Invokana 300 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Invokana 300 mg
Zdravilo Invokana je indicirano pri odraslih in otrocih, starih 10 let in več, z neustrezno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 kot dodatno zdravljenje ob ustrezni dieti in telesni dejavnosti:
-
kot samostojno zdravilo pri bolnikih, pri katerih uporaba metformina ni primerna zaradi neprenašanja ali kontraindikacij,
-
kot dodatno zdravilo z drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni.
Za rezultate študij glede na kombinacije zdravil, učinke na urejenost glikemije, kardiovaskularne in ledvične dogodke ter preiskovane populacije glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1.
Odmerjanje
Priporočeni začetni odmerek kanagliflozina je 100 mg enkrat na dan. Pri bolnikih, ki odmerek 100 mg kanagliflozina enkrat na dan dobro prenašajo, imajo ocenjeno glomerulno filtracijo
≥ 60 ml/min/1,73 m2 ali očistek kreatinina ≥ 60 ml/min in potrebujejo boljši nadzor glikemije, se odmerek lahko poveča na 300 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.4). Za priporočeno prilagajanje odmerka glede na ocenjeno glomerulno filtracijo glejte preglednico 1.
Pri povečevanju odmerka je potrebna previdnost pri bolnikih, ki so stari ≥ 75 let, bolnikih z znano srčnožilno boleznijo in drugih bolnikih, pri katerih začetna, s kanagliflozinom povzročena diureza predstavlja nevarnost (glejte poglavje 4.4). Hipovolemijo pri bolnikih je priporočljivo odpraviti pred začetkom jemanja kanagliflozina (glejte poglavje 4.4).
Pri uporabi kanagliflozina kot dodatnega zdravila k insulinu ali spodbujevalcu izločanja insulina (na primer sufonilsečnini) je treba za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo razmisliti o zmanjšanju odmerka insulina oziroma spodbujevalca izločanja insulina (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Posebne skupine bolnikov
Starostniki
Upoštevati je treba stanje ledvic in tveganje za pojav hipovolemije (glejte poglavje 4.4).
Okvara ledvic
Za zdravljenje diabetične bolezni ledvic kot dodatek k standardni oskrbi (npr. zaviralci ACE ali zaviralci angiotenzinskih receptorjev) je potrebno odmerjanje 100 mg kanagliflozina enkrat na dan (glejte preglednico 1). Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je učinkovitost kanagliflozina pri urejanju glikemije zmanjšana, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic pa verjetno sploh ni učinkovit, zato je treba razmisliti o uporabi drugih antihiperglikemičnih zdravil, če bolnik potrebuje dodatno urejanje glikemije. Za priporočeno prilagajanje odmerka glede na ocenjeno glomerulno filtracijo glejte preglednico 1.
Preglednica 1: Priporočila za prilagajanje odmerjanja pri odraslih in otrocih, starih 10 let in veča
| Ocenjena glomerulna filtracija, eGFR (ml/min/1,73 m2)ali očistek kreatinina (ml/min) | Skupni dnevni odmerek kanagliflozina |
| ≥ 60 | Začnite z odmerkom 100 mg.Pri bolnikih, ki dobro prenašajo odmerek 100 mg inpotrebujejo dodaten nadzor glikemije, je mogoče odmerek povečati na 300 mg. |
| 30 do < 60b | Uporabite 100 mg. |
| < 30b, c | Pri bolnikih, ki so že prej jemali zdravilo Invokana, nadaljujte z odmerkom 100 mg.dBolniku ne smete uvesti zdravila Invokana. |
-
Če bolnik potrebuje dodatno urejanje glikemije, je treba razmisliti o uporabi drugih antihiperglikemičnih zdravil.
-
z razmerjem albumin/kreatinin v urinu >300 mg/g
-
Z odmerjanjem zdravila nadaljujte, dokler bolnik ne začne z dializnim zdravljenjem oziroma do presaditve ledvic.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerjanja ni potrebno.
Kanagliflozina niso preučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter, zato uporabe pri teh bolnikih ne priporočamo (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 pri otrocih, starih 10 let in več prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavji 5.1 in 5.2). Pri otrocih s telesno maso < 50 kg je pri titriranju odmerka na 300 mg potrebna previdnost, saj so podatki o varnosti omejeni (glejte poglavje 4.4).
Varnost in učinkovitost zdravila Invokana pri otrocih, mlajših od 10 let, nista bili dokazani. Način uporabe
Za peroralno uporabo.
Zdravilo Invokana je treba jemati peroralno enkrat na dan, najbolje pred prvim dnevnim obrokom. Tablete je treba pogoltniti cele.
Če bolnik izpusti odmerek, naj ga vzame takoj, ko se spomni, vendar na isti dan ne sme vzeti dveh odmerkov zdravila.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Splošno
Kanagliflozin se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 (glejte “Diabetična ketoacidoza” v poglavju 4.4).
Okvara ledvic
Učinkovitost delovanja kanagliflozina pri urejanju glikemije je odvisna od delovanja ledvic. Pri bolnikih, ki imajo zmerno okvaro ledvic je njegova učinkovitost zmanjšana, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic pa najverjetneje ni učinkovito (glejte poglavje 4.2).
Pri odraslih bolnikih z ocenjeno glomerulno filtracijo < 60 ml/min/1,73 m2 ali z očistkom kreatinina
< 60 ml/min so poročali o večji pogostnosti neželenih učinkov, ki so povezani s hipovolemijo (na primer o položajni omotici, ortostatski hipotenziji in hipotenziji), predvsem pri bolnikih, ki so jemali odmerek 300 mg. Pri teh bolnikih so poročali tudi o več dogodkih z zvišano koncentracijo kalija ter o večjem zvišanju koncentracije kreatinina v serumu in dušika sečnine v krvi (BUN – Blood Urea Nitrogen) (glejte poglavje 4.8).
Zato je treba dnevni odmerek kanagliflozina pri bolnikih z ocenjeno glomerulno
filtracijo < 60 ml/min/1,73 m2 ali očistkom kreatinina < 60 ml/min omejiti na 100 mg (glejte poglavje 4.2).
Ne glede na ocenjeno glomerulno filtracijo pred začetkom zdravljenja se je pri bolnikih, ki so prejemali kanagliflozin, ocenjena glomerulna filtracija sprva hitro zmanjšala, nato pa se je zmanjševanje upočasnilo (glejte poglavji 4.8 in 5.1).
Priporočljivo je spremljanje delovanja ledvic, in sicer:
-
pred uvedbo kanagliflozina, nato pa najmanj enkrat na leto (glejte poglavja 4.2, 4.8, 5.1 in 5.2).
-
pred uvedbo sočasnega zdravila, ki bi lahko zmanjševalo delovanje ledvic, in nato periodično v nadaljevanju zdravljenja z njim.
Izkušnje s kanagliflozinom obstajajo za zdravljenje diabetične bolezni ledvic (ocenjena glomerulna filtracija ≥30 ml/min/1,73 m2) z ali brez albuminurije pri odraslih bolnikih. Obe skupini bolnikov sta
imeli koristi od zdravljenja, je pa korist zdravljenja s kanagliflozinom pri bolnikih z albuminerijo večja.
Uporaba pri bolnikih s tveganjem za neželene učinke, povezane s hipovolemijo
Kanagliflozin zaradi svojega mehanizma delovanja povečuje izločanje glukoze z urinom in tako povzroča osmotsko diurezo, ki lahko zmanjša znotrajžilni volumen in zniža krvni tlak (glejte poglavje 5.1). V nadzorovanih kliničnih študijah s kanagliflozinom pri odraslih so pri uporabi odmerka 300 mg opazili povečano pogostnost neželenih učinkov, povezanih s hipovolemijo (na
primer položajne omotice, ortostatske hipotenzije ali hipotenzije). Pogostnost teh neželenih učinkov je bila največja v prvih treh mesecih (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih, pri katerih lahko s kanagliflozinom povzročeno zmanjšanje krvnega tlaka predstavlja nevarnost, kot so bolniki z znano srčnožilno boleznijo, bolniki z ocenjeno glomerulno filtracijo
< 60 ml/min/1,73 m2, bolniki, ki jemljejo antihipertenzive s hipotenzijo v anamnezi, bolniki, ki jemljejo diuretike ali starostniki (≥ 65 let) je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Zaradi hipotenzije so večinoma opazili majhno povprečno zmanjšanje ocenjene glomerulne filtracije v prvih 6 tednih po začetku zdravljenja s kanagliflozinom pri odraslih. Pri zgoraj navedenih bolnikih, ki so nagnjeni k bolj obsežnemu zmanjšanju znotrajžilnega volumna, so včasih opazili tudi bolj obsežno zmanjšanje ocenjene glomerulne filtracije (za > 30%), kar se je sčasoma popravilo, v redkih primerih je bila potrebna prekinitev zdravljenja s kanagliflozinom (glejte poglavje 4.8).
Bolnikom je treba naročiti, naj zdravniku povedo za simptome hipovolemije. Uporaba kanagliflozina ni priporočljiva pri bolnikih, ki jemljejo diuretikeHenleyeve zanke (glejte poglavje 4.5) ali pri bolnikih s hipovolemijo, npr. zaradi akutne bolezni (kot so gastrointestinalne bolezni).
Če pri bolnikih, ki prejemajo kanagliflozin, pride do sočasnih težav, ki lahko povzročijo hipovolemijo (na primer nekatere gastrointestinalne bolezni), je priporočeno skrbno spremljanje volumskega statusa (na primer s telesnim pregledom, z meritvami krvnega tlaka, z laboratorijskimi preiskavami vključno s testi delovanja ledvic) in določanje koncentracije elektrolitov v serumu. Če pride do hipovolemije med zdravljenjem s kanagliflozinom, velja razmisliti o začasni prekinitvi uporabe kanagliflozina, dokler se stanje ne izboljša. V primeru prekinitve zdravljenja je treba razmisliti o bolj pogostem spremljanju glikemije.
Diabetična ketoacidoza
Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci SGLT2, vključno s kanagliflozinom, so poročali o redkih primerih diabetične ketoacidoze (DKA), vključno z življenjsko ogrožajočimi in smrtnimi primeri. Potek bolezni je bil v številnih primerih atipičen, z le zmerno povečano koncentracijo glukoze v krvi, pod 14 mmol/l (250 mg/dl). Ni znano, ali je DKA verjetnejša pri večjih odmerkih kanagliflozina, vključno z otroki s telesno maso manj kot 50 kg, saj lahko izpostavljenost pri odmerku 300 mg preseže ravni, opažene pri odraslih (glejte poglavje 4.2). Kaže, da je tveganje za DKA večje pri bolnikih, ki imajo zmerno do močno zmanjšano ledvično funkcijo in potrebujejo zdravljenje z insulinom.
Če se pojavijo nespecifični simptomi, kot so navzea, bruhanje, anoreksija, bolečine v trebuhu, huda žeja, težave z dihanjem, zmedenost, nenavadna utrujenost ali zaspanost, je treba upoštevati možnost, da gre za diabetično ketoacidozo. Če se pojavijo ti simptomi, je treba takoj preveriti, ali gre za ketoacidozo, ne glede na koncentracijo glukoze v krvi.
Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na DKA ali že imajo diagnozo DKA, je treba zdravljenje z zdravilom Invokana takoj prekiniti.
Pri bolnikih, ki so hospitalizirani zaradi resnih akutnih bolezni, je treba zdravljenje prekiniti. Če je mogoče, je treba pred večjimi kirurškimi posegi, vključno z abdominalnimi in bariatričnimi, ali drugimi invazivnimi posegi, ki so povezani z daljšim postenjem, za ustrezno obdobje (nekaj dni)
prekiniti z jemanjem zdravila Invokana. Priporoča se spremljanje ketonov v serumu. Razmislite o alternativni antihiperglikemični terapiji, vključno z insulinom.
Ravni ketonov je bolj priporočljivo meriti v krvi kot urinu. Zdravljenje z zdravilom Invokana je mogoče ponovno uvesti, ko so vrednosti ketonov normalne in se bolnikovo stanje stabilizira.
Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Invokana je treba v bolnikovi anamnezi oceniti dejavnike, ki bi lahko povečali nagnjenost h ketoacidozi.
Diabetična ketoacidoza se lahko po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Invokana pri nekaterih bolnikih podaljša, kar pomeni, da lahko traja dlje kot se pričakuje glede na razpolovni čas kanagliflozina v plazmi (glejte poglavje 5.2). Ob vztrajni DKA so opazili podaljšano glukozurijo. V daljša obdobja DKA so lahko vpleteni dejavniki, neodvisni od kanagliflozina. Pomanjkanje insulina lahko prispeva k podaljšanju diabetične ketoacidoze in ga je treba popraviti, ko je potrjeno.
Bolniki z večjim tveganjem za DKA so lahko bolniki z majhno funkcijsko rezervo celic beta (bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 z majhno koncentracijo C-peptida ali latentno avtoimuno sladkorno boleznijo pri odraslih (LADA - latent autoimmune diabetes in adults) ali bolniki s pankreatitisom v anamnezi), bolniki s stanji, ki vodijo v omejen vnos hrane ali hudo dehidracijo, bolniki po zmanjšanju odmerka insulina in bolniki s povečanimi potrebami po insulinu zaradi akutnih bolezni, kirurških posegov ali zlorabe alkohola. Pri teh bolnikih je treba uporabljati zaviralce SGLT2 previdno.
Pri bolnikih, ki se jim je med zdravljenjem z zaviralci SGLT2 pojavila DKA, ponovna uvedba zdravljenja z zaviralci SGLT2 ni priporočljiva, razen če je ugotovljen in odpravljen kakšen drug nedvomen sprožilni dejavnik.
Varnost in učinkovitost kanagliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 nista bili ugotovljeni, zato se za zdravljenje teh bolnikov kanagliflozin ne sme uporabljati. Omejeni podatki kliničnih študij kažejo, da se DKA pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, ki so bili zdravljeni z zaviralci SGLT2, pojavi pogosto.
Amputacije spodnjih okončin
V dolgoročnih kliničnih študijah kanagliflozina pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in z ugotovljeno srčnožilno boleznijo ali s prisotnima najmanj dvema dejavnikoma tveganja za srčnožilno bolezen, je bilo zdravilo Invokana povezano s povečanim tveganjem za amputacijo spodnje okončine v primerjavi z uporabo placeba (0,63 v primerjavi z 0,34 dogodkov na 100 bolnikov-let), pri čemer je bilo tveganje povečano v glavnem za amputacijo prstov na nogah in dela stopala (glejte poglavje 4.8). V dolgoročni klinični študiji pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično boleznijo ledvic niso opažali razlik glede tveganja za amputacijo spodnje okončine med bolniki, ki so prejemali 100 mg kanagliflozina, in tistimi, ki so prejemali placebo. V tej študiji so upoštevali spodaj opisane previdnostne ukrepe. Osnovnega mehanizma niso ugotovili, zato dejavniki tveganja za amputacije (razen splošnih dejavnikov tveganja) niso znani.
Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Invokana je treba upoštevati tiste dejavnike v bolnikovi anamnezi, ki lahko povečajo tveganje za amputacije. Iz previdnosti je treba razmisliti o skrbnem spremljanju bolnikov z večjim tveganjem za dogodke, ki vodijo do amputacije, in opozarjanju bolnikov na pomembnost rutinske preventivne nege stopal in vzdrževanja zadostne hidracije. Pri bolnikih, pri katerih pride do dogodkov, ki vodijo do amputacije, kot so razjede na koži spodnjih okončin, okužba, osteomielitis ali gangrena, bo morda treba razmisliti tudi o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Invokana.
Nekrotizirajoči fasciitis presredka (Fournierova gangrena)
Po začetku trženja so poročali o primerih nekrotizirajočega fasciitisa presredka (znan tudi kot Fournierova gangrena) pri bolnikih in bolnicah, ki so jemali zaviralce SGLT2. To je redek, vendar
resen zaplet, ki je lahko življenjsko nevaren ter zahteva nujen kirurški poseg in zdravljenje z antibiotiki.
Bolnikom s simptomi, ki vključujejo bolečino, eritem ali otekanje v genitalnem predelu ali predelu presredka, skupaj s povišano telesno temperaturo in slabim počutjem, je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč. Zavedajte se, da se pred nekrotizirajočim fasciitisom lahko pojavi urogenitalna infekcija ali perinealni absces. Če obstaja sum na Fournierovo gangreno, je treba zdravilo Invokana ukiniti in uvesti takojšnje zdravljenje (vključno z antibiotiki in kirurško odstranitvijo prizadetega tkiva).
Povečan hematokrit
Pri zdravljenju s kanagliflozinom so opazili povečan hematokrit (glejte poglavje 4.8), zato je treba bolnike s predhodno povečanim hematokritom skrbno spremljati.
Starostniki
Pri starostnikih je tveganje za hipovolemijo lahko večje, večja je tudi možnost, da jemljejo diuretike in da imajo zmanjšano delovanje ledvic. Pri bolnikih, ki so stari ≥ 75 let, so poročali o večji pogostnosti neželenih učinkov, ki so povezani s hipovolemijo (na primer o položajni omotici, ortostatski hipotenziji in hipotenziji). Poleg tega so pri teh bolnikih poročali tudi o večjem zmanjšanju ocenjene glomerulne filtracije (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Genitalne glivične okužbe
V skladu z mehanizmom zaviranja prenašalca SGLT2 (sodium glucose co-transporter 2) in povečanjem izločanja glukoze z urinom so v kliničnih študijah s kanagliflozinom poročali o vulvovaginalni kandidozi pri ženskah in o balanitisu ter balanopostitisu pri moških (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih moškega in ženskega spola, ki so imeli genitalno glivično okužbo v
anamnezi, je bila verjetnost za razvoj okužbe večja. Do balanitisa oziroma balanopostitisa je prihajalo predvsem pri moških bolnikih, ki niso bili obrezani, kar je v nekaterih primerih povzročilo fimozo in/ali vodilo v cirkumcizijo. Genitalne glivične okužbe so večinoma zdravili z lokalnimi antimikotiki, ki jih je bodisi predpisal zdravnik ali pa so se bolniki z njimi zdravili sami, zdravljenje z zdravilom Invokana pa so pri tem nadaljevali.
Okužbe sečil
V obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih s kanagliflozinom, poročali o zapletenih okužbah sečil, vključno s pielonefritisom in urosepso, ki so pogosto vodile v prekinitev zdravljenja. Pri bolnikih z zapletenimi okužbami sečil je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja s kanagliflozinom.
Srčno popuščanje
Pri bolnikih razreda III po Newyorškem združenju za srce (NYHA - New York Heart Association) je izkušenj malo, pri bolnikih razreda NYHA IV v okviru kliničnih študij ni nobenih izkušenj z uporabo kanagliflozina.
Laboratorijske preiskave urina
Pri bolnikih, ki jemljejo kanagliflozin je, zaradi njegovega mehanizma delovanja, rezultat testa prisotnosti glukoze v urinu pozitiven.
Laktozna intoleranca
Tablete vsebujejo laktozo.
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Farmakodinamične interakcije
Diuretiki
Kanagliflozin lahko okrepi delovanje diuretikov in poveča tveganje za dehidracijo in hipotenzijo (glejte poglavje 4.4).
Insulin in spodbujevalci izločanja insulina
Insulin in spodbujevalci izločanja insulina, kot je sulfonilsečnina, lahko povzročijo hipoglikemijo. Zato je za zmanjševanje tveganja za hipoglikemijo pri sočasnem zdravljenju s kanagliflozinom v nekaterih primerih potrebno zmanjšati odmerek insulina oziroma spodbujevalca izločanja insulina (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Farmakokinetična medsebojna delovanja z drugimi učinkovinami
Vpliv drugih učinkovin na kanagliflozin
Metabolizem kanagliflozina poteka predvsem s konjugacijo v glukuronide s posredovanjem UDP glukuronozil transferaze 1A9 (UGT1A9) in 2B4 (UGT2B4). Kanagliflozin se prenaša vezan na
P-glikoprotein (P-gp) in membranski transporterski protein (ABCG2 oz. BCRP - Breast Cancer Resistance Protein).
Induktorji encimov (kot so šentjanževka [Hypericum perforatum], rifampicin, barbiturati, fenitoin, karbamazepin, ritonavir in efavirenz) lahko zmanjšajo izpostavljenost kanagliflozinu. Pri sočasni uporabi kanagliflozina z rifampicinom (ki je induktor številnih aktivnih prenašalcev in encimov, ki presnavljajo učinkovine) so opazili zmanjšanje sistemske izpostavljenosti (AUC) kanagliflozinu za 51% in zmanjšanje najvišje plazemske koncentracije (Cmax) za 28%. Tako zmanjšanje izpostavljenosti kanagliflozinu lahko zmanjša njegovo učinkovitost.
Če je sočasna uporaba induktorjev encimov UGT in transportnih proteinov s kangliflozinom neizogibna, je za presojo odziva na kanagliflozin smiselno spremljati urejenost glikemije. Če je sočasna uporaba induktorjev encimov UGT s kangliflozinom neizogibna je treba razmisliti o povečanju odmerka na 300 mg enkrat na dan, če bolnik trenutno dobro prenaša zdravljenje s kanagliflozinom v odmerku 100 mg enkrat na dan, ima ocenjeno glomerulno filtracijo
≥ 60 ml/min/1,73 m2 ali očistek kreatinina ≥ 60 ml/min in potrebuje dodaten nadzor nad glikemijo. Pri bolnikih z ocenjeno glomerulno filtracijo 45 ml/min/1,73 m2 do < 60 ml/min/1,73 m2 ali očistkom kreatinina 45 ml/min do < 60 ml/min, ki jemljejo kanagliflozin 100 mg in sočasno induktorje encimov UGT in potrebujejo dodaten nadzor nad glikemijo, je treba razmisliti o drugem antihiperglikemičnem zdravljenju (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Holestiramin lahko zmanjša izpostavljenost kanagliflozinu. Da bi zmanjšali morebitne motnje absorbcije je treba kanagliflozin jemati najmanj 1 uro pred in 4-6 ur po jemanju adsorbentov žolčnih kislin.
Študije medsebojnih delovanj kažejo, da metformin, hidroklorotiazid, peroralni kontraceptivi (etanilestradiol in levonorgestrol), ciklosporin in/ali probenecid ne vplivajo na farmakokinetiko kanagliflozina.
Vpliv kanagliflozina na druge učinkovine
Digoksin
Kombinacija kanagliflozina v odmerku 300 mg enkrat na dan, 7 dni, z enkratnim odmerkom 0,5 mg digoksina in nato z 0,25 mg digoksina na dan, 6 dni, je povzročila povečanje AUC digoksina za 20% in zvišanje Cmax digoksina za 36%, verjetno zaradi zaviranja P-glikoproteina. Opazili so, da kanagliflozin in vitro zavira P-gp. Bolnike, ki jemljejo digoksin ali druge kardiotonične glikozide (na primer digitoksin), je treba ustrezno spremljati.
Litij
Sočasna uporaba zaviralca SGLT2 in litija lahko zmanjša koncentracijo litija v serumu. Med zdravljenjem s kanagliflozinom pogosteje spremljajte koncentracijo litija v serumu, zlasti med uvedbo zdravljenja in ob spremembi odmerka.
Dabigatran
Učinka sočasne uporabe kanagliflozina (šibek zaviralec P-gp) na dabigatran eteksilat (substrat P-gp) niso preučevali. Pri sočasni uporabi dabigatrana in kanagliflozina, lahko pride do povečanja koncentracij dabigatrana, zato je treba bolnika spremljati (za znake krvavitve ali anemije).
Simvastatin
Kombinacija kanagliflozina v odmerku 300 mg enkrat na dan, 6 dni, z enkratnim odmerkom 40 mg simvastatina (ki je substrat CYP3A4) je povzročila povečanje AUC simvastatina za 12% in zvišanje njegove Cmax za 9% ter povečanje AUC simvastatinske kisline za 18% in zvišanje njene Cmax za 26%. Povečanje izpostavljenosti simvastatinu oziroma simvastatinski kislini ni klinično pomembno.
Zaviranja BCRP v črevesju s kanagliflozinom ni mogoče izključiti, zato lahko pride do povečane izpostavljenosti zdravilom, ki jih prenaša BCRP (npr. nekateri statini, kot je rosuvastatin in nekatere učinkovine za zdravljenje rakavih bolezni).
V študijah medsebojnih delovanj kanagliflozin v stanju dinamičnega ravnovesja ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko metformina, peroralnih kontraceptivov (etanilestradiol in levonorgestrol), glibenklamida, paracetamola, hidroklortiazida in varfarina.
Vpliv zdravila na rezultate laboratorijskih testov
Preiskava 1,5-AG
Zaradi povečane količine z urinom izločene glukoze so pri jemanju zdravila Invokana vrednosti
1,5-dehidro-sorbitola (1,5-AG) lahko lažno zmanjšane. Meritve 1,5-AG za oceno uspešnosti nadzora glikemije so nezanesljive. Zato se pri bolnikih, ki jemljejo kanagliflozin, preiskave 1,5-AG ne sme uporabljati za oceno uspešnosti nadzora glikemije. Priporočamo, da se za dodatne podatke obrnete na izdelovalca testa 1,5-AG.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Ni podatkov o uporabi kanagliflozina pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Kanagliflozin se ne sme uporabljati med nosečnostjo. V primeru nosečnosti je treba zdravljenje s kanagliflozinom prekiniti.
Dojenje
Ni znano ali se kanagliflozin in/ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi farmakološki/toksikološki podatki pri živalih kažejo, da se kanagliflozin oz. njegovi presnovki izločajo v mleko, kot tudi farmakološke učinke na dojene mladiče in mlade podgane, ki so bile izpostavljene kanagliflozinu (glejte poglavje 5.3). Tveganja za novorojenčke/otroke ne moremo izključiti. Med dojenjem se kanagliflozin ne sme uporabljati.
Plodnost
Vpliva kanagliflozina na plodnost pri ljudeh niso preučevali. V študijah na živalih niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Kanagliflozin nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Kljub temu je treba bolnike opozoriti na tveganje za hipoglikemijo, kadar prejemajo kanagliflozin kot dodatno zdravilo poleg insulina ali sekretagoga insulina, in na povečano tveganje za neželene učinke, ki so povezani s hipovolemijo, na primer za položajno omotico (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).
Povzetek varnosti zdravila
Varnost uporabe kanagliflozina so ocenjevali v 15 dvojno slepih nadzorovanih kliničnih študijah faze III in faze IV pri 22.645 odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, med katerimi je
13.278 bolnikov prejemalo kanagliflozin, 9.367 pa primerjalno zdravilo. Skupno so v dveh študijah s poudarkom na kardiovaskularnih dogodkih zdravili 10.134 odraslih bolnikov s povprečnim trajanjem izpostavljenosti 149 tednov (v študiji CANVAS v povprečju 223 tednov, v študiji CANVAS-R pa
94 tednov), 8.114 odraslih bolnikov so zdravili v 12 dvojno slepih nadzorovanih kliničnih študijah faze III in faze IV s povprečnim trajanjem izpostavljenosti 49 tednov. V študiji s poudarkom na ledvičnih izidih je bilo pri skupno 4.397 odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično boleznijo ledvic povprečno trajanje izpostavljenosti zdravilu 115 tednov.
Do primarne ocene varnosti in prenosljivosti zdravila so prišli z analizo združenih podatkov
(N = 2.313) iz štirih 26-tedenskih s placebom nadzorovanih kliničnih študij (z monoterapijo oziroma z dodajanjem zdravila bodisi metforminu, kombinaciji metformina in sulfonilsečnine ali kombinaciji metformina in pioglitazona) pri odraslih. Neželeni učinki, o katerih so med zdravljenjem najbolj pogosto poročali, so bili hipoglikemija pri kombinaciji z insulinom ali s sulfonilsečnino, vulvovaginalna kandidoza, okužba sečil in poliurija ali polakisurija (torej pogosto uriniranje).
Neželeni učinki, zaradi katerih so prekinili zdravljenje pri ≥ 0,5% vseh odraslih bolnikov, ki so v študijah prejemali kanagliflozin, so bili vulvovaginalna kandidoza (0,7% bolnic) in balanitis oziroma balanopostitis (0,5% bolnikov moškega spola). Za ugotavljanje neželenih učinkov so izvedli dodatno analizo podatkov o varnosti zdravila (vključno s podatki pri dolgotrajni uporabi) v kateri so ocenili neželene učinke, poročane v celotnem programu študij s kanagliflozinom (s placebom in aktivno nadzorovanih študij) (preglednica 2) (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Podatki o neželenih učinkih v preglednici 2 izhajajo iz zgoraj opisane analize združenih podatkov s placebom in aktivno nadzorovanih študij. V preglednico so vključeni tudi podatki o neželenih učinkih s celega sveta, poročanih v obdobju trženja zdravila. Neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti in po organskih sistemih. Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 2: Preglednica neželenih učinkov (po klasifikaciji MedDRA) iz s placebome in aktivno nadzorovanih študije in neželenih učinkov poročanih v obdobju trženja zdravila
| Organski sistemPogostnost | neželen učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| zelo pogosti | vulvovaginalna kandidozab,j |
| pogosti | balanitis ali balanopostitisb,k, okužba sečilc (v obdobju trženja zdravila so poročali o pielonefritisu in urosepsi) |
| neznana | nekrotizirajoči fasciitis presredka (Fournierova gangrena)d |
| Bolezni imunskega sistema | |
| redki | anafilaktična reakcija |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| zelo pogosti | hipoglikemija pri uporabi v kombinaciji z insulinom ali sulfonilsečninoc |
| občasni | dehidracijaa |
| redki | diabetična ketoacidozab,h |
| Bolezni živčevja | |
| občasni | položajna omoticaa, sinkopaa |
| Žilne bolezni | |
| občasni | hipotenzijaa, ortostatska hipotenzijaa |
| Bolezni prebavil | |
| pogosti | obstipacija, žejaf, navzea |
| Bolezni kože in podkožja | |
| občasni | fotosenzitivnost, izpuščajg, urtikarija |
| redki | angioedem |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| občasni | zlom kostih |
| Bolezni sečil | |
| pogosti | poliurija ali polakisurijai |
| občasni | levična odpoved (predvsem zaradi izgube tekočine) |
| Preiskave | |
| pogosti | dislipidemijal, povečan hematokritb,m |
| občasni | povečana koncentracija kreatinina v krvib,n, povečana koncentracija sečnine v krvib,o, povečana koncentracija kalija v krvib,p,povečana koncentracija fosfata v krviq |
| Kirurški in drugi medicinski posegi | |
| občasni | amputacije spodnjih okončin (v glavnem prstov na nogah in dela stopala), predvsem pri bolnikihz večjim tveganjem za srčne boleznib |
-
V povezavi s hipovolemijo; glejte poglavje 4.4 in opis neželenega učinka spodaj.
-
Glejte poglavje 4.4 in opis neželenega učinka spodaj.
-
Glejte opis neželenega učinka spodaj.
-
Glejte poglavje 4.4.
-
Profili varnostnih podatkov iz posameznih ključnih študij (vključno s študijami z bolniki z zmerno okvaro ledvic, s starejšimi bolniki [starih od ≥ 50 do ≤ 80 let]; bolnikih s povečanim tveganjem za kardiovaskularne in ledvične bolezni) so se večinoma ujemali z neželenimi učinki, ki so navedeni v tej preglednici.
-
Izraz žeja vključuje žejo, suha usta in polidipsijo.
-
Izraz izpuščaj vključuje eritematozni izpuščaj, generaliziran izpuščaj, makulozen izpuščaj, makulopapularen izpuščaj, papulozen izpuščaj, srbeč izpuščaj, pustulozen izpuščaj in vezikulozen izpuščaj.
-
V povezavi z zlomom kosti, glejte opis neželenega učinka spodaj.
-
Izraza poliurija in polakisurija vključujeta poliurijo, polakisurijo, nenadno močno nujo po uriniranju (urgenco), nikturijo in povečano količino izločenega urina.
-
Izraz vulvovaginalbna kandidoza vključuje vulvovaginalno kandidozo, vulvovaginalno glivično okužbo, vulvovaginitis, okužbo nožnice, vulvitis in genitalno glivično okužbo.
-
Izraza balanitis in balanopostitis vključujeta balanitis, balanopostitis, kandidozni balanitis in genitalno glivično okužbo.
-
Povprečni odstotek povečanja glede na začetno vrednost za 100 mg kanagliflozina in 300 mg kanagliflozina v
primerjavi s placebom je bil za celokupni holesterol 3,4% in 5,2% v primerjavi z 0,9%; HDL-holesterol 9,4% in 10,3% v primerjavi s 4,0%; LDL-holesterol 5,7% in 9,3% v primerjavi z 1,3%; ne-HDL-holesterol 2,2% in 4,4% v
primerjavi z 0,7%; trigliceride 2,4% in 0,0% v primerjavi z 7,6%.
-
Povprečna sprememba hematokrita glede na začetno vrednost je bila 2,4% za 100 mg kanagliflozina in 2,5% za 300 mg kanagliflozina v primerjavi z 0,0% za placebo.
-
Povprečni odstotek spremembe glede na začetno vrednost kreatinina je bil 2,8% za 100 mg kanagliflozina in 4,0% 300 mg kanagliflozina v primerjavi z 1,5% za placebo.
o Povprečni odstotek spremembe koncentracije dušika iz sečnine v krvi (BUN) glede na začetno vrednost je bil 17,1% za 100 mg kanagliflozina in 18,0% za 300 mg kanagliflozina v primerjavi z 2,7% za placebo.
-
Povprečni odstotek spremembe koncentracije kalija v krvi je bil 0,5% za 100 mg kanagliflozina in 1,0% za 300 mgkanagliflozina v primerjavi z 0,6% za placebo.
-
V primerjavi s placebom je bil povprečni odstotek spremembe koncentracije fosfata v serumu, glede na začetno vrednost 3,6% za 100 mg kanagliflozina in 5,1% za 300 mg kanagliflozina.
Opis izbranih neželenih učinkov
Diabetična ketoacidoza
V dolgoročni študiji ledvičnih izidov pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično boleznijo ledvic je bila incidenčna stopnja dogodkov, opredeljenih kot diabetična ketoacidoza, pri uporabi kanagliflozina 100 mg 0,21 (0,5%, 12/2.200) na 100 bolnikov-let spremljanja, pri uporabi placeba pa 0,03 (0,1%, 2/2.197) na 100 bolnikov-let spremljanja. Od 14 bolnikov z diabetično ketoacidozo jih je imelo 8 (7 jih je prejemalo kanagliflozin 100 mg, 1 pa placebo) ocenjeno glomerulno filtracijo pred začetkom zdravljenja od 30 do < 45 ml/min/1,73 m2 (glejte poglavje 4.4).
Amputacija spodnje okončine
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in z ugotovljeno srčnožilno boleznijo ali s prisotnima najmanj dvema dejavnikoma tveganja za srčnožilno bolezen je bila uporaba kanagliflozina povezana s povečanim tveganjem za amputacijo spodnje okončine, kar so opazili v integriranem programu CANVAS (Integrated CANVAS Program), ki je obsegal študiji CANVAS in CANVAS-R, dve veliki dolgotrajni, randomizirani, s placebom nadzorovani študiji, v katerih so ocenjevali 10.134 odraslih bolnikov. Razlike so se pojavile že po prvih 26 tednih zdravljenja. Bolnike v študijah CANVAS in CANVAS-R so v povprečju spremljali 5,7 oziroma 2,1 let. Ne glede na zdravljenje s kanagliflozinom ali placebom je bilo tveganje za amputacijo največje pri bolnikih, ki so imeli ob izhodišču anamnezo predhodne amputacije, bolezen perifernega žilja in nevropatijo. Tveganje za amputacijo spodnje okončine ni bilo odvisno od velikosti odmerka. Z amputacijami povezani rezultati v integriranem programu CANVAS so prikazani v preglednici 3.
V študiji CREDENCE, dolgoročni študiji ledvičnih izidov pri 4.397 odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično boleznijo ledvic, ni bilo razlik glede tveganja za amputacijo spodnje okončine med bolniki, ki so prejemali 100 mg kanagliflozina, in tistimi, ki so prejemali placebo (1,2 v primerjavi z 1,1 dogodka na 100 bolnikov-let [razmerje ogroženosti, HR: 1,11; 95-odstotni IZ 0,79, 1,56]) (glejte poglavje 4.4). V drugih študijah sladkorne bolezni tipa 2 s kanagliflozinom, v katere je bilo vključenih 8.114 odraslih bolnikov iz splošne populacije bolnikov s sladkorno boleznijo, niso
opazili nobene razlike v tveganju za amputacijo spodnje okončine v primerjavi s kontrolnimi skupinami.
Preglednica 3: Združena analiza podatkov o amputacijah v študijah CANVAS in CANVAS-R
| placebo N = 4344 | kanagliflozin N = 5790 | |
| celokupno število preiskovancev zdogodki, n (%) | 47 (1,1) | 140 (2,4) |
| incidenčna stopnja (na 100 bolnikov-let) | 0,34 | 0,63 |
| razmerje ogroženosti (95-odstotni IZ) za primerjavo s placebom | 1,97 (1,41, 2,75) | |
| manjša amputacija, n (%)* | 34/47 (72,3) | 99/140 (70,7) |
| večja amputacija, n (%)† | 13/47 (27,7) | 41/140 (29,3) |
Opomba: Incidenca temelji na številu bolnikov z najmaj eno amputacijo in ne na celotnem številu amputacij. Trajanje spremljanja bolnika je računano od 1. dne v študiji do datuma prve amputacije. Nekateri bolniki so imeli več kot eno amputacijo. Odstotek manjših in večjih amputacij temelji na največji ravni amputacije pri posameznem bolniku.
* amputacija prstov in dela stopala
† disartikulacija gležnja in podkolenska ter nadkolenska amputacija
V obeh zdravljenih skupinah v okviru programa CANVAS je šlo pri bolnikih, ki so imeli amputacijo, najpogosteje za amputacijo prstov na nogi ali dela stopala (71%) (preglednica 3). Več amputacij pri enem bolniku (v nekaterih primerih odstranitev obeh spodnjih okončin) so opazili le redko in v podobnih deležih pri obeh zdravljenih skupinah.
V obeh zdravljenih skupinah so bili najpogostejši dogodki, ki so povezani s potrebo po amputaciji, okužbe spodnjih okončin, diabetične razjede stopala, periferna arterijska bolezen in gangrena (glejte poglavje 4.4).
Neželeni učinki, povezani s hipovolemijo
V analizi združenih podatkov štirih 26-tedenskih s placebom nadzorovanih študij pri odraslih je bila pogostnost vseh neželenih učinkov, ki so povezani s hipovolemijo (na primer položajne omotice, ortostatske hipotenzije, hipotenzije, dehidracije in sinkope) 1,2% pri uporabi 100 mg kanagliflozina, 1,3% pri uporabi 300 mg kanagliflozina in 1,1% pri uporabi placeba. V dveh aktivno nadzorovanih študijah je bila pogostnost teh neželenih učinkov pri zdravljenju z zdravilom Invokana podobna kot pri uporabi primerjalnih zdravil.
V eni od posebnih dolgotrajnih študij kardiovaskularnih učinkov (v študiji CANVAS), v katero so bili vključeni večinoma starejši odrasli bolniki z večjo pogostnostjo zapletov sladkorne bolezni, je bila incidenčna stopnja neželenih učinkov, povezanih s hipovolemijo, 2,3 pri uporabi 100 mg kanagliflozina, 2,9 pri uporabi 300 mg kanagliflozina in 1,9 pri uporabi placeba v enoti število dogodkov na 100 bolnikov-let.
Za oceno dejavnikov tveganja za navedene neželene učinke so izvedli večjo analizo združenih podatkov odraslih bolnikov (n = 12.441) iz 13 nadzorovanih študij faze III in faze IV z obema odmerkoma kanagliflozina. Rezultati te združene analize so pokazali večinoma večjo pogostnost teh neželenih učinkov pri bolnikih, ki so jemali diuretike Henleyeve zanke, pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo ocenjene glomerulne filtracije od 30 ml/min/1,73 m2 do < 60 ml/min/1,73 m2 in pri bolnikih, ki so bili stari ≥ 75 let. Pri bolnikih, ki so jemali diuretike Henleyeve zanke, je bila incidenčna stopnja teh neželenih učinkov 5,0 pri uporabi 100 mg kanagliflozina in 5,7 pri uporabi 300 mg kanagliflozina v primerjavi s 4,1 dogodka na 100 bolnikov-let izpostavljenosti v kontrolni skupini. Pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo ocenjene glomerulne filtracije od 30 ml/min/1,73 m2 do
< 60 ml/min/1,73 m2 je bila incidenčna stopnja teh neželenih učinkov 5,2 pri uporabi 100 mg kanagliflozina in 5,4 pri uporabi 300 mg kanagliflozina v primerjavi s 3,1 dogodka na
100 bolnikov-let izpostavljenosti v kontrolni skupini. Pri bolnikih, ki so bili stari ≥ 75 let, je bila incidenčna stopnja teh neželenih učinkov 5,3 pri uporabi 100 mg kanagliflozina in 6,1 pri uporabi 300 mg kanagliflozina v primerjavi z 2,4 dogodka na 100 bolnikov-let izpostavljenosti v kontrolni skupini (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
V dolgoročni študiji ledvičnih izidov pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično boleznijo ledvic je bila incidenčna stopnja dogodkov, povezanih s hipovolemijo pri uporabi kanagliflozina 100 mg 2,84 dogodka na 100 bolnikov-let, pri uporabi placeba pa 2,35 dogodka na
100 bolnikov-let. Incidenčna stopnja se je povečevala z zmanjševanjem ocenjene glomerulne filtracije (eGFR). Pri bolnikih z eGFR od 30 do <45 ml/min/1,73 m2 je bila incidenčna stopnja hipovolemije večja v skupini s kanagliflozinom (4,91 dogodka na 100 bolnikov-let) kot v skupini s placebom
(2,60 dogodka na 100 bolnikov-let), medtem ko sta bili v podskupinah z eGFR od ≥45 do <60 ml/min/1,73 m2 oziroma z eGFR od 60 do <90 ml/min/1,73 m2 incidenčni stopnji med različno zdravljenima skupinama bolnikov podobni.
V posebni kardiovaskularni študiji in po podatkih združene analize ter v posebni študiji ledvičnih izidov pri odraslih pogostnost prekinitve zdravljenja zaradi neželenega učinka, povezanega s hipovolemijo, in pogostnost resnih neželenih učinkov, povezanih s hipovolemijo, nista bili povečani zaradi zdravljenja s kanagliflozinom.
Hipoglikemija in dodajanje zdravila insulinu ali spodbujevalcu izločanja insulina
Pri uporabi zdravila v monoterapiji ali kot dodatka metforminu je bila v zdravljenih skupinah, vključno s skupino s placebom, pogostnost hipoglikemije majhna (približno 4%). Pri dodajanju kanagliflozina insulinu so hipoglikemijo opazili pri 49,3% bolnikov, ki so prejemali 100 mg kanagliflozina, pri 48,2% bolnikov, ki so prejemali 300 mg kanagliflozina in pri 36,8% odraslih bolnikov, ki so prejemali placebo, hudo hipoglikemijo so opazili pri 1,8%, odraslih bolnikov, ki so prejemali100 mg kanagliflozina, pri 2,7% odraslih bolnikov, ki so prejemali 300 mg kanagliflozina in pri 2,5% odraslih bolnikov, ki so prejemali placebo. Pri dodajanju zdravila sulfonilsečnini so hipoglikemijo opazili pri 4,1%, odraslih bolnikov, ki so prejemali 100 mg kanagliflozina, pri 12,5% odraslih bolnikov, ki so prejemali 300 mg kanagliflozina in pri 5,8% odraslih bolnikov, ki so prejemali placebo (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Genitalne glivične okužbe
O vulvovaginalni kandidozi (vključno z vulvovaginitisom in vulvovaginalno glivično okužbo) so poročali pri 10,4% odraslih bolnic s 100 mg kanagliflozina, pri 11,4% odraslih bolnic s 300 mg kanagliflozina v primerjavi s 3,2% bolnic, ki so prejemale placebo. Do večine poročil o vulvovaginalni kandidozi je prišlo v prvih štiri mesecih zdravljenja s kanagliflozinom. Med bolnicami, ki so jemale kanagliflozin, je pri 2,3% prišlo do več kot ene okužbe. Skupno je 0,7% vseh bolnic prekinilo zdravljenje s kanagliflozinom zaradi vulvovaginalne kandidoze (glejte poglavje 4.4). V programu CANVAS je bila mediana trajanja okužbe daljša v skupini, ki je prejemala kanagliflozin kot v skupini s placebom.
Kandidozni balanitis oziroma balanopostitis sta se med odraslimi bolniki moškega spola pojavljala z incidenčno stopnjo 2,98 oziroma 0,79 dogodkov na 100 bolnikov-let pri uporabi kanagliflozina oziroma placeba. Med bolniki, ki so jemali kanagliflozin, je pri 2,4 % prišlo do več kot ene okužbe. Do prekinitve zdravljenja s kanagliflozinom zaradi kandidoznega balanitisa ali balanopostitisa je pri bolnikih moškega spola prišlo pri 0,37 dogodkih na 100 bolnikov-let. O fimozi so poročali s stopnjo pogostnosti 0,39 oziroma 0,07 dogodkov na 100 bolnkov-let pri uporabi kanagliflozina oziroma placeba. Cirkumcizijo so izvedli s stopnjo pogostnosti 0,31 oziroma 0,09 dogodkov na
100 bolnikov-let pri uporabi kanagliflozina oziroma placeba (glejte poglavje 4.4).
Okužbe sečil
V kliničnih študijah pri odraslih so o okužbah sečil so pogosteje poročali pri bolnikih, ki so prejemali 100 mg oziroma 300 mg kanagliflozina (5,9% oziroma 4,3%) v primerjavi s 4,0% pri tistih, ki so prejemali placebo. Večina okužb je bila blagih do zmernih, pogostnost resnih neželenih učinkov pri tem ni bila povečana. V teh študijah so se bolniki odzvali na običajno zdravljenje in nadaljevali zdravljenje s kanagliflozinom.
Vendar pa so v obdobju trženja pri bolnikih, zdravljenih s kanagliflozinom, poročali o zapletenih okužbah sečil, vključno s pielonefritisom in urosepso, ki so pogosto vodile v prekinitev zdravljenja.
Zlom kosti
V študiji srčnožilnih učinkov (študiji CANVAS) pri 4.327 zdravljenih odraslih preiskovancih z ugotovljeno srčnožilno boleznijo ali s prisotnima najmanj dvema dejavnikoma tveganja zanjo je bila incidenčna stopnja vseh domnevnih zlomov kosti 1,6 oziroma 1,8 na 100 bolnikov-let spremljanja pri bolnikih, ki so jemali 100 mg ali 300 mg kanagliflozina, in 1,1 pri bolnikih, ki so jemali placebo. Do razlik v pojavnosti zlomov kosti je prihajalo v prvih 26 tednih zdravljenja.
V dveh drugih dolgotrajnih študijah pri odraslih in v študijah pri odraslih, ki so jih izvajali v splošni populaciji bolnikov s sladkorno boleznijo, pri uporabi kanagliflozina niso opazili razlik v tveganju za zlom kosti v primerjavi s kontrolno skupino. V drugi študiji srčnožilnih učinkov (študiji CANVAS-R) pri 5.807 zdravljenih odraslih preiskovancih z ugotovljeno srčnožilno boleznijo ali s prisotnima najmanj dvema dejavnikoma tveganja zanjo je bila incidenčna stopnja vseh domnevnih zlomov kosti 1,1 oziroma 1,3 na 100 bolnikov-let spremljanja pri bolnikih, ki so jemali kanagliflozin oziroma placebo.
V dolgotrajni študiji ledvičnih izidov pri 4.397 zdravljenih odraslih preiskovancih s sladkorno boleznijo in diabetično boleznijo ledvic je bila incidenčna stopnja vseh domnevnih zlomov kosti 1,2 dogodka na 100 bolnikov-let spremljanja tako pri uporabi kanagliflozina 100 mg kot pri uporabi placeba. V drugih študijah sladkorne bolezni tipa 2 s kanagliflozinom, v katere je bilo vključenih
7.729 odraslih bolnikov iz splošne populacije bolnikov s sladkorno boleznijo in v katerih so opazovali domnevne zlome kosti, je bila incidenčna stopnja vseh domnevnih zlomov kosti 1,2 oziroma 1,1 na 100 bolnikov-let spremljanja pri bolnikih, ki so jemali kanagliflozin oziroma placebo. Po 104 tednih zdravljenja ni bilo negativnega vpliva kanagliflozina na kostno gostoto.
Posebne skupine bolnikov Starostniki
V združeni analizi podatkov iz 13 s placebom in z učinkovino nadzorovanih študij je bil varnostni profil kanagliflozina pri starejših bolnikih večinoma enak kot pri mlajših bolnikih. Pri bolnikih, starih
≥ 75 let, so opazili večjo pogostnost neželenih učinkov, povezanih s hipovolemijo (kot so položajna omotica, ortostatska hipotenzija in hipotenzija). Incidenčne stopnje teh neželenih učinkov so bile 5,3, 6,1 oziroma 2,4 na 100 bolnikov-let izpostavljenosti pri 100 mg kanagliflozina enkrat na dan, pri
300 mg kanagliflozina enkrat na dan oziroma v kontrolni skupini. Zmanjšanje ocenjene glomerulne filtracije (eGFR) je bilo -3,4 oziroma -4,7 ml/min/1,73 m2 pri uporabi kanagliflozina v odmerku 100 mg oziroma 300 mg v primerjavi s kontrolno skupino (-4,2 ml/min/1,73 m2). Povprečne izhodiščne vrednosti eGFR so bile 62,5, 64,7 in 63,5 ml/min/1,73 m2 v skupinah s kanagliflozinom 100 mg, s kanagliflozinom 300 mg oziroma v kontrolni skupini (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Okvara ledvic pri odraslih bolnikih z neustrezno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2
Pri odraslih bolnikih z izhodiščno vrednostjo ocenjene glomerulne filtracije < 60 ml/min/1,73 m2 so opazili večjo pogostnost neželenih učinkov, povezanih s hipovolemijo (kot so položajna omotica, ortostatska hipotenzija in hipotenzija), in sicer z incidenčnimi stopnjami 5,3 pri 100 mg kanagliflozina in 5,1 pri 300 mg kanagliflozina ter 3,1 dogodkov na 100 bolnikov-let izpostavljenosti pri placebu (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Skupna incidenčna stopnja zvišanih koncentracij kalija v serumu je bila večja pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, in sicer so bile incidenčne stopnje 4,9 pri 100 mg kanagliflozina in 6,1 pri 300 mg kanagliflozina ter 5,4 dogodkov na 100 bolnikov-let izpostavljenosti pri placebu. Zvišanja so bila večinoma prehodna, specifično zdravljenje ni bilo potrebno.
Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic so pri uporabi obeh odmerkov kanagliflozina opazili zvišanje koncentracije kreatinina v serumu za 9,2 µmol/l in zvišanje koncentracije dušika sečnine v krvi za približno 1,0 mmol/l.
Incidenčne stopnje pri bolnikih z večjim zmanjšanjem ocenjene glomerulne filtracije (> 30%) kadarkoli v času zdravljenja so bile 7,3 oziroma 8,1 pri uporabi 100 mg oziroma 300 mg kanagliflozina ter 6,5 dogodkov na 100 bolnikov-let izpostavljenosti pri uporabi placeba. Pri zadnji meritvi po izhodiščni so bile incidenčne stopnje takega znižanja 3,3 oziroma 2,7 pri bolnikih, ki so uporabljali 100 mg oziroma 300 mg kanagliflozina, ter 3,7 dogodkov na 100 bolnikov-let izpostavljenosti pri bolnikih, ki so prejemali placebo (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih, zdravljenih s kanagliflozinom, je prišlo do začetnega znižanja povprečne vrednosti eGFR ne glede na izhodiščno vrednost eGFR. V nadaljevanju zdravljenja je ostala eGFR enaka oziroma se je povečala. Povprečna vrednost eGFR se je po prekinitvi zdravljenja vrnila na izhodiščno, kar kaže, da hemodinamske spremembe lahko vplivajo na navedene spremembe ledvične funkcije.
Okvara ledvic pri odraslih bolnikih z diabetično boleznijo ledvic pri sladkorni bolezni tipa 2
V dolgotrajni študiji ledvičnih izidov pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično boleznijo ledvic je do dogodkov, povezanih z ledvicami, prišlo pogosto v obeh skupinah, vendar so bili v skupini s kanagliflozinom ti dogodki manj pogosti (5,71 dogodka na 100 bolnikov-let) kot v skupini s placebom (7,91 dogodka na 100 bolnikov-let). Tudi resnih in močno izraženih dogodkov v povezavi z ledvicami je bilo v skupini s kanagliflozinom manj kot v skupini s placebom. Incidenčna stopnja dogodkov v povezavi z ledvicami je bila v skupini s kanagliflozinom manjša kot v skupini s placebom v vseh treh podskupinah (slojih) glede na eGFR, pri čemer so največjo incidenčno stopnjo dogodkov, povezanih z ledvicami, opažali v podskupini z eGFR od 30 do <45 ml/min/1,73 m2 (9,47 pri uporabi kanagliflozina v primerjavi z 12,80 dogodkov na 100 bolnikov-let pri uporabi placeba).
V dolgotrajni študiji ledvičnih izidov niso opazili razlik v koncentraciji kalija v serumu, povečanega obsega neželenih dogodkov s hiperkaliemijo ali absolutnega (> 6,5 mEq/l) oziroma relativnega zvišanja (zvišanja nad zgornjo mejo normalnih vrednosti in > 15-odstotnega zvišanja od izhodiščne vrednosti) koncentracije kalija v serumu v skupini s kanagliflozinom 100 mg v primerjavi z uporabo placeba.
Na splošno med študijskima skupinama ni bilo nesorazmerij glede nenormalnih vrednosti fosfatov, in sicer niti v okviru celotnih skupin niti po kategorijah eGFR (od 45 do < 60 ml/min/1,73 m2 oziroma od 30 do < 45 ml/min/1,73 m2 [z očistkom kreatinina od 45 do < 60 ml/min oziroma
od 30 do < 45 ml/min]).
Pediatrična populacija
V študiji DIA3018 je zdravljenje prejelo 171 otrok, starih 10 let in več, s sladkorno boleznijo tipa 2: 84 udeležencev je prejemalo kanagliflozin, 87 pa placebo (glejte poglavje 5.1). Na splošno so bile pogostnost, vrsta in resnost neželenih učinkov pri otrocih, starih 10 let in več, primerljive s tistimi, ki so jih opazili pri odrasli populaciji. Naslednji neželeni učinki, ki so se pojavili med zdravljenjem, so se pojavljali pogosteje pri otrocih, ki so prejemali kanagliflozin, kot pri otrocih, ki so prejemali placebo: glavobol, nazofaringitis, okužba sečil in bruhanje. Pri tistih, ki so prejemali kanagliflozin, so poročali o majhnem številu genitalnih glivičnih ali bakterijskih okužb, pri tistih, ki so prejemali placebo, pa o nobenem. Noben od neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem, ni bil hud ali resen.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Zdrave osebe so večinoma dobro prenašale enkratne odmerke do 1.600 mg kanagliflozina, bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 pa odmerke 300 mg dvakrat na dan v obdobju 12 tednov.
Zdravljenje
V primeru prevelikega odmerjanja je smiselno začeti z običajnimi podpornimi ukrepi, kot so odstranjevanje neabsorbiranega zdravila iz prebavil, klinično spremljanje bolnika in uvedba kliničnih ukrepov, če so potrebni. S 4-urno hemodializo se je kanagliflozin izločil v zanemarljivo majhnem obsegu. Ni pričakovati, da bi kanagliflozin iz telesa lahko odstranjevali s peritonealno dializo.
Farmakološke lastnosti - Invokana 300 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, antidiabetiki, brez insulinov. Oznaka ATC: A10BK02.
Mehanizem delovanja
Prenašalni protein za natrij in glukozo v ledvicah 2 (SGLT2 - sodium-glucose co-transporter 2) v proksimalnih ledvičnih tubulih, je odgovoren za večji del reabsorpcije filtrirane glukoze iz svetline ledvičnega tubula. Pokazalo se je, da je pri bolnikih s sladkorno boleznijo obseg reabsorbcije glukoze v ledvicah povečan, kar lahko prispeva k vztrajno zvišani koncentraciji glukoze v krvi. Kanagliflozin je peroralno aktiven zaviralec prenašalca SGLT2. Z zaviranjem prenašalca SGLT2 kanagliflozin zmanjša reabsorpcijo filtrirane glukoze in zniža prag za izločanje glukoze v ledvicah (RTG - renal threshold for glucose), s tem pa poveča izločanje glukoze z urinom (UGE-urinary glucose excretion) in z mehanizmom, ki ni odvisen od insulina, zniža zvišane koncentracije glukoze v plazmi pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Povečano izločanje glukoze z urinom zaradi zaviranja prenašalca SGLT2 se kaže tudi z osmotsko diurezo. Diuretični učinek povzroča znižanje krvnega tlaka. Poleg tega povečano izločanje glukoze z urinom pomeni izgubo kalorij in s tem zmanjšanje telesne mase, kar so dokazali v študijah z bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2.
Delovanje kanagliflozina na povečanje izločanja glukoze z urinom, s čimer neposredno zniža koncentracijo glukoze v plazmi, je neodvisno od insulina. V kliničnih študijah s kanagliflozinom so opazili izboljšanje ocene modela homeostaze za delovanje celic beta (model HOMA) in izboljšan odziv celic beta s sekrecijo insulina na stimulacijo z mešanim obrokom hrane.
V študijah faze III je odmerek 300 mg kanagliflozina pred obrokom omogočil bolj obsežno zmanjšanje nihanja koncentracije glukoze v krvi po obroku kot odmerek 100 mg. Do takega delovanja odmerka 300 mg kanagliflozina lahko pride deloma zaradi lokalnega zaviranja prenašalca SGLT1 v črevesju (pomembnega črevesnega prenašalca glukoze), ki je povezano s prehodno visoko koncentracijo kanagliflozina v svetlini črevesa, preden se zdravilo absorbira (kanagliflozin je šibak zaviralec prenašalca SGLT1). Študije niso pokazale, da bi kanagliflozin povzročal malabsorpcijo glukoze.
Kanagliflozin z zaviranjem od SGLT2 odvisne reabsorpcije glukoze in natrija poveča dotok natrija v distalni tubul in s tem okrepi učinek tubuloglomerulne povratne zveze, ki je povezana z zmanjšanjem intraglomerularnega tlaka in zmanjšanjem hiperfiltracije v kliničnih študijah in predkliničnih modelih sladkorne bolezni.
Farmakodinamični učinki
Po odmerjanju posameznih in večkratnih peroralnih odmerkov kanagliflozina odraslim bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 2 so opazili od odmerka odvisno znižanje praga za izločanje glukoze v ledvicah in povečano izločanje glukoze z urinom. V študijah faze I so pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z začetno vrednostjo praga za izločanje glukoze v ledvicah približno 13 mmol/l pri meritvi 24 ur po uporabi odmerka 300 mg opazili največje znižanje tega praga na približno 4 mmol/l do 5 mmol/l, kar kaže, da je tveganje za hipoglikemijo zaradi zdravljenja majhno. V vseh študijah faze I je pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so prejemali kanagliflozin bodisi v odmerku
100 mg ali 300 mg, znižanje praga za izločanje glukoze povzročilo povečano izločanje glukoze z urinom, ki je znašalo od 77 g/dan do 119 g/dan. Tako izločanje glukoze z urinom pomeni izgubo
308 kcal/dan do 476 kcal/dan. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 sta se znižan prag za izločanje glukoze in povečano izločanje glukoze z urinom ohranila v celotnem 26-tedenskem obdobju odmerjanja. Opazili so zmerno povečanje volumna dnevno izločenega urina (večinoma za < 400 ml do 500 ml), ki pa se je v nekaj dneh po odmerjanju zmanjšalo. Kanagliflozin je prehodno povečal izločanje sečne kisline z urinom (1. dan za 19% v primerjavi z izhodiščno vrednostjo, nato pa se je to povečanje postopoma zmanjševalo na 6% 2. dne in na 1% 13. dne). To je spremljalo vztrajno znižanje koncentracije sečne kisline v serumu za približno 20%.
V študiji enkratnih odmerkov pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je odmerek 300 mg pred mešanim obrokom zakasnil absorpcijo glukoze v črevesju in znižal koncentracijo glukoze v krvi po obroku tako s pomočjo ledvičnega kot neledvičnega mehanizma delovanja.
Klinična učinkovitost in varnost
Izboljševanje urejenosti glikemije in zmanjševanje obolevnosti ter mortalnosti zaradi kardiovaskularnih in ledvičnih bolezni sta bistvena elementa zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2.
Učinkovitost pri urejanju glikemije in varnost pri odraslih bolnikih
V desetih dvojno slepih, nadzorovanih kliničnih študijah učinkovitosti in varnosti, ki so jih izvedli za oceno učinka zdravila Invokana na urejanje glikemije, je skupno sodelovalo 10.501 odraslih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. Pripadnost različnim rasam je bila naslednja: 72% bolnikov je bilo bele rase, 16% azijske rase, 5% črne rase, 8% je bilo pripadnikov drugih etničnih skupin. Sedemnajst odstotkov (17%) bolnikov je bilo Latinoameričanov. Oseminpetdeset odstotkov (58%) bolnikov je bilo moškega spola. Povprečna starost vseh bolnikov je bila 59,5 let (od 21 do 96 let), pri čemer je bilo
3.135 bolnikov starih najmanj 65 let, 513 bolnikov pa najmanj 75 let. 58% bolnikov je imelo indeks telesne mase (ITM) ≥ 30 kg/m2. V kliničnem razvojnem programu so preiskovali 1.085 bolnikov z izhodiščno vrednostjo ocenjene glomerulne filtracije od 30 ml/min/1,73 m2 do < 60 ml/min/1,73 m2.
S placebom nadzorovane študije
Kanagliflozin so preučevali v monoterapiji, kot dvotirno zdravljenje skupaj z metforminom oziroma s sulfonilsečnino, kot trotirno zdravljenje z metforminom in s sulfonilsečnino oziroma z metforminom in s pioglitazonom ter kot dodatno zdravilo pri zdravljenju z insulinom (preglednica 4). Rezultati pri uporabi kanagliflozina v primerjavi z uporabo placeba so bili večinoma klinično pomembni in statistično značilni (p < 0,001) pri urejanju glikemije, vključno z urejanjem odstotka HbA1c, z odstotkom bolnikov, ki so dosegli raven HbA1c < 7%, s spremembo koncentracije glukoze na tešče od izhodiščne vrednosti in spremembo koncentracije glukoze v plazmi 2 uri po obroku. Poleg tega so pri bolnikih opazili zmanjšanje telesne mase in znižanje sistoličnega krvnega tlaka v primerjavi z uporabo placeba.
Kanagliflozin so preučevali tudi v okviru trotirnega zdravljenja z metforminom in sitagliptinom, s titriranjem odmerka. Začeli so s 100 mg odmerkom in ga pri bolnikih, ki so potrebovali dodaten nadzor glikemije, imeli primerno glomerulno filtracijo in dobro prenašali 100 mg odmerek kanagliflozina, titrirali do 300 mg v začetku 6. tedna (Preglednica 4). Rezultati pri odmerjanju kanagliflozina s titriranjem v primerjavi s placebom so bili klinično pomembni in statistično značilni (p < 0,001) pri urejanju glikemije, vključno z urejanjem HbA1c in glukoze na tešče od izhodiščne vrednosti ter statistično značilno boljši (p < 0,001) v odstotku bolnikov, ki so dosegli raven HbA1c
< 7%. Poleg tega so pri bolnikih opazili zmanjšanje telesne mase in znižanje sistoličnega krvnega tlaka v primerjavi s placebom.
Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti iz s placebom nadzorovanih kliničnih študija
| Monoterapija (26 tednov) | |||
| kanagliflozin | placebo (n = 192) | ||
| 100 mg(n = 195) | 300 mg(n = 197) | ||
| HbA1c (%) | |||
| izhodiščna (povprečna) vrednost | 8,06 | 8,01 | 7,97 |
| sprememba od izhodiščne vrednosti (prilagojena povprečna vrednost) | -0,77 | -1,03 | 0,14 |
| razlika v primerjavi s placebom(prilagojena povprečna vrednost) (95-odstotni IZ) | -0,91b(-1,09; -0,73) | -1,16b(-1,34; -0,98) | N/Ac |
| bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c< 7% | 44,5b | 62,4b | 20,6 |
| telesna masa | |||
| izhodiščna (povprečna) vrednost v kg | 85,9 | 86,9 | 87,5 |
| % spremembe od izhodiščne vrednosti (prilagojena povprečna vrednost) | -2,8 | -3,9 | -0,6 |
| razlika v primerjavi s placebom (prilagojena povprečna vrednost)(95-odstotni IZ) | -2,2b(-2,9; -1,6) | -3,3b(-4,0; -2,6) | N/Ac |
| Dvotirno zdravljenje z metforminom (26 weeks) | |||
| kanagliflozin + metformin | placebo + metformin(n = 183) | ||
| 100 mg(n = 368) | 300 mg(n = 367) | ||
| HbA1c (%) | |||
| izhodiščna (povprečna) vrednost | 7,94 | 7,95 | 7,96 |
| sprememba od izhodiščne vrednosti (prilagojena povprečna vrednost) | -0,79 | -0,94 | -0,17 |
| razlika v primerjavi s placebom(prilagojena povprečna vrednost) (95-odstotni IZ) | -0,62b(-0,76; -0,48) | -0,77b(-0,91; -0,64) | N/Ac |
| bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c< 7% | 45,5b | 57,8b | 29,8 |
| telesna masa | |||
| izhodiščna (povprečna) vrednost v kg | 88,7 | 85,4 | 86,7 |
| % spremembe od izhodiščne vrednosti (prilagojena povprečna vrednost) | -3,7 | -4,2 | -1,2 |
| razlika v primerjavi s placebom (prilagojena povprečna vrednost)(95-odstotni IZ) | -2,5b(-3,1; -1,9) | -2,9b(-3,5; -2,3) | N/Ac |
| Trotirno zdravljenje z metforminom in s sulfonilsečnino (26 tednov) | |||
| kanagliflozin + metformin in sulfonilsečnina | placebo + metformin insulfonilsečnina (n = 156) | ||
| 100 mg(n = 157) | 300 mg(n = 156) | ||
| HbA1c (%) | |||
| izhodiščna (povprečna) vrednost | 8,13 | 8,13 | 8,12 |
| sprememba od izhodiščne vrednosti (prilagojena povprečna vrednost) | -0,85 | -1,06 | -0,13 |
| razlika v primerjavi s placebom (prilagojena povprečna vrednost)(95-odstotni IZ) | -0,71b(-0,90; -0,52) | -0,92b(-1,11; -0,73) | N/Ac |
| bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c< 7% | 43,2b | 56,6b | 18,0 |
| telesna masa | |||
| izhodiščna (povprečna) vrednost v kg | 93,5 | 93,5 | 90,8 |
| % spremembe od izhodiščne vrednosti (prilagojena povprečna vrednost) | -2,1 | -2,6 | -0,7 |
| razlika v primerjavi s placebom(prilagojena povprečna vrednost) (95-odstotni IZ) | -1,4b(-2,1; -0,7) | -2,0b(-2,7; -1,3) | N/Ac |
| Dodatno zdravljenje pri zdravljenju z insulinomd (18 tednov) | |||
| kanagliflozin + insulin | placebo +insulin (n = 565) | ||
| 100 mg(n = 566) | 300 mg(n = 587) | ||
| HbA1c (%) | |||
| izhodiščna (povprečna) vrednost | 8,33 | 8,27 | 8,20 |
| sprememba od izhodiščne vrednosti (prilagojena povprečna vrednost) | -0,63 | -0,72 | 0,01 |
| razlika v primerjavi s placebom (prilagojena povprečna vrednost)(95-odstotni IZ) | -0,65b(-0,73; -0,56) | -0,73b(-0,82; -0,65) | N/Ac |
| bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c< 7% | 19,8b | 24,7b | 7,7 |
| telesna masa | |||
| izhodiščna (povprečna) vrednost v kg | 96,9 | 96,7 | 97,7 |
| % spremembe od izhodiščne vrednosti (prilagojena povprečna vrednost) | -1,8 | -2,3 | 0,1 |
| razlika v primerjavi s placebom(prilagojena povprečna vrednost) (97,5-odstotni IZ) | -1,9b(-2,2; -1,5) | -2,4b(-2,8; -2,0) | N/Ac |
| Trotirno zdravljenje z metforminom in s sitagliptinome (26 tednov) | |||
| kanagliflozin + metforminin sitagliping (n = 107) | placebo + metformin in sitaglipin(n = 106) | ||
| HbA1c (%) | |||
| izhodiščna (povprečna) vrednost | 8,53 | 8,38 | |
| sprememba od izhodiščne vrednosti (prilagojena povprečna vrednost) | -0,91 | -0,01 | |
| razlika v primerjavi s placebom(prilagojena povprečna vrednost) (95-odstotni IZ) | 0,89b(-1,19; -0,59) | ||
| bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c < 7% | 32f | 12 | |
| glukoza v plazmi na tešče (mg/dl) | |||
| izhodiščna (povprečna) vrednost | 186 | 180 | |
| sprememba od izhodiščne vrednosti (prilagojena povprečna vrednost) | -30 | -3 | |
| razlika v primerjavi s placebom (prilagojena povprečna vrednost)(95-odstotni IZ) | -27b(-40; -14) | ||
| telesna masa | |||
| izhodiščna (povprečna) vrednost v kg | 93,8 | 89,9 | |
| % spremembe od izhodiščne vrednosti (prilagojena povprečna vrednost) | -3,4 | -1,6 | |
| razlika v primerjavi s placebom(prilagojena povprečna vrednost) (97,5-odstotni IZ) | -1.8b(-2,7; -0,9) | ||
-
populacija z namenom zdravljenja (intention-to-treat) z uporabo zadnje meritve v študiji pred prejemom nujnih zdravil v primeru hipoglikemije
-
p < 0,001 v primerjavi s placebom
-
N/A: navedba ni smiselna
-
Kanagliflozin kot dodatek k zdravljenju z insulinom (skupaj z drugimi antihiperglikemičnimi zdravili ali brez njih)
-
100 mg kanagliflozina z zvišanjem odmerka na 300 mg
-
p < 0,01 v primerjavi s placebom
-
90,7% osebam s kanagliflozinom so odmerek zvišali na 300 mg
Poleg zgoraj prikazanih študij so izvedli še 18-tedensko podštudijo z dvotirnim zdravljenjem s sulfonilsečnino in 26-tedensko študijo s trotirnim zdravljenjem z metforminom in pioglitazonom, katerih rezultati glede učinkovitosti zdravila pri urejanju glikemije so večinoma primerljivi z rezultati drugih študij.
Aktivno nadzorovane študije
Kanagliflozin so primerjali z glimepiridom v okviru dvotirnega zdravljenja z metforminom, primerjali pa so ga tudi s sitagliptinom v okviru trotirnega zdravljenja z metforminom in s sulfonilsečnino (preglednica 5). 100 mg kanagliflozina je v kombinaciji z metforminom povzročilo podobno znižanje odstotka HbA1c od izhodišča kot glimepirid, odmerek 300 mg pa večje znižanje odstotka HbA1c od izhodišča kot glimepirid (p < 0,05), kar dokazuje neinferiornost kanagliflozina. Do najmanj ene hipoglikemije v 52 tednih zdravljenja je prišlo pri manjšem deležu odraslih bolnikov, ki so prejemali 100 mg kanagliflozina (5,6%) oziroma 300 mg kanagliflozina (4,9%) kot pri zdravljenju z glimepiridom (34,2%). V študiji, v kateri so primerjali odmerek 300 mg kanagliflozina z odmerkom 100 mg sitagliptina pri trotirnem zdravljenju z metforminom in sulfonilsečnino, so dokazali neinferiornost (p < 0,05) kanagliflozina in superiorno zmanjšanje odstotka HbA1c (p < 0,05) v primerjavi s sitagliptinom. Pogostnost hipoglikemij pri uporabi 300 mg kanagliflozina je bila 40,7%, pri uporabi 100 mg sitagliptina pa 43,2%. Poleg tega so opazili tudi pomembno zmanjšanje telesne mase in znižanje sistoličnega krvnega tlaka v primerjavi z glimepiridom in s sitagliptinom.
Preglednica 5: Rezultati učinkovitosti iz aktivno nadzorovanih kliničnih študija
| V primerjavi z glimepiridom v okviru dvotirnega zdravljenja z metforminom (52 tednov) | |||
| kanagliflozin + metformin | glimepirid (s titracijo) + metformin(n = 482) | ||
| 100 mg(n = 483) | 300 mg(n = 485) | ||
| HbA1c (%) | |||
| izhodiščna (povprečna) vrednost | 7,78 | 7,79 | 7,83 |
| sprememba od izhodiščne vrednosti (prilagojena povprečna vrednost) | -0,82 | -0,93 | -0,81 |
| razlika v primerjavi z glimepiridom (prilagojena povprečna vrednost)(95-odstotni IZ) | -0,01b (−0,11; 0,09) | -0,12b (−0,22; −0,02) | N/Ac |
| bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c< 7% | 53,6 | 60,1 | 55,8 |
| telesna masa | |||
| izhodiščna (povprečna) vrednost v kg | 86,8 | 86,6 | 86,6 |
| % spremembe od izhodiščne vrednosti (prilagojena povprečna vrednost) | -4,2 | -4,7 | 1,0 |
| razlika v primerjavi z glimepiridom(prilagojena povprečna vrednost) (95-odstotni IZ) | -5,2b (−5,7; −4,7) | -5,7b (−6,2; −5,1) | N/Ac |
| V primerjavi s sitagliptinom v okviru trotirnega zdravljenja z metforminom in sulfonilsečnino (52 tednov) | ||
| kanagliflozin 300 mg +metformin in sulfonilsečnina (n = 377) | sitagliptin 100 mg + metformin insulfonilsečnina (n = 378) | |
| HbA1c (%) | ||
| izhodiščna (povprečna) vrednost | 8,12 | 8,13 |
| sprememba od izhodiščne vrednosti (prilagojena povprečna vrednost) | -1,03 | -0,66 |
| razlika v primerjavi s sitagliptinom (prilagojena povprečna vrednost)(95% IZ) | -0,37b(-0,50; -0,25) | N/Ac |
| bolniki (%), ki so dosegli raven HbA1c< 7% | 47,6 | 35,3 |
| telesna masa | ||
| izhodiščna (povprečna) vrednost v kg | 87,6 | 89,6 |
| % spremembe od izhodiščne vrednosti (prilagojena povprečna vrednost) | -2,5 | 0,3 |
| razlika v primerjavi s sitagliptinom(prilagojena povprečna vrednost) (95% IZ) | -2,8d(-3,3; -2,2) | N/Ac |
-
populacija z namenom zdravljenja (intention-to-treat) z uporabo zadnje meritve v študiji pred prejemom nujnih zdravil v primeru hipoglikemije
-
p < 0,05.
-
N/A: navedba ni smiselna
-
p < 0,001.
Začetno kombinirano zdravljenje kanagliflozina in metformina
Kanagliflozin so ocenjevali v kombinaciji z metforminom kot začetno kombinirano zdravljenje pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, pri katerih dieta in gibanje nista bila uspešna. Pri uporabi 100 mg in 300 mg odmerkov kanagliflozina v kombinaciji z metforminom XR je bilo izboljšanje v HbA1c statistično značilno večje v primerjavi z ustreznimi odmerki kanagliflozina v monoterapiji (100 mg in 300 mg) ali pa z odmerki metformina XR v monoterapiji (preglednica 6).
Preglednica 6: Rezultati 26-tedenske aktivno nadzorovane študije začetnega kombiniranega zdravljenja kanagliflozina in metformina*
| Parameter učinkovitosti | metformin XR(n = 237) | kanagliflozin 100 mg(n = 237) | kanagliflozin 300 mg(n = 238) | kanagliflozin 100 mg + metformin XR(n = 237) | kanagliflozin 300 mg + metformin XR(n = 237) |
| HbA1c (%) | |||||
| izhodiščna(povprečna) vrednost | 8,81 | 8,78 | 8,77 | 8,83 | 8,90 |
| sprememba od izhodiščne vrednosti (prilagojena povprečnavrednost) | -1,30 | -1,37 | -1,42 | -1,77 | -1,78 |
| razlika v primerjavi s 100 mg kanagliflozina (prilagojena povprečna vrednost)(95-odstotni IZ)† | -0,40‡(-0,59; -0,21) | ||||
| razlika v primerjavi s 300 mg kanagliflozina (prilagojena povprečna vrednost)(95-odstotni IZ)† | -0,36‡(-0,56; -0,17) | ||||
| razlika v primerjavi z metforminom XL (prilagojena povprečna vrednost)(95-odstotni IZ)† | -0,06‡(-0,26; 0,13) | -0,11‡(-0,31; 0,08) | -0,46‡(-0,66; -0,27) | -0,48‡(-0,67; -0;28) | |
| bolniki (%), ki so dosegli ravenHbA1c < 7% | 43 | 39 | 43 | 50§§ | 57§§ |
| telesna masa | |||||
| izhodiščna (povprečna) vrednost v kg | 92,1 | 90,3 | 93,0 | 88,3 | 91,5 |
| % spremembe od izhodiščne vrednosti (prilagojena povprečnavrednost) | -2,1 | -3,0 | -3,9 | -3,5 | -4,2 |
| razlika v primerjavi z metforminom XL (prilagojena povprečna vrednost)(95-odstotni IZ)† | -0,9§§(-1,6; -0,2) | -1,8§(-2,6; -1,1) | -1,4‡(-2,1; -0,6) | -2,1‡(-2,9; -1,4) | |
* populacija z namenom zdravljenja
† povprečje najmanjših kvadratov prilagojeno kontrolnim spremenljivkam, vključno z izhodiščnimi vrednostimi in stratifikacijskim faktorjem
‡ prilagojen p = 0,001
§ prilagojen p < 0,01
§§ prilagojen p < 0,05
Posebne skupine bolnikov
V treh študijah, ki so jih izvajali pri posebnih skupinah bolnikov (pri starejših bolnikih, pri bolnikih z ocenjeno glomerulno filtracijo od 30 ml/min/1,73 m2 do < 50 ml/min/1,73 m2 in pri bolnikih s tveganjem oziroma s povečanim tveganjem za kardiovaskularne bolezni), so kanagliflozin dodali k stabilni shemi zdravljenja sladkorne bolezni posameznega bolnika (dieti, monoterapiji ali kombinaciji zdravil).
Starostniki
V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji v trajanju 26 tednov je bilo skupno vključenih
714 bolnikov, starih od ≥ 55 do ≤ 80 let (227 bolnikov je bilo starih od 65 do < 75 let, 46 bolnikov je bilo starih od 75 do < 80 let), njihova glikemija ni bila ustrezno urejena z dotedanjim načinom zdravljenja sladkorne bolezni (z antihiperglikemičnimi zdravili in/ali dieto ter telesno dejavnostjo). Pri bolnikih so opazili statistično značilno (p < 0,001) spremembo odstotka HbA1c od izhodiščne vrednosti glede na placebo za -0,57% oziroma -0,70% pri uporabi odmerka 100 mg oziroma 300 mg (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Odrasli bolniki z ocenjeno glomerulno filtracijo < 60 ml/min/1,73 m2
V analizi združenih podatkov odraslih bolnikov (n = 721) z izhodiščno ocenjeno glomerulno filtracijo od 45 ml/min/1,73 m2 do < 60 ml/min/1,73 m2 je kanagliflozin klinično pomembno znižal HbA1c v primerjavi s placebom, in sicer za -0,47% pri uporabi 100 mg kanagliflozina in za -0,52% pri uporabi 300 mg kanagliflozina. Pri bolnikih, ki so imeli izhodiščno ocenjeno glomerulno filtracijo od
45 ml/min/1,73 m2 do < 60 ml/min/1,73 m2 in so prejemali 100 mg oziroma 300 mg kanagliflozina, so opazili povprečno boljšo odstotno spremembo telesne mase v primerjavi s placebom, in sicer za -1,8% oziroma za -2,0%.
V analizi združenih podatkov odraslih bolnikov (n = 348) z izhodiščno ocenjeno glomerulno filtracijo
< 60 ml/min/1,73 m2 je kanagliflozin zmerno znižal HbA1c v primerjavi s placebom, in sicer za -0,23% pri uporabi 100 mg kanagliflozina in za -0,39% pri uporabi 300 mg kanagliflozina.
Večina bolnikov z izhodiščno ocenjeno glomerulno filtracijo < 60 ml/min/1,73 m2 je prejemala insulin in/ali sulfonilsečnino. V skladu s pričakovanim povečanjem obsega hipoglikemij pri dodajanju zdravila, ki samo sicer ne povzroča hipoglikemije, insulinu in/ali sulfonilsečnini, so pri dodajanju kanagliflozina insulinu in/ali sulfonilsečnini opazili povečan obseg hipoglikemij (glejte poglavje 4.8).
Glukoza v plazmi na tešče
V štirih s placebom nadzorovanih študijah pri odraslih je kanagliflozin v monoterapiji ali kot dodatno zdravilo pri zdravljenju z enim ali dvema peroralnima antihiperglikemičnima zdraviloma povzročil povprečno spremembo koncentracije glukoze v plazmi na tešče glede na placebo od -1,2 mmol/l
do -1,9 mmol/l pri 100 mg kanagliflozina in od -1,9 mmol/l do -2,4 mmol/l pri 300 mg kanagliflozina. Navedena znižanja so se ohranila v celotnem obdobju zdravljenja in so dosegala skoraj največji obseg po prvem dnevu zdravljenja.
Koncentracije glukoze po obroku
Po stimulaciji z mešanim obrokom je kanagliflozin v monoterapiji ali kot dodatno zdravilo v kombinaciji z enim ali dvema peroralnima antihiperglikemičnima zdraviloma zmanjšal koncentracije glukoze v krvi po obroku (PPG - postprandial glucose) od izhodišča v primerjavi s placebom
za -1,5 mmol/l do -2,7 mmol/l pri 100 mg kanagliflozina in za -2,1 mmol/l do -3,5 mmol/l pri 300 mg kanagliflozina. Kanagliflozin je zmanjšal koncentracijo glukoze pred obrokom in zmanjšal obseg nihanj koncentracij glukoze po obroku.
Telesna masa
Kanagliflozin v monoterapiji ali kot dodatno zdravilo v okviru dvotirnega ali trotirnega zdravljenja je v odmerku 100 mg oziroma 300 mg po 26 tednih povzročil statistično značilno zmanjšanje telesne mase v primerjavi s placebom. V dveh 52-tedenskih aktivno nadzorovanih študijah pri odraslih, v katerih so kanagliflozin primerjali z glimepiridom oziroma s sitagliptinom, je 100 mg oziroma 300 mg kanagliflozina kot dodatno zdravilo pri zdravljenju z metforminom povzročilo trajno in statistično značilno zmanjšanje telesne mase s povprečno spremembo odstotka telesne mase -4,2%
oziroma -4,7% v primerjavi z uporabo kombinacije glimepirida in metformina (1,0%). 300 mg kanagliflozina v kombinaciji z metforminom in s sulfonilsečnino je v povprečju spremenilo telesno
maso za -2,5% v primerjavi s sitagliptinom v kombinaciji z metforminom in s sulfonilsečnino (za 0,3%).
Pri podskupini odraslih bolnikov (n = 208), ki je bila del aktivno nadzorovane študije dvotirnega zdravljenja z metforminom, so bolnikom opravili preiskavo z metodo DEXA (DEXA - Dual Energy X-ray densitometry) in opravili računalniško tomografijo trebuha za oceno sestave telesa. Rezultati so pokazali, da je približno dve tretjini zmanjšanja telesne mase ob uporabi kanagliflozina mogoče pripisati izgubi telesne maščobe, pri čemer je bila količina izgubljene visceralne maščobe približno enaka količini podkožne trebušne maščobe.
Dvestoenajst (211) bolnikov iz klinične študije s starejšimi bolniki je sodelovalo v podskupini, v kateri so bolnikom analizirali sestavo telesa z metodo DEXA. Analiza je pokazala, da je v primerjavi s placebom približno dve tretjini zmanjšanja telesne mase zaradi kanagliflozina mogoče pripisati izgubi telesne maščobe. Pomembnih sprememb kostne gostote v trabekularni in kortikalni kostnini ni bilo.
Krvni tlak
V s placebom nadzorovanih študijah pri odraslih je zdravljenje s kanagliflozinom v odmerku 100 mg oziroma 300 mg povzročilo povprečno znižanje sistoličnega krvnega tlaka za -3,9 mmHg oziroma za -5,3 mmHg v primerjavi s placebom (-0,1 mmHg), manj pa je zdravljenje vplivalo na diastolični krvni tlak s povprečnimi spremembami pri uporabi kanagliflozina 100 mg oziroma
300 mg -2,1 mmHg in-2,5 mmHg v primerjavi s placebom (-0,3 mmHg). Pri tem ni prišlo do opazne spremembe srčne frekvence.
Bolniki z izhodiščno koncentracijo HbA1c od > 10% do ≤ 12%
V podštudiji pri odraslih bolnikih z izhodiščnimi koncentracijami HbA1c od > 10% do ≤ 12% je zdravljenje s kanagliflozinom v monoterapiji povzročilo znižanje vrednosti HbA1c od izhodiščne (brez prilagajanja na placebo) za -2,13% in za -2,56% pri uporabi kanagliflozina 100 mg oziroma 300 mg.
Kardiovaskularni izidi v programu CANVAS
Učinek kanagliflozina na pojav kardiovaskularnih dogodkov pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 in z ugotovljeno kardiovaskularno boleznijo ali s povečanim tveganjem za razvoj kardiovaskularne bolezni (s prisotnima najmanj dvema kardiovaskularnima dejavnikoma tveganja), so ocenili v programu CANVAS (z integrirano analizo združenih podatkov študij CANVAS in CANVAS-R). Gre za multicentrični, mednarodni, randomizirani, dvojno slepi študiji z vzporedno primerjavo zdravljenih skupin, ki imata med seboj podobne vključitvene in izključitvene kriterije in zajemata podobni populaciji bolnikov. V programu CANVAS so primerjali tveganje za pojav pomembnega kardiovaskularnega neželenega dogodka (MACE, Major Adverse Cardiovascular Event), ki ga sestavljajo kardiovaskularna smrt, preživetje miokardnega infarkta in preživetje možganske kapi, in sicer so primerjali tveganje pri uporabi kanagliflozina s tveganjem pri uporabi placeba poleg osnovnega zdravljenja v okviru standardne oskrbe pri sladkorni bolezni in aterosklerotični kardiovaskularni bolezni.
V študiji CANVAS so bili preiskovanci v razmerju 1:1:1 randomizirani na prejemanje 100 mg kanagliflozina, 300 mg kanagliflozina ali placebo. V študiji CANVAS-R so bili preiskovanci v razmerju 1:1 randomizirani na prejemanje 100 mg kanagliflozina ali na placebo, po 13. tednu pa je bilo dovoljeno titriranje odmerka do 300 mg (na osnovi prenašanja in glikemičnih potreb). Sočasno odmerjanje antidiabetikov in zdravil za aterosklerozo so smeli prilagoditi skladno z načeli standardne oskrbe pri teh dveh boleznih.
Skupno so zdravili 10.134 odraslih bolnikov (4.327 v študiji CANVAS in 5.807 v študiji CANVAS-R; skupaj 4.344 bolnikov z naključno dodeljenim prejemanjem placeba in 5.790 s prejemanjem kanagliflozina) s povprečnim trajanjem izpostavljenosti 149 tednov (v študiji CANVAS v povprečju 223 tednov, v študiji CANVAS-R pa 94 tednov). Podatke o vitalnem statusu so v okviru obeh študij pridobili pri 99,6% preiskovancev. Povprečna starost je bila 63 let, 64% je bilo moških.
Šestinšestdeset odstotkov preiskovancev je imelo v anamnezi ugotovljeno kardiovaskularno bolezen, pri čemer jih je imelo 56% v anamnezi koronarno bolezen, 19% cerebrovaskularno bolezen in 21% bolezen perifernega žilja, 14% pa jih je imelo v anamnezi srčno popuščanje.
Povprečna koncentracija HbA1c ob izhodišču je bila 8,2%, povprečno trajanje sladkorne bolezni pa je bilo 13,5 let.
Ob vstopu v študijo so bolniki morali imeti ocenjeno glomerulno filtracijo
(eGFR) > 30 mL/min/1,73 m2. Ob izhodišču je imelo normalno ali blago zmanjšano ledvično funkcijo 80% bolnikov, zmerno zmanjšano ledvično funkcijo pa 20% bolnikov (s povprečno eGFR
77 ml/min/1,73 m2). Ob izhodišču so bolniki prejemali enega ali več antidiabetičnih zdravil, vključno z metforminom (77%), insulinom (50%) in sulfonilsečnino (43%).
Primarni opazovani dogodek v programu CANVAS je bil čas do prvega pojava pomembnega kardiovaskularnega neželenega dogodka (MACE). Sekundarna opazovana dogodka s sekvenčnim pogojnim testiranjem hipotez sta bila umrljivost iz kateregakoli vzroka in kardiovaskularna umrljivost.
Po združenih podatkih bolnikov iz skupin s kanagliflozinom (združena analiza za kanagliflozin
100 mg, kanagliflozin 300 mg in kanagliflozin s titriranjem odmerka s 100 mg na 300 mg) je bila pri teh bolnikih stopnja pogostnosti pomembnih kardiovaskularnih neželenih dogodkov manjša kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo: 2,69 v primerjavi s 3,15 bolniki na 100 bolnikov-let (razmerje ogroženosti v tej združeni analizi: 0,86; 95-odstotni IZ (0,75, 0,97).
Na osnovi Kaplan-Meierjeve krivulje, ki prikazuje prvi pojav pomembnega kardiovaskularnega neželenega dogodka, so zmanjšano pogostnost pojavljanja pomembnih kardiovaskularnih neželenih dogodkov v skupinah s kanagliflozinom opazili že v 26. tednu, razlika pa se je ohranila tudi v nadaljevanju študije (glejte sliko 1).
Slika 1: Čas do prvega pojava pomembnega kardiovaskularnega neželenega dogodka2.011 odraslih bolnikov je imelo eGFR od 30 do < 60 ml/min/1,73 m2. Ugotovitve glede pojavljanja pomembnih kardiovaskularnih neželenih dogodkov v podskupinah od 30 do < 60 ml/min/1,73 m2, od 30 do < 45 ml/min/1,73 m2 in od 45 do < 60 ml/min/1,73 m2 so se ujemale z ugotovitvami pri celotni populaciji.
Vsak od neželenih dogodkov v okviru pomembnih kardiovaskularnih neželenih dogodkov je pozitivno prispeval k skupnemu razmerju ogroženosti, kot je prikazano na sliki 2. Rezultati pri uporabi odmerka 100 mg in pri uporabi odmerka 300 mg kanagliflozina se ujemajo z rezultati pri skupinah bolnikov s kombinacijo obeh odmerkov.
Slika 2: Učinek zdravljenja na primarni sestavljeni opazovani dogodek in na posamezne neželene dogodke, ki ga sestavljajoUmrljivost iz kateregakoli vzroka v programu CANVAS
V združeni skupini bolnikov s kanagliflozinom je bilo razmerje ogroženosti za umrljivost iz kateregakoli vzroka v primerjavi s placebom 0,87; 95-odstotni IZ (0,74, 1,01).
Srčno popuščanje, zaradi katerega je potreben sprejem v bolnišnico, v programu CANVAS
Kanagliflozin je v primerjavi s placebom zmanjšal tveganje za srčno popuščanje, zaradi katerega je potreben sprejem v bolnišnico (razmerje ogroženosti: 0,67; 95-odstotni IZ (0,52, 0,87)).
Opazovani dogodki v povezavi z delovanjem ledvic v programu CANVAS
Razmerje ogroženosti za čas do prvega ovrednotenega dogodka nefropatije (podvojitev koncentracije serumskega kreatinina, potreba po zamenjavi ledvic in smrt zaradi odpovedi ledvic) je bilo 0,53 (95%
IZ: 0,33; 0,84) za kanagliflozin (0,15 dogodkov na 100 bolnikov-let) v primerjavi s placebom
(0,28 dogodkov na 100 bolnikov-let). Kanagliflozin je pri bolnikih z normalno ali mikro albuminurijo tudi za 25,8% zmanjšal napredovanje albuminurije v primerjavi s placebom, kjer je bila 29,2% (razmerje ogroženosti 0,73; 95% IZ: 0,6; 0,79).
Ledvični izidi v študiji CREDENCE
Učinek kanagliflozina 100 mg na ledvične dogodke pri odraslih s sladkorno boleznijo tipa 2 in diabetično boleznijo ledvic z ocenjeno glomerulno filtracijo (eGFR) od 30 do < 90 ml/min/1,73 m2 in albuminurijo (> 300 do 5000 mg/g kreatinina) so ocenjevali v študiji z naslovom Kanagliflozin in ledvični dogodki pri sladkorni bolezni z ugotovljeno nefropatijo - klinična ocenjevalna študija (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation Trial, CREDENCE). Študija je bila multicentrična, mednarodna, randomizirana, dvojno slepa, dogodkovno vodena, s placebom nadzorovana študija z vzporedno primerjavo zdravljenih skupin. V študiji CREDENCE so primerjali tveganje za pojav diabetične bolezni ledvic, ki je bila opredeljena z naslednjimi dogodki: končna ledvična odpoved, podvojitev koncentracije kreatinina v serumu in smrt zaradi ledvične bolezni ali kardiovaskularna smrt, in sicer so navedeno tveganje primerjali med skupino s kanagliflozinom 100 mg in skupino s placebom, kar so bolniki prejemali poleg standardne oskrbe pri diabetični bolezni ledvic, ki je vključevala zaviralec konvertaze angiotenzina (zaviralec
ACE) ali zaviralec angiotenzinskih receptorjev (ARB). V tej študiji niso proučevali uporabe odmerka 300 mg kanagliflozina.
V študiji CREDENCE so bili preiskovanci v razmerju 1:1 randomizirani na prejemanje 100 mg kanagliflozina ali placeba s stratifikacijo glede na eGFR v času presejanja: od 30 do <45, od 45 do <60 oziroma od 60 do <90 ml/min/1,73 m2. Zdravljenje s kanagliflozinom 100 mg so nadaljevali do začetka zdravljenja z dializo oziroma do presaditve ledvice.
Skupno so zdravili 4.397 odraslih preiskovancev s povprečnim trajanjem izpostavljenosti 115 tednov. Povprečna starost je bila 63 let, 66% je bilo moških.
Povprečna koncentracija HbA1c ob izhodišču je bila 8,3%, mediana izhodiščna vrednost razmerja albumin/kreatinin v urinu pa je bila 927 mg/g. Najbolj pogosta antihiperglikemična zdravila, ki so jih preiskovanci uporabljali ob izhodišču, so bila insulin (65,5%), bigvanidi (57,8%) in sulfonilsečnina (28,8%). Skoraj vsi preiskovanci (99,9%) so ob randomizaciji prejemali zaviralce konvertaze angiotenzina ali zaviralce angiotenzinskih receptorjev. Približno 92% preiskovancev je ob izhodišču prejemalo zdravila za kardiovaskularne bolezni (kar ne vključuje zaviralcev ACE in zaviralcev angiotenzinskih receptorjev), približno 60% antitrombotična zdravila (kar vključuje acetilsalicilno kislino), 69 % pa statine.
Povprečna izhodiščna vrednost eGFR je bila 56,2 ml/min/1,73 m2 in približno 60% študijske populacije je imelo izhodiščno vrednost eGFR < 60 ml/min/1,73 m2. Delež preiskovancev s predhodno kardiovaskularno boleznijo je bil 50,4%, 14,8% pa jih je imelo anamnezo srčnega popuščanja.
Primarni sestavljeni opazovani dogodek v študiji CREDENCE je bil čas do prvega pojava končne ledvične odpovedi (ki je bila opredeljena kot eGFR < 15 ml/min/1,73 m2, začetek kroničnega dializnega zdravljenja ali presaditev ledvice), podvojitev koncentracije kreatinina v serumu ali smrt zaradi ledvične bolezni ali kardiovaskularna smrt.
Kanagliflozin 100 mg je statistično značilno zmanjšal tveganje za prvi pojav katerega od dogodkov v okviru primarnega sestavljenega opazovanega dogodka končne ledvične odpovedi, za podvojitev koncentracije kreatinina v serumu ali za smrt zaradi ledvične bolezni ali kardiovaskularno smrt [p<0,0001; razmerje ogroženosti: 0,70; 95-odstotni IZ: 0,57; 0,84] (glejte sliko 4). Učinek zdravljenja je bil podoben v vseh podskupinah, vključno z vsemi tremi sloji glede na eGFR, in pri preiskovancih z anamnezo kardiovaskularne bolezni ali brez nje.
Na osnovi spodaj prikazane Kaplan-Meierjeve krivulje časa do prvega pojava dogodka v okviru primarnega sestavljenega opazovanega dogodka je bil učinek zdravljenja s kanagliflozinom 100 mg opazen od 52. tedna dalje in se je ohranil do konca študije (slika 3).
Kanagliflozin 100 mg je statistično značilno zmanjšal tveganje za kardiovaskularne sekundarne opazovane dogodke, kot je prikazano na sliki 4.
Slika 3: Študija CREDENCE: Čas do prvega pojava dogodka v okviru primarnega sestavljenega opazovanega dogodka* 95-odstotni IZ pri večkratnem testiranju (RCI, Repeated Confidence Interval) za primarni opazovani dogodek z nadzorovanjem stopnje napake prve vrste pri testiranju skupine hipotez z dvosmerno zastavljeno stopnjo značilnosti 0,05.
Slika 4: Učinek zdravljenja na primarni sestavljeni opazovani dogodek, na posamezne dogodke, ki ga sestavljajo, in na sekundarne opazovane dogodkeKot je prikazano na sliki 5, se je pri bolnikih s placebom eGFR s časom zmanjševala progresivno linearno, v skupini s kanagliflozinom pa se je eGFR v 3. tednu hitro zmanjšala, nato pa se je zmanjševanje upočasnilo. Po 52. tednu je bilo v skupini s kanagliflozinom zmanjšanje eGFR po
metodi povprečja najmanjših kvadratov manjše kot v skupini s placebom, učinek zdravljenja pa se je ohranil do zaključka zdravljenja.
Slika 5: Časovni potek spreminjanja eGFR od izhodiščne vrednosti po metodi povprečja najmanjših kvadratov (analiza podatkov, zbranih v času zdravljenja)V študiji CREDENCE je bila incidenčna stopnja neželenih dogodkov, povezanih z ledvicami, manjša v skupini s kanagliflozinom 100 mg kot v skupini s placebom (5,71 na 100 bolnikov-let pri uporabi kanagliflozina 100 mg in 7,91 na 100 bolnikov-let pri uporabi placeba).
Pediatrična populacija
Učinkovitost pri urejanju glikemije in varnost pri otrocih, starih 10 let in več
Študija DIA3018 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana, dvoskupinska, z vzporedno primerjavo skupin, multicentrična študija, ki je trajala 52 tednov, s 26-tedenskim osnovnim dvojno slepim obdobjem zdravljenja, ki mu je sledilo 26-tedensko dvojno slepo podaljšano obdobje zdravljenja. V študijo so bili vključeni otroci, stari 10 let in več, s sladkorno boleznijo tipa 2 in neustrezno urejeno glikemijo (HbA1c ≥ 6,5 % do ≤ 11,0 %), ki so bili pred presejalnim pregledom samo na dieti in telesni vadbi ali pa so kot dodatek k dieti in telesni vadbi prejemali stabilen odmerek metformina (z insulinom ali brez njega) ali pa so prejemali stabilno monoterapijo z insulinom. Skupno 171 bolnikov je bilo randomiziranih v 2 skupini zdravljenja (zdravilo Invokana 100 mg ali placebo). Povprečna starost bolnikov je bila 14,3 leta, od tega jih je bilo 47,4 % mlajših od 15 let. Od
84 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Invokana, je bilo 33 bolnikov, ki so imeli v 12. tednu
HbA1c ≥ 7,0 % in eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2, ponovno randomiziranih v 13. tednu, pri čemer jih je 16 nadaljevalo z odmerkom 100 mg, 17 bolnikom pa so odmerek povečali na 300 mg. Ob izhodišču je bila povprečna vrednost HbA1c 8,0 % (8,3 % v skupini s placebom in 7,8 % v skupini s kanagliflozinom). Razlika v spremembi prilagojene povprečne vrednosti HbA1c v 26. tednu med kanagliflozinom (N = 77) in placebom (N = 80) -0,76 % je bila klinično pomembna in statistično značilna (95 odstotni IZ -1,25, -0,27; p = 0,002).
Farmakokinetika kanagliflozina je v bistvu enaka pri zdravih osebah in pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Pri zdravih osebah je po enkratnem peroralnem odmerku 100 mg oziroma 300 mg prišlo do hitre absorpcije kanagliflozina, pri čemer je do največje koncentracije v plazmi prišlo
1 do 2 uri po odmerjanju (mediana vrednost Tmax). Največja koncentracija kanagliflozina v plazmi (Cmax) in njegova AUC sta se povečevali sorazmerno z odmerkom v okviru odmerjanja od 50 mg do 300 mg. Navidezni končni razpolovni čas (t1/2) (izražen kot povprečna vrednost ± standardna deviacija) je bil 10,6 ± 2,13 ur oziroma 13,1 ± 3,28 ur pri odmerku 100 mg oziroma 300 mg. Do stanja dinamičnega ravnovesja je prišlo po 4 do 5 dneh odmerjanja 100 mg do 300 mg kanagliflozina enkrat na dan. Farmakokinetika kanagliflozina ni odvisna od časa odmerjanja, po večkratnih odmerkih
100 mg in 300 mg pa je prišlo do kopičenja kanagliflozina v plazmi v obsegu do 36%. Absorpcija
Povprečna absolutna peroralna biološka uporabnost kanagliflozina je približno 65%. Sočasno odmerjanje kanagliflozina z obrokom, ki vsebuje veliko maščob, ni vplivalo na farmakokinetiko kanagliflozina, zato je zdravilo Invokana mogoče jemati s hrano ali brez nje, vendar je glede na njegovo zmožnost, da zmanjša nihanje koncentracije glukoze po obroku zaradi zakasnitve absorpcije glukoze v črevesju, priporočeno jemati zdravilo Invokana pred prvim dnevnim obrokom (glejte poglavji 4.2 in 5.1).
Porazdelitev
Pri zdravih osebah je bil povprečen volumen porazdelitve kanagliflozina v stanju dinamičnega ravnovesja po enkratni intravenski infuziji 83,5 litrov, kar kaže na obsežno porazdelitev v tkivih. Kanagliflozin se v veliki meri veže na beljakovine v plazmi (v 99%), večinoma na albumine. Vezava na beljakovine ni odvisna od koncentracije kanagliflozina v plazmi. Pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter vezava na beljakovine v plazmi ni pomembno spremenjena.
Biotransformacija
O-glukuronidacija je glavna presnovna pot izločanja kanagliflozina, in sicer večinoma poteka z encimoma UGT1A9 in UGT2B4, pri čemer nastaneta dva neaktivna O-glukuronidna presnovka. Obseg z encimom CYP3A4 posredovanega (oksidativnega) metabolizma kanagliflozina pri ljudeh je majhen (znaša približno 7%).
V in vitro študijah kanagliflozin pri odmerkih, višjih od terapevtskih, ni niti zaviral izoencimov citokroma P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, ali CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
niti induciral CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4. In vivo niso opazili klinično pomembnega učinka na CYP3A4 (glejte poglavje 4.5).
Izločanje
Po odmerjanju enkratnega s [14C] označenega peroralnega odmerka kanagliflozina zdravim osebam so 41,5% danega radioaktivnega odmerka prestregli v blatu v obliki kanagliflozina, 7,0% v obliki hidroksiliranega metabolita in 3,2% v obliki O-glukuronidnega presnovka. Obseg enterohepatične cirkulacije kanagliflozina je zanemarljiv.
Približno 33% danega radioaktivno označenega odmerka se je izločilo z urinom, največ v obliki
O-glukuronidnih presnovkov (30,5%). V urinu se je izločil manj kot 1% odmerka nespremenjenega kanagliflozina. Ledvični očistek pri odmerkih 100 mg in 300 mg je znašal od 1,30 ml/min do
1,55 ml/min.
Kanagliflozin je učinkovina z majhnim očistkom, saj je njegov povprečni sistemski očistek pri zdravih osebah po intravenskem odmerjanju približno 192 ml/min.
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
V odprti študiji s posameznimi odmerki so ocenjevali farmakokinetične lastnosti kanagliflozina v odmerku 200 mg pri odraslih osebah z različnimi stopnjami okvare ledvic (po klasifikaciji glede na
očistek kreatinina po Cockroft-Gaultovi enačbi) v primerjavi z zdravimi osebami. V študijo je bilo vključenih 8 odraslih oseb z normalno ledvično funkcijo (z očistkom kreatinina ≥ 80 ml/min), 8 oseb z blago okvaro ledvic (z očistkom kreatinina od 50 ml/min do < 80 ml/min), 8 oseb z zmerno okvaro ledvic (z očistkom kreatinina od 30 ml/min do < 50 ml/min), 8 oseb s hudo okvaro ledvic (z očistkom kreatinina < 30 ml/min) in 8 oseb s končno ledvično odpovedjo, ki so se zdravili s hemodializo.
Največja koncentracija (Cmax) kanagliflozina je bila zmerno povečana pri bolnikih z blago, z zmerno oziroma s hudo okvaro ledvic, in sicer za 13%, za 29% oziroma za 29%, pri bolnikih, ki so se zdravili s hemodializo, pa ni bila povečana. Pri bolnikih z blago, z zmerno oziroma s hudo okvaro ledvic je bila AUC kanagliflozina v plazmi povečana za približno 17%, 63% oziroma 50% v primerjavi z zdravimi osebami, AUC bolnikov s končno ledvično odpovedjo pa je bila podobna AUC pri zdravih osebah.
Kanagliflozin se pri hemodializi odstrani le v zanemarljivo majhnem obsegu.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (Child-Pugh razreda A) oziroma z zmerno okvaro jeter (Child-Pugh razreda B) so po enkratnem odmerku 300 mg kanagliflozina vrednosti geometričnega povprečja Cmax kanagliflozina znašale 107% oziroma 96% teh vrednosti pri odraslih osebah z normalno jetrno funkcijo, geometrično povprečje AUC kanagliflozina pa je znašalo 110% oziroma 111% te vrednosti pri osebah z normalno jetrno funkcijo.
Navedene razlike ne veljajo za klinično pomembne. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) ni na voljo nobenih kliničnih izkušenj z uporabo kangliflozina.
Starostniki
Po podatkih populacijske farmakokinetične analize starost ni klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko kanagliflozina (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).
Pediatrična populacija
Preučevali so farmakokinetične in farmakodinamične podatke, zbrane iz študij faze 1 in faze 3 kanagliflozina pri otrocih, starih 10 let in več, s sladkorno boleznijo tipa 2 . Peroralna uporaba kanagliflozina v odmerku 100 mg in 300 mg je pripeljala do odgovorov, ki so bili skladni s tistimi, ki so jih opazili pri odraslih bolnikih. Farmakometrično modeliranje kaže, da lahko izpostavljenost pri otrocih z nizko telesno maso (s telesno maso < 50 kg) po uporabi 300 mg enkrat na dan preseže izpostavljenost pri odraslih, doseženo pri enakem odmerku (glejte tudi poglavji 4.2 in 4.4).
Druge posebne populacije
Farmakogenetika
UGT1A9 in UGT2B4 sta podvržena genetskemu polimorfizmu. Pri analizi združenih kliničnih podatkov so opazili povečanja v AUC kanagliflozina pri prenašalcih UGT1A9*1/*3 za 26% in pri prenašalcih UGT2B4*2/*2 za 18%. Ni pričakovano, da bi bila ta povečanja izpostavljenosti kanagliflozinu klinično pomembna. Verjetno je učinek večji, če je posameznik homozigot (UGT1A9*3/*3, pogostnost < 0,1%), vendar tega niso preiskovali.
Po podatkih analize populacijske farmakokinetike spol, rasa/etnična pripadnost in indeks telesne mase niso klinično pomembno vplivali na farmakokinetiko kanagliflozina.
Farmacevtski podatki - Invokana 300 mg
Jedro tablete
laktoza
mikrokristalna celuloza (E460[i]) hidroksipropil celuloza (E463) premrežen natrijev karmelozat (E468) magnezijev stearat (E572)
Filmska obloga
Invokana 100 mg filmsko obložene tablete
Polivinilalkohol (E1203) titanov dioksid (E171) makrogol/PEG 3350 (E1521) smukec (E553b)
rumeni železov oksid (E172)
Invokana 300 mg filmsko obložene tablete
Polivinilalkohol (E1203) titanov dioksid (E171) makrogol/PEG 3350 (E1521) smukec (E553b)
Perforiran pretisni omot iz polivinilklorida/aluminijeve folije (PVC/Al), za posamezni odmerek. Velikosti pakiranj so 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 in 100 x 1 filmsko obložena tableta.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.