Gemcitabin Hospira 38 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Gemcitabin 38 mg/ml
Gemcitabin je indiciran za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega raka sečnega mehurja v kombinaciji s cisplatinom.
Gemcitabin je indiciran za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim adenokarcinomom trebušne slinavke.
Gemcitabin je v kombinaciji s cisplatinom indiciran kot zdravljenje prve izbire za bolnike z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC). Pri starejših bolnikih ali tistih s stanjem zmogljivosti 2 lahko razmislimo o monoterapiji z gemcitabinom.
Gemcitabin je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim epitelijskim karcinomom jajčnika, v kombinaciji s karboplatinom pa pri bolnicah s ponovitvijo bolezni po vsaj 6-mesečnem obdobju brez ponovitve po zdravljenju prvega izbora na osnovi platine.
Gemcitabin je v kombinaciji s paklitakselom indiciran za zdravljenje bolnikov z
neresektabilnim, lokalno ponovljenim ali metastatskim karcinomom dojke, pri katerih je prišlo do ponovitve bolezni po dopolnilni/novi dopolnilni kemoterapiji. Predhodna kemoterapija mora vključevati antracikline, razen če so ti klinično kontraindicirani.
Gemcitabin lahko predpiše samo zdravnik z izkušnjami pri uporabi kemoterapevtikov za zdravljenje raka.
Priporočeno odmerjanje
Rak sečnega mehurja
Kombinirana uporaba
Priporočeni odmerek gemcitabina je 1000 mg/m2 , dan kot 30-minutna infuzija. Odmerek dajemo 1., 8. in 15. dan vsakega 28-dnevnega cikla v kombinaciji s cisplatinom. Cisplatin dajemo v priporočenem odmerku 70 mg/m2 telesne površine 1. dan po gemcitabinu ali 2. dan vsakega 28-dnevnega cikla. Ta 4-tedenski cikel nato ponavljamo. Odmerek lahko z vsakim ciklom ali med njim zmanjšamo glede na stopnjo toksičnosti, izraženo pri bolniku.
Rak trebušne slinavke
Priporočeni odmerek gemcitabina je 1000 mg/m2, dan kot 30-minutna intravenska infuzija. To ponavljamo enkrat tedensko v obdobju do 7 tednov, ki mu sledi tedenska prekinitev. V naslednjih ciklih dajemo injekcije enkrat tedensko v obdobju 3 zaporednih tednov na vsake 4 tedne. Odmerek lahko z vsakim ciklom ali med njim zmanjšamo glede na stopnjo toksičnosti, izraženo pri bolniku.
Nedrobnocelični rak pljuč
Monoterapija
Priporočeni odmerek gemcitabina je 1000 mg/m2 , dan kot 30-minutna intravenska infuzija. To ponavljamo enkrat tedensko do 3 tedne, čemur sledi tedenska prekinitev. Ta 4-tedenski ciklus nato ponavljamo. Odmerek lahko z vsakim ciklusom ali med njim zmanjšamo glede na stopnjo toksičnosti, izraženo pri bolniku.
Kombinirana uporaba
Priporočeni odmerek gemcitabina je 1250 mg/m2 telesne površine, dan kot 30-minutna intravenska infuzija 1. in 8. dan cikla zdravljenja (21 dni). Odmerek lahko z vsakim ciklom ali med njim zmanjšamo glede na stopnjo toksičnosti, izraženo pri bolniku. Cisplatin so uporabljali v odmerkih med 75–100 mg/m2 enkrat vsake 3 tedne.
Rak dojke
Kombinirana uporaba
Uporaba gemcitabina v kombinaciji s paklitakselom je priporočena, pri čemer se uporablja paklitaksel (175 mg/m2) 1. dan v obliki približno 3-urne intravenske infuzije, čemur sledi gemcitabin (1250 mg/m2) kot 30-minutna intravenska infuzija 1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega cikla. Odmerek lahko z vsakim ciklom ali med ciklom zmanjšamo glede na stopnjo toksičnosti, izraženo pri bolniku. Bolniki morajo imeti pred uvedbo kombinacije gemcitabina in paklitaksela absolutno koncentracijo granulocitov vsaj 1500 (× 106/l).
Rak jajčnika
Kombinirana uporaba
Uporaba gemcitabina v kombinaciji s karboplatinom je priporočena, z uporabo 1000 mg/m2 gemcitabina 1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega cikla, v obliki 30-minutne intravenske infuzije. Po gemcitabinu na 1. dan damo karboplatin, da dosežemo ciljno AUC (Area Under the Curve) 4,0 mg/ml × minuto. Odmerek lahko z vsakim ciklom ali med ciklom zdravljenja zmanjšamo glede na stopnjo toksičnosti, izraženo pri bolnici.
Spremljanje toksičnosti in sprememba odmerka zaradi toksičnost
Sprememba odmerka zaradi nehematološke toksičnosti
Za odkritje nehematološke toksičnosti so potrebni redni telesni pregledi in preverjanje delovanja ledvic in jeter. Odmerek lahko z vsakim ciklom ali med ciklom zmanjšamo glede na stopnjo toksičnosti, izraženo pri bolniku. Na splošno bi moral lečeči zdravnik pri hudi (stopnja 3 ali 4) nehematološki toksičnosti, razen pri navzei/bruhanju, glede na oceno, prekiniti ali zmanjšati odmerek gemcitabina. Odmerjanje je treba prekiniti, dokler se toksičnost, po mnenju zdravnika, ne izboljša.
Za prilagoditev odmerka cisplatina, karboplatina in paklitaksela glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravil.
Sprememba odmerka zaradi hematološke toksičnosti
Uvedba cikla
Pri vseh indikacijah je treba pred vsakim odmerkom pri bolniku preveriti število trombocitov in granulocitov. Bolniki morajo imeti pred uvedbo cikla absolutno število granulocitov vsaj 1.500 (× 106/l) in število trombocitov 100.000 (× 106/l).
Med ciklom
Spremembe odmerka gemcitabina med ciklom morajo biti narejene v skladu z naslednjimi preglednicami:
| Sprememba odmerka gemcitabina med ciklom pri zdravljenju raka sečnega mehurja, nedrobnoceličnega raka pljuč (NSCLC) in raka trebušne slinavke, danega kot monoterapija ali v kombinaciji s cisplatinom | ||
| Absolutno število granulocitov (× 106/l) | Število trombocitov (× 106/l) | Odstotek standardnega odmerka gemcitabina (%) |
| > 1.000 in | > 100.000 | 100 |
| 500–1.000 ali | 50.000–100.000 | 75 |
| < 500 ali | < 50.000 | odmerek izpustite* |
* Izpuščeno zdravljenje med ciklom ne bo ponovno uvedeno, dokler ne bo absolutno število granulocitov doseglo vrednost vsaj 500 (× 106/l) in število trombocitov 50.000 (x 106/l).
| Sprememba odmerka gemcitabina med ciklom pri zdravljenju raka dojke, danega v kombinaciji s paklitakselom | ||
| Absolutno število granulocitov (× 106/l) | Število trombocitov (× 106/l) | Odstotek standardnega odmerka gemcitabina (%) |
| ≥ 1.200 in | > 75.000 | 100 |
| 1.000–<1.200 ali | 50.000–75.000 | 75 |
| 700–<1.000 in | ≥ 50.000 | 50 |
| < 700 ali | < 50.000 | odmerek izpustite* |
* Izpuščeno zdravljenje med ciklom ne bo ponovno uvedeno. Zdravljenje se bo začelo na 1. dan naslednjega cikla, ko bo absolutno število granulocitov doseglo vrednosti vsaj 1.500 (× 106/l) in število trombocitov 100.000 (× 106/l).
| Sprememba odmerka gemcitabina med ciklom pri zdravljenju raka jajčnika, danega v kombinaciji s karboplatinom | ||
| Absolutno število granulocitov (x 106/l) | Število trombocitov (x 106/l) | Odstotek standardnega odmerka gemcitabina (%) |
| > 1.500 in | ≥ 100.000 | 100 |
| 1000–1.500 ali | 75.000–100.000 | 50 |
| < 1000 ali | < 75.000 | odmerek izpustite* |
* Izpuščeno zdravljenje med ciklom ne bo ponovno uvedeno. Zdravljenje se bo začelo na 1. dan naslednjega cikla, ko bo absolutno število granulocitov doseglo vrednosti vsaj 1.500 (× 106/l) in število trombocitov 100.000 (× 106/l).
Sprememba odmerka zaradi hematološke toksičnosti v nadaljnjih ciklih za vse indikacije
Odmerek gemcitabina je treba zmanjšati na 75 % začetnega odmerka prvotnega cikla v primeru naslednjih hematoloških toksičnosti:
-
absolutno število granulocitov < 500 × 106/l več kot 5 dni,
-
absolutno število granulocitov < 100 × 106/l več kot 3 dni,
-
febrilna nevtropenija,
-
trombociti < 25.000 × 106/l,
-
zakasnitev cikla za več kot 1 teden zaradi toksičnosti.
Način uporabe
Gemcitabin bolniki med infuzijo dobro prenašajo in ga lahko dajemo ambulantno. Če pride do ekstravazacije, je treba običajno infuzijo takoj prekiniti in jo ponovno začeti v drugi žili. Po dajanju je treba bolnika skrbno nadzorovati.
Za navodila glede nadaljnjega redčenja raztopine, glejte poglavje 6.6.
Posebne skupine bolnikov
Bolniki z okvaro ledvic ali jeter
Gemcitabin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro jeter ali ledvic, ker je premalo podatkov iz kliničnih študij, ki bi omogočali jasna priporočila za odmerjanje pri teh skupinah bolnikov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Starejša populacija (> 65 let)
Bolniki, starejši od 65 let, so dobro prenašali gemcitabin. Ni dokazov, ki bi kazali, da so pri starejših potrebne dodatne prilagoditve odmerkov poleg tistih, ki so priporočene za vse bolnike (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija (< 18 let)
Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in učinkovitosti uporaba gemcitabina pri otrocih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva.
Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Dojenje (glejte poglavje 4.6).
Pokazali so, da podaljšanje časa infudiranja in povečana pogostnost odmerjanja povečata toksičnost. Hematološka toksičnost
Gemcitabin lahko zavre delovanje kostnega mozga, kar se izrazi kot levkopenija, trombocitopenija in
anemija.
Bolnikom, ki prejemajo gemcitabin, je treba pred vsakim odmerjanjem nadzorovati število trombocitov, levkocitov in granulocitov. Ob ugotovitvi depresije kostnega mozga zaradi zdravila je treba razmisliti o prekinitvi ali spremembi zdravljenja (glejte poglavje 4.2). Vendar je mielosupresija kratkotrajna in običajno ni potrebno zmanjšanje odmerka, le redko pa je potrebna prekinitev.
Periferne krvne vrednosti se lahko po prekinitvi dajanja gemcitabina še naprej slabšajo. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem kostnega mozga je treba zdravljenje začeti previdno. Kot pri drugih citotoksičnih zdravljenjih, je treba upoštevati tveganje za kumulativno zaviranje kostnega mozga, kadar zdravljenje z gemcitabinon poteka skupaj z drugo kemoterapijo.
Okvara jeter
Dajanje gemcitabina lahko vodi do poslabšanja osnovne okvare jeter pri bolnikih s hkratnimi zasevki v jetrih ali hepatitisom, alkoholizmom ali jetrno cirozo v anamnezi.
Potrebna je redna laboratorijska ocena delovanja ledvic in jeter (vključno z virološkimi testi).
Gemcitabin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z okvaro jeter ali z okvarjenim delovanjem ledvic, ker je premalo podatkov iz kliničnih študij, ki bi omogočali jasna priporočila za odmerjanje pri teh populacijah bolnikov (glejte poglavje 4.2).
Sočasna radioterapija
Sočasna radioterapija (skupaj ali ≤ 7 dni narazen): poročali so o toksičnosti (za podrobnosti in priporočila za uporabo glejte poglavje 4.5).
Živa cepiva
Uporaba cepiva za rumeno mrzlico in drugih živih oslabljenih cepiv ni priporočljiva pri bolnikih, zdravljenih z gemcitabinom (glejte poglavje 4.5).
Srčnožilni sistem
Zaradi tveganja za motnje srca in/ali ožilja zaradi gemcitabina je potrebna posebna pozornost pri bolnikih s srčnožilnimi dogodki v anamnezi.
Pljuča
V povezavi z zdravljenjem z gemcitabinom so poročali o učinkih na pljuča, včasih hudih (kot so pljučni edem, intersticijski pnevmonitis ali sindrom dihalne stiske pri odraslih (ARDS – Adult Respiratory Distress Syndrome)). Etiologija teh učinkov ni znana. Če pride do pojava teh učinkov, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z gemcitabinom. Zgodnja uvedba podpornega zdravljenja lahko pomaga izboljšati stanje.
Ledvice
Pri bolnikih, ki so prejemali gemcitabin, so redko poročali o kliničnih ugotovitvah, skladnih s hemolitičnim uremičnim sindromom (HUS) (glejte poglavje 4.8). HUS je smrtno nevarna bolezen. Pri prvih znakih kakršnegakoli dokaza o mikroangiopatski hemolitični anemiji, kot je hiter padec hemoglobina s sočasno trombocitopenijo, povečanje serumskega bilirubina, serumski kreatinin, dušik sečnine v krvi ali LDH, je treba prekiniti zdravljenje z gemcitabinom. Ob prekinitvi zdravljenja ledvično popuščanje morda ne bo reverzibilno in bo bolnik potreboval dializo.
Plodnost
V študijah plodnosti je gemcitabin povzročil hipospermatogenezo pri mišjih samcih (glejte poglavje 5.3). Zato moškim, ki se zdravijo z gemcitabinom, odsvetujemo spočetje otroka med zdravljenjem in do 6 mesecev po njem ter da se pred zdravljenjem posvetujejo glede kriokonzervacije sperme zaradi možne neplodnosti po zdravljenju z gemcitabinom (glejte poglavje 4.6).
Natrij
Pakiranje zdravila Gemcitabin Hospira koncentrat za raztopino za infundiranje po 200 mg vsebuje največ 2,4 mg natrija (< 1 mmol) na vialo.
Pakiranje zdravila Gemcitabin Hospira koncentrat za raztopino za infundiranje po 1 g vsebuje največ 12,1 mg natrija (< 1 mmol) na vialo.
Pakiranje zdravila Gemcitabin Hospira koncentrat za raztopino za infundiranje po 2 g vsebuje največ 24,2 mg natrija (< 1 mmol) na vialo.
To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.
Specifične študije medsebojnega delovanja niso bile izvedene (glejte poglavje 5.2). Radioterapija
Sočasna (skupaj ali ≤ 7 dni narazen): toksičnost, povezana s tem večmodalnim zdravljenjem, je
odvisna od številnih, različnih dejavnikov, vključno z odmerkom gemcitabina, pogostnostjo dajanja gemcitabina, odmerkom obsevanja, načrtovano metodo radioterapije, ciljnim tkivom in ciljno prostornino. Predklinične in kliničnih študije so pokazale, da ima gemcitabin radiosenzitizirajoče delovanje. V enem preskušanju, kjer so bolnikom z nedrobnoceličnim rakom pljuč dajali gemcitabin v odmerku 1.000 mg/m2 do 6 zaporednih tednov sočasno s terapevtskim obsevanjem prsnega koša, so opazili značilno toksičnost v obliki hudega in potencialno življenje ogrožajočega vnetja sluznic, zlasti ezofagitisa in pnevmonitisa, posebno pri bolnikih, ki so prejemali velike prostornine radioterapije [mediana vrednost prostornine zdravljenja 4.795 cm3]. Študije, ki so jih opravili naknadno, kažejo, da je možno dati gemcitabin v manjših odmerkih sočasno z radioterapijo s predvidljivo toksičnostjo, kot v študiji II. faze pri bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč, ki so v 6 tednih prejemali odmerke obsevanja prsnega koša 66 Gy sočasno z gemcitabinom (600 mg/m2, štirikrat) in cisplatina (80 mg/m2, dvakrat). Optimalnega režima za varno dajanje gemcitabina s terapevtskimi odmerki obsevanja še niso določili za vse vrste tumorja.
Nesočasna (dana > 7 dni narazen): analiza podatkov ne kaže kakršnekoli okrepljene toksičnosti pri dajanju gemcitabina več kot 7 dni pred obsevanjem ali po njem, razen povratne reakcije zaradi radiacije. Podatki kažejo, da se gemcitabin lahko uvede po tem, ko akutni učinki obsevanja izzvenijo ali najmanj en teden po obsevanju.
V povezavi s sočasno in nesočasno uporabo gemcitabina so poročali o radiacijskih poškodbah na ciljnih tkivih (npr. ezofagitis, kolitis in pnevmonitis).
Drugo
Zaradi tveganja za sistemsko, lahko tudi smrtno bolezen, zlasti pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom, uporaba cepiv za rumeno mrzlico in drugih živih oslabljenih cepiv ni priporočljiva.
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi gemcitabina pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale toksičen vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Na osnovi rezultatov iz študij na živalih in mehanizma delovanja gemcitabina se tega zdravila ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno. Ženskam je treba svetovati, naj med zdravljenjem z gemcitabinom ne zanosijo in jih opozoriti naj v primeru, če do tega vseeno pride, takoj opozorijo svojega izbranega zdravnika.
Dojenje
Ni znano, ali se gemcitabin izloča v materino mleko, in ni možno izključiti neželenih učinkov na dojenega otroka. Med zdravljenjem z gemcitabinom je treba z dojenjem prekiniti .
Plodnost
V študijah plodnosti je gemcitabin povzročil hipospermatogenezo pri mišjih samcih (glejte poglavje 5.3). Zato moškim, ki se zdravijo z gemcitabinom, odsvetujemo spočetje otroka med zdravljenjem in do 6 mesecev po njem ter da se pred zdravljenjem posvetujejo glede kriokonzervacije sperme zaradi možne neplodnosti po zdravljenju z gemcitabinom.
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Vendar so za gemcitabin poročali, da lahko povzroči blago do zmerno somnolenco, zlasti v kombinaciji z uživanjem alkohola. Bolnike je treba opozoriti, naj ne vozijo in ne upravljajo s stroji, dokler se ne ugotovi, da ne bodo postali zaspani.
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, povezani z zdravljenjem z gemcitabinom, so: navzea z bruhanjem ali brez, povečane vrednosti jetrnih transaminaz (AST/ALT) in alkalne fosfataze, o katerih so poročali pri približno 60 % bolnikov; proteinurija in hematurija, o katerih so poročali pri približno 50 % bolnikov; dispneja, o kateri so poročali pri 10–40 % bolnikov (z najvišjo pojavnostjo pri bolnikih z rakom pljuč); alergijski izpuščaji so se pojavili pri približno 25 % bolnikov, pri 10 % bolnikov so ti izpuščaji srbeči.
Na pogostnost in izraženost neželenih učinkov vplivajo odmerek, hitrost infuzije in intervali med odmerki (glejte poglavje 4.4). Neželeni učinki, zaradi katerih je treba odmerek omejiti, so zmanjšanje števila trombocitov, levkocitov in granulocitov (glejte poglavje 4.2).
Podatki iz kliničnih preskušanj
Pogostnosti so določene kot: zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 do ≤ 1/10), občasno (≥ 1/1000 do < 1/100), redko (≥1/10.000 do < 1/1000), zelo redko (< 1/10.000).
Naslednja preglednica neželenih učinkov in njihove pogostnosti je narejena na osnovi podatkov iz kliničnih preskušanj. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| ORGANSKI SISTEM | SKUPINA POGOSTNOSTI |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | Zelo pogostoPogostoZelo redko |
-
Levkopenija (nevtropenija 3. stopnje = 19,3 %; 4. stopnje = 6 %). Zaviranje kostnega mozga je običajno blago do zmerno in večinoma vpliva na število granulocitov (glejte poglavje 4.2)
-
trombocitopenija
-
anemija
-
febrilna nevtropenija
-
trombocitoza
| ORGANSKI SISTEM | SKUPINA POGOSTNOSTI |
| Bolezni imunskega sistema | Zelo redko |
| Presnovne in prehranske motnje | Pogosto |
| Bolezni živčevja | PogostoObčasno |
| Srčne bolezni | ObčasnoRedko |
| Žilne bolezni | Redko |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | Zelo pogostoPogostoObčasnoRedko |
| Bolezni prebavil | Zelo pogostoPogostoZelo redko |
-
anafilaktoidna reakcija
-
anoreksija
-
glavobol
-
nespečnost
-
somnolenca
-
možgansko-žilni dogodek
-
aritmije, zlasti supraventrikularne
-
srčno popuščanje
-
miokardni infarkt
-
klinični znaki perifernega vaskulitisa in gangrene
-
hipotenzija
-
dispneja – zlasti blaga in mine hitro brez zdravljenja
-
kašelj
-
rinitis
-
interstiticijski pnevmonitis (glejte poglavje 4.4)
-
bronhospazem – običajno blag in prehoden, vendar bo morda potrebno parenteralno zdravljenje
-
pljučni edem
-
sindrom dihalne stiske pri odraslih (glejte poglavje 4.4)
-
bruhanje
-
navzea
-
diareja
-
stomatitis in razjede v ustih
-
zaprtje
-
ishemični kolitis
| ORGANSKI SISTEM | SKUPINA POGOSTNOSTI |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | Zelo pogostoPogostoObčasnoRedko |
| Bolezni kože in podkožja | Zelo pogostoPogostoRedkoZelo redko |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnegatkiva | Pogosto |
| Bolezni sečil | Zelo pogostoObčasno |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Zelo pogostoPogosto |
-
povečane vrednosti jetrnih transaminaz (AST in ALT) in alkalne fosfataze
-
povečana vrednost bilirubina
-
resna hepatotoksičnost, vključno z odpovedjo jeter in smrtjo
-
povečana vrednost gama-glutamil transferaze (GGT)
-
alergijski kožni izpuščaj, pogosto povezan s pruritusom
-
alopecija
-
srbenje
-
znojenje
-
hude kožne reakcije, vključno z luščenjem in buloznimi kožnimi izbruhi
-
nastajanje razjed
-
nastajanje mehurjev in ran
-
luskanje
-
toksična epidermalna nekroliza
-
Stevens-Johnsonov sindrom
-
bolečine v hrbtu
-
mialgija
-
hematurija
-
blaga proteinurija
-
odpoved ledvic (glejte poglavje 4.4)
-
hemolitični uremični sindrom (glejte poglavje 4.4)
-
gripi podobni simptomi – najpogostejši simptomi so povišana telesna temperatura, glavobol, mrzlica, mialgija, astenija in anoreksija. Poročali so tudi o kašlju, rinitisu, splošnem slabem počutju, znojenju in težavah s spanjem
-
edem/periferni edem – vključno z edemom obraza. Edem je običajno reverzibilen po prekinitvi zdravljenja
-
povišana telesna temperatura
-
astenija
-
mrzlica
| ORGANSKI SISTEM | SKUPINA POGOSTNOSTI |
| Redko | |
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti priposegih | Redko |
-
reakcije na mestu injiciranja – večinoma blage narave
-
radiacijska toksičnost (glejte poglavje 4.5)
-
povratna reakcija zaradi radiacije
Kombinirana uporaba pri raku dojke
Pogostnost hematološke toksičnosti 3. in 4. stopnje, zlasti nevtropenije, je povečana, kadar se gemcitabin uporablja v kombinaciji s paklitakselom. Vendar povečanje teh neželenih učinkov ni povezano z večjo pojavnost vnetij in hemoragičnih dogodkov. Utrujenost in febrilna nevtropenija se pojavljata pogosteje, kadar se gemcitabin uporablja v kombinaciji s paklitakselom. Utrujenost, ki ni povezana z anemijo, se običajno izboljša po prvem ciklu.
| Neželeni dogodki 3. in 4. stopnjePaklitaksel v primerjavi z gemcitabinom in paklitakselom | ||||
| Število (%) bolnikov | ||||
| Krak s paklitakselom (N = 259) | Krak z gemcitabinom in paklitakselom (N = 262) | |||
| 3. stopnja | 4. stopnja | 3. stopnja | 4. stopnja | |
| Laboratorijski | ||||
| anemija | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) |
| trombocitopenija | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
| nevtropenija | 11 (4,2) | 17 (6,6)* | 82 (31,3) | 45 (17,2)* |
| Nelaboratorijski | ||||
| febrilna nevtropenija | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1 (0,4) |
| utrujenost | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) |
| driska | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 |
| motorična nevropatija | 2 (0,8) | 0 | 6 (2,3) | 1(0,4) |
| senzorična nevropatija | 9 (3,5) | 0 | 14 (5,3) | 1(0,4) |
* Nevtropenija 4. stopnje, ki je trajala več kot 7 dni, se je pojavila pri 12,6 % bolnikov v kraku s kombinacijo in pri 5,0 % bolnikov v kraku s paklitakselom.
Kombinirana uporaba pri raku sečnega mehurja
| Neželeni dogodki 3. in 4. stopnjeMVAC v primerjavi z gemcitabinom in cisplatinom | ||
| Število (%) bolnikov | ||
| Krak z MVAC* (N = 196) | Krak z gemcitabinom in cisplatinom(N = 200) | |
| 3. stopnja | 4. stopnja | 3. stopnja | 4. stopnja | |
| Laboratorijski | ||||
| anemija | 30 (16) | 4 (2) | 47 (24) | 7 (4) |
| trombocitopenija | 15 (8) | 25 (13) | 57 (29) | 57 (29) |
| Nelaboratorijski | ||||
| navzea in bruhanje | 37 (19) | 3 (2) | 44 (22) | 0 (0) |
| driska | 15 (8) | 1 (1) | 6 (3) | 0 (0) |
| okužba | 19 (10) | 10 (5) | 4 (2) | 1 (1) |
| stomatitis | 34 (18) | 8 (4) | 2 (1) | 0 (0) |
* Metotreksat, vinblastin, doksorubicin in cisplatin.
Kombinirana uporaba pri raku jajčnika
| Neželeni dogodki 3. in 4. stopnjeKarboplatin v primerjavi z gemcitabinom in karboplatinom | ||||
| Število (%) bolnikov | ||||
| Krak s karboplatinom (N = 174) | Krak z gemcitabinom in karboplatinom(N = 175) | |||
| 3. stopnja | 4. stopnja | 3. stopnja | 4. stopnja | |
| Laboratorijski | ||||
| anemija | 10 (5,7) | 4 (2,3) | 39 (22,3) | 9 (5,1) |
| nevtropenija | 19 (10,9) | 2 (1,1) | 73 (41,7) | 50 (28,6) |
| trombocitopenija | 18 (10,3) | 2 (1,1) | 53 (30,3) | 8 (4,6) |
| levkopenija | 11 (6,3) | 1 (0,6) | 84 (48,0) | 9 (5,1) |
| Nelaboratorijski | ||||
| krvavitev | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 3 (1,8) | (0,0) |
| febrilna nevtropenija | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 2 (1,1) | (0,0) |
| okužba brez nevtropenije | 0 (0) | 0 (0,0) | (0,0) | 1 (0,6) |
Senzorična nevropatija je bila tudi pogostejša v kraku s kombinacijo kot pri samostojnem karboplatinu.
Znanega antidota za preveliko odmerjanje gemcitabina ni. Dani so bili odmerki do 5700 mg/m2, v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsaka 2 tedna, ki so imeli klinično sprejemljivo toksičnost. V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba spremljati bolnikovo krvno sliko in po potrebi dati ustrezno podporno zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Gemcitabin 38 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki)/analogi pirimidinskih baz
oznaka ATC: L01BC05
Citotoksična aktivnost v celičnih kulturah
Gemcitabin kaže značilne citotoksične učinke proti številnim kulturam glodalskih in človeških tumorskih celic. Njegovo delovanje je fazno-specifično, tako da gemcitabin primarno uniči celice, ki so v fazi sinteze DNK (S-fazi), in pod določenimi pogoji ustavi razvoj celic v stiku med mejo G1/S-faze. In vitro je citotoksični učinek gemcitabina odvisen tako od koncentracije kot od časa.
Protitumorska aktivnost v predkliničnih modelih
V živalskih modelih tumorjev je protitumorska aktivnost gemcitabina odvisna od sheme zdravljenja. Če gemcitabin dajemo dnevno, so opazili visoko smrtnost med živalmi, vendar minimalno protitumorsko aktivnost. Če pa gemcitabin dajemo vsak tretji ali četrti dan, ga lahko dajemo v neletalnih odmerkih z znatno protitumorsko aktivnostjo proti širokemu spektru mišjih tumorjev.
Mehanizem delovanja
Celična presnova in mehanizem delovanja: gemcitabin (dFdC) je pirimidinski antipresnovek, ki ga znotrajcelično presnavlja nukleozidna kinaza do aktivnih difosfatnih (dFdCDP) in trifosfatnih (dFdCTP) nukleozidov. Citotoksični učinek gemcitabina je posledica zaviranja sinteze DNA z dvema mehanizmoma delovanja dFdCDP in dFdCTP. Najprej dFdCDP zavira ribonukleotidno reduktazo, ki katalizira samo reakcije, ki tvorijo deoksinukleozidne trifosfate (dCTP) za sintezo DNA. Zaviranje tega encima z dFdCDP na splošno zmanjša koncentracijo deoksinukleozidov in še zlasti dCTP. Nato dFdCTP tekmuje z dCTP za vgrajevanje v DNA (samoojačitev).
Na enak način se lahko majhna količina gemcitabina vgradi tudi v RNA. Tako zmanjšana znotrajcelična koncentracija dCTP ojača vgrajevanje dFdCTP v DNA. DNA polimeraza epsilon nima sposobnosti za izločanje gemcitabina in popravljanje DNA-vijačnice, ki se tvori. Ko se gemcitabin vgradi v DNA, se DNA-vijačnici, ki se tvori, doda en nukleotid. Po tem dodatku je pravzaprav popolnoma zavrta nadaljnja sinteza DNA (maskiran konec verige). Po vključitvi v DNA gemcitabin sproži programiran proces celične smrti, znan kot apoptoza.
Klinični podatki
Rak sečnega mehurja
Randomizirana študija III. faze s 405 bolniki z napredovalim ali metastatskim urotelijskim karcinomom tranzicijskih celic ni pokazala nobene razlike med dvema krakoma zdravljenja, gemcitabin/cisplatin proti metotreksat/vinblastin/adriamicin/cisplatin (MVAC) glede medianega preživetja (12,8 oziroma 14,8 mesecev, p = 0,547), časa do napredovanja bolezni (7,4 oziroma 7,6 mesecev, p = 0,842) ter stopnje odziva (49,4 % in 45,7 %, p = 0,512). Vendar je imela kombinacija gemcitabina in cisplatina boljši toksikološki profil kot MVAC.
Rak trebušne slinavke
V randomizirani študiji III. faze s 126 bolniki z napredovalim ali metastatskim karcinomom trebušne slinavke je gemcitabin pokazal značilno višjo stopnjo odziva klinične koristi kot 5-fluorouracil
(23,8 % oziroma 4,8 %, p = 0,0022). Pri bolnikih, zdravljenih z gemcitabinom, so v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s 5-fluorouracilom, opazili tudi značilno podaljšanje časa do napredovanja bolezni od 0,9 do 2,3 mesecev (logaritemska stopnja p < 0,0002) ter statistično značilno podaljšanje medianega preživetja od 4,4 do 5,7 mesecev (logaritemska stopnja p < 0,0024).
Nedrobnocelični rak pljuč
V randomizirani študiji III. faze s 522 bolniki z neoperabilnim, lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim karcinomom pljuč je gemcitabin v kombinaciji s cisplatinom pokazal statistično značilno višjo stopnjo odziva kot sam cisplatin (31,0 % oziroma 12,0 %, p < 0,0001). Pri bolnikih,
zdravljenih z gemcitabinom/cisplatinom, so v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s cisplatinom, opazili statistično značilno podaljšanje časa do napredovanja bolezni iz 3,7 na 5,6 mesecev (logaritemska stopnja p < 0,0012) ter statistično značilno podaljšanje medianega preživetja iz 7,6 mesecev na 9,1 mesecev (logaritemska stopnja p < 0,004).
V drugi randomizirani študiji III. faze s 135 bolniki s stopnjo IIIB ali IV nedrobnoceličnega karcinoma pljuč je kombinacija gemcitabina in cisplatina pokazala statistično značilno višjo stopnjo odziva kot kombinacija cisplatina in etopozida (40,6 % oziroma 21,2 %, p = 0,025). Pri bolnikih, zdravljenih z gemcitabinom/cisplatinom, so v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z etopozidom/cisplatinom, opazili statistično značilno podaljšanje časa do napredovanja bolezni iz 4,3 na 6,9 mesecev (p = 0,014).
V obeh krakih obeh študij so ugotovili, da je bilo prenašanje podobno.
Karcinom jajčnika
V randomizirani študiji III. faze s 356 bolnicami z napredovalim epitelijskim karcinomom jajčnika, ki se jim je bolezen ponovila najmanj 6 mesecev po zaključeni terapiji na osnovi platine, so bile randomizirane na zdravljenje z gemcitabinom in karboplatinom (GCb) ali karboplatinom (Cb). Pri bolnicah, zdravljenih z GCb, so v primerjavi z bolnicami, zdravljenimi s Cb, opazili statistično značilno podaljšanje časa do napredovanja bolezni iz 5,8 na 8,6 mesecev (logaritemska stopnja p = 0,0038). Razlike v stopnji odziva v kraku GCb 47,2 % v primerjavi s krakom Cb 30,9 % (p = 0,0016) ter povprečnega preživetja 18 mesecev (GCb) v primerjavi s 17,3 (Cb) (p = 0,73) so bile v korist kraka GCb.
Rak dojke
V randomizirani študiji III. faze s 529 bolnicami z neoperabilnim, lokalno ponavljajočim ali metastatskim rakom dojke, ki se jim je bolezen ponovila po dopolnilni/novodopolnilni kemoterapiji je gemcitabin v kombinaciji s paklitakselom pri bolnicah, zdravljenih s kombinacijo gemcitabin/paklitaksel, v primerjavi z bolnicami, zdravljenimi s paklitakselom, pokazal statistično značilno podaljšanje časa do dokumentiranega napredovanja bolezni iz 3,98 na 6,14 mesecev (logaritemska stopnja p = 0,0002). Po 377 smrtih je bilo pri bolnicah, zdravljenih s kombinacijo gemcitabin/paklitaksel, v primerjavi z bolnicami, zdravljenimi s paklitakselom, celotno preživetje 18,6 mesecev v primerjavi s 15,8 mesecev (logaritemska stopnja p = 0,0489, HR 0,82), ter celotna stopnja odziva 41,4 % oziroma 26,2 % (p = 0,0002).
Farmakokinetiko gemcitabina so raziskovali v sedmih študijah pri 353 bolnikih. Razpon starosti pri 121 ženskah in 232 moških je bil med 29 in 79 let. Od teh bolnikov jih je približno 45 % imelo nedrobnocelični rak pljuč in 35 % rak trebušne slinavke. Naslednje farmakokinetične parametre so pridobili iz odmerkov v razponu med 500 in 2.592 mg/m2, ki so bili infundirani med 0,4 in 1,2 ure.
Največje plazemske koncentracije (dosežene v 5 minutah po koncu infuzije) so bile 3,2 in
45,5 μg/ml. Plazemske koncentracije osnovne učinkovine po odmerku 1000 mg/m2/30-minut so večje kot 5 μg/ml približno 30 minut po koncu infuzije ter večje kot 0,4 μg/ml v nadaljnji uri.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve osrednjega dela je bil 12,4 l/m2 za ženske in 17,5 l/m2 za moške (variabilnost med posamezniki je bila 91,9 %). Volumen porazdelitve perifernega dela je bil 47,4 l/m2. Volumen perifernega dela ni bil odvisen od spola. Vezavo na plazemske beljakovine so ocenili kot zanemarljivo.
Razpolovni čas: v razponu od 42 do 94 minut, odvisno od starosti in spola. Pri priporočeni shemi odmerjanja bi moralo biti izločanje gemcitabina praktično zaključeno v 5 do 11 urah po začetku infuzije. Gemcitabin se pri dajanju enkrat tedensko ne kopiči.
Presnova
Gemcitabin se hitro presnavlja s citidin deaminazo v jetrih, ledvicah, krvi in drugih tkivih. Znotrajcelična presnova gemcitabina tvori gemcitabin mono-, di- in trifosfate (dFdCMP, dFdCDP in dFdCTP), od katerih dFdCDP in dFdCTP veljata za aktivna. Teh znotrajceličnih presnovkov v plazmi ali urinu niso zaznali. Primarni presnovek 2'-deoksi-2', 2'-difluoruridin (dFdU) ni aktiven in ga najdemo v plazmi in urinu.
Izločanje
Sistemski očistek je bil v razponu od 29,2 l/h/m2 do 92,2 l/h/m2, odvisno od spola in starosti (variabilnost med posamezniki je bila 52,2 %). Očistek pri ženskah je bil približno 25 % manjši kot vrednosti pri moških. Kljub hitrosti je videti, da se očistek s starostjo pri moških in ženskah zmanjšuje. Pri priporočenem odmerku gemcitabina 1000 mg/m2, danega kot 30-minutna infuzija, zmanjšan očistek gemcitabina pri ženskah in moških ne zahteva zmanjšanja odmerka gemcitabina. Izločanje z urinom: manj kot 10 % se izloči v obliki nespremenjene zdravilne učinkovine.
Ledvični očistek je bil 2 do 7 l/h/m2.
V tednu po dajanju gemcitabina se izloči 92 do 98 % odmerka gemcitabina, 99 % z urinom, zlasti v obliki dFdU, in 1 % z blatom.
Kinetika dFdCTP
Ta presnovek najdemo v enojedrnih celicah periferne krvi; spodnji podatki se nanašajo na te celice. Znotrajcelične koncentracije naraščajo skladno z odmerki gemcitabina 35 do 350 mg/m2/30-minut, kar daje koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja 0,4–5 μg/ml. Pri plazemskih koncentracijah gemcitabina nad 5 μg/ml se raven dFdCTP ne poviša, kar kaže, da lahko v teh celicah pride do nasičenja.
Končni razpolovni čas izločanja: 0,7–12 ur.
Kinetika dFdU
Največje plazemske koncentracije (3–15 minut po koncu 30-minutne infuzije, 1000 mg/m2): 28–52 μg/ml. Najmanjša koncentracija po odmerjanju enkrat tedensko: 0,07–1,12 μg/ml brez očitnega kopičenja. Na trifaznem grafu plazemskih koncentracij v odvisnosti od časa je povprečni končni razpolovni čas 65 ur (razpon 33–84 ur).
Tvorba dFdU iz osnovne spojine: 91 %–98 %.
Povprečni volumen porazdelitve osrednjega dela: 18 l/m2 (razpon 11–22 l/m2).
Povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss): 150 l/m2 (razpon 96–228 l/m2).
Porazdelitev v tkivih: obsežna.
Povprečni navidezni očistek: 2,5 l/h/m2 (razpon 1–4 l/h/m2). Izločanje z urinom: v celoti.
Kombinirano zdravljenje z gemcitabinom in paklitakselom
Kombinirano zdravljenje ni spremenilo farmakokinetike gemcitabina ali paklitaksela.
Kombinirano zdravljenje z gemcitabinom in karboplatinom
Farmakokinetika gemcitabina se ni spremenila, kadar so ga dali sočasno s karboplatinom.
Okvara ledvic
Blago do zmerno ledvično popuščanje (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) ni imela skladnega, značilnega učinka na farmakokinetiko gemcitabina.
Farmacevtski podatki - Gemcitabin 38 mg/ml
voda za injekcije
klorovodikova kislina (E507) (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (E524) (za uravnavanje pH)
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprte viale 18 mesecev
Med uporabo: nadaljnje redčenje
Po redčenju je bila kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo dokazana za:
| Tekočina za redčenje | Ciljna koncentracija | Pogoji shranjevanja | Časovno obdobje |
| natrijev klorid 9 mg/ml raztopina za infundiranje | 0,1 mg/ml in26 mg/ml | 2-8oC zaščiteno pred svetlobo v infuzijskih vrečkah, ki ne vsebujejo PVC (poliolefin) | 84 dni |
| natrijev klorid 9 mg/ml raztopina za infundiranje | 0,1 mg/ml in26 mg/ml | 2-8oC zaščiteno pred svetlobo v infuzijskih vrečkah, ki vsebujejo PVC | 24 ur |
| natrijev klorid 9 mg/ml raztopina za infundiranje | 0,1 mg/ml in26 mg/ml | 25oC pod normalnimi svetlobnimi pogoji v infuzijskih vrečkah, kivsebujejo PVC | 24 ur |
| glukoza 50 mg/ml raztopina za infundiranje | 0,1 mg/ml in26 mg/ml | 25oC pod normalnimi svetlobnimi pogoji v infuzijskih vrečkah, kivsebujejo PVC | 24 ur |
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo takoj uporabiti. Če se zdravila ne uporabi takoj, sta čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika in naj običajno ne
presegata 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C, razen če je bilo redčenje izvedeno v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 oC).
Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Velikost pakiranja 200 mg/5,3 ml
10 ml viale iz prozornega stekla tipa I, zaprta s klorobutilno zaporko in zaščitena z aluminijastim obročkom ter »flip-off« pokrovčkom.
Ena viala z 200 mg vsebuje 5,3 ml koncentrata. Vsako pakiranje vsebuje 1 vialo.
Velikost pakiranja 1 g/26,3 ml
30 ml viala iz prozornega stekla tipa I, zaprta s klorobutilno zaporko in zaščitena z aluminijastim obročkom ter »flip-off« pokrovčkom.
Ena viala z 1 g vsebuje 26,3 ml koncentrata. Vsako pakiranje vsebuje 1 vialo.
Velikost pakiranja 2 g/52,6 ml
100 ml viala iz prozornega stekla tipa I, zaprta s klorobutilno zaporko in zaščitena z aluminijastim obročkom ter »flip-off« pokrovčkom.
Ena viala z 2 g vsebuje 52,6 ml koncentrata. Vsako pakiranje vsebuje 1 vialo.
Ravnanje z zdravilom
Pri pripravi in odstranjevanju raztopine za infundiranje moramo upoštevati običajne varnostne ukrepe za citostatike. Ravnanje s koncentratom mora potekati v zaščitni komori, pri čemer je treba uporabljati zaščitno obleko in rokavice. Če zaščitna komora ni na voljo, lahko opremo nadomestite z masko in zaščitnimi očali.
Če pride zdravilo v stik z očmi, lahko to povzroči resno draženje. Oči je treba takoj in temeljito sprati z vodo. Če je draženje dolgotrajno, se posvetujte z zdravnikom. Če se raztopina polije po koži, temeljito sperite z vodo.
Navodila za redčenje
Edina odobrena tekočina za redčenje raztopine gemcitabina je 9 mg/ml (0,9 %) raztopina natrijevega klorida za injiciranje (brez konzervansa).
-
Med kakršnimkoli redčenjem raztopine gemcitabina za intravensko infundiranje uporabljajte aseptično metodo.
-
Pred dajanjem je treba parenteralna zdravila pregledati glede prisotnosti vidnih delcev in razbarvanja. Ne dajajte, če opazite prisotnost vidnih delcev.
-
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.