BONVIVA 3 mg/3 ml raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - BONVIVA 3 mg/3 ml
Zdravljenje osteoporoze pri postmenopavznih ženskah s povečanim tveganjem za zlome (glejte poglavje 5.1).
Dokazano je bilo zmanjšanje tveganja za vretenčne zlome, učinkovitosti pri zlomih stegneničnega vratu pa niso ugotovili.
Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Bonviva, je treba izročiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek ibandronske kisline je 3 mg v obliki intravenske injekcije, ki jo dajemo 15 do 30 sekund, vsake 3 mesece.
Bolniki morajo prejemati dodatke kalcija in vitamina D (glejte poglavje 4.4 in poglavje 4.5).
Če bolnik odmerek izpusti, mu je treba injekcijo dati takoj, ko je mogoče. Nato moramo injekcije dajati vsake 3 mesece od dneva zadnje.
Optimalno trajanje zdravljenja osteoporoze z difosfonati še ni določeno. Potrebo po nadaljevanju zdravljenja z zdravilom Bonviva je treba periodično ponovno oceniti glede na koristi in tveganja za posameznega bolnika, še posebno po 5 letih ali več uporabe.
Posebne skupine bolnikov Bolniki z ledvično okvaro
Uporaba zdravila Bonviva v obliki injekcije pri bolnikih s serumskim kreatininom nad 200 µmol/l (2,3 mg/dl) ali s kreatininskim očistkom (izmerjenim ali ocenjenim) pod 30 ml/min zaradi malo kliničnih podatkov iz študij, ki so vključevale take bolnike, ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro, ki imajo serumski kreatinin enak ali manjši kot 200 µmol/l (2,3 mg/dl) ali očistek kreatinina (izmerjen ali ocenjen) enak ali večji kot 30 ml/min, prilagajanje odmerkov ni potrebno.
Bolniki z jetrno okvaro
Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Starejši bolniki (> 65 let)
Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Pediatrični bolniki
Uporaba zdravila Bonviva pri otrocih, mlajših od 18 let, ni smotrna. Zdravila Bonviva pri tej populaciji bolnikov niso proučevali (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Način uporabe
Za intravensko uporabo v 15 do 30 sekundah, vsake tri mesece. Zdravilo moramo dajati izključno intravensko (glejte poglavje 4.4).
-
Preobčutljivost na ibandronsko kislino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1
-
Hipokalcemija
Napake pri aplikaciji
Potrebna je previdnost, da injekcije zdravila Bonviva ne damo intraarterijsko ali paravensko, ker lahko poškodujemo tkivo.
Hipokalcemija
Zdravilo Bonviva lahko, tako kot drugi difosfonati, ki jih dajemo intravensko, povzroči prehodno zmanjšanje serumskih vrednosti kalcija.
Obstoječo hipokalcemijo je treba popraviti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Bonviva v obliki injekcije. Pred začetkom zdravljenja je treba učinkovito zdraviti tudi ostale motnje presnove kosti in mineralov.
Vsi bolniki morajo prejemati ustrezne dodatke kalcija in vitamina D. Anafilaktična reakcija/šok
Pri bolnikih, zdravljenih z ibandronsko kislino, dano intravensko, so poročali o primerih anafilaktične
reakcije/šoku, vključno z dogodki s smrtnim izidom.
Pri dajanju intravenske injekcije zdravila Bonviva mora biti na voljo ustrezna medicinska podpora in nadzor. Če pride do pojava anafilaktične ali druge hude preobčutljivostne/alergijske reakcije, takoj prekinite z injiciranjem in začnite z ustreznim zdravljenjem.
Ledvična okvara
Bolnike, ki imajo sočasno še druge bolezni ali jemljejo zdravila z možnimi neželenimi učinki za ledvice, je treba med zdravljenjem redno spremljati v skladu z dobro zdravniško prakso.
Zaradi omejenih kliničnih izkušenj zdravila Bonviva v obliki injekcije ne priporočamo bolnikom, ki imajo serumski kreatinin nad 200 µmol/l (2,3 mg/dl) ali kreatininski očistek, manjši kot 30 ml/min (glejte poglavje 4.2 in poglavje 5.2).
Bolniki s srčno okvaro
Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za srčno popuščanje, se je treba izogibati pretirani hidraciji.
Osteonekroza čeljustnic
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Bonviva za zdravljenje osteoporoze, so v obdobju po prihodu zdravila na trg zelo redko poročali o osteonekrozi čeljustnic (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z nezaceljenimi odprtimi lezijami mehkih tkiv v ustih je treba odložiti začetek zdravljenja ali začetek novega ciklusa zdravljenja.
Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Bonviva priporočljivo opraviti zobozdravniški pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi in oceniti razmerje med koristmi in tveganji pri vsakem posameznem bolniku.
Pri oceni bolnikovega tveganja za razvoj osteonekroze čeljustnic je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:
-
potentnost zdravila, ki zavira resorpcijo kosti (večje tveganje pri visoko potentnih učinkovinah), pot uporabe (večje tveganje pri parenteralni uporabi) in kumulativni odmerek zdravila, ki zavira resorpcijo kosti;
-
sočasna prisotnost raka ali drugih bolezni (na primer anemije, koagulopatije, okužbe), kajenje;
-
sočasno zdravljenje: kortikosteroidi, kemoterapija, zaviralci angiogeneze, obsevanje glave in vratu;
-
slaba ustna higiena, parodontalna bolezen, slabo prileganje proteze, zobozdravstvene bolezni v anamnezi, invazivni zobozdravstveni poseg, npr. izdrtje zoba.
Vsem bolnikom je treba naročiti, naj med zdravljenjem z zdravilom Bonviva skrbijo za dobro ustno higieno in redno opravljajo preglede pri zobozdravniku, v primeru simptomov v ustni votlini, kot so majavost zob, bolečina, oteklina, slabo celjenje ali izcedek iz ran, pa naj takoj obvestijo zdravnika. Invazivne zobozdravstvene posege se lahko med zdravljenjem opravi le po temeljitem razmisleku, zlasti se jim je treba izogibati v času blizu termina prejema zdravila Bonviva.
Za bolnike, pri katerih se razvije osteonekroza čeljustnic, morata načrt zdravljenja v tesnem sodelovanju pripraviti lečeči zdravnik in zobozdravnik oziroma oralni kirurg, ki ima izkušnje z zdravljenjem osteonekroze čeljustnic. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Bonviva, dokler se stanje ne popravi in zmanjša vpliv ostalih dejavnikov tveganja, če je to mogoče.
Osteonekroza zunanjega sluhovoda
Pri zdravljenju z difosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega sluhovoda, predvsem v povezavi z dolgotrajnim zdravljenjem. Možni dejavniki tveganja za osteonekrozo zunanjega sluhovoda vključujejo uporabo steroidov, kemoterapijo in/ali lokalne dejavnike tveganja, kot so okužbe ali poškodbe. O možnosti za osteonekrozo zunanjega sluhovoda je treba razmisliti pri bolnikih, ki prejemajo difosfonate in imajo simptome bolezni ušes, vključno s kroničnimi vnetji ušes.
Atipičen zlom stegnenice
Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjerkoli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.
Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršnekoli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice (glejte poglavje 4.8).
Atipičen zlom drugih dolgih kosti
Pri bolnikih, ki so se zdravili dolgotrajno, so prav tako poročali o atipičnih zlomih drugih dolgih kosti, kot sta podlahtnica in golenica. Kot atipični zlomi stegnenice, pride tudi do teh zlomov po minimalnih poškodbah ali brez njih, pri nekaterih bolnikih pa se pred prezentacijo popolnega zloma pojavi
prodromalna bolečina. V primerih zloma podlahtnice je lahko to povezano s ponavljajočo stresno obremenitvijo, ki je povezana z dolgotrajno uporabo pripomočkov za hojo (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo Bonviva je praktično brez natrija.
Ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450, zato presnovna medsebojna delovanja niso verjetna (glejte poglavje 5.2).
Ibandronska kislina se izloča le z renalno ekskrecijo in ni podvržena biotransformaciji.
Nosečnost
Zdravilo Bonviva lahko uporabljajo samo ženske v postmenopavzi, ženske v rodni dobi pa ga ne smejo uporabljati.
Ni zadostnih podatkov o uporabi ibandronske kisline pri nosečnicah. Študije na podganah so pokazale določen vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravila Bonviva se med nosečnostjo ne sme uporabljati.
Dojenje
Ni znano, ali se ibandronska kislina izloča v materino mleko. Študije pri podganah v laktaciji so pokazale, da je po intravenskem dajanju v mleku prisotna majhna količina ibandronske kisline. Zdravila Bonviva se med dojenjem ne sme uporabljati.
Plodnost
O vplivu ibandronske kisline pri ljudeh ni podatkov. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah, v katerih so ibandronsko kislino dajali peroralno, je ta zmanjšala plodnost. V študijah pri podganah z uporabo intravenske poti je ibandronska kislina zmanjšala plodnost pri velikih dnevnih odmerkih (glejte poglavje 5.3).
Glede na farmakodinamske in farmakokinetične lastnosti ter poročane neželene učinke pričakujemo, da zdravilo Bonviva nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Povzetek varnostnega profila
Najbolj resni poročani neželeni učinki so anafilaktične reakcije/šok, atipični zlomi stegnenice, osteonekroza čeljustnic in vnetje oči (glejte odstavek »Opis izbranih neželenih učinkov« in poglavje 4.4).
Najpogosteje poročani neželeni učinki so artralgija in simptomi, podobni gripi. Ti simptomi so značilno povezani s prvim odmerkom, ponavadi so kratkotrajni, blagi do zmerno močni in ponavadi izginejo z nadaljevanjem zdravljenja brez posegov v samo zdravljenje (glejte odstavek »Bolezen, podobna gripi«).
Tabelarični prikaz neželenih učinkov
V preglednici 1 je celoten seznam znanih neželenih učinkov.
Varnost peroralnega zdravljenja z 2,5 mg ibandronske kisline na dan so proučevali v 4 s placebom kontroliranih kliničnih študijah pri 1.251 bolnikih; velika večina bolnikov je sodelovala v ključni triletni študiji zlomov (MF 4411).
V ključni dveletni študiji pri ženskah z osteoporozo v postmenopavzi (BM 16550) je bila celokupna varnost zdravila Bonviva 3 mg v obliki intravenske injekcije, dane vsake 3 mesece, in ibandronske kisline 2,5 mg, dane peroralno enkrat na dan, podobna. Celoten delež bolnikov, ki so imeli neželeni učinek, je bil 26,0 % za zdravilo Bonviva 3 mg v obliki injekcije, dane vsake 3 mesece, po enem letu
in 28,6 % po dveh letih. V večini primerov prekinitev terapije zaradi neželenih učinkov ni bila potrebna.
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti po MedDRA. Glede na pogostnost so neželeni učinki opredeljeni kot zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000), z neznano pogostnostjo (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Neželeni učinki, ki so se pojavili pri postmenopavznih ženskah, ki so v študijah faze III BM16550 in MF4411 ter po prihodu zdravila na trg prejemale zdravilo Bonviva 3 mg v obliki injekcije vsake 3 mesece ali ibandronsko kislino 2,5 mg na dan.
| Organski sistem | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Ni znano |
| Bolezniimunskega sistema | poslabšanje astme | preobčutljivostna reakcija | anafilaktična reakcija/šok*† | ||
| Presnovne in prehranskemotnje | hipokalciemija† | ||||
| Bolezni živčevja | glavobol | ||||
| Očesnebolezni | vnetje oči | ||||
| Žilne bolezni | flebitis/ tromboflebitis | ||||
| Bolezni prebavil | gastritis, dispepsija, diareja, abdominalnabolečina, navzea, zaprtje | ||||
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | angioedem, otekanje obraza/edem, urtikarija | Stevens- Johnsonov sindrom†, multiformni eritem†,bulozni dermatitis† | ||
| Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija, mialgija, mišičnoskeletna bolečina, bolečina v hrbtu | bolečina v kosteh | atipični subtrohanterni zlomi stegnenice in zlomi diafize stegnenice† | osteonekroza čeljustnic*†, osteonekroza zunanjega sluhovoda (neželeni učinek skupinedifosfonatov)† | Atipični zlomi dolgih kosti, ki niso stegnenica |
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | bolezen, podobna gripi*, utrujenost | reakcije na mestu injiciranja, astenija |
*Za nadaljnje informacije glejte spodnje besedilo.
†Odkrito po prihodu zdravila na trg. Opis izbranih neželenih učinkov
Bolezen, podobna gripi
Gripi podobna bolezen vključuje neželene učinke, o katerih so poročali kot o reakciji akutne faze ali simptomih, vključno z mialgijo, artralgijo, povišano telesno temperaturo, mrzlico, utrujenostjo, slabostjo, izgubo apetita in bolečino v kosteh.
Osteonekroza čeljustnic
O osteonekrozi čeljustnic so poročali predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je ibandronska kislina (glejte poglavje 4.4). Pri zdravljenju z ibandronsko kislino so poročali o primerih osteonekroze čeljustnic v obdobju po prihodu zdravila na trg.
Atipični subtrohanterični in diafizni zlomi stegnenice
Čeprav patofiziologija ni gotova, dokazi epidemioloških študij kažejo povečano tveganje za atipične subtrohanterične in diafizne zlome stegnenice med dolgotrajnim zdravljenjem z disfosfonati zaradi postmenopavzne osteoporoze, še posebej po treh do petih letih uporabe. Absolutno tveganje za atipični subtrohanterični in diafizni zlom dolgih kosti (neželeni učinek skupine difosfonatov) ostaja zelo nizek.
Vnetje oči
Pri zdravljenju z difosfonati, vključno z ibandronsko kislino, so poročali o vnetnih stanjih oči, kot so uveitis, episkleritis, skleritis. V nekaterih primerih ti dogodki niso prenehali dokler niso difosfonate ukinili.
Anafilaktična reakcija/šok
Pri bolnikih, zdravljenih z ibandronsko kislino, dano intravensko, so poročali o primerih anafilaktične reakcije/šoku, vključno z dogodki s smrtnim izidom.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Specifičnih informacij o zdravljenju prevelikega odmerjanja zdravila Bonviva ni na voljo.
Glede na podatke o tej skupini zdravil lahko preveliko intravensko odmerjanje povzroči hipokalcemijo, hipofosfatemijo in hipomagnezemijo. Klinično pomembno zmanjšanje serumskih vrednosti kalcija, fosforja in magnezija se mora popraviti z intravenskim dajanjem kalcijevega glukonata, kalijevega ali natrijevega fosfata oziroma magnezijevega sulfata.
Farmakološke lastnosti - BONVIVA 3 mg/3 ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati. Oznaka ATC: M05BA06
Mehanizem delovanja
Ibandronska kislina je visoko učinkovit difosfonat iz skupine dušik vsebujočih difosfonatov, ki selektivno delujejo na kostno tkivo in specifično zavirajo osteoklastno aktivnost brez neposrednega vpliva na proces tvorbe kosti. Ibandronska kislina ne vpliva na zbiranje osteoklastov. Povzroči progresivno čisto povečanje kostne mase in zmanjša incidenco zlomov, tako da pri ženskah v postmenopavzi zmanjša povečano razmerje med razgradnjo in tvorbo kosti in ga približa razmerju pred menopavzo.
Farmakodinamični učinki
Farmakodinamični učinek ibandronske kisline je zaviranje resorpcije kosti. In vivo ibandronska kislina preprečuje eksperimentalno povzročeno razgradnjo kosti zaradi prenehanja delovanja žlez, retinoidov, tumorjev ali ekstraktov tumorjev. Pri mladih (hitro rastočih) podganah je prav tako prišlo do zaviranja endogene resorpcije kosti, kar je v primerjavi z nezdravljenimi živalmi povečalo normalno kostno maso.
Živalski modeli potrjujejo, da je ibandronska kislina visoko učinkovit zaviralec osteoklastne aktivnosti. Pri rastočih podganah niso našli dokazov o motnji mineralizacije tudi pri odmerkih, ki so bili 5.000-krat večji od odmerkov, potrebnih za zdravljenje osteoporoze.
Dnevno in intermitentno (s podaljšanimi premori brez odmerkov) dolgotrajno dajanje zdravila podganam, psom in opicam je bilo povezano s tvorbo nove kosti normalne kakovosti, mehanska moč pa je bila ohranjena ali celo povečana tudi pri toksičnih odmerkih. Pri ljudeh je bila učinkovitost dnevnega in tudi intermitentnega dajanja ibandronske kisline z 9- do 10-tedenskim premorom brez odmerka potrjena v kliničnem preskušanju (MF 4411), v katerem je ibandronska kislina dokazala učinkovitost proti zlomom.
Pri živalskih modelih je ibandronska kislina povzročila biokemične spremembe, ki kažejo na od odmerka odvisno zaviranje resorpcije kosti, vključno s supresijo urinarnih biokemičnih označevalcev razgradnje kostnega kolagena (kot so deoksipiridinolin in navzkrižni N-telopeptidi kolagena tipa I (NTX)).
Dnevno in intermitentno (z 9- do 10-tedenskimi premori brez odmerkov na četrtletje) dajanje peroralnih odmerkov, kot tudi intravensko dajanje ibandronske kisline, je pri ženskah v postmenopavzi sprožilo biokemične spremembe, ki kažejo na od odmerka odvisno inhibicijo resorpcije kosti.
Intravenske injekcije zdravila Bonviva so zmanjšale vrednosti serumskih C-telopeptidov alfa verige kolagena tipa I (CTX) v 3 do 7 dneh po začetku zdravljenja in vrednosti osteokalcina v 3 mesecih.
Po prekinitvi zdravljenja se ponovno pojavijo patološke vrednosti zvišane resorpcije kosti, značilne za obdobje pred zdravljenjem, kar je povezano s postmenopavzno osteoporozo.
Histološka analiza biopsij kosti po dveh in treh letih zdravljenja žensk v postmenopavzi s peroralnimi 2,5-mg odmerki ibandronske kisline enkrat na dan in intermitentnimi intravenskimi odmerki do 1 mg vsake 3 mesece, je pokazala normalno kakovost kosti brez znakov motenj mineralizacije. Tudi dveletno zdravljenje s 3-mg injekcijo zdravila Bonviva je pokazalo pričakovano zmanjšanje kostne premene, normalno kakovost kosti in odsotnost motenj mineralizacije.
Klinična učinkovitost
Pri prepoznavanju žensk s povečanim tveganjem za osteoporotični zlom moramo upoštevati neodvisne dejavnike tveganja, kot so na primer nizka mineralna kostna gostota, starost, obstoj predhodnih zlomov, družinska obremenjenost z zlomi, visoko razmerje med razgradnjo in tvorbo kosti in nizek indeks telesne mase.
Bonviva 3 mg v obliki injekcije, dane vsake 3 mesece
Mineralna kostna gostota (MKG)
Zdravilo Bonviva v obliki 3-mg intravenske injekcije, ki se daje vsake 3 mesece, se je izkazalo za najmanj enako učinkovito kakor ibandronska kislina 2,5 mg enkrat na dan peroralno v dveletni randomizirani, dvojno slepi, multicentrični, neinferiorni študiji (BM 16550) pri ženskah z osteoporozo v postmenopavzi (1.386 žensk, starih 55 do 80 let z izhodiščno T-vrednostjo MKG ledvene hrbtenice pod –2,5 SD). To je bilo dokazano v primarni analizi po enem letu in v potrditveni analizi v končni točki po dveh letih (preglednica 2).
Primarna analiza podatkov iz študije BM 16550 po enem letu in potrditvena analiza po dveh letih sta pokazali, da v povprečnem zvišanju MKG ledvene hrbtenice, kolka, stegneničnega vratu in trohantra 3-mg injekcija, dana vsake 3 mesece ni manj učinkovita kot 2,5 mg peroralno na dan (preglednica 2).
Preglednica 2: Povprečna relativna sprememba od izhodiščne vrednosti MKG ledvene hrbtenice, kolka, stegneničnega vratu in trohantra po enem letu (primarna analiza) in dveh letih zdravljenja (populacija po protokolu) v študiji BM 16550.
| Enoletni podatki iz študije BM 16550 | Dveletni podatki iz študije BM 16550 | |||
| Povprečna relativna sprememba od izhodiščne vrednosti % [95-% interval zaupanja] | ibandronska kislina 2,5 mg enkrat na dan (n = 377) | Bonviva 3 mg v obliki injekcije vsake 3 mesece(n = 365) | ibandronska kislina 2,5 mg enkrat na dan (n = 334) | Bonviva 3 mg v obliki injekcije vsake 3 mesece(n = 334) |
| MKG ledvene hrbtenice L2–L4 | 3,8 [3,4; 4,2] | 4,8 [4,5; 5,2] | 4,8 [4,3; 5,4] | 6,3 [5,7; 6,8] |
| MKG kolka | 1,8 [1,5; 2,1] | 2,4 [2,0; 2,7] | 2,2 [1,8; 2,6] | 3,1 [2,6; 3,6] |
| MKG stegneničnega vratu | 1,6 [1,2; 2,0] | 2,3 [1,9; 2,7] | 2,2 [1,8; 2,7] | 2,8 [2,3; 3,3] |
| MKG trohantra | 3,0 [2,6; 3,4] | 3,8 [3,2; 4,4] | 3,5 [3,0; 4,0] | 4,9 [4,1; 5,7] |
Zdravilo Bonviva 3 mg v obliki injekcije, dane vsake 3 mesece, se je izkazalo za boljše kakor peroralno dana ibandronska kislina 2,5 mg enkrat na dan v povišanju MKG ledvene hrbtenice v prospektivno načrtovani analizi po enem letu, p < 0,001, in dveh letih, p < 0,001.
MKG ledvene hrbtenice se je po enem letu povišala ali ostala enaka izhodiščni vrednosti pri 92,1 % bolnikov (t. i. odzivni bolniki), ki so prejemali 3-mg injekcijo vsake 3 mesece, in 84,9 % bolnikov, ki so prejemali 2,5 mg na dan peroralno (p = 0,002). Po dveh letih zdravljenja se je MKG ledvene hrbtenice povišala ali ostala enaka izhodiščni vrednosti pri 92,8 % bolnikov, ki so prejemali 3-mg injekcije, in 84,7 % bolnikov, ki so prejemali peroralno zdravljenje z 2,5 mg (p = 0,001).
Po enem letu je bilo na MKG kolka odzivnih 82,3 % bolnikov, ki so prejemali 3-mg injekcijo vsake 3 mesece, in 75,1 % bolnikov, ki so jemali 2,5 mg na dan peroralno (p = 0,02). Po dveh letih se je MKG kolka povišala ali ostala enaka izhodiščni vrednosti pri 85,6 % bolnikov, ki so prejemali 3-mg injekcije, in 77,0 % bolnikov, ki so prejemali peroralno zdravljenje z 2,5 mg (p = 0,004).
Delež bolnikov, ki se jim je MKG lumbalne hrbtenice in kolka povišala ali ostala enaka izhodiščni vrednosti po enem letu je bil 76,2 % v skupini, ki je prejemala 3-mg injekcijo vsake 3 mesece, in 67,2 % v skupini, ki je prejemala 2,5 mg na dan peroralno (p = 0,007). Po dveh letih je tem kriterijem zadostilo 80,1 % bolnikov v skupini, ki je prejemala 3 mg vsake 3 mesece, in 68,8 % bolnikov v skupini, ki je prejemala 2,5 mg na dan (p = 0,001).
Biokemični označevalci kostne premene
Klinično pomembno zmanjšanje serumskih vrednosti CTX so opazili ob merjenju v vseh časovnih obdobjih. Po 12 mesecih je bila mediana relativne spremembe od izhodiščne vrednosti –58,6 % za odmerjanje 3 mg v obliki intravenskih injekcij vsake 3 mesece in –62,6 % za peroralno odmerjanje 2,5 mg na dan. Poleg tega je bilo 64,8 % bolnikov, ki so prejemali 3-mg injekcijo vsake 3 mesece, odzivnih (odzivnost so definirali kot ≥ 50-% zmanjšanje od izhodišča) v primerjavi s 64,9 % bolnikov, ki so prejemali 2,5 mg na dan peroralno. Zmanjšanje serumskih vrednosti CTX se je ohranilo preko dveh let, z več kot polovico odzivnih bolnikov v obeh skupinah.
Glede na rezultate študije BM 16550 pričakujemo, da je zdravilo Bonviva 3 mg v obliki intravenske injekcije, ki jo dajemo vsake 3 mesece, najmanj enako učinkovito v preprečevanju zlomov kakor peroralno odmerjena ibandronska kislina 2,5 mg enkrat na dan.
Ibandronska kislina, 2,5-mg tableta, enkrat na dan
V prvotni triletni randomizirani, dvojno slepi, s placebom primerjani študiji zlomov (MF 4411) so ugotovili statistično značilno in klinično pomembno zmanjšanje incidence novih zlomov vretenc, določeno radiografsko, morfometrično ali klinično (preglednica 3). V tej študiji so proučevali ibandronsko kislino v peroralnem odmerku 2,5 mg na dan in 20 mg intermitentno kot raziskovalno odmerjanje. Ibandronsko kislino so bolniki vzeli 60 minut pred prvim dnevnim obrokom hrane ali pijače (z obdobjem brez zaužite hrane in pijače po odmerku). Študija je vključevala ženske, stare od 55 do 80 let, ki so bile vsaj 5 let po menopavzi in ki so imele MKG ledvene hrbtenice –2 do –5 SD pod povprečno vrednostjo pred menopavzo (T-vrednost) pri vsaj enem vretencu (L1–L4) ter so imele enega do štiri predhodnih zlomov vretenc. Vse bolnice so prejemale 500 mg kalcija in 400 i.e. vitamina D na dan. Učinkovitost so proučevali pri 2.928 bolnicah. Dajanje 2,5 mg ibandronske kisline na dan je povzročilo statistično značilno in klinično pomembno zmanjšanje incidence novih zlomov vretenc. Ta shema je v triletni študiji zmanjšala pojavnost novih zlomov vretenc, določeno radiografsko, za 62 % (p = 0,0001). Zmanjšanje relativnega tveganja za 61 % so opazili po 2 letih
(p = 0,0006). Po 1 letu zdravljenja niso opazili statistično značilne razlike (p = 0,056). Učinek proti zlomom je trajal v obdobju celotne študije. Znakov upadanja tega učinka v tem času ni bilo.
Incidenca kliničnih zlomov vretenc je bila značilno zmanjšana za 49 % (p = 0,011) po 3 letih. Močan vpliv na zlome vretenc se je kazal tudi z značilno manjšo izgubo telesne višine v primerjavi s placebom (p < 0,0001).
Preglednica 3: Rezultati 3-letne študije zlomov MF 4411 (%, 95-% interval zaupanja).
| placebo (n = 974) | ibandronska kislina 2,5 mg enkrat na dan(n = 977) | |
| Zmanjšanje relativnega tveganja za nove zlome vretenc (določeno morfometrično) | 62 % (40,9; 75,1) | |
| Incidenca novih zlomov vretenc (določeno morfometrično) | 9,56 % (7,5; 11,7) | 4,68 % (3,2; 6,2) |
| Zmanjšanje relativnega tveganja za klinične zlome vretenc | 49 %(14,03; 69,49) | |
| Incidenca kliničnih zlomov vretenc | 5,33 %(3,73; 6,92) | 2,75 %(1,61; 3,89) |
| MKG – povprečna sprememba gledena izhodiščno vrednost za ledveno hrbtenico po 3 letih | 1,26 % (0,8; 1,7) | 6,54 % (6,1; 7,0) |
| MKG – povprečna sprememba glede na izhodiščno vrednost za kolk po 3letih | –0,69 %(–1,0; –0,4) | 3,36 %(3,0; 3,7) |
Učinek zdravljenja z ibandronsko kislino so nadalje proučevali v analizi podskupine bolnikov, katerih T-vrednost MKG ledvene hrbtenice je bila na začetku zdravljenja pod –2,5 (preglednica 4).
Zmanjšanje relativnega tveganja za zlome vretenc je bilo zelo skladno s tistim, ki so ga opazili v celotni populaciji.
Preglednica 4: Rezultati 3-letne študije zlomov MF 4411 (%, 95-% interval zaupanja) za bolnike, ki so imeli na začetku zdravljenja T-vrednost MKG ledvene hrbtenice pod –2,5.
| placebo (n = 587) | ibandronska kislina 2,5 mg enkrat na dan(n = 575) | |
| Zmanjšanje relativnega tveganja zanove zlome vretenc (določeno morfometrično) | 59 % (34,5; 74,3) | |
| Incidenca novih zlomov vretenc (določeno morfometrično) | 12,54 % (9,53; 15,55) | 5,36 % (3,31; 7,41) |
| Zmanjšanje relativnega tveganja za klinične zlome vretenc | 50 % (9,49; 71,91) | |
| Incidenca kliničnih zlomov vretenc | 6,97 % (4,67; 9,27) | 3,57 % (1,89; 5,24) |
| MKG – povprečna sprememba glede na izhodiščno vrednost za ledveno hrbtenico po 3 letih | 1,13 % (0,6; 1,7) | 7,01 % (6,5; 7,6) |
| MKG – povprečna sprememba gledena izhodiščno vrednost za kolk po 3 letih | –0,70 % (–1,1; –0,2) | 3,59 % (3,1; 4;1) |
V celotni populaciji bolnikov v študiji MF4411 niso opazili zmanjšanja nevretenčnih zlomov, ugotovili pa so, da je bila ibandronska kislina enkrat na dan učinkovita pri podskupini bolnikov z visokim tveganjem (T-vrednost MKG stegneničnega vratu pod –3,0), kjer se je tveganje za nevretenčne zlome zmanjšalo za 69 %.
Peroralno zdravljenje z 2,5-mg tabletami ibandronske kisline enkrat na dan je povzročilo progresivno povišanje MKG vretenc in nevretenčnih delov skeleta.
Porast MKG ledvene hrbtenice je po 3 letih v primerjavi s placebom znašal 5,3 %, v primerjavi z izhodiščno vrednostjo pa 6,5 %. V primerjavi z izhodiščno vrednostjo je porast mineralne kostne gostote znašal za stegnenični vrat 2,8 %, za kolk 3,4 % in 5,5 % za trohanter.
Biokemični označevalci kostne premene (kot so urinarni CTX in serumski osteokalcin) so pokazali pričakovan vzorec supresije do vrednosti pred menopavzo, največjo supresijo pa so dosegli po 3 do 6 mesecih uporabe 2,5 mg ibandronske kisline enkrat na dan.
Klinično pomembno 50-% zmanjšanje biokemičnih označevalcev kostne resorpcije so opazili že en mesec po začetku zdravljenja z 2,5 mg ibandronske kisline.
Pediatrični bolniki (glejte poglavji 4.2 in 5.2)
Zdravila Bonviva pri pediatričnih bolnikih niso proučevali, zato za to skupino bolnikov ni na voljo podatkov o učinkovitosti in varnosti.
Primarni farmakološki učinki ibandronske kisline na kosti niso neposredno povezani z dejanskimi plazemskimi koncentracijami, kar so pokazale številne študije pri živalih in ljudeh.
Plazemske koncentracije ibandronske kisline se po intravenskem dajanju 0,5 mg do 6 mg povečujejo sorazmerno z odmerkom.
Absorpcija
Navedba smiselno ni potrebna.
Porazdelitev
Po prvotni sistemski izpostavljenosti se ibandronska kislina hitro veže v kostno tkivo ali pa se izloči skozi ledvice. Pri ljudeh znaša navidezni končni volumen porazdelitve najmanj 90 l, količina odmerka, ki doseže kosti, je ocenjena na 40 do 50 % odmerka, ki je v krvnem obtoku. Vezava na plazemske beljakovine pri ljudeh je približno 85- do 87-% (določeno in vitro pri terapevtskih koncentracijah ibandronske kisline), zato je medsebojno delovanje z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja malo verjetno.
Biotransformacija
Ni dokazov, da bi se ibandronska kislina pri ljudeh in živalih presnavljala.
Izločanje
Ibandronska kislina se odstrani iz obtoka s kostno absorpcijo (ocenjeno na 40 do 50 % pri ženskah v postmenopavzi), ostanek pa se izloči skozi ledvice v nespremenjeni obliki.
Razpon opaženih navideznih razpolovnih časov je širok. Navidezni končni razpolovni čas je v splošnem v razponu od 10 do 72 ur. Ker so izračunane vrednosti precej odvisne od trajanja študije, uporabljenega odmerka in občutljivosti metode, je pravi končni razpolovni čas verjetno precej daljši, kar je skupno vsem difosfonatom. Zgodnje plazemske koncentracije hitro padejo, 10 % največje vrednosti dosežejo 3 ure po intravenskem dajanju in 8 ur po peroralnem dajanju.
Skupni očistek ibandronske kisline je majhen, povprečna vrednost znaša od 84 do 160 ml/min. Ledvični očistek (okoli 60 ml/min pri zdravih ženskah v postmenopavzi) znaša okoli 50 do 60 % celotnega očistka in je povezan s kreatininskim očistkom. Razlika med navideznim celokupnim in ledvičnim očistkom kaže na prevzem v kostno tkivo.
Poti izločanja ne vključujejo znanih kislinskih ali bazičnih transportnih sistemov, ki sodelujejo pri izločanju drugih zdravilnih učinkovin. Dodatno ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah
Spol
Farmakokinetika ibandronske kisline je pri moških in ženskah podobna.
Rasa
Za klinično pomembne medetnične razlike v razpoložljivosti ibandronske kisline med Azijci in Kavkazijci ni dokazov. Na voljo je malo podatkov za bolnike afriškega izvora.
Bolniki z ledvično okvaro
Renalni očistek ibandronske kisline pri bolnikih z različnimi stopnjami ledvične okvare je v linearni odvisnosti od kreatininskega očistka (CLcr).
Za bolnike z blago ali zmerno ledvično okvaro (CLcr enak ali večji kot 30 ml/min) prilagajanje odmerkov ni potrebno.
Bolniki s hudo motnjo ledvičnega delovanja (CLcr manjši kot 30 ml/min), ki so prejemali peroralno 10 mg ibandronske kisline na dan 21 dni, so imeli 2- do 3-krat višje plazemske koncentracije kot osebe z normalno ledvično funkcijo. Celokupni očistek ibandronske kisline je bil pri teh bolnikih 44 ml/min. Po intravenskem dajanju 0,5 mg ibandronske kisline se je pri bolnikih s hudo motnjo ledvičnega delovanja celokupni očistek zmanjšal za 67 %, ledvični očistek za 77 %, neledvični očistek pa za
50 %. Zaradi povečane izpostavljenosti pa ni prišlo do zmanjšanja prenašanja zdravila. Zaradi omejenih kliničnih izkušenj jemanje zdravila Bonviva pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni priporočljivo (glejte poglavje 4.2 in poglavje 4.4). Farmakokinetiko ibandronske kisline pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo so proučevali le pri majhnem številu bolnikov, ki so se zdravili s hemodializo. Farmakokinetika ibandronske kisline pri bolnikih, ki niso na hemodializi, ni poznana.
Zaradi omejenih podatkov ibandronske kisline pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ne smemo uporabljati.
Bolniki z jetrno okvaro (glejte poglavje 4.2)
Za bolnike z jetrno okvaro za ibandronsko kislino ni farmakokinetičnih podatkov. Jetra niso pomembna za očistek ibandronske kisline, ker se ne presnavlja, ampak izloča z renalno ekskrecijo in vstopanjem v kostno tkivo. Za bolnike z jetrno okvaro prilagajanje odmerkov ni potrebno.
Starejši bolniki (glejte poglavje 4.2)
Multivariantna analiza je pokazala, da starost za vse preizkušane farmakokinetične parametre ni neodvisen dejavnik. Ker se ledvična funkcija z leti zmanjšuje, je ledvična funkcija edini dejavnik, ki ga je treba upoštevati (glejte odstavek ledvična okvara).
Pediatrični bolniki (glejte poglavji 4.2 in 5.1)
O uporabi zdravila Bonviva pri tej skupini bolnikov ni podatkov.
Farmacevtski podatki - BONVIVA 3 mg/3 ml
natrijev klorid
koncentrirana ocetna kislina (ledocet) natrijev acetat trihidrat
voda za injekcije
Zdravila Bonviva, raztopine za injiciranje, ne smemo mešati z raztopinami, ki vsebujejo kalcij, ali drugimi intravensko dajanimi zdravili.
Napolnjene injekcijske brizge (5 ml) so iz brezbarvnega stekla tipa I, siv gumijast zamašek bata in zaporka pa sta iz s fluororesinom laminirane gume; vsebujejo 3 ml raztopine za injiciranje.
Na voljo je pakiranje po 1 napolnjeno injekcijsko brizgo in 1 injekcijsko iglo ali po 4 napolnjene injekcijske brizge in 4 injekcijske igle.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.
Kadar se zdravilo daje v obstoječe intravenske infuzijske kanale, je infuzat lahko le izotonična raztopina natrijevega klorida ali 50 mg/ml (5-%) raztopina glukoze. To velja tudi za raztopine, ki se uporabljajo za spiranje metuljčka in drugih naprav.
Neuporabljeno raztopino za injekcije, injekcijske brizge in injekcijske igle zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Izpust farmacevtskih izdelkov v okolje je treba zmanjšati na najnižjo možno raven.
Naslednjih točk se je treba pri uporabi in odstranjevanju injekcijskih brizg in ostalih medicinskih ostrih predmetov strogo držati:
-
injekcijske igle in injekcijske brizge se nikoli ne smejo uporabiti ponovno;
-
uporabljenje injekcijske igle in injekcijske brizge odvrzite v zabojnik za ostre predmete;
-
ta zabojnik shranjujte izven dosega otrok;
-
dajanju uporabljenih zabojnikov za ostre predmete v gospodinjske odpadke se je treba izogibati;
-
poln zabojnik odstranite v skladu z lokalnimi predpisi ali kot vam je naročil zdravstveni delavec.