TEPEZZA 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - TEPEZZA 500 mg
Zdravilo TEPEZZA je indicirano pri odraslih za zdravljenje zmerne do hude ščitnične orbitopatije
(TED – thyroid eye disease).
Zdravljenje s tem zdravilom mora uvesti in nadzirati zdravnik z izkušnjami pri diagnosticiranju in zdravljenju ščitnične orbitopatije. Zdravilo mora dajati zdravstveni delavec pod nadzorom zdravnika z dostopom do ustrezne medicinske podpore, potrebne za obvladovanje z infundiranjem povezanih reakcij.
Odmerjanje
Odmerjanje temelji na bolnikovi dejanski telesni masi. Priporočeni odmerek je 10 mg/kg telesne mase za začetni odmerek, nato pa 20 mg/kg telesne mase za 7 dodatnih odmerkov, ki se dajo enkrat na vsake tri tedne kot intravenska infuzija.
Prvi 2 infuziji razredčene raztopine se dajeta v obliki intravenske infuzije, ki traja najmanj 90 minut. Če bolnik to dobro prenaša, lahko infuzije od 3 do 8 trajajo 60 minut in se dajejo na vsake tri tedne (glejte Način uporabe). Klinični odziv je pričakovan z 8 odmerki zdravljenja. Če s to shemo odziv ni dosežen, se ne sme dati dodatnih odmerkov.
Priporočena premedikacija
Pri bolnikih, pri katerih se med prvima dvema infuzijama teprotumumaba pojavijo takojšnje preobčutljivostne reakcije ali reakcije, povezane z infundiranjem, je priporočena premedikacija z antihistaminikom, antipiretikom, kortikosteroidnimi zdravili in/ali dajanje nadaljnjih infuzij z nižjo hitrostjo infundiranja (glejte poglavje 4.4).
Posebne populacije
Starejši
Bolnikom, starejšim od 65 let, odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Ledvična okvara
Na splošno ni pričakovati, da bi okvara ledvic pomembno vplivala na farmakokinetiko monoklonskih
protiteles. Zato prilagoditev odmerka za bolnike z okvaro ledvic ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Jetrna okvara
Na splošno ni pričakovati, da bi okvara jeter pomembno vplivala na farmakokinetiko monoklonskih
protiteles. Zato prilagoditev odmerka za bolnike z okvaro jeter ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Teprotumumab se ne sme uporabljati pri otrocih od rojstva do adolescence pred koncem rasti zaradi pomislekov glede varnosti, povezanih s potencialnim zmanjšanjem kostne mase in zmanjšanjem pridobivanja telesne mase (glejte poglavje 5.3).
Varnost in učinkovitost teprotumumaba pri mladostnikih s končano rastjo, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
-
Zdravilo je treba dati kot intravensko infuzijo. Ne sme se dajati v obliki hitre infuzije ali bolusa.
-
Pred infundiranjem:
-
Prašek je treba rekonstituirati z vodo za injekcije.
-
Rekonstituirano raztopino je treba nadalje razredčiti v raztopini natrijevega klorida
9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje.
-
-
Zdravilo TEPEZZA se ne sme dajati sočasno z drugimi zdravili po isti infuzijski liniji.
-
Prvi 2 infuziji razredčene raztopine se morata dajati v obliki intravenske infuzije, ki traja najmanj 90 minut. Če bolnik to dobro prenaša, se lahko minimalno trajanje za naslednje infuzije skrajša na 60 minut.
-
Če bolnik 60-minutne infuzije ne prenaša dobro, morajo naslednje infuzije še naprej trajati 90 minut in je treba hitrost infuzije zmanjšati, za naslednje infuzije pa je priporočena premedikacija.
Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Nosečnost (glejte poglavje 4.6).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Reakcije, povezane z infundiranjem
Teprotumumab lahko povzroči reakcije, povezane z infundiranjem. O reakcijah, povezanih z infundiranjem, so poročali pri približno 4 % bolnikov, zdravljenih s teprotumumabom (glejte poglavje 4.8).
Do reakcij, povezanih z infundiranjem, lahko pride med katerim koli infundiranjem ali v roku 90 minut po infundiranju. Bolnike je treba skrbno spremljati ves čas infundiranja in 90 minut po končanem infundiranju.
Po obdobju spremljanja je treba bolnikom svetovati, naj se obrnejo na zdravstvene delavce, če se pojavijo simptomi reakcij, povezanih z infundiranjem, vključno s prehodno hipertenzijo, občutkom vročine, tahikardijo, dispnejo, glavobolom, bolečinami v trebuhu, mišičnimi bolečinami, palpitacijami, izpuščajem, haptičnimi halucinacijami, spalno paralizo, nosno kongestijo, urtikarijo ali diarejo.
Na podlagi resnosti reakcije, povezane z infundiranjem, je treba infundiranje prekiniti ali ukiniti in poskrbeti za ustrezno medicinsko oskrbo. Pri bolnikih, pri katerih pride do reakcije, povezane z infundiranjem, je treba razmisliti o premedikaciji z antihistaminikom, antipiretikom, kortikosteroidnimi zdravili in/ali dajanju vseh nadaljnjih infuzij z nižjo hitrostjo infundiranja.
Okvara sluha
Teprotumumab lahko povzroči hudo okvaro sluha, vključno z izgubo sluha, ki je lahko v nekaterih primerih trajna. V kliničnih preskušanjih (13,8 %) in izkušnjah s teprotumumabom v obdobju trženja so opazili dogodke, povezane z okvaro sluha, vključno z izgubo sluha (poročali so o gluhosti, nevrosenzorični hipakuzi, enostranski gluhosti, disfunkciji Evstahijeve cevi, patulozni Evstahijevi cevi, hiperakuzi, hipakuzi, avtofoniji ter o tinitusu in okvari bobniča) (glejte poglavje 4.8).
Bolnikom je treba svetovati, naj zdravstvenemu delavcu takoj sporočijo, če imajo simptome
spremenjenega sluha.
Pri bolnikih z obstoječo okvaro sluha lahko med zdravljenjem s teprotumumabom ali po zaključku zdravljenja pride do poslabšanja simptomov okvare sluha. Pri teh bolnikih je treba razmisliti o koristih in tveganjih zdravljenja.
Sluh bolnikov je treba z avdiometrijo oceniti pred začetkom zdravljenja (prvo infundiranje), med zdravljenjem (okoli tretjega ali četrtega infundiranja) in po koncu zdravljenja s teprotumumabom. Če se pri bolniku pojavijo subjektivne spremembe sluha med zdravljenjem, so po potrebi priporočene dodatne avdiometrične ocene. Pri vseh bolnikih je priporočeno spremljati spremembe sluha še
6 mesecev po zaključku zdravljenja. Za bolnike, pri katerih se pojavijo spremembe sluha, je po presoji
lečečega zdravnika morda treba spremljanje podaljšati.
Resno je treba razmisliti o ukinitvi teprotumumaba pri bolnikih, pri katerih se pojavi izguba sluha, ki
zahteva intervencijo, omejuje njihovo zmožnost, da skrbijo zase, ali je ocenjena kot izrazita. Sočasna zdravila
Pri sočasnem dajanju teprotumumaba pri bolnikih, ki se hkrati zdravijo tudi z zdravili, za katere je znano, da povzročajo ototoksičnost (npr. aminoglikozidi, vankomicin, kemoterapevtiki, ki vključujejo platino, diuretiki Henlejeve zanke), je potrebna previdnost zaradi potencialnega tveganja za aditivne učinke na okvaro sluha.
Medsebojnega delovanja med teprotumumabom in zdravili, za katera je znano, da povzročajo mišične krče (npr. zdravila, ki zavirajo delovanje ščitnice, fluorokinoloni, statini), niso opazili (glejte
poglavje 4.5).
Hiperglikemija
Pri bolnikih, zdravljenih s teprotumumabom, se lahko pojavi hiperglikemija. Dogodki, povezani s hiperglikemijo, vključujejo zvišane ravni glukoze v krvi, sladkorno bolezen, moteno toleranco za glukozo in zvišane ravni glikoziliranega hemoglobina. V dvojno slepih kliničnih preskušanjih za ščitnično orbitopatijo je pri 13,2 % bolnikov (80 % od katerih je imelo obstoječo predstopnjo sladkorne bolezni (prediabetes) ali obstoječo sladkorno bolezen) prišlo do hiperglikemije ali dogodkov, povezanih s hiperglikemijo. Pri enem bolniku se je pojavila diabetična ketoacidoza. V obdobju trženja so opazili tudi primere hiperosmolarno-hiperglikemičnega stanja pri bolnikih s predstopnjo sladkorne bolezni (prediabetes) in sladkorno boleznijo (glejte poglavje 4.8).
Hiperglikemijo in povezane dogodke je treba po potrebi zdraviti z zdravili za glikemični nadzor. Bolnike je treba pred infundiranjem oceniti glede zvišane ravni glukoze v krvi in simptomov hiperglikemije, nato pa jih spremljati med zdravljenjem s teprotumumabom. Pri bolnikih s hiperglikemijo ali obstoječo sladkorno boleznijo je treba pred in med prejemanjem teprotumumaba zagotoviti ustrezen glikemični nadzor (glejte poglavje 4.8). Spremljanje glukoze v krvi je priporočljivo še 6 mesecev po zaključku zdravljenja s teprotumumabom.
Poslabšanje obstoječe vnetne črevesne bolezni
Teprotumumab lahko povzroči poslabšanje obstoječe vnetne črevesne bolezni. Pri bolnikih z vnetno črevesno boleznijo je treba biti pozoren na morebiten zagon bolezni. V primeru suma na poslabšanje vnetne črevesne bolezni je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja. Bolniki z obstoječo vnetno črevesno boleznijo so bili izključeni iz kliničnih študij (glejte poglavje 4.8).
Kontracepcija
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še najmanj
6 mesecev po zadnjem dajanju teprotumumaba (glejte poglavje 4.6). Dodatni previdnostni ukrepi za uporabo
Bolnikom je treba svetovati, naj nehajo kaditi in naj se izogibajo visokointenzivnim zvokom med zdravljenjem s teprotumumabom. Poleg tega je treba pred in med prejemanjem teprotumumaba ustrezno uravnavati krvni tlak.
Izobraževalno gradivo
Vsi zdravniki, ki nameravajo predpisovati zdravilo TEPEZZA, morajo poskrbeti, da so prejeli izobraževalno gradivo za zdravstvene delavce in so seznanjeni z njim. Zdravniki morajo bolnikom predstaviti koristi in tveganja zdravljenja s tem zdravilom in bolniku izročiti vodnik za bolnike.
Bolnikom je treba naročiti, da poiščejo takojšnjo zdravniško pomoč, če se med zdravljenjem pojavijo kateri koli znaki ali simptomi okvare sluha. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijo in se takoj obrniti na lečečega zdravnika, če zanosijo.
Pomožna snov z znanim učinkom:
To zdravilo vsebuje 1,05 mg polisorbata 20 v 10,5 ml rekonstituirane vsebine. Polisorbati lahko
povzročijo alergijske reakcije.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Ker se teprotumumab odstrani iz obtoka s proteolitičnim katabolizmom, ni pričakovati presnovnih
medsebojnih delovanj z drugimi zdravili.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija
Ženske v rodni dobi morajo pred začetkom zdravljenja, med zdravljenjem in do 6 mesecev po zadnjem dajanju teprotumumaba uporabljati učinkovito kontracepcijo (metode, pri katerih je stopnja zanositve manjša od 1 %).
Nosečnost
Ni dovolj podatkov o uporabi teprotumumaba pri nosečnicah.
Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razvoj (glejte poglavje 5.3).
Glede na mehanizem delovanja zaviranja receptorja insulinu podobnega rastnega dejavnika 1 (IGF-1R) in teratogene učinke, ki so jih opazili v študijah razvoja pri živalih, lahko teprotumumab
povzroči prirojene malformacije, kot so upočasnitev rasti ploda in razvojne anomalije, kadar se daje med nosečnostjo (glejte poglavje 5.3). Zdravilo TEPEZZA je zato kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3).
Če bolnica med jemanjem zdravila TEPEZZA zanosi, je treba zdravljenje prekiniti in bolnico seznaniti z možnim tveganjem za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se teprotumumab izloča v materino mleko. Teprotumumab je povzročil škodljive učinke na razvoj pri živalih (glejte poglavje 5.3). Zato se iz previdnostnih razlogov teprotumumaba med dojenjem ne sme uporabljati.
Plodnost
Študij za oceno vpliva teprotumumaba na plodnost pri ljudeh niso izvedli. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3). Med kliničnimi preskušanji so pri udeleženkah v rodni dobi poročali o menstrualnih motnjah (amenoreja, dismenoreja, močna menstrualna krvavitev, hipomenoreja, neredna menstruacija) (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo TEPEZZA ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri uporabi teprotumumaba so poročali o utrujenosti in glavobolih (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki so mišični krči (27,6 %), diareja (14,5 %), alopecija (13,2 %), hiperglikemija (13,2 %), utrujenost (12,5 %), navzea (10,5 %) in glavobol (10,5 %).
Najpomembnejši resni neželeni učinki, o katerih so poročali, so diabetična ketoacidoza (0,7 %), prevodna gluhost (0,7 %), gluhost (1,3 %), enostranska gluhost (0,7 %), diareja (0,7 %), reakcija, povezana z infundiranjem (0,7 %), sladkorna bolezen (2,6 %) in vnetna črevesna bolezen (0,7 %) (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in ki izhajajo iz spontanih poročil, so
navedeni spodaj v preglednici 1. Pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na 4 s placebom
nadzorovanih študijah z 285 bolniki (teprotumumab = 152 bolnikov; placebo = 133 bolnikov). Bolniki so bili izpostavljeni teprotumumabu mediano 148 dni. Pogostnosti neželenih učinkov iz kliničnih preskušanj temeljijo na pogostnosti neželenih dogodkov iz vseh vzrokov, pri katerih ima lahko delež dogodkov za neželeni učinek še druge vzroke kot samo zdravilo, na primer bolezen, druga zdravljenja ali nepovezane vzroke.
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih MedDRA in po pogostnosti. Pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni
(≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki predstavljeni po vrstnem redu padajoče resnosti.
Preglednica 1. Neželeni učinki
| Organski sistem MedDRA | Zelo pogosti (> 1/10) | Pogosti(> 1/100 do < 1/10) | Občasni(> 1/1000 do< 1/100) | Redki (> 1/10 000do < 1/1000) | Neznana pogostnost/ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov |
| Infekcijske in parazitske bolezni | COVID-19 | ||||
| Presnovne in prehranske motnje | sladkorna bolezen1, hiperglikemija1, zvišane ravni glukoze v krvi1, zvišane ravni glikoziliranega hemoglobina1, motena toleranca za glukozo1 | diabetičnaketoacidoza1 | hiperosmolarno-hiperglikemično stanje1,2 | ||
| Bolezni živčevja | glavobol | disgevzija | |||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | gluhost, hipakuza, nevrosenzorična hipakuza, avtofonija, disfunkcija Evstahijeve cevi, patulozna Evstahijeva cev, nelagodje v ušesih, tinitus | prevodna gluhost, enostranska gluhost, hiperakuza, okvara bobniča | |||
| Bolezni prebavil | diareja, navzea | vnetna črevesna bolezen1 | |||
| Bolezni kože in podkožja | alopecija | suha koža, bolezen nohtne posteljice,razbarvanje nohtov, lomljenje nohtov, madaroza | vraščanjenohta | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišični krči |
| Organski sistem MedDRA | Zelo pogosti (> 1/10) | Pogosti(> 1/100 do < 1/10) | Občasni(> 1/1000 do< 1/100) | Redki (> 1/10 000do < 1/1000) | Neznana pogostnost/ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov |
| Motnje reprodukcije in dojk | amenoreja, hipomenoreja, dismenoreja, neredna menstruacija, močna menstrualna krvavitev | ||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost | ||||
| Preiskave | zmanjšana telesnamasa | ||||
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | reakcija, povezana z infundiranjem1 |
1 Spodaj glejte opis izbranih neželenih učinkov
2 Učinek so opazili v obdobju trženja – pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov
Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcije, povezane z infundiranjem
Reakcije, povezane z infundiranjem, so opazili pri 3,9 % bolnikov, zdravljenih s teprotumumabom, vse pa so bile blage ali zmerne in prehodne ter so jih po potrebi uspešno obvladovali z antihistaminiki in/ali kortikosteroidi. Glejte poglavji 4.2 in 4.4 za ukrepanje v primeru reakcij, povezanih z infundiranjem.
Okvara sluha
V kliničnih študijah okvara sluha vključuje izgubo sluha [hipakuza (5,3 %), tinitus (3,3 %), gluhost (1,3 %), nevrosenzorična hipakuza (1,3 %) in enostranska gluhost (0,7 %), disfunkcija Evstahijeve cevi (1,3 %), patulozna Evstahijeva cev (1,3 %), avtofonija (1,3 %), hiperakuza (0,7 %) in okvara bobniča (0,7 %)]. En bolnik (0,7 %) z obstoječo okvaro sluha je poročal o dogodku nevrosenzorične hipakuze, ki je privedel do ukinitve teprotumumaba. Poleg tega je en bolnik (0,7 %) z obstoječo okvaro sluha poročal o resnem dogodku prevodne gluhosti, ki je prav tako privedla do ukinitve teprotumumaba. Za klinično obravnavo okvare sluha glejte poglavje 4.4.
Hiperglikemija
V kliničnih študijah so bili hiperglikemija (5,3 %) in dogodki, povezani s hiperglikemijo, vključno z zvišanimi ravnmi glukoze v krvi (3,3 %), sladkorno boleznijo (2,6 %), moteno toleranco za glukozo (1,3 %), zvišanimi ravnmi glikoziliranega hemoglobina (2,0 %), blagi ali zmerni, po potrebi pa so jih obvladovali z zdravljenji, ki se uporabljajo za glikemični nadzor. V kliničnih študijah so poročali o enem dogodku diabetične ketoacidoze (0,7 %) pri bolniku, ki je prejel en odmerek teprotumumaba. V obdobju trženja so poročali o primerih hiperosmolarno-hiperglikemičnega stanja. Vsi dogodki sladkorna bolezen, diabetična ketoacidoza in hiperosmolarno-hiperglikemično stanje so se pojavili pri bolnikih z obstoječo sladkorno boleznijo ali obstoječo predstopnjo sladkorne bolezni (prediabetes) in drugimi pridruženimi boleznimi. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo ali predstopnjo sladkorne bolezni v izhodišču se lahko pojavijo povečani hiperglikemični odkloni, saj sta receptorja za insulin in insulinu podoben rastni dejavnik 1 (IGF-1R) homologna in si delita navzdolnje signalne poti. Priporočila za obvladovanje hiperglikemije so navedena v poglavju 4.4.
Vnetna črevesna bolezen
V študiji TED01RV se je pri udeležencu, zdravljenem s teprotumumabom, ki je imel obstoječo vnetno črevesno bolezen, pojavila huda diareja. Ta resen neželeni učinek (0,7 %) je privedel do ukinitve zdravljenja, glejte poglavje 4.4.
Alopecija in madaroza
V kliničnih študijah se je pri 13,2 % bolnikov, zdravljenih s teprotumumabom, pojavila alopecija, pri 2,0 % bolnikov pa se je pojavila madaroza. Večina primerov je bilo blagih. Pri bolnikih lahko izguba las brez izboljšanja stanja vztraja tudi po koncu zdravljenja s teprotumumabom.
Mišični krči
V kliničnih študijah so bili mišični krči neželeni dogodki, o katerih so najpogosteje poročali, saj so se pojavili pri 27,6 % bolnikov. Nekateri od teh dogodkov so se pojavili več kot 4 mesece po zadnjem infundiranju in so trajali dlje kot 3 mesece. Večina dogodkov je bilo blagih in prehodnih ter so minili sami in jih je bilo mogoče obvladati brez potrebe po prekinitvi zdravljenja s teprotumumabom.
Lomljenje nohtov
V kliničnih študijah so o lomljenju nohtov poročali pri 2,0 % bolnikov, nekateri od teh dogodkov pa so trajali dlje kot 3 mesece.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - TEPEZZA 500 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L04AG13
Mehanizem delovanja
Mehanizma delovanja teprotumumaba pri bolnikih s ščitnično orbitopatijo še niso povsem opredelili. Teprotumumab se veže na IGF-1R ter blokira njegovo aktivacijo in signaliziranje.
Klinična učinkovitost in varnost
Klinično učinkovitost in varnost teprotumumaba so ocenjevali pri 287 bolnikih s ščitnično orbitopatijo v štirih randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih kliničnih študijah (TED01RV, OPTIC, OPTIC-J in HZNP-TEP-403).
V vseh študijah so bolniki prejemali teprotumumab v obliki intravenske infuzije z začetnim odmerkom
10 mg/kg, nato pa 20 mg/kg na vsake 3 tedne za skupno 8 infuzij.
Bolniki so morali biti evtirotični ali so morali imeti ravni tiroksina in prostega trijodtironina manj kot
50 % nad ali pod normalnimi vrednostmi. Bolniki z optično nevropatijo so bili izključeni.
Bolniki, ki so prejemali terapije za zaviranje imunskega odziva (vključno z rituksimabom, tocilizumabom ali katerim koli drugim nesteroidnim imunosupresivom v 3 mesecih pred presejanjem), in tisti, ki so uporabljali peroralne ali intravenske steroide v 4 tednih pred presejanjem, v študijah niso
bili dovoljeni. Dodatno so bili izključeni tudi bolniki, ki so imeli obsevanje orbite ali kakršno koli
kirurško zdravljenje ščitnične orbitopatije.
Aktivna ščitnična orbitopatija
V študije TED01RV, OPTIC in OPTIC-J je bilo vključenih 225 bolnikov, starih 18 let ali več, z aktivno ščitnično orbitopatijo (111 randomiziranih na teprotumumab in 114 na placebo).
Pri bolnikih z aktivno ščitnično orbitopatijo je bil povprečni čas od diagnoze ščitnične orbitopatije 5,74 meseca, povprečna proptoza za preučevano oko 22,52 mm in povprečna ocena klinične aktivnosti (CAS – Clinical Activity Score) za preučevano oko 5,0.
Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti študijske populacije v študijah TED01RV, OPTIC in OPTIC-J so bile: mediana starosti 52,0 leta (razpon: od 20 do 79); 14,2 % bolnikov, starih 65 let ali več; 72,4 % žensk; 76,0 % nekadilcev.
Primarni opazovani dogodek v študiji II. faze TED01RV je bil skupni delež odzivnih bolnikov, opredeljen kot odstotek udeležencev z zmanjšanjem ocene klinične aktivnosti za ≥ 2 točki in zmanjšanjem proptoze za ≥ 2 mm od izhodišča na preučevanem očesu, brez ustreznega poslabšanja (zvišanje ocene klinične aktivnosti za ≥ 2 točki ali povečanje proptoze za ≥ 2 mm na drugem očesu) v
24. tednu.
Rezultati učinkovitosti študije TED01RV so povzeti v preglednici 2.
Preglednica 2. Pregled parametrov učinkovitosti v študiji TED01RV v 24. tednu (populacija z namenom zdravljenja (ITT – Intent To Treat))
| Teprotumumab (N = 42) | Placebo (N = 45) | Razlika zdravljenja (95-odstotni IZ) | p-vrednost | |
| Primarni opazovani dogodek | ||||
| Skupni delež odzivnihbolnikov, % | 69,0 | 20,0 | 48,9(30,2; 67,6) | < 0,001a |
| Sekundarni opazovani dogodkib | ||||
| Preučevana proptoza (mm), povprečje LS | –2,95 | –0,30 | –2,65(–3,38;–1,92) | < 0,001 |
| CAS za preučevano oko, povprečje LS | –4,04 | –2,49 | –1,55(–2,17; –0,94) | < 0,001 |
| Sprememba vizualnega funkcioniranja po vprašalniku GO-QoL od izhodišča, povprečje LS | 24,31 | 9,70 | 14,61(4,37; 24,84) | 0,006 |
CAS = ocena klinične aktivnosti (Clinical Activity Score); IZ = interval zaupanja; ITT = namen zdravljenja (Intent To Treat); GO-QoL = kakovost življenja pri Gravesovi oftalmopatiji (Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life); LS = najmanjši kvadrati (Least Squares)
Opomba: prikazani rezultati so za preučevano oko, za skupni delež odzivnih bolnikov in spremembo proptoze od izhodišča. a P-vrednost je bila pridobljena z uporabo modela logistične regresije z zdravljenjem in kadilskim statusom kot sospremenljivko. Razmerje obetov za teprotumumab v primerjavi s placebom je bilo 8,86 (95-odstotni IZ [3,29; 23,83]).
b Za sekundarne opazovane dogodke so bili rezultati analize pridobljeni z uporabo mešanega modela za ponovljene meritve (MMRM – Mixed Model for Repeated Measures) z nestrukturirano kovariančno matriko z uporabo zdravljenja, kadilskega statusa, izhodiščne vrednosti, obiska, interakcije zdravljenja in obiska ter interakcije obiska in izhodiščne vrednosti kot fiksnih učinkov. Bolnikom brez ocene po izhodišču je bila pripisana ničelna sprememba od izhodišča iz prvega izhodiščnega obiska.
Opomba: za spremenljivke analize GO-QoL je transformirani rezultat vsota rezultatov iz posameznih vprašanj na lestvici
od 0 (najslabše zdravje) do 100 (najboljše zdravje).
Po 48-tedenskem obdobju brez zdravljenja je 14 od 29 odzivnih bolnikov z izboljšanjem proptoze (48,3 %) v skupini s teprotumumabom ohranilo status odzivnega bolnika, 11 od 29 (37,9 %) pa jih je doživelo recidiv. Recidiv je bil opredeljen kot povečanje proptoze za ≥ 2 mm po 24. tednu na preučevanem očesu.
Primarni opazovani dogodek v študijah III. faze OPTIC in OPTIC-J je bil delež odzivnih bolnikov z izboljšanjem proptoze v 24. tednu (opredeljen kot delež bolnikov z zmanjšanjem proptoze za ≥ 2 mm od izhodišča na preučevanem očesu, brez poslabšanja (povečanje za ≥ 2 mm) proptoze na drugem očesu).
Rezultati učinkovitosti študij OPTIC in OPTIC-J so povzeti v preglednicah 3 in 4.
Preglednica 3. Pregled parametrov učinkovitosti v študiji OPTIC v 24. tednu (populacija z namenom zdravljenja (ITT – Intent To Treat))
| Teprotumumab (N = 41) | Placebo (N = 42) | Razlika zdravljenja (95-odstotni IZ) | p-vrednost | |
| Primarni opazovani dogodek | ||||
| Delež odzivnih bolnikov z izboljšanjem proptoze, % | 82,9 | 9,5 | 73,5(58,9; 88,0) | < 0,001a |
| Sekundarni opazovani dogodki | ||||
| Skupni delež odzivnih bolnikov, % | 78,0 | 7,1 | 70,8(55,9; 85,8) | < 0,001a |
| Delež odzivnih bolnikov z izboljšanjem CAS, % | 58,5 | 21,4 | 36,0(17,4; 54,7) | < 0,001a |
| Sprememba proptoze (mm) od izhodišča do 24. tedna, povprečje LS | –2,82 | –0,54 | –2,28(–2,77; –1,80) | < 0,001b |
| Delež odzivnih bolnikov z izboljšanjem diplopije, %c | 67,9 | 28,6 | 39,3(15,6; 63,0) | < 0,001a |
| Sprememba vizualnega funkcioniranja po vprašalniku GO-QoL od izhodišča, povprečje LS | 15,40 | 2,86 | 12,54(3,14; 21,94) | 0,010b |
| Sprememba videza po vprašalniku GO-QoL od izhodišča, povprečje LS | 18,84 | 0,37 | 18,47(9,95; 27,00) | < 0,001b |
CAS = ocena klinične aktivnosti (Clinical Activity Score); IZ = interval zaupanja; GO-QoL = kakovost življenja pri
Gravesovi oftalmopatiji (Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life); ITT = namen zdravljenja (Intent To Treat); LS = najmanjši kvadrati (Least Squares)
Opomba: prikazani rezultati so za preučevano oko, za delež odzivnih bolnikov z izboljšanjem proptoze, skupni delež odzivnih bolnikov, delež odzivnih bolnikov z izboljšanjem ocene klinične aktivnosti in delež odzivnih bolnikov z izboljšanjem diplopije.
Skupni delež odzivnih bolnikov = skupni odzivni bolniki so opredeljeni kot tisti, ki so dosegli zmanjšanje ocene klinične aktivnosti za ≥ 2 točki in zmanjšanje proptoze za ≥ 2 mm od izhodišča, brez ustreznega poslabšanja (zvišanje ocene za
≥ 2 točki/mm) ocene klinične aktivnosti ali proptoze na drugem očesu v 24. tednu.
Delež odzivnih bolnikov z izboljšanjem CAS = odzivni bolniki z izboljšanjem ocene klinične aktivnosti so opredeljeni kot
tisti, ki so v 24. tednu dosegli zmanjšanje ocene klinične aktivnosti na 0 ali 1.
Delež odzivnih bolnikov z izboljšanjem diplopije = odzivni bolniki z izboljšanjem diplopije so opredeljeni kot tisti, ki so dosegli zmanjšanje diplopije za ≥ 1 stopnjo na preučevanem očesu brez poslabšanja za najmanj eno stopnjo na drugem očesu v 24. tednu.
a Cochran-Mantel-Haenszelov (CMH) test, stratificiran po statusu uporabe tobaka (kadilci v primerjavi z nekadilci).
b Rezultati so bili pridobljeni z uporabo mešanega modela za ponovljene meritve (MMRM – Mixed Model for Repeated Measures) z nestrukturirano kovariančno matriko, vključno z izhodiščno vrednostjo, statusom uporabe tobaka, skupino zdravljenja, obiskom, interakcijo obiska in zdravljenja ter interakcijo obiska in izhodiščne vrednosti. Bolnikom brez vrednosti po izhodišču je bila pripisana sprememba od izhodišča 0 na prvem obisku po izhodiščnem obisku.
c Ocenjeno samo glede na tiste, ki so imeli diplopijo v izhodišču.
Od 34 odzivnih bolnikov z izboljšanjem proptoze v 24. tednu jih je 10 (29,4 %) doživelo recidiv med 48-tedenskim spremljanjem brez zdravljenja. Izmed 21 bolnikov, ki so bili ocenjeni v 72. tednu, jih je 19 (90,5 %) ohranilo status odzivnega bolnika.
Preglednica 4. Pregled parametrov učinkovitosti v študiji OPTIC-J v 24. tednu (populacija z namenom zdravljenja (ITT – Intent To Treat))
| Teprotumumab (N = 27) | Placebo (N = 27) | Razlika zdravljenja (95-odstotni IZ) | p-vrednost | |
| Primarni opazovani dogodek | ||||
| Delež odzivnih bolnikov z izboljšanjem proptoze, % | 88,9 | 11,1 | 77,8(60,7; 94,8) | < 0,0001a |
| Sekundarni opazovani dogodki | ||||
| Skupni delež odzivnihbolnikov, % | 77,8 | 3,7 | 74,1(56,9; 91,3) | < 0,0001a |
| Delež odzivnih bolnikov z izboljšanjem CAS, % | 59,3 | 22,2 | 37,0(12,5; 61,6) | 0,0031a |
| Sprememba proptoze odizhodišča, povprečje LS | –2,36 | –0,37 | -1,99(–2,75; –1,22) | < 0,0001b |
CAS = ocena klinične aktivnosti (Clinical Activity Score); IZ = interval zaupanja; ITT = namen zdravljenja (Intent To Treat); LS = najmanjši kvadrati (Least Squares)
Opomba: prikazani rezultati so za preučevano oko, za delež odzivnih bolnikov z izboljšanjem proptoze, skupni delež odzivnih bolnikov in delež odzivnih bolnikov z izboljšanjem ocene klinične aktivnosti.
Skupni delež odzivnih bolnikov = skupni odzivni bolniki so opredeljeni kot tisti, ki so dosegli zmanjšanje ocene klinične aktivnosti za ≥ 2 točki in zmanjšanje proptoze za ≥ 2 mm od izhodišča, brez ustreznega poslabšanja (zvišanje ocene za
≥ 2 točki/mm) ocene klinične aktivnosti ali proptoze na drugem očesu v 24. tednu.
Delež odzivnih bolnikov z izboljšanjem CAS = odzivni bolniki z izboljšanjem ocene klinične aktivnosti so opredeljeni kot
tisti, ki so v 24. tednu dosegli zmanjšanje ocene klinične aktivnosti na 0 ali 1.
a p-vrednost je bila ocenjena na podlagi Cochran-Mantel-Haenszelovega testa, prilagojenega za stratifikacijski dejavnik ob randomizaciji (status uporabe tobaka).
b p-vrednost je iz mešanega modela za ponovljene meritve (MMRM – Mixed Model for Repeated Measures) z nestrukturirano variančno-kovariančno matriko, vključno s spremembo od izhodiščne vrednosti kot odvisno spremenljivko in naslednjimi sospremenljivkami: izhodiščna vrednost, skupina zdravljenja, status uporabe tobaka, obisk, interakcija obiska in zdravljenja ter interakcija obiska in izhodiščne vrednosti.
Kronična ščitnična orbitopatija
Študija IV. faze (HZNP-TEP-403) je vključevala 62 bolnikov s kronično ščitnično orbitopatijo
(42 randomiziranih na teprotumumab in 20 na placebo). Pri bolnikih s kronično ščitnično orbitopatijo je bil povprečni čas od diagnoze ščitnične orbitopatije 5,18 leta, povprečna proptoza za preučevano oko 24,40 mm in povprečna ocena klinične aktivnosti za preučevano oko 0,4. Izhodiščne demografske in bolezenske značilnosti preučevane populacije so bile: mediana starosti 49 let (razpon: od 18 do 75); 85,5 % bolnikov, mlajših od 65 let, 14,5 % bolnikov, starih 65 let ali več; 80,6 % žensk in 87,1 % nekadilcev.
Primarni opazovani dogodek v študiji HZNP-TEP-403 je bila povprečna sprememba proptoze od izhodišča do 24. tedna na preučevanem očesu. Prvi sekundarni opazovani dogodek je bil delež odzivnih bolnikov z izboljšanjem proptoze, opredeljen kot odstotek udeležencev z zmanjšanjem proptoze na preučevanem očesu za ≥ 2 mm od izhodišča, brez poslabšanja (povečanje za ≥ 2 mm) proptoze na drugem očesu v 24. tednu.
Rezultati učinkovitosti študije HZNP-TEP-403 so povzeti v preglednici 5.
Preglednica 5. Pregled parametrov učinkovitosti v študiji HZNP-TEP-403 v 24. tednu (populacija z namenom zdravljenja (ITT – Intent To Treat)
| Teprotumumab (N = 42) | Placebo (N = 20) | Razlika zdravljenja (95-odstotni IZ) | p-vrednost | |
| Primarni opazovani dogodek | ||||
| Sprememba proptoze od izhodišča do 24. tedna, povprečje LS | –2,41 | –0,92 | –1,48(–2,28; –0,69) | 0,0004a |
| Sekundarni opazovani dogodek | ||||
| Delež odzivnih bolnikov z izboljšanjem proptoze, % | 61,9 | 25,0 | 36,9(5,4; 59,2) | 0,0134b |
| Sprememba vizualnega funkcioniranja po vprašalniku GO-QoL od izhodišča, povprečje LS | 8,73 | 2,41 | 6,31(0,57; 12,06) | 0,0318a |
IZ = interval zaupanja; GO-QoL = kakovost življenja pri Gravesovi oftalmopatiji (Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life); ITT = namen zdravljenja (Intent To Treat); LS = najmanjši kvadrati (Least Squares)
Opomba: za deleže odzivnih bolnikov so udeležence, ki se niso udeležili ocenjevanja v 24. tednu, šteli za neodzivne bolnike. Opomba: prikazani rezultati so za preučevano oko, za spremembo proptoze od izhodišča do 24. tedna in delež odzivnih bolnikov z izboljšanjem proptoze.
a p-vrednost je iz mešanega modela za ponovljene meritve (MMRM – Mixed Model for Repeated Measures) z nestrukturirano variančno-kovariančno matriko, vključno s spremembo od izhodiščne vrednosti kot odvisno spremenljivko in naslednjimi sospremenljivkami: izhodiščna vrednost, skupina zdravljenja, obisk, interakcija obiska in zdravljenja ter interakcija obiska in izhodiščne vrednosti.
b p-vrednost je na podlagi Fisherjevega natančnega testa. Placebo je bil referenčna skupina za analizo.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom TEPEZZA za vse podskupine pediatrične populacije s ščitnično orbitopatijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Imunogenost
V randomizirani študiji, nadzorovani s placebom (OPTIC), kjer so teprotumumab v 24-tedenskem obdobju intravensko dajali udeležencem z aktivno ščitnično orbitopatijo, je imelo 4,9 % (2 od 41) udeležencev na obiskih po izhodiščnem obisku pozitiven izvid testa za vezavo protiteles proti zdravilu (ADA – Anti-Drug Antibodies). Ni bilo očitnega vpliva protiteles proti zdravilu na učinkovitost, varnost in farmakokinetiko.
Farmakokinetiko teprotumumaba so opisali s populacijskim farmakokinetičnim modelom z dvema razdelkoma. Na podlagi podatkov 10 zdravih preskušancev (enkratni intravenski odmerek 1500 mg) in 176 bolnikov s ščitnično orbitopatijo (prvo infundiranje v odmerku 10 mg/kg, nato pa še 7 ponovitev v odmerku 20 mg/kg na vsake 3 tedne) je farmakokinetika teprotumumaba sorazmerna z odmerkom. Po uporabi priporočenega režima odmerjanja (prvo infundiranje v odmerku 10 mg/kg, nato pa še
7 ponovitev v odmerku 20 mg/kg na vsake 3 tedne) je bila za teprotumumab ocenjena povprečna
(± standardni odklon (SD – Standard Deviation)) koncentracija površine pod krivuljo AUCss
139 (± 27) mg × h/ml, ocenjena povprečna (± SD) najvišja koncentracija Cmax,ss 675 (± 147) µg/ml,
ocenjena povprečna (±SD) najnižja koncentracija Cmin,ss pa 159 (± 38) µg/ml.
Porazdelitev
Glede na analizo populacijske farmakokinetike je bil po uporabi priporočenega režima odmerjanja ocenjen povprečni (± SD) volumen porazdelitve teprotumumaba 6,76 (± 1,17) l.
Biotransformacija
Presnove teprotumumaba niso povsem opredelili. Pričakuje pa se, da presnova teprotumumaba poteka
s proteolizo.
Izločanje
Glede na analizo populacijske farmakokinetike je bil po uporabi priporočenega režima odmerjanja ocenjen povprečni (± SD) očistek teprotumumaba 0,27 (± 0,07) l/dan, ocenjen povprečni (± SD) razpolovni čas izločanja pa 22 (± 4) dni.
Posebne populacije
Po dajanju teprotumumaba niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki teprotumumaba glede na bolnikovo starost (18–80 let), spol, etnično pripadnost, ledvično funkcijo, ravni bilirubina, ravni aspartat aminotransferaze (AST) ali ravni alanin aminotransferaze (ALT). Bolnikom z okvaro ledvic ali jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - TEPEZZA 500 mg
histidin
histidinijev klorid monohidrat polisorbat 20 (E432) trehaloza dihidrat
Liofiliziran prašek v neodprti viali
4 leta
Rekonstituirana in razredčena raztopina za infundiranje
Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo za rekonstituirano raztopino v viali je bila dokazana za
do 4 ure pri sobni temperaturi (20 °C – 25 °C) ali za do 48 pri pogojih shranjevanja od 2 °C do 8 °C.
Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo za razredčeno raztopino v infuzijski vrečki je bila dokazana za do 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, nato pa še 24 ur pri sobni temperaturi (20 °C – 25 °C).
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo uporabiti takoj. Če zdravilo ni uporabljeno takoj, je za trajanje in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik, običajno pa shranjevanje ne sme biti daljše od 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če sta bila rekonstitucija in redčenje opravljena v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih. Če je razredčena raztopina pred dajanjem shranjena v hladilniku, mora pred infundiranjem doseči sobno temperaturo.
Shranjujte v hladilniku 2 °C – 8 °C. Ne zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
20-mililitrska viala iz prozornega stekla tipa I s sivim zamaškom (klorobutil s prevleko FluroTec) in aluminijastim tesnilom s polipropilensko mat rdečo odstranljivo zaporko.
Ena škatla vsebuje eno vialo.
Zdravilo TEPEZZA mora pripraviti zdravstveni delavec, ki mora uporabiti aseptično metodo, s katero
zagotovi sterilnost pripravljene raztopine.
Po rekonstituciji je teprotumumab skoraj brezbarvna ali rahlo rjava, bistra do opalescentna raztopina brez tujih delcev. Pred uporabo je treba pregledati, ali so v rekonstituirani raztopini tuji delci in ali je razbarvana. Če opazite tuje delce ali razbarvanje, je treba vialo zavreči. Glejte poglavje 6.3 za stabilnost po rekonstituciji.
Priprava zdravila pred dajanjem
-
korak: Izračunajte odmerek (mg) in določite število vial, potrebnih za odmerek 10 ali 20 mg/kg glede na bolnikovo telesno maso. Ena viala vsebuje 500 mg teprotumumaba.
-
korak: Z uporabo ustrezne aseptične tehnike rekonstituirajte vsako vialo z 10 ml vode za injekcije. Pazite, da toka redčila ne usmerite na liofilizirani prašek, ki je videti kot pogača. Raztopine ne stresajte, temveč jo nežno premešajte, tako da vrtite vialo, dokler se liofilizirani prašek ne raztopi. Rekonstituirana raztopina ima skupni volumen 10,5 ml. Odvzemite 10,5 ml rekonstituirane raztopine, da dobite 500 mg. Po rekonstituciji je končna koncentracija 47,6 mg/ml.
-
korak: Pred infundiranjem je treba rekonstituirano raztopino nadalje razredčiti v raztopini
natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje. Za pripravo razredčene raztopine uporabite
100-mililitrske infuzijske vrečke za odmerek, manjši od 1800 mg, in 250-mililitrske infuzijske vrečke za odmerek, enak ali večji od 1800 mg. Za ohranjanje konstantnega volumna v infuzijski vrečki je treba uporabiti sterilno brizgo in iglo, da se odstrani izračunani volumen, enakovreden volumnu rekonstituirane raztopine za dodajanje v infuzijsko vrečko. Odvzeti volumen raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) je treba zavreči.
-
korak: Odvzemite potrebni volumen iz rekonstituiranih vial glede na bolnikovo telesno maso (v kg) in ga prenesite v intravensko vrečko, ki vsebuje raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za infundiranje. Razredčeno raztopino premešajte s previdnim obračanjem. Ne stresajte. Če je razredčena raztopina pred dajanjem shranjena v hladilniku, poskrbite, da pred infundiranjem doseže sobno temperaturo. Poskrbite, da je zagotovljena sterilnost pripravljene raztopine.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Opazili niso nobenih inkompatibilnosti med teprotumumabom in polietilenskimi (PE),
polivinilkloridnimi (PVC), poliuretanskimi (PUR) ali poliolefinskimi (PO) vrečkami in kompleti za
intravensko dajanje.