mediastinalnega prostora | kašelj | pogosti |
| Bolezni prebavil | bolečina v trebuhu, navzea, bruhanje | pogosti |
| Bolezni kože in podkožja | eritemc, izpuščajd | pogosti |
| pruritus | občasni | |
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | reakcije na mestu injiciranjab, pireksija | pogosti |
PTP: predhodno zdravljeni bolniki (Previously Treated Patients)
a Pogostnost temelji na študijah z vsemi zdravili s faktorjem VIII, v katere so bili vključeni bolniki s težko stopnjo hemofilije A.
b vključuje pruritus na mestu injiciranja, izpuščaj na mestu injiciranja, bolečino na mestu infundiranja in pruritus na mestu vboda v žilo
c vključuje eritem in multiformni eritem
d vključuje izpuščaj in papularni izpuščaj
V podaljšanih študijah PROTECT VIII in PROTECT Kids se varnostni profil ni spremenil.
Opis izbranih neželenih učinkov
Imunogenost
Imunogenost so ocenili v kliničnih študijah z zdravilom Jivi pri 159 (vključno z bolniki s kirurškim posegom) predhodno zdravljenih mladostnikih (starih ≥ 12 do < 18 let, n = 14) in odraslih (n = 145) z diagnozo težke stopnje hemofilije A (FVIII:C < 1 %), pri katerih je bilo predhodno število dni izpostavitve ≥ 150, in 108 predhodno zdravljenih pediatričnih bolnikih, starih < 12 let (n = 60 za starost od 7 do < 12 let), pri katerih je bilo predhodno število dni izpostavitve ≥ 50.
Inhibitorji faktorja VIII
Primeri de novo ali potrjeni primeri inhibitorjev faktorja VIII se niso pojavili. Pri enem odraslem bolniku po kirurškem posegu so poročali o enem nepotrjenem pozitivnem izvidu nizkega titra inhibitorjev faktorja VIII (1,7 B.e./ml).
Protitelesa proti PEG
Imunogenost proti PEG, t.j. razvoj specifičnih protiteles IgM proti PEG, so opazili pri 2 bolnikih. Pri enem bolniku, starem > 12 let, je po 4 injekcijah zdravila Jivi imunski odziv spremljala tudi klinična preobčutljivostna reakcija. Po prenehanju uporabe zdravila Jivi so protitelesa proti PEG izginila.
Pri enem otroku, starem > 7 let, se je v prvih 4 dneh izpostavljenosti zdravilu pojavil visok titer nevtralizirajočih protiteles IgM proti PEG, povezan z izgubo učinkovitosti zdravila. Po prenehanju uporabe zdravila so protitelesa izginila in zdravljenje z zdravilom Jivi je bilo pri bolniku varno ponovno uvedeno 2 meseca pozneje.
Pri nekaterih bolnikih so v prvih 4 dneh izpostavljenosti zdravilu opazili prehodno nizek titer protiteles izotipa IgM proti PEG, kar je povzročilo malo manjši dvig aktivnosti.
Od petega dne izpostavitve zdravilu do konca podaljšanja študij niso opazili nobenega kliničnega imunskega odziva na PEG, ki bi povzročil izgubo učinkovitosti zdravila ali preobčutljivost.
Pediatrična populacija v študiji PROTECT Kids
V zaključeni klinični študiji s 73 pediatričnimi predhodno zdravljenimi bolniki, mlajšimi od 12 let (44 predhodno zdravljenih bolnikov, starih < 6 let, 29 predhodno zdravljenih bolnikov, starih od 6 do
< 12 let), so neželene učinke zaradi imunskega odziva na PEG opazili pri otrocih, starih manj kot 6 let. Pri 10 od 44 bolnikov (23 %), mlajših od 6 let, so opazili, da zdravilo ni bilo učinkovito zaradi nastanka nevtralizirajočih protiteles proti PEG v prvih 4 dneh izpostavitve zdravilu. Pri 3 od
44 bolnikov (7 %) je prišlo do izgube učinka zdravila, pojavile so se tudi preobčutljivostne reakcije (glejte poglavje 4.4). Sprožilcev ali napovedovalcev imunskega odziva na PEG ni bilo mogoče opredeliti.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Jivi 2000 i
Farmakoterapevtska skupina: antihemoragiki, koagulacijski faktor VIII, oznaka ATC: B02BD02.
Mehanizem delovanja
Kompleks faktorja VIII in von Willebrandovega faktorja je sestavljen iz dveh molekul (faktor VIII in von Willebrandov faktor) z različnim fiziološkim delovanjem. Po infundiranju bolniku s hemofilijo, se faktor VIII veže na bolnikov von Willebrandov faktor. Aktivirani faktor VIII deluje kot kofaktor za aktivirani faktor IX in pospešuje pretvorbo faktorja X v aktivirani faktor X.
Aktivirani faktor X pretvori protrombin v trombin. Trombin pretvori fibrinogen v fibrin, ki omogoča nastanek krvnega strdka. Hemofilija A je na spol vezana dedna motnja strjevanja krvi zaradi pomanjkanja ali odsotnosti faktorja VIII:C, ki se kaže kot krvavitve v sklepe, mišice ali notranje organe. Krvavitve so lahko spontane ali pa so posledica poškodbe oziroma kirurškega posega. Z nadomestnim zdravljenjem se poveča aktivnost faktorja VIII v plazmi. S tem se začasno nadomesti pomanjkanje faktorja VIII in zmanjša nagnjenost h krvavitvam.
Damoktokog alfa pegol je PEGilirana oblika rekombinantnega faktorja VIII. PEGilacija na specifičnem mestu zmanjša očistek faktorja VIII, kar povzroči podaljšanje razpolovnega časa, a ohrani normalno delovanje molekule rekombinantnega faktorja VIII brez domene B (glejte poglavje 5.2).
Damoktokog alfa pegol ne vsebuje von Willebrandovega faktorja. Klinična učinkovitost in varnost
Klinične študije
V programu klinične študije je bilo zdravilu izpostavljenih skupno 267 predhodno zdravljenih bolnikov s težko stopnjo hemofilije A. Program je vključeval eno študijo faze I in tri študije faze II/III. 219 bolnikov je bilo starih ≥ 7 let.
Faza II/III
PROTECT VIII: Farmakokinetiko, varnost in učinkovitost zdravila Jivi v zdravljenju po potrebi, profilaktični uporabi s tremi režimi (dvakrat na teden 30 - 40 i.e./kg, vsakih 5 dni 45 - 60 i.e./kg in vsakih 7 dni 60 i.e./kg) in hemostazi med velikimi kirurškimi posegi so ocenili v multinacionalni, odprti, nenadzorovani, delno randomizirani študiji, ki je bila izvedena v skladu z dogovorjenim načrtom pediatričnih raziskav (PIP - paediatric investigation plan). V podaljšanje študije so bili vključeni bolniki, ki so zaključili glavno študijo. Primarna spremenljivka učinkovitosti je bila letna stopnja krvavitve (ABR - annualized bleed rate).
134 moških, ki so bili predhodno zdravljeni, je v obdobju 36. tednov prejelo vsaj eno injekcijo zdravila Jivi (vključno s 13 bolniki, starimi od 12 do 17 let) profilaktično (n = 114) ali so bili zdravljeni po potrebi (n = 20). Skupno 121 bolnikov je bilo zdravljenih v podaljšanju študije, 107 bolnikov je prejelo profilaktično zdravljenje in 14 bolnikov je bilo zdravljenih po potrebi.
36 bolnikov je bilo zdravljenih profilaktično več kot 5 let do največ 7 let. Mediana skupnega trajanja zdravljenja v študiji je bila 3,9 let (razpon: 0,8 - 7,0 let) za 121 bolnikov. Hemostaza med kirurškimi posegi je bila ocenjena pri 20 velikih kirurških posegih pri 17 bolnikih.
Faza III
PROTECT Kids: Farmakokinetiko, varnost in učinkovitost zdravila Jivi za profilaktično uporabo s tremi režimi (dvakrat na teden, vsakih 5 in vsakih 7 dni) in za zdravljenje vmesnih krvavitev so ocenili v multinacionalni, nenadzorovani, odprti študiji pri 73 pediatričnih bolnikih (starih < 12 let), v obdobju 50 dni izpostavitve zdravilu in najmanj 6 mesecev. Ta študija je bila izvedena v skladu z dogovorjenim načrtom pediatričnih raziskav. 61 bolnikov (83,6 %) je zaključilo glavno študijo in
59 bolnikov je sodelovalo v neobveznem podaljšanju študije, mediana skupnega časa trajanja zdravljenja v študiji je bila 5,8 let (razpon: 1,0 - 6,6 let).
Alfa PROTECT: V odprti študiji zdravljenja z eno samo skupino za oceno varnosti infuzij zdravila Jivi za profilakso in zdravljenje krvavitev pri predhodno zdravljenih otrocih, starih od 7 do < 12 let, s hudo hemofilijo A so ocenili možno tveganje za preobčutljivost in izgubo učinkovitosti zdravila,
povezano z imunskim odzivom na polietilenglikol (PEG), v prvih 4 dneh izpostavljenosti zdravilu Jivi. Bolniki so prejemali profilaktično zdravljenje 6 mesecev, nato pa so jim ponudili sodelovanje v
18-mesečnem nadaljevanju študije.
Profilaktično zdravljenje pri bolnikih ≥ 12 let
V obdobju glavne študije so bili bolniki dodeljeni v skupino, ki je prejemala profilaktično zdravljenje z zdravilom Jivi dvakrat na teden (n = 24) ali so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala zdravilo Jivi profilaktično vsakih 5 dni (n = 43) ali skupino, ki je prejemala zdravilo Jivi profilaktično vsakih
7 dni (n = 43) ali skupino, ki je prejemala zdravilo Jivi po potrebi (n = 20). 99 od 110 bolnikov (90 %) je ostalo na dodeljenem režimu. Pri 11 bolnikih v kraku, ki je zdravilo prejemal vsakih 7 dni, so pogostnost aplikacije zdravila povečali. Mediana profilaktičnega odmerka je bila 46,9 i.e./kg/injekcijo. Mediana (Q1; Q3) vrednost ABR je bila 2,09 (0,0; 6,1) za vse krvavitve in 0,0 (0,0; 4,2) za spontane krvavitve za vse skupine s profilakso skupaj v primerjavi s 23,4 (18; 37) vseh krvavitev za skupino, ki je zdravilo prejemala po potrebi. Pri 42 od 110 preiskovancev (38,2 %), ki so prejemali profilakso, ni bilo krvavitve.
V podaljšanju študije (mediana trajanja je bila 3,2 leta, razpon 0,1 - 6,3 let) je bilo 23 bolnikov zdravljenih dvakrat na teden, 33 bolnikov vsakih 5 dni, 23 bolnikov vsakih 7 dni ves čas podaljšanja študije in 28 bolnikov, pri katerih je bil spremenjen režim zdravljenja. Mediana profilaktičnega odmerka je bil 47,8 i.e./kg. Celokupna mediana (Q1; Q3) vrednost ABR je bila 1,49 (0,4; 4,8) oz. 0,75 (0,0; 2,9) za spontane krvavitve v skupinah s profilakso skupaj in skupna vrednost ABR je bila 34,1 v skupini po potrebi.
Opozoriti je treba, da vrednost ABR ni primerljiva med različnimi koncentrati faktorja VIII in različnimi kliničnimi študijami.
Zdravljenje krvavitev
Od 702 krvavitev, ki so jih zdravili z zdravilom Jivi v glavni študiji, jih je bilo 636 (90,6 %) zdravljenih z 1 ali 2 injekcijama, od tega 81,1 % z 1 injekcijo. Mediana odmerka (razpon) na injekcijo je bila 31,7 (14; 62) i.e./kg. V podaljšanju študije je bilo 1902 krvavitev zdravljenih z zdravilom Jivi in 94,0 % jih je bilo obvladanih z 1 ali 2 injekcijama, od tega 84,9 % z 1 injekcijo. Mediana odmerka (razpon) je bila 37,9 (15; 64) i.e./kg/injekcijo.
Perioperativna obravnava
Izvedli in ocenili so skupno 20 velikih kirurških posegov pri 17 bolnikih. Mediana skupnega odmerka pri velikih kirurških posegih je bila 219 i.e./kg (razpon: 50-1500 i.e./kg, vključno z obdobjem po operaciji do 3 tedne). Perioperativna hemostatična učinkovitost je bila v vseh velikih kirurških posegih ocenjena kot dobra ali odlična.
Poleg tega je bilo pri 19 bolnikih izvedeno 34 manjših kirurških posegov. V vseh primerih, ki so na voljo, je bila hemostaza ocenjena kot dobra ali odlična.
Pediatrična populacija < 12 let starosti
Zdravilo Jivi ni indicirano za uporabo pri otrocih, mlajših od 7 let (za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2).
PROTECT Kids: Skupno 73 predhodno zdravljenih pediatričnih bolnikov (44 bolnikov, starih < 6 let in 29 bolnikov, starih od 6 do < 12 let) je v študiji faze III profilaktično zdravljenje prejelo dvakrat na teden, vsakih 5 dni ali vsakih 7 dni. Za 53 bolnikov, ki so zaključili glavno študijo, je bila mediana (Q1; Q3) letne stopnje krvavitev 2,87 (1,1; 6,1), stopnja spontanih ABR pa je bila 0,0 (0,0; 2,6). Pri zdravljenju krvavitev je 84,4 % krvavitev izzvenelo po 1 injekciji, 91,9 % krvavitev je izzvenelo po 1 ali 2 injekcijah.
11 bolnikov v starostni skupini < 6 let je sodelovanje prekinilo zaradi imunskega odziva na PEG, povezanega z izgubo učinkovitosti in/ali preobčutljivostno reakcijo v prvih štirih dneh izpostavitve zdravilu.
Za 59 bolnikov, ki so nadaljevali zdravljenje v podaljšanju študije, je bila celokupna mediana (Q1; Q3) vrednost ABR v podaljšanju študije 1,64 (0,5; 3,1). Za 30 bolnikov ≥ 12 let je bila mediana (Q1; Q3) vrednost ABR ob zaključku podaljšanja študije 1,76 (0,5; 3,3).
Alfa PROTECT: Skupno 35 predhodno zdravljenih bolnikov (starih od 7 do < 12 let) je prejemalo profilaktično zdravljenje dvakrat na teden (40–60 i.e./kg), pri čemer je bila mediana odmerka
55 i.e./kg. Mediana (Q1; Q3) letne stopnje krvavitve v populaciji za oceno učinkovitosti (32 bolnikov) je bila 0,0 (0,0; 1,9). Pri 95,2 % bolnikov so bile krvavitve ustavljene po 1 ali 2 injekcijah. Pri enem bolniku se je v prvih 4 dneh izpostavljenosti zdravilu pojavil imunski odziv na PEG, povezan z izgubo učinkovitosti zdravila. Bolnik je prekinil zdravljenje za 2 meseca, protitelesa so izginila in bolnik je lahko ponovno začel zdravljenje.
V navzkrižni študiji faze I so farmakokinetiko zdravila Jivi primerjali s farmakokinetiko faktorja VIII. Farmakokinetiko so ocenili tudi pri 12 bolnikih, starih od 7 do < 12 let [PROTECT Kids], in
22 bolnikih, starih ≥ 12 let [PROTECT VIII], in pri 16 izmed teh bolnikov po 6 mesecih profilaktičnega zdravljenja v študiji faze II/III.
Farmakokinetični podatki (pridobljeni s kromogeno metodo) kažejo, da ima zdravilo Jivi manjši očistek (CL) in posledično 1,4-krat daljši končni razpolovni čas ter 1,4-krat večji AUC normaliziran na odmerek, v primerjavi z drugim primerljivim zdravilom s faktorjem VIII. Opaženo je bilo naraščanje sorazmerno z odmerki med 25 in 60 i.e./kg, kar kaže na linearnost pri odmerkih med
25 i.e./kg in 60 i.e./kg.
V preglednici 3 so povzeti farmakokinetični parametri po enkratnem odmerku 60 i.e./kg pri
12 bolnikih, starih od 7 do < 12 let, in 22 bolnikih, starih ≥ 12 let. Ponovljene farmakokinetične meritve pri bolnikih, starih ≥ 12 let, niso pokazale pomembnih sprememb farmakokinetičnih značilnosti po dolgotrajnem zdravljenju.
Preglednica 3: Farmakokinetični parametri (geometrično povprečje (% CV) in aritmetično povprečje (±SD)) za zdravilo Jivi po enkratnem odmerku 60 i.e./kg na podlagi kromogene metode
| Parameter (enota) | Zdravilo Jivi bolniki stari ≥ 12 let n = 22PROTECT VIII | Zdravilo Jivi bolniki stari od 7 do < 12 letn = 12PROTECT Kids |
| AUC (i.e.*h/dl) | 3710 (33,8)3900 ± 1280 | 2842 (20,3)2892,8 ± 546,83 |
| AUC, norm. (h*kg/dl) | 62,5 (33,7)65,7 ± 21,4 | 47,5 (19,6)48,3 ± 8,9 |
| Cmax (i.e./dl) | 163 (14,7)164 ± 23,8 | 128 (19,9)130 ± 25,0 |
| t½ (h) | 17,1 (27,1)17,6 ± 4,26 | 15,6 (23,5)16,0 ± 3,6 |
| MRTIV (h) | 24,4 (27,5)25,2 ± 6,19 | 23,5 (24,4)24,2 ± 5,7 |
| Vss (dl/kg) | 0,391 (16,3)0,396 ± 0,0631 | 0,496 (20,2)0,505 ± 0,099 |
| Cl (dl/h/kg) | 0,0160 (33,7)0,0168 ± 0,00553 | 0,0211 (19,6)0,0214 ± 0,00433 |
AUC: površina pod krivuljo; AUC, norm.: AUC, normaliziran na odmerek; Cmax: največja koncentracija zdravila
t½: končni razpolovni čas; MRTIV: povprečni čas prisotnosti v krvnem obtoku po i.v. uporabi VSS: navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja
Cl: očistek
Pri 131 bolnikih, starih ≥ 12 let, so v več časovnih točkah določili dejanski dvig aktivnosti. S kromogeno metodo je bila ugotovljena mediana (Q1; Q3) dviga aktivnosti 2,6 (2,3; 3,0). Mediana (razpon) dejanskega dviga aktivnosti, ugotovljena s kromogeno metodo, pri 57 bolnikih, starih od 7 do < 12 let, je bila 1,9 (od 1,1 do 3,8).
Populacijski farmakokinetični model je bil razvit na podlagi vseh razpoložljivih meritev aktivnosti faktorja VIII (iz vzorcev, pridobljenih s pogostim farmakokinetičnim vzorčenjem, in vseh vzorcev za določitev dviga aktivnosti) v vseh 3 kliničnih študijah, kar je omogočilo izračun farmakokinetičnih parametrov za bolnike v različnih študijah. V preglednici 4 so navedeni farmakokinetični parametri na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modela.
Preglednica 4: Farmakokinetični parametri (geometrična sredina [% CV] na podlagi populacijskega farmakokinetičnega modela z uporabo kromogene metode
| Farmakokinetični parameter (enota) | od 7 do < 12 letn = 25 | od 12 do < 18 letn = 12 | ≥ 18 letn = 133 | skupno (≥ 12 let) n = 145 |
| AUC (i.e.*h/dl)* | 2694 (23) | 3341 (34,2) | 4052 (31,1) | 3997(31,6) |
| AUCnorm (h*kg/dl) | 44,9 (23) | 57,4 (32,6) | 67,5 (30,6) | 66,6 (31,0) |
| t1/2 (h) | 15,0 (19,3) | 16,8 (25,2) | 17,4 (28,8) | 17,4 (28,4) |
| Vss (dl/kg) | 0,481 (15,3) | 0,423 (15,5) | 0,373 (15,6) | 0,376 (15,9) |
| Cl (dl/h/kg) | 0,0223 (22,9) | 0,0174 (34,2) | 0,0148 (31,1) | 0,0150 (31,6) |
*AUC izračunana za odmerek 60 i.e./kg
Farmacevtski podatki - Jivi 2000 i
Prašek saharoza histidin
glicin (E 640) natrijev klorid
kalcijev klorid dihidrat (E 509) polisorbat 80 (E 433)
koncentrirana ocetna kislina (ledocet) (za uravnavanje pH) (E 260)
Vehikel
voda za injekcije
V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Za rekonstitucijo in injiciranje zdravila se sme uporabiti samo v pakiranju priloženi pribor, ker je lahko zdravljenje zaradi adsorpcije faktorja VIII na notranje površine nekaterih drugih pripomočkov za injiciranje neuspešno.
Neodprta viala
2 leti
Rekonstituirana raztopina
Po rekonstituciji je zdravilo, shranjeno pri sobni temperaturi, kemijsko in fizikalno stabilno 3 ure. Po rekonstituciji zdravila ne shranjujte v hladilniku.
Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj po rekonstituciji. Če se zdravila ne uporabi takoj po rekonstituciji, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.
Vialo in napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
V celotnem 2-letnem roku uporabnosti lahko zdravilo (kadar je v zunanji ovojnini) shranjujete pri sobni temperaturi (do 25 °C) največ 6 mesecev. Končni datum 6-mesečnega obdobja shranjevanja pri temperaturi do 25 °C je treba zabeležiti na škatlo zdravila. Ta datum ne sme preseči datuma izteka roka uporabnosti, navedenega na škatli. Ob koncu tega obdobja zdravila ne smete dati nazaj v hladilnik, ampak ga uporabite ali zavrzite.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
Vsako posamezno pakiranje zdravila Jivi vsebuje:
-
1 vialo s praškom (10-mililitrska viala iz prozornega stekla tipa 1 s sivim brombutilnim gumijastim zamaškom in aluminijastim tesnilom)
-
1 napolnjeno injekcijsko brizgo z 2,5 ml (za 250 i.e., 500 i.e., 1000 i.e., 2000 i.e. in 3000 i.e.) ali 5 ml (za 4000 i.e.) vehikla (valjasti del iz prozornega stekla tipa 1 s sivim bromobutilnim gumijastim zamaškom)
-
1 bat brizge
-
1 adapter za vialo (z vgrajenim filtrom)
-
1 pribor za vensko punkcijo
Velikost pakiranja
− 1 posamezno pakiranje
− 1 skupno pakiranje s 30 posameznimi pakiranji Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Prašek zdravila Jivi se lahko rekonstituira le s priloženim vehiklom (2,5 ml ali 5 ml vode za injekcije) v napolnjeni injekcijski brizgi in z adapterjem za vialo. Za injiciranje je treba zdravilo pripraviti v aseptičnih pogojih. Če je kateri koli sestavni del pakiranja odprt ali poškodovan, se ga ne sme uporabiti.
Po rekonstituciji je raztopina bistra in brezbarvna. Po rekonstituciji se raztopino potegne nazaj v injekcijsko brizgo.
Zdravilo za paranteralno uporabo je treba pred uporabo vizualno pregledati, če so v njem delci ali se je spremenila barva.
Rekonstituirano zdravilo je treba pred uporabo filtrirati, da se odstrani morebitne delce v raztopini. Za filtriranje uporabite adapter za vialo.
Podrobnejša navodila za rekonstitucijo in dajanje zdravila Jivi
Potrebovali boste alkoholne zložence, zložence iz gaze, obliže in prevezo. Ti pripomočki niso priloženi v pakiranju zdravila Jivi.
| 1. Roke si temeljito umijte z milom in toplo vodo. | |
| 2. Z rokami ogrejte neodprto vialo in injekcijsko brizgo do primerne temperature (ne na več kot 37 °C). | |
| 3. Odstranite zaščitno zaporko na viali (A). Gumijasti zamašek na viali obrišite z alkoholnim zložencem ter ga pustite, da se pred uporabo osuši na zraku. | |
| 4. Vialo s praškom postavite na trdno, nedrsečo površino. Odstranite papirnati pokrov s plastičnega ohišja adapterja za vialo. Ne odstranite adapterja s plastičnega ohišja. Držite ohišje adapterja in ga namestite na vialo s praškom, nato pa močno pritisnite navzdol (B). Adapter se bo zaskočil čez zaporko viale. Ohišja adapterja zaenkrat še ne odstranite. | |
| 5. Napolnjeno injekcijsko brizgo z vehiklom držite navpično, primite bat brizge kot je narisano in ga z močnim privijanjem v smeri urinega kazalca pritrdite v navojni zamašek (C). | |
| 6. Injekcijsko brizgo držite za valjasti del in s konice odstranite zaporko (D). Ne dotikajte se konice injekcijske brizge z roko ali katero koli površino. Injekcijsko brizgo dajte na stran za nadaljnjo uporabo. | |
| 7. Zdaj odstranite in zavrzite ohišje adapterja (E). | |
| 8. Z obračanjem v smeri urinega kazalca pritrdite napolnjeno injekcijsko brizgo v navoj adapterja za vialo (F). | |
| 9. S počasnim potiskanjem bata brizge navzdol vbrizgajte vehikel (G). | |
| 10. Nežno obračajte vialo, da se ves prašek raztopi (H). Ne stresajte viale. Preverite če se je prašek popolnoma raztopil. Pred uporabo zdravila raztopino s prostim očesom preglejte, če so v njej prisotni delci in ima spremenjeno barvo. Ne uporabite raztopine, če vsebuje vidne delce ali je motna. | |
| 11. Vialo držite na koncu nad adapterjem za vialo in injekcijsko brizgo (I). Napolnite injekcijsko brizgo tako, da počasi in enakomerno izvlečete bat brizge. Preverite ali je v injekcijski brizgi celotna vsebina viale. Injekcijsko brizgo držite pokončno in pritiskajte na bat brizge toliko časa, da v injekcijski brizgi ni več zraka. | |
| 12. Namestite prevezo na roko. | |
| 13. Določite mesto injiciranja in kožo očistite. | |
| 14. Punktirajte veno in z obližem pritrdite pribor za vensko punkcijo. | |
| 15. Adapter za vialo držite na mestu in odstranite injekcijsko brizgo z adapterja za vialo (adapter naj ostane pritrjen na vialo). Injekcijsko brizgo privijte na pribor za vensko punkcijo (J) in preverite, da v injekcijsko brizgo ni prišla kri. | |
| 16. Odstranite prevezo. | |
| 17. Raztopino injicirajte v veno 2 do 5 minut; pri tem bodite ves čas pozorni na položaj igle.Hitrost injiciranja naj bo prilagojena vašemu počutju, vendar ne injicirajte hitreje kot 2,5 ml na minuto. | |
| 18. Če je potreben dodaten odmerek zdravila, uporabite novo injekcijsko brizgo s praškom, rekonstituiranim po postopku, ki je opisan zgoraj. |
| 19. Če dodaten odmerek ni potreben, odstranite pribor za vensko punkcijo in injekcijsko brizgo. Držite roko iztegnjeno in na mestu injiciranja še približno 2 minuti trdno pritiskajte zloženec iz gaze. Nato mesto injiciranja prekrijte z majhno kompresijsko obvezo in, če je potrebno, tudi z obližem. |
| 20. Priporočljivo je, da ob vsaki uporabi zdravila Jivi zabeležite ime zdravila in številko serije. |
| 21. Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. O načinu odstranjevanja zdravila, ki ga ne uporabljate več, se posvetujte s farmacevtom ali zdravnikom. Taki ukrepi pomagajo varovati okolje. |
Zdravilo Jivi je samo za enkratno uporabo.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.