Celsentri 300 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Celsentri 300 mg
Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem okužbe s HIV. Odmerjanje
Pred uporabo zdravila CELSENTRI je treba potrditi, da je prisoten le CCR5-tropni HIV-1 (tj. da ni ugotovljen CXCR4- ali dualno/mešano-tropni virus); za potrditev je treba uporabiti ustrezno validirano in občutljivo metodo odkrivanja ter svež vzorec krvi. V kliničnih študijah zdravila CELSENTRI so uporabljali Monogramov preskus Trofile (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Tropizma virusa ni mogoče varno predvideti na podlagi anamneze o terapiji ali na podlagi ocene shranjenih vzorcev.
Za zdaj ni podatkov o ponovni uporabi zdravila CELSENTRI pri bolnikih, pri katerih je trenutno ugotovljiv samo CCR5-tropni HIV-1, imajo pa anamnezo o neuspehu zdravljenja z zdravilom CELSENTRI (ali drugimi antagonisti CCR5) s CXCR4- ali dualno/mešano-tropnim virusom. Za virološko suprimirane bolnike ni podatkov o prehodu z zdravil iz druge protiretrovirusne skupine na zdravilo CELSENTRI. V poštev pridejo druge možnosti zdravljenja.
Odrasli
Priporočeni odmerek zdravila CELSENTRI je 150 mg (z močnim zaviralcem CYP3A, z ali brez močnega induktorja CYP3A), 300 mg (brez močnih zaviralcev ali induktorjev CYP3A) ali 600 mg dvakrat na dan (z močnim induktorjem CYP3A, brez močnega zaviralca CYP3A), odvisno od interakcij s sočasnim protiretrovirusnim zdravljenjem ali z drugimi zdravili (glejte poglavje 4.5).
Otroci, starejši od 2 let in s telesno maso vsaj 10 kg
Priporočeni odmerek zdravila CELSENTRI mora temeljiti na telesni masi (kg) in ne sme preseči priporočenega odmerka za odrasle. Če otrok ne more zanesljivo pogoltniti tablet zdravila CELSENTRI, mu je treba predpisati peroralno raztopino (20 mg/ml) (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila CELSENTRI peroralna raztopina).
Priporočeni odmerek zdravila CELSENTRI se razlikuje glede na medsebojna delovanja s sočasnim protiretrovirusnim zdravljenjem in drugimi zdravili. Za ustrezno odmerjanje za odrasle bolnike glejte poglavje 4.5.
Številna zdravila zaradi medsebojnega delovanja močno vplivajo na izpostavljenost maraviroku. Pred določitvijo odmerka zdravila CELSENTRI glede na telesno maso skrbno preglejte preglednico 2 v poglavju 4.5, da boste natančno določili ustrezen odmerek za odrasle. Ustrezen pediatrični odmerek lahko potem razberete iz preglednice 1, spodaj. Če ste še vedno negotovi, se posvetujte s farmacevtom.
Preglednica 1: Priporočena shema odmerjanja pri otrocih, starih 2 leti ali več in s telesno maso vsaj 10 kg
| Odmerjanje za odrasle* | Sočasna zdravila | Odmerek zdravila CELSENTRI pri otrocih glede na telesno maso | |||
| od 10 do manj kot 20 kg | od 20 domanj kot 30 kg | od 30 do manj kot40 kg | vsaj 40 kg | ||
| 150 mg dvakrat na dan | zdravilo CELSENTRI zzdravili, ki so močni zaviralci CYP3A (zinduktorjemCYP3A ali brez njega) | 50 mg dvakrat na dan | 75 mg dvakrat na dan | 100 mg dvakrat na dan | 150 mg dvakrat na dan |
| 300 mg dvakrat na dan | zdravilo CELSENTRI zzdravili, ki niso močni zaviralci ali močni induktorji CYP3A | Podatkov v podporo tem odmerkom ni. | 300 mg dvakrat na dan | 300 mg dvakrat na dan | |
| 600 mg dvakrat na dan | zdravilo CELSENTRI zzdravili, ki so induktorji CYP3A (brez močnegazaviralca CYP3A) | Podatkov v podporo tem odmerkom ni in zdravilo CELSENTRI ni priporočeno za otroke, ki sočasno jemljejo zdravila z medsebojnim delovanjem, zaradi katerih bi bil pri odraslih potreben odmerek 600 mg dvakrat na dan. | |||
*Na podlagi medsebojnih delovanj zdravil (glejte poglavje 4.5). Posebne populacije
Starejši
Izkušnje pri bolnikih, starejših od 65 let, so omejene (glejte poglavje 5.2), zato je treba pri tej populaciji zdravilo CELSENTRI uporabljati previdno.
Okvara ledvic
Pri odraslih bolnikih z očistkom kreatinina <80 mL/min, ki hkrati jemljejo močne zaviralce CYP3A4, je potrebno interval odmerjanja maraviroka prilagoditi na 150 mg enkrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 4.5).
Primeri zdravilnih učinkovin z močnim zaviralnim učinkom na CYP3A4:
-
z ritonavirjem okrepljeni zaviralci proteaz (razen kombinacije tipranavir/ritonavir),
-
kobicistat,
-
itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin in telitromicin,
-
telaprevir in boceprevir.
Pri odraslih bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min), ki jemljejo močne zaviralce CYP3A4, je treba zdravilo CELSENTRI uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Podatkov, ki bi omogočili priporočilo specifičnega odmerka pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic, ni. Zato je treba zdravilo CELSENTRI pri tej populaciji uporabljati previdno.
Okvara jeter
Podatkov pri odraslih bolnikih z okvaro jeter je malo in podatkov, ki bi omogočili priporočilo specifičnega odmerka za pediatrične bolnike, ni. Zato je treba zdravilo CELSENTRI pri bolnikih z okvaro jeter uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija (otroci, mlajši od 2 let ali s telesno maso manj kot 10 kg)
Varnost in učinkovitost zdravila CELSENTRI pri otrocih, mlajših od 2 let oziroma s telesno maso manj kot 10 kg, še nista bili dokazani (glejte poglavje 5.2). Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Peroralna uporaba.
Zdravilo CELSENTRI je mogoče jemati s hrano ali brez nje.
Preobčutljivost na učinkovino, arašide ali sojo ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Bolezni jeter
Varnost in učinkovitost maraviroka nista specifično raziskani pri bolnikih s pomembno osnovno boleznijo jeter.
V povezavi z maravirokom so bili opisani primeri hepatotoksičnosti in jetrne odpovedi z alergijskimi značilnostmi. Poleg tega so v študijah predhodno zdravljenih, s HIV okuženih bolnikov, ob maraviroku zabeležili več neželenih učinkov na jetra, niso pa se v celoti povečali nenormalni izvidi testov jetrne funkcije 3. oz. 4. stopnje po ACTG (glejte poglavje 4.8). Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov, zabeležene pri še nezdravljenih bolnikih, so bile občasne in po terapevtskih skupinah uravnotežene (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih z obstoječo disfunkcijo jeter, vključno s kroničnim aktivnim hepatitisom, se lahko med kombinirano protiretrovirusno terapijo pogosteje pojavijo nepravilnosti delovanja jeter, zato morate takšne bolnike nadzorovati skladno z običajno prakso.
Prekinitev uporabe maraviroka pride močno v poštev pri bolnikih z znaki ali simptomi akutnega hepatitisa, zlasti če obstaja sum na preobčutljivost za zdravilo ali so jetrne transaminaze zvišane v kombinaciji z izpuščajem ali drugimi sistemskimi simptomi možne preobčutljivosti (npr. srbeč izpuščaj, eozinofilija ali zvišanje IgE).
O bolnikih sočasno okuženih z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C je malo podatkov (glejte poglavje 5.1). Pri zdravljenju teh bolnikov je potrebna previdnost. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja hepatitisa B in/ali C glejte tudi ustrezne informacije o teh zdravilih.
Izkušnje pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem jeter so omejene, zato je treba maravirok v tej populaciji uporabljati previdno (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Hude kožne in preobčutljivostne reakcije
Pri bolnikih, ki so jemali maravirok, so bile opisane preobčutljivostne reakcije, vključno s hudimi in potencialno smrtno nevarnimi; večinoma so se pojavile sočasno z drugimi zdravili, ki so prav tako povezana s takšnimi reakcijami. Med temi reakcijami so bile izpuščaj, zvišana telesna temperatura ter včasih moteno delovanje organov in odpoved jeter. Če se pojavijo znaki ali simptomi hudih kožnih ali preobčutljivostnih reakcij, nemudoma nehajte uporabljati maravirok in druga sumljiva zdravila.
Kontrolirati je treba klinično stanje in pomembne laboratorijske izvide krvi ter uvesti ustrezno simptomatsko zdravljenje.
Srčno-žilna varnost
O uporabi maraviroka pri bolnikih s hudimi srčnožilnimi boleznimi so na voljo le omejeni podatki, zato je pri zdravljenju teh bolnikov z maravirokom potrebna posebna previdnost. V ključnih študijah že zdravljenih bolnikov so bili dogodki koronarne bolezni srca pogostejši pri bolnikih, ki so prejemali maravirok, kot pri tistih, ki so prejemali placebo (11 med 609 bolnikov let v primerjavi z 0 med 111 bolnikov let spremljanja). Med še nezdravljenimi bolniki je bil delež takšnih dogodkov z maravirokom podobno majhen kot s primerjalnim zdravilom (efavirenz).
Posturalna hipotenzija
Ko so maravirok uporabili v študijah pri zdravih prostovoljcih v odmerkih, večjih od priporočenih, so zabeležili primere simptomatske posturalne hipotenzije pogosteje kot pri placebu. Previdnost je potrebna v primeru uporabe maraviroka pri bolnikih, sočasno zdravljenih s kakšnim zdravilom, ki znižuje krvni tlak. Maravirok je treba previdno uporabljati tudi pri bolnikih s hudo insuficeno ledvic in tistih z dejavniki tveganja za posturalno hipotenzijo ali z njeno anamnezo. Bolniki s sočasnimi kardiovaskularnimi boleznimi imajo lahko večje tveganje za kardiovaskularne neželene učinke, ki jih izzove posturalna hipotenzija.
Okvara ledvic
Bolniki s hudo insuficienco ledvic, ki dobivajo močne zaviralce CYP3A ali okrepljene zaviralce proteaz in maravirok, imajo lahko večje tveganje posturalne hipotenzije. To tveganje je posledica možnega povečanja največje koncentracije maraviroka, če je maravirok pri teh bolnikih uporabljen hkrati z močnimi zaviralci CYP3A ali okrepljenimi zaviralci proteaz.
Sindrom imunske obnove
Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki imajo v času uvedbe kombinirane protiretrovirusne terapije (KPRT) hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali rezidualne oportunistične patogene ter povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Ponavadi so takšne reakcije opažali v prvih nekaj tednih ali mesecih po začetku KPRT. Pomembni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali fokalne okužbe z mikobakterijami in pljučnica s Pneumocystis jiroveci (včasih imenovana Pneumocystis carinii). Vsak simptom vnetja, ki se pojavi, je treba oceniti in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno. Poročajo, da se med imunsko reaktivacijo lahko pojavijo tudi avtoimunske bolezni (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja.
Tropizem
Maravirok naj bi uporabljali le, če je z ustrezno validirano in občutljivo metodo (glejte poglavja 4.1, 4.2 in 5.1) ugotovljen CCR5-tropni HIV-1 (tj. ni odkrit CXCR4- ali dualno/mešano-tropni virus). V kliničnih študijah maraviroka so uporabljali Monogramov preskus Trofile. Tropizma virusa ni mogoče predvideti na podlagi anamneze o terapiji ali na podlagi shranjenih vzorcev.
Pri bolnikih z okužbo s HIV-1 sčasoma pride do sprememb v tropizmu virusa. Zdravljenje je torej treba začeti v kratkem času po testu tropizma.
Ugotovljeno je, da je odpornost predhodno neodkritih CXCR4-tropnih virusov iz manjšinske virusne populacije proti drugim skupinam protiretrovirusnih zdravil podobna kot odpornost CCR5-tropnih virusov.
Na osnovi izsledkov klinične študije pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni, maraviroka pri tej populaciji ni priporočeno uporabljati (glejte poglavje 5.1).
Prilagoditev odmerka
Zdravnik mora poskrbeti za ustrezno prilagoditev odmerka maraviroka, kadar je le-ta uporabljen sočasno z močnimi zaviralci in/ali induktorji CYP3A4; takšna sočasna uporaba namreč lahko vpliva na koncentracijo maraviroka in njegove terapevtske učinke (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Prosimo, glejte tudi ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravila za druga protiretrovirusna zdravila, uporabljena v kombinaciji.
Osteonekroza
Čeprav se smatra, da je etiologija multifaktorska (vključuje uporabo kortikosteroidov, uživanje alkohola, hudo imunosupresijo in višji indeks telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali predvsem pri bolnikih z napredovalo okužbo s HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombinirani protiretrovirusni terapiji (KPRT). Bolnikom je treba povedati, da naj se posvetujejo s svojim zdravnikom, če se jim pojavijo bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave pri gibanju.
Potencialni vpliv na imunost
Antagonisti CCR5 lahko potencialno oslabijo imunski odziv na določene okužbe. To je treba upoštevati pri zdravljenju okužb, kot so aktivna tuberkuloza in invazivne glivične okužbe. V ključnih študijah je bila incidenca okužb, značilnih za aids, podobna med kraki z maravirokom ter s placebom.
Pomožne snovi
Zdravilo CELSENTRI vsebuje sojin lecitin.
Če je bolnik preobčutljiv za arašide ali sojo, zdravila CELSENTRI ne sme uporabljati.
Zdravilo CELSENTRI vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Maravirok se presnavlja s citokromoma P450 CYP3A4 in CYP3A5. Sočasna uporaba maraviroka z zdravili, ki inducirajo CYP3A4, lahko zmanjša koncentracijo maraviroka in njegove terapevtske učinke. Sočasna uporaba maraviroka z zdravili, ki zavirajo CYP3A4, lahko poveča koncentracijo maraviroka v plazmi. V primeru sočasne uporabe maraviroka z močnimi zaviralci in/ali induktorji CYP3A4 je priporočljivo prilagoditi odmerek maraviroka. Dodatne podrobnosti o sočasni uporabi zdravil so navedene spodaj (glejte preglednico 2).
Maravirok je substrat prenašalcev P-glikoproteina in OATP1B1, vendar učinek teh prenašalcev na izpostavljenost maraviroku ni znan.
Na podlagi podatkov in vitro in kliničnih podatkov ima maravirok majhen potencial za vpliv na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil. Študije In vitro so pokazale, da maravirok v klinično pomembnih koncentracijah ne zavira OATP1B1, MRP2 ali nobenega od pomembnih encimov P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ali CYP3A4). Maravirok ni klinično
pomembno vplival na farmakokinetiko midazolama, peroralnih kontraceptivov etinilestradiola in levonorgestrela, ali na razmerje med 6β-hidroksikortizolom in kortizolom v urinu, kar kaže na odsotnost zaviranja ali indukcije CYP3A4 in vivo. Pri višji izpostavljenosti maraviroku ni mogoče izključiti potencialnega zaviranja CYP2D6.
Na račun ledvičnega očistka gre približno 23 % celotnega očistka maraviroka, kadar je le-ta uporabljen brez zaviralcev CYP3A4. Študije in vitro so pokazale, da maravirok v klinično pomembnih koncentracijah ne zavira nobenega od pomembnih prenašalcev ledvičnega privzema (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 in OCTN2). Dodatno, sočasna uporaba maraviroka s tenofovirjem (substrat za ledvično izločanje) in kotrimoksazolom (vsebuje trimetoprim, zaviralec ledvičnega transporta kationov) ni vplivala na farmakokinetiko maraviroka. Poleg tega sočasna uporaba maraviroka z lamivudinom/zidovudinom ni pokazala, da bi maravirok vplival na farmakokinetiko lamivudina (ki se izloči predvsem skozi ledvice) ali zidovudina (presnova, ki ne poteka s P450, in izločanje skozi
ledvice). Maravirok in vitro zavira P-glikoprotein (IC50 je 183 µM). Vendar pa maravirok in vivo ne vpliva pomembno na farmakokinetiko digoksina. Ni mogoče izključiti, da maravirok poveča izpostavljenost substratu P-glikoproteina dabigatran-eteksilatu.
Preglednica 2: Medsebojno delovanje in priporočeni odmerki za odraslea skupaj z drugimi zdravili
| Zdravila po terapevtskih področjih (v študiji uporabljeni odmerek zdravilaCELSENTRI) | Učinki na koncentracijo zdravilne učinkovineČe ni navedeno drugače, gre za spremembo geometrijskih sredin | Priporočila glede sočasne uporabe pri odraslih |
| PROTIMIKROBNE UČINKOVINE | ||
| Protiretrovirusna zdravila | ||
| Farmakokinetični spodbujevalci | ||
| Kobicistat | Interakcij niso raziskali.Kobicistat je močan zaviralec CYP3A. | Če je zdravilo CELSENTRI uporabljeno sočasno s kobicistatom, je treba njegov odmerek zmanjšati na 150 mgdvakrat na dan. |
| Zaviralci nukleozidne in nukleotidne reverzne transkriptaze (NRTI) | ||
| Lamivudin 150 mg dvakrat na dan (maravirok 300 mgdvakrat na dan) | Lamivudin AUC12: ↔ 1,13 Lamivudin Cmax: ↔ 1,16Koncentracija maraviroka ni bila merjena, učinki niso pričakovani. | Pomembno medsebojno delovanje ni ugotovljeno/pričakovano.Zdravilo CELSENTRI 300 mg dvakrat na dan in nukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze je mogoče uporabljati sočasno brez prilagoditve odmerka. |
| Tenofovir 300 mg enkrat na dan (maravirok 300 mgdvakrat na dan) | Maravirok AUC12: ↔ 1,03 Maravirok Cmax: ↔ 1,03Koncentracija tenofovirja ni bila merjena,učinki niso pričakovani. | |
| Zidovudin 300 mg dvakrat na dan (maravirok 300 mgdvakrat na dan) | Zidovudin AUC12: ↔ 0,98 Zidovudin Cmax: ↔ 0,92Koncentracija maraviroka ni bila merjena,učinki niso pričakovani. | |
| Zaviralci integraze | ||
| Elvitegravir/ritonavir 150/100 mg enkrat na dan(maravirok 150 mg dvakrat na dan) | Maravirok AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)Maravirok Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)Maravirok C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26) | Kot posamezna zdravilna učinkovina je elvitegravir indiciran samo v kombinaciji z zaviralci proteaz, okrepljenimi z ritonavirjem.Ni pričakovati, da bi elvitegravir kot tak klinično pomembno vplival na izpostavljenost maraviroku.Opaženi učinek pripisujejo ritonavirju.Odmerek zdravila CELSENTRI je treba prilagoditi skladno s priporočili za sočasno zdravljenje s kominacijo zaviralec proteaz (PI)/ritonavir (glejte zaviralciproteaz (PI)). |
| Raltegravir 400 mg dvakrat na dan (marivarok 300 mg dvakrat na dan) | Maravirok AUC12: ↓ 0,86 Maravirok Cmax: ↓ 0,79Raltegravir AUC12: ↓ 0,63 Raltegravir Cmax: ↓ 0,67 Raltegravir C12: ↓ 0,72 | Ni klinično pomembnih medsebojnih učinkov. Zdravilo CELSENTRI 300 mg dvakrat na dan je mogoče uporabljati sočasno zraltegravirjem brez prilagoditve odmerka. |
| Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI) | ||
| Efavirenz 600 mg | Maravirok AUC12: ↓ 0,55 | Če je zdravilo CELSENTRI |
| enkrat na dan | Maravirok Cmax: ↓ 0,49 | uporabljeno sočasno z |
| (maravirok 100 mg | Koncentracija efavirenza ni bila merjena, | efavirenzom, brez drugega |
| dvakrat na dan) | učinki niso pričakovani. | močnega zaviralca CYP3A4, je |
| treba njegov odmerek povečati na | ||
| 600 mg dvakrat na dan. | ||
| Za kombinacijo z efavirenzem in | ||
| zaviralci proteaz glejte priporočilo | ||
| navedeno ločeno spodaj. | ||
| Etravirin 200 mg dvakrat na dan (maravirok 300 mg dvakrat na dan) | Maravirok AUC12: ↓ 0,47 Maravirok Cmax: ↓ 0,40Etravirin AUC12: ↔ 1,06Etravirin Cmax: ↔ 1,05 Etravirin C12: ↔ 1,08 | Etravirin je odobren samo za uporabo z okrepljenimi zaviralci proteaz. Za kombinacije z etravirinom in zaviralci proteaz glejte spodaj. |
| Nevirapin 200 mg | Maravirok AUC12: ↔ v primerjavi s | Primerjava izpostavljenosti pri |
| dvakrat na dan | kontrolnimi osebami iz preteklosti | kontrolnih osebah iz preteklosti |
| (maravirok 300 mg | Maravirok Cmax: ↑ v primerjavi s | kaže, da je mogoče zdravilo |
| enkraten odmerek) | kontrolnimi osebami iz preteklosti | CELSENTRI 300 mg dvakrat na |
| Koncentracija nevirapina ni bila merjena, | dan uporabljati sočasno z | |
| učinki niso pričakovani. | nevirapinom brez prilagoditve | |
| odmerka. | ||
| Zaviralci proteaz (PI) | ||
| Atazanavir 400 mg enkrat na dan (maravirok 300 mgdvakrat na dan) | Maravirok AUC12: ↑ 3,57 Maravirok Cmax: ↑ 2,09Koncentracija atanazavirja ni bila merjena,učinki niso pričakovani. | Če je zdravilo CELSENTRI uporabljeno sočasno z zaviralcem proteaz, je treba njegov odmerek zmanjšati na 150 mg dvakrat na dan; izjema je uporaba v kombinaciji s tipranavirjem/ritonavirjem: v tem primeru mora biti odmerek zdravila CELSENTRI 300 mg dvakrat na dan. |
| Atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg enkrat na dan(maravirok 300 mg dvakrat na dan) | Maravirok AUC12: ↑ 4,88 Maravirok Cmax: ↑ 2,67Koncentraciji atanazavirja/ritonavirja nista bili merjeni, učinki niso pričakovani. | |
| Lopinavir/ritonavir400 mg/100 mg dvakrat na dan(maravirok 300 mg dvakrat na dan) | Maravirok AUC12: ↑ 3,95 Maravirok Cmax: ↑ 1,97Koncentraciji lopinavirja/ritonavirja nista bili merjeni, učinki niso pričakovani. | |
| Sakvinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg dvakrat na dan (maravirok 100 mgdvakrat na dan) | Maravirok AUC12: ↑ 9,77 Maravirok Cmax: ↑ 4,78Koncentraciji sakvinavirja/ritonavirja nista bili merjeni, učinki niso pričakovani. | |
| Darunavir/ritonavir600 mg/100 mg dvakrat na dan(maravirok 150 mg dvakrat na dan) | Maravirok AUC12: ↑ 4,05 Maravirok Cmax: ↑ 2,29Koncentracija darunavirja/ritonavirja se je ujemala s podatki iz preteklosti. | |
| Nelfinavir | Podatki o sočasni uporabi z nelfinavirjem | |
| so omejeni. Nelfinavir je močan zaviralec | ||
| CYP3A4 in pričakovati je mogoče | ||
| zvišanje koncentracije maraviroka. | ||
| Indinavir | Podatki o sočasni uporabi z indinavirjem | |
| so omejeni. Indinavir je močan zaviralec | ||
| CYP3A4. Analiza populacijske | ||
| farmakokinetike v študijah 3. faze kaže, da | ||
| zmanjšanje odmerka maraviroka med | ||
| sočasno uporabo z indinavirjem omogoči | ||
| ustrezno izpostavljenost maraviroku. | ||
| Tipranavir/ritonavir | Maravirok AUC12: ↔ 1,02 | |
| 500 mg/200 mg dvakrat | Maravirok Cmax: ↔ 0,86 | |
| na dan | Koncentracija tipranavirja/ritonavirja je | |
| (maravirok 150 mg | bila skladna s podatki iz preteklosti. | |
| dvakrat na dan) | ||
| Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg dvakrat na dan(maravirok 300mg dvakrat na dan) | Maravirok AUC12: ↑ 2,49 Maravirok Cmax: ↑ 1,52 Maravirok C12: ↑ 4,74Amprenavir AUC12: ↓ 0,65 Amprenavir Cmax: ↓ 0,66 Amprenavir C12: ↓ 0,64 | Sočasna uporaba ni priporočljiva. Opaženo bistveno zmanjšanje Cmin amprenavirja lahko pri bolnikih povzroči virološki neodziv. |
| Ritonavir AUC12: ↓ 0,66 Ritonavir Cmax: ↓ 0,61 Ritonavir C12: ↔ 0,86 | ||
| Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze (NNRTI) + zaviralci proteaz (PI) | ||
| Efavirenz 600 mg enkrat na dan + lopinavir/ritonavir400 mg/100 mg dvakrat na dan(maravirok 300 mg dvakrat na dan) | Maravirok AUC12: ↑ 2,53 Maravirok Cmax: ↑ 1,25 Koncentracije efavirenza inlopinavirja/ritonavirja niso bile merjene, učinki niso pričakovani. | Če je zdravilo CELSENTRI uporabljeno sočasno z efavirenzom in zaviralcem proteaz, je treba njegov odmerek zmanjšati na 150 mg dvakrat na dan (izjema je sočasna uporaba s tipranavirjem/ritonavirjem, kjer mora biti odmerek 600 mg dvakrat na dan).Sočasna uporaba zdravila CELSENTRI infosamprenavirja/ritonavirja ni priporočljiva. |
| Efavirenz 600 mg enkrat na dan + sakvinavir/ritonavir 1000 mg/100 mg dvakrat na dan (maravirok 100 mgdvakrat na dan) | Maravirok AUC12: ↑ 5,00 Maravirok Cmax: ↑ 2,26 Koncentracije efavirenza insakvinavirja/ritonavirja niso bile merjene, učinki niso pričakovani. | |
| Efavirenz in atazanavir/ritonavir ali darunavir/ritonavir | Ni raziskano. Glede na obseg zavrtja z atazanavirjem/ritonavirjem ali darunavirjem/ritonavirjem brez efavirenza je mogoče pričakovati večjoizpostavljenost. | |
| Etravirin in darunavir/ritonavir (maravirok 150 mg dvakrat na dan) | Maravirok AUC12: ↑ 3,10 Maravirok Cmax: ↑ 1,77Etravirin AUC12: ↔ 1,00 Etravirin Cmax: ↔ 1,08Etravirin C12: ↓ 0,81 | Če je zdravilo CELSENTRI uporabljeno sočasno z etravirinom in zaviralcem proteaz, je treba njegov odmerek zmanjšati na 150 mg dvakrat na dan . |
| Darunavir AUC12: ↓ 0,86 Darunavir Cmax: ↔ 0,96 Darunavir C12: ↓ 0,77 | Sočasna uporaba zdravila CELSENTRI infosamprenavirja/ritonavirja ni priporočljiva. | |
| Ritonavir AUC12: ↔ 0,93Ritonavir Cmax: ↔ 1,02 Ritonavir C12: ↓ 0,74 | ||
| Etravirin in lopinavir/ritonavir, sakvinavir/ritonavir ali atazanavir/ritonavir | Ni raziskano. Glede na obseg zavrtja z lopinavirjem/ritonavirjem, sakvinavirjem/ritonavirjem ali atazanavirjem/ritonavirjem brez etravirina je mogoče pričakovati večjoizpostavljenost. | |
| ANTIBIOTIKI | ||
| Sulfametoksazol/ | Maravirok AUC12: ↔ 1,11 | Zdravilo CELSENTRI 300 mg |
| trimetoprim | Maravirok Cmax: ↔ 1,19 | dvakrat na dan je mogoče |
| 800 mg/160 mg dvakrat | Koncentraciji | uporabljati sočasno s |
| na dan | sulfametoksazola/trimetoprima nista bili | sulfametoksazolom/trimetoprimom |
| (maravirok 300 mg | merjeni, učinki niso pričakovani. | brez prilagoditve odmerka. |
| dvakrat na dan) | ||
| Rifampicin 600 mg | Maravirok AUC: ↓ 0,37 | Če je zdravilo CELSENTRI |
| enkrat na dan | Maravirok Cmax: ↓ 0,34 | uporabljeno sočasno z |
| (maravirok 100 mg | Koncentracija rifampicina ni bila merjena, | rifampicinom, brez močnega |
| dvakrat na dan) | učinki niso pričakovani. | zaviralca CYP3A4, je treba njegov |
| odmerek povečati na 600 mg | ||
| dvakrat na dan. Ta prilagoditev | ||
| odmerka ni raziskana pri bolnikih | ||
| s HIV. Glejte tudi poglavje 4.4. | ||
| Rifampicin + efavirenz | Kombinacija obeh induktorjev ni raziskana. Obstaja lahko tveganje za suboptimalno koncentracijo z izgubovirološkega odziva in pojavom odpornosti. | Sočasna uporaba zdravila CELSENTRI ter rifampicina in efavirenza ni priporočljiva. |
| Rifabutin + zaviralci proteaz | Ni raziskano. Rifabutin velja za šibkejši induktor kot rifampicin. Med kombinirano uporabo rifabutina z zaviralci proteaz, ki so močni zaviralci CYP3A4, je mogoče pričakovati neto zaviralen učinek na maravirok. | Če je zdravilo CELSENTRI uporabljeno sočasno z rifabutinom in zaviralcem proteaz, je treba njegov odmerek zmanjšati na 150 mg dvakrat na dan; izjema je sočasna uporaba s tipranavirjem/ritonavirjem: v tem primeru mora biti odmerek 300 mg dvakrat na dan. Glejte tudi poglavje 4.4.Sočasna uporaba zdravila CELSENTRI infosamprenavirja/ritonavirja ni priporočljiva. |
| Klaritromicin, telitromicin | Ni raziskano; ker pa sta oba močna zaviralca CYP3A4, je mogoče pričakovatizvišanje koncentracije maraviroka. | Med sočasno uporabo zdravila CELSENTRI s klaritromicinomoz. telitromicinom je treba njegov |
| odmerek zmanjšati na 150 mg dvakrat na dan. | ||
| ANTIEPILEPTIKI | ||
| Karbamezepin, fenobarbital, fenitoin | Ni raziskano, vendar so močni induktorji CYP3A4, zato je mogoče pričakovati znižanje koncentracije maraviroka. | Če je zdravilo CELSENTRI uporabljeno sočasno s karbamazepinom, fenobarbitalom ali fenitoinom, brez močnega zaviralca CYP3A4, je treba odmerek zdravila CELSENTRIpovečati na 600 mg dvakrat na dan. |
| ANTIMIKOTIKI | ||
| Ketokonazol 400 mg enkrat na dan (maravirok 100 mg dvakrat na dan) | Maravirok AUCtau: ↑ 5,00 Maravirok Cmax: ↑ 3,38 Koncentracija ketokonazola ni bila merjena, učinki niso pričakovani. | Med sočasno uporabo zdravila CELSENTRI s ketokonazolom je treba odmerek zdravila CELSENTRI zmanjšati na 150 mgdvakrat na dan. |
| Itrakonazol | Ni raziskano. Itrakonazol je močan zaviralec CYP3A4 in pričakovati je mogoče povečanje izpostavljenosti maraviroku. | Med sočasno uporabo zdravila CELSENTRI z itrakonazolom je treba odmerek zdravilaCELSENTRI zmanjšati na 150 mg dvakrat na dan. |
| Flukonazol | Flukonazol velja za zmeren zaviralec CYP3A4. Študije populacijske farmakokinetike kažejo, da odmerkamaraviroka ni treba prilagajati. | Zdravilo CELSENTRI 300 mg dvakrat na dan je treba uporabljati previdno, če je uporabljen sočasnos flukonazolom. |
| PROTIVIRUSNA ZDRAVILA | ||
| Zdravila proti hepatitisu B | ||
| Pegilirani interferon | Pegilirani interferon ni raziskan; medsebojno delovanje ni pričakovano. | Zdravilo CELSENTRI 300 mg dvakrat na dan je mogoče uporabljati sočasno z pegiliranim interferonom brez prilagoditveodmerka. |
| Zdravila proti hepatitisu C | ||
| Ribavirin | Ribavirin ni raziskan; medsebojno delovanje ni pričakovano. | Zdravilo CELSENTRI 300 mg dvakrat na dan je mogočeuporabljati sočasno z ribavirinom brez prilagoditve odmerka. |
| ZLORABA ZDRAVIL | ||
| Metadon | Ni raziskano, medsebojno delovanje ni pričakovano. | Zdravilo CELSENTRI 300 mg dvakrat na dan je mogoče uporabljati sočasno z metadonombrez prilagoditve odmerka. |
| Buprenorfin | Ni raziskano, medsebojno delovanje ni pričakovano. | Zdravilo CELSENTRI 300 mg dvakrat na dan je mogoče uporabljati sočasno zbuprenorfinom brez prilagoditve odmerka. |
| ZDRAVILA ZA ZNIŽEVANJE RAVNI LIPIDOV | ||
| Statini | Ni raziskano, medsebojno delovanje ni pričakovano. | Zdravilo CELSENTRI 300 mg dvakrat na dan je mogoče uporabljati sočasno s statini brezprilagoditve odmerka. |
| ANTIARITMIKI | ||
| Digoksin 0,25 mg enkraten odmerek (maravirok 300 mg dvakrat na dan) | Digoksin. AUCt: ↔ 1,00 Digoksin. Cmax: ↔ 1,04Koncentracija maraviroka ni bila merjena, medsebojno delovanje ni pričakovano. | Zdravilo CELSENTRI 300 mg dvakrat na dan in digoksin je mogoče uporabljati sočasno brez prilagoditve odmerka.Vpliv maraviroka na digoksin vodmerku 600 mg 2-krat na dan ni raziskan. |
| Peroralni kontraceptivi | ||
| Etinilestradiol30 mikrogramov enkrat na dan(maravirok 100 mg dvakrat na dan) | Etinilestradiol. AUCt: ↔ 1,00 Etinilestradiol. Cmax: ↔ 0,99 Koncentracija maraviroka ni bila merjena, medsebojno delovanje ni pričakovano. | Zdravilo CELSENTRI 300 mg dvakrat na dan je mogoče uporabljati sočasno z etinilestradiolom brez prilagoditveodmerka. |
| Levonorgestrel 150 mikrogramov enkrat na dan(maravirok 100 mg dvakrat na dan) | Levonorgestrel. AUC12: ↔ 0,98 Levonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01 Koncentracija maraviroka ni bila merjena, medsebojno delovanje ni pričakovano. | Zdravilo CELSENTRI 300 mg dvakrat na dan je mogoče uporabljati sočasno zlevonorgestrelom brez prilagoditve odmerka. |
| Sedativi | ||
| Benzodiazepini | ||
| Midazolam 7,5 mg enkraten odmerek (maravirok 300 mg dvakrat na dan) | Midazolam. AUC: ↔ 1,18 Midazolam. Cmax: ↔ 1,21Koncentracija maraviroka ni bila merjena, medsebojno delovanje ni pričakovano. | Zdravilo CELSENTRI 300 mg dvakrat na dan je mogoče uporabljati sočasno z midazolamom brez prilagoditveodmerka. |
| ZDRAVILA RASTLINSKEGA IZVORA | ||
| Šentjanževka (Hypericum perforatum) | Pričakovati je mogoče, da sočasna uporaba maraviroka in šentjanževke bistveno zniža koncentracijo maraviroka. To lahko povzroči suboptimalno raven maraviroka, izgubo virološkega odziva in možen pojavodpornosti proti maraviroku. | Sočasna uporaba maraviroka in šentjanževke ali pripravkov, ki vsebujejo šentjanževko, ni priporočljiva. |
a Glejte preglednico 1 za priporočila o odmerjanju maraviroka pri pediatričnih bolnikih v primeru sočasne uporabe s protiretrovirusnim zdravljenjem in drugimi zdravili.
Nosečnost
Podatkov o uporabi maraviroka pri nosečnicah je malo. Vpliv maraviroka na nosečnost ni znan. Študije na živalih so pri večji izpostavljenosti pokazale reproduktivno toksičnost. Pri raziskanih vrstah je bila primarna farmakološka aktivnost (afiniteta za CCR5 receptor) omejena (glejte poglavje 5.3).
Maravirok je med nosečnostjo dovoljeno uporabiti le v primeru, da pričakovane koristi upravičujejo
možno tveganje za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se maravirok pri človeku izloča v materino mleko. Razpoložljivi toksikološki podatki pri živalih kažejo na obsežno izločanje maraviroka v mleko. Pri raziskanih vrstah je bila primarna farmakološka aktivnost (afiniteta za CCR5 receptor) omejena (glejte poglavje 5.3). Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti.
Priporočljivo je, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo, da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka.
Plodnost
O vplivu maraviroka na plodnost pri ljudeh ni podatkov. Pri podganah ni bilo neželenih učinkov na plodnost pri samcih ali samicah (glejte poglavje 5.3).
Maravirok ima lahko manjši vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnikom je treba povedati, da je bilo med zdravljenjem z maravirokom zabeleženo pojavljanje omotice. Pri razmisleku o bolnikovi sposobnosti vožnje, kolesarjenja ali upravljanja strojev je treba upoštevati bolnikovo klinično stanje in značilnosti neželenih učinkov maraviroka.
Povzetek varnostnega profila
Odrasli
Ocena z zdravljenjem povezanih neželenih učinkov temelji na podatkih dobljenih v dveh študijah faze 2b/3 pri že zdravljenih odraslih bolnikih (MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2) in eni študiji pri še nezdravljenih odraslih bolnikih (MERIT), okuženih s CCR5-tropnim virusom HIV-1 (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Najpogosteje opisani neželeni učinki v študijah faze 2b/3 so bili navzea, driska, utrujenost in glavobol. Ti neželeni učinki so bili pogosti (≥ 1/100 do < 1/10).
Preglednica neželenih učinkov
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnosti so opredeljene kot zelo pogosto (≥ 1/10), pogosto (≥ 1/100 do < 1/10), občasno (≥ 1/1.000 do < 1/100), redko (≥1/10.000 do <1/1.000) ali neznano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). Spodaj navedeni neželeni učinki in laboratorijske nepravilnosti niso prilagojeni glede na izpostavljenost.
Preglednica 3: Neželeni učinki, opaženi v kliničnih preskušanjih ali v obdobju trženja
| Organski sistem | Neželeni učinek | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | pljučnica, kandidoza požiralnika | občasni |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | rak žolčevoda, difuzni velikocelični limfom B, Hodgkinova bolezen, metastaze v kosteh, metastaze v jetrih, metastaze v peritoneju, raknazofarinksa, karcinom požiralnika | redki |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | anemija | pogosti |
| pancitopenija, granulocitopenija | redki | |
| Presnovne in prehranske motnje | anoreksija | pogosti |
| Psihiatrične motnje | depresija, nespečnost | pogosti |
| Bolezni živčevja | konvulzije in konvulzivne motnje | občasni |
| Srčne bolezni | angina pektoris | redki |
| Žilne bolezni | posturalna hipotenzija (glejte poglavje 4.4) | občasni |
| Bolezni prebavil | bolečine v trebuhu, flatulenca, navzea | pogosti |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišanje alanin-aminotransferaze,zvišanje aspartat-aminotransferaze | pogosti |
| hiperbilirubinemija,zvišanje gama-glutamiltransferaze | občasni | |
| toksični hepatitis, odpoved jeter, ciroza jeter, zvišanje alkalne fosfataze v krvi | redki | |
| jetrna odpoved z alergijskimi značilnostmi | zelo redki | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj | pogosti |
| Stevens-Johnsonov sindrom/toksičnaepidermalna nekroliza | redki/neznana | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | miozitis,zvišanje kreatin-fosfokinaze v krvi | občasni |
| atrofija mišic | redki | |
| Bolezni sečil | odpoved ledvic, proteinurija | občasni |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | astenija | pogosti |
Opis izbranih neželenih učinkov
Poročali so o pozni obliki preobčutljivostnih reakcij, ki so se praviloma pojavile v 2-6 tednih po začetku zdravljenja in so obsegale izpuščaj, zvišano telesno temperaturo, eozinofilijo in jetrne reakcije (glejte tudi poglavje 4.4). Kožne in jetrne reakcije se lahko pojavijo kot same ali v kombinaciji.
Pri bolnikih, okuženih s HIV, ki imajo v času uvedbe kombinirane protiretrovirusne terapije (KPRT) hudo imunsko pomanjkljivost, se lahko pojavi vnetna reakcija na asimptomatske ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročajo o avtoimunskih boleznih (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis); čas do njihovega nastanka je spremenljiv, zato se lahko pojavijo tudi več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Poročali so o primerih osteonekroze, predvsem pri bolnikih s splošno priznanimi dejavniki tveganja, napredovalo okužbo s HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombinirani protiretrovirusni terapiji (KPRT). Pogostnost le-teh je neznana (glejte poglavje 4.4).
Poročali so o primerih sinkope povzročene zaradi posturalne hipotenzije. Laboratorijske nepravilnosti
Preglednica 4 prikazuje nenormalnosti 3. in 4. stopnje (merila ACTG), ki so imele incidenco ≥ 1 %, na podlagi največje spremembe vrednosti laboratorijskih preiskav, ne glede na izhodiščne vrednosti.
Preglednica 4: Nenormalnosti 3. in 4. stopnje (merila ACTG), ki so imele incidenco ≥ 1 %, na podlagi največje spremembe vrednosti laboratorijskih preiskav, ne glede na izhodiščne vrednosti; študiji MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2 (kumulativna analiza, do 48 tednov)
| Laboratorijski parameter | Meja | Maravirok 300 mg dvakrat na dan+ OOTn = 421* (%) | Placebo + OOTn = 207* (%) |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |||
| Aspartat-aminotransferaza | > 5,0 x ZNM | 4,8 | 2,9 |
| Alanin-aminotransferaza | > 5,0 x ZNM | 2,6 | 3,4 |
| Celotni bilirubin | > 5,0 x ZNM | 5,5 | 5,3 |
| Bolezni prebavil | |||
| Amilaza | > 2,0 x ZNM | 5,7 | 5,8 |
| Lipaza | > 2,0 x ZNM | 4,9 | 6,3 |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |||
| Absolutno število nevtrofilcev | < 750/mm3 | 4,3 | 1,9 |
ZNM: zgornja normalna meja OOT: optimizirana osnovna terapija
* Odstotki temeljijo na celotnem številu bolnikov, ovrednotenih za vsak laboratorijski parameter.
Študije MOTIVATE so bile podaljšane po 96 tednih z opazovalno fazo do 5 let, da bi ocenili dolgoročno varnost maraviroka. Dolgoročna varnost/opazovani dogodki (LTS/SE – The Long Term safety/Selected Endpoints) so vključevali smrtne izide, dogodke značilne za AIDS, odpoved jeter, miokardni infarkt/srčno ishemijo, maligne bolezni, rabdomializo in druge hude okužbe pri uporabi maraviroka. Pri osebah, ki so prejemale maravirok v tej opazovalni fazi, je bila incidenca teh opazovanih dogodkov v skladu z incidenco, opaženo v prejšnjih obdobjih opazovanja v študijah.
Pri še nezdravljenih bolnikih je bila incidenca laboratorijskih nenormalnosti 3. in 4. stopnje po merilih ACTG v terapevtski skupini z maravirokom in v terapevtski skupini z efavirenzem podobna.
Pediatrična populacija
Značilnosti neželenih učinkov pri pediatričnih bolnikih temeljijo na 48-tedenskih podatkih o varnosti iz študije A4001031 v kateri so 103 s HIV-1 okužene in predhodno že zdravljene bolnike, stare od 2 do vključno 18 let, zdravili z maravirokom dvakrat na dan ob optimizirani osnovni terapiji (OOT). V celoti so bile varnostne značilnosti pri pediatričnih bolnikih podobne kot v kliničnih študijah pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
Največji aplicirani odmerek v kliničnih študijah je bil 1.200 mg. Neželeni učinek, ki je omejeval odmerek, je bila posturalna hipotenzija.
Podaljšanje intervala QT so pri psih oz. opicah opažali ob koncentracijah v plazmi, ki so bile 6-krat oz. 12-krat tolikšne, kot so pričakovane pri ljudeh ob uporabi največjega priporočenega odmerka 300 mg dvakrat na dan. Vendar pa v kliničnih študijah 3. faze, v katerih so uporabljali priporočeni odmerek maraviroka, in v specifični farmakokinetični študiji za oceno potenciala maraviroka za podaljšanje intervala QT, niso ugotovili klinično pomembnega podaljšanja QT v primerjavi s placebom + OOT.
Vodenje
Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje maraviroka ni. Zdravljenje prevelikega odmerjanja mora obsegati splošne podporne ukrepe, vključno s tem, da bolnik leži, in natančno oceno bolnikovih vitalnih znakov, krvnega tlaka in EKG.
Če je indicirano, lahko za odstranitev neabsorbiranega maraviroka uporabimo bruhanje ali izpiranje želodca. Kot pomoč za odstranitev neabsorbiranega zdravila je mogoče uporabiti aktivno oglje.
Maravirok je zmerno vezan na beljakovine, zato lahko pri njegovem odstranjevanju koristi dializa. Nadaljnje vodenje mora potekati po priporočilih nacionalnega centra za zastrupitve, če so na voljo.
Farmakološke lastnosti - Celsentri 300 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, druga zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, oznaka ATC: J05AX09
Mehanizem delovanja
Maravirok sodi v terapevtsko skupino, imenovano antagonisti CCR5. Selektivno se veže na humani kemokinski receptor CCR5 in tako CCR5-tropnemu HIV-1 prepreči vstop v celice.
Protivirusno delovanje in vitro
Maravirok in vitro ne deluje proti virusom, ki lahko kot soreceptor za vstop uporabijo CXCR4 (duotropni ali CXCR4-tropni virusi; v nadaljevanju: "uporabniki CXCR4"). Za serum prilagojena vrednost EC90 v 43 primarno HIV-1 kliničnih izolatih je bila 0,57 (0,06–10,7) ng/ml, brez bistvenih sprememb med različnimi testiranimi podvrstami. Protivirusno delovanje maraviroka proti HIV-2 ni ocenjeno. Za podrobnosti glejte farmakološko poglavje Evropskega javnega poročila o oceni zdravila (EPAR) CELSENTRI, ki je dostopno na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA).
Maravirok, uporabljen v celični kulturi z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, ni bil antagonističen s celo vrsto nukleozidnih zaviralcev reverzne transkriptaze, nenukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze, zaviralci proteaz ali zaviralcem fuzije HIV enfuvirtidom.
Virološki pobeg
Virološki pobeg maraviroku se lahko zgodi na 2 načina: s pojavnostjo že obstoječega virusa, ki lahko kot vstopni soreceptor uporabi CXCR4 (virus uporabnik CXCR4), ali s selekcijo virusa, ki še naprej uporablja izključno CCR5 z vezanim zdravilom (CCR5-tropni virus).
In vitro
In vitro so z zaporedno pasažo dveh CCR5-tropnih virusov (0 laboratorijskih sevov, 2 klinična izolata) selekcionirali variante HIV-1 z manjšo občutljivostjo za maravirok. Proti maraviroku odporni virusi so ostali CCR5-tropni in sprememba iz CCR5-tropnega virusa v virus uporabnik CXCR4 se ni pojavila.
Fenotipska odpornost
Krivulje odziva na koncentracijo za viruse, odporne proti maraviroku, so bile fenotipsko določene s krivuljami, ki v preskusih z zaporednimi razredčenji maraviroka niso dosegle 100 % zavrtja (<100% maksimalni delež zaviranja (MPI)). Tradicionalna IZ50/IZ90-kratna sprememba ni bila uporabna za merjenje fenotipske odpornosti, ker so bile te vrednosti včasih nespremenjene kljub bistveno zmanjšani občutljivosti.
Genotipska odpornost
Ugotovljeno je bilo kopičenje mutacij v ovojničnem glikoproteinu gp120 (virusna beljakovina, ki se veže na soreceptor CCR5). Položaj mutacij se med različnimi izolati ni skladal. Zato pomen teh mutacij za občutljivost za maravirok pri drugih virusih ni znana.
Navzkrižna odpornost in vitro
V celični kulturi so bili za maravirok občutljivi klinični izolati HIV-1, odporni proti nukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze, nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze, zaviralcem proteaz in enfuvirtidu. Proti maraviroku odporni virusi, ki so se pojavili in vitro, so ostali občutljivi za zaviralec fuzije enfuvirtid in zaviralec proteaz sakvinavir.
In vivo
Predhodno zdravljeni odrasli bolniki
V ključnih študijah (MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2) je od presejanja do izhodišča (obdobje od 4 do 6 tednov) pri 7,6 % bolnikov prišlo do spremembe tropizma od CCR5-tropizma v CXCR4-tropizem ali dualni/mešani tropizem.
Neuspeh z virusom uporabnikom CXCR4
Ob neuspehu terapije so virus uporabnik CXCR4 ugotovili pri približno 60 % preiskovancev, pri katerih zdravljenje z maravirokom ni bilo uspešno, in pri 6 % preiskovancev, pri katerih se je neuspeh zdravljenja pojavil v kraku s placebom + OOT. Da bi raziskali verjetni izvir virusa uporabnika CXCR4 med zdravljenjem, so opravili podrobno klonsko analizo virusov 20 reprezentativnih preiskovancev (16 preiskovancev iz kraka z maravirokom in 4 preiskovancev iz kraka s placebom + OOT), pri katerih so ob neuspehu terapije ugotovili virus uporabnik CXCR4. Analiza je pokazala, da je virus uporabnik CXCR4 vzniknil iz predobstoječega, izhodiščno neodkritega rezervoarja uporabnikov CXCR4 in ni nastal zaradi mutacije izhodiščno prisotnega CCR5-tropnega virusa.
Analiza tropizma po neuspehu terapije z maravirokom ob virusu uporabniku CXCR4 pri bolnikih s CCR5 virusom v izhodišču, je pokazala, da se je med več kot 35 dnevnim spremljanjem populacija virusov povrnila v CCR5-tropizem pri 33 od 36 bolnikov.
Na podlagi razpoložljivih podatkov kaže, da je ob neuspehu z virusom uporabnikom CXCR4 odpornost proti drugim protiretrovirusnim zdravilom podobna kot izhodiščno v CCR5-tropni populaciji. Zato je treba pri izbiri terapije predpostaviti, da je vzorec odpornosti med virusi, ki so del predhodno neodkrite populacije uporabnikov CXCR4 (tj. manjšinske populacije virusov), enak kot v CCR5-tropni populaciji.
Neuspeh s CCR5-tropnim virusom
Fenotipska odpornost
Med bolniki, ki so imeli ob neuspehu zdravljenja z maravirokom CCR5-tropni virus, je imelo 22 od 58 bolnikov virus z zmanjšano občutljivostjo za maravirok. Pri preostalih 36 bolnikih ni bilo znakov za virus z zmanjšano občutljivostjo, kot so ugotovile eksploracijske virološke analize v reprezentativni skupini. Ta skupina je imela značilnosti, ki ustrezajo nizki komplianci (nizke in spremenljive ravni zdravila ter pogosto izračunana visoka rezidualna občutljivost OOT). Pri neuspešno zdravljenih bolnikih, ki so imeli samo CCR5-tropni virus, lahko maravirok smatramo kot še vedno učinkovit, če je MPI ≥95% (meritev z metodo PhenoSense Entry). Preostale in vivo aktivnosti virusov z MPI vrednostmi <95% niso določili.
Genotipska odpornost
Pri razmeroma majhnem številu oseb, katerih zdravljenje je vključevalo maravirok, se je pojavil neuspeh s fenotipsko odpornostjo (tj. zmožnost uporabe CCR5 z vezanim zdravilom z MPI < 95 %). Doslej niso identificirali nobenih podpisnih mutacij. Doslej identificirane substitucije aminokislin gp120 so odvisne od konteksta in so same po sebi nepredvidljive, kar zadeva občutljivost za maravirok.
Predhodno zdravljeni pediatrični bolniki
V analizi podatkov ob 48. tednu (N = 103) so ne-CCR5-tropni virus ob virološkem neodzivu odkrili pri 5/23 (22 %) preiskovancih. Dodaten preiskovanec je imel ob virološkem neodzivu CCR5-tropni virus z zmanjšano občutljivostjo za maravirok, ki pa se ni ohranil do konca zdravljenja. Preiskovanci z virološkim neodzivom so bili na splošno po vsem sodeč slabo kompliantni tako z maravirokom kot z osnovnimi protiretrovirusnimi učinkovinami svojih terapevtskih shem. V celoti so bili mehanizmi odpornosti proti maraviroku v tej, predhodno že zdravljeni pediatrični populaciji podobni kot so jih opažali pri odraslih.
Klinični rezultati
Študije pri predhodno že zdravljenih odraslih bolnikih okuženih z CCR5-tropnim virusom
Klinično učinkovitost delovanja maraviroka (v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili) na raven HIV RNA v plazmi in število celic CD4+ so raziskali v dveh ključnih randomiziranih dvojno slepih multicentričnih študijah (MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2, n = 1076 ) pri bolnikih, okuženih s CCR5-tropnim HIV-1 (ugotovljeno z Monogramovim preskusom Trofile).
Bolniki, ki so bili primerni za ti študiji, so bili predhodno izpostavljeni vsaj 3 skupinam protiretrovirusnih zdravil [≥ 1 nukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze, ≥ 1 nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze, ≥ 2 zaviralcem proteaz in/ali enfurvirtidu] ali so imeli dokumentirano odpornost proti vsaj enemu pripadniku vsake od teh skupin. Bolniki so bili v razmerju 2:2:1 randomizirani na maravirok 300 mg (enakovrednost odmerka) enkrat na dan, dvakrat na dan ali placebo v kombinaciji z optimizirano osnovno terapijo (OOT), ki je obsegala od 3 do 6 protiretrovirusnih zdravil (izključujoč nizkoodmerni ritonavir). Optimizirana osnovna terapija je bila izbrana glede na anamnezo o preiskovančevi terapiji ter meritve izhodiščne genotipske in fenotipske odpornosti virusov.
Preglednica 5: Demografske in izhodiščne značilnosti bolnikov (kumulativno za študiji MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2)
| Demografske in izhodiščne značilnosti | Maravirok 300 mg dvakrat na dan+ OOTn = 426 | Placebo + OOTn = 209 |
| Starost (leta)(Razpon, leta) | 46,321–73 | 45,729–72 |
| Moški | 89,7 % | 88,5 % |
| Rasa (belci/črnci/drugi) | 85,2 % / 12 % / 2,8 % | 85,2 % / 12,4 % /2,4 % |
| Povprečna izhodiščna vrednost HIV-1 RNA(log10 kopij/ml) | 4,85 | 4,86 |
| Mediano izhodiščno število celic CD4+ (celic/mm3)(razpon, celic/mm3) | 166,8(2,0–820,0) | 171,3(1,0–675,0) |
| Presejalno virusno breme > 100.000 kopij/ml | 179 (42,0 %) | 84 (40,2 %) |
| Izhodiščno število celic CD4+ ≤ 200 celic/mm3 | 250 (58,7 %) | 118 (56,5 %) |
| Število (odstotek) bolnikov s seštevkom GSS1: 012≥ 3 | 102 (23,9 %)138 (32,4 %)80 (18,8 %)104 (24,4 %) | 51 (24,4 %)53 (25,4 %)41 (19,6 %)59 (28,2 %) |
1 Na podlagi testa odpornosti GeneSeq.
V obe ključni klinični študiji je bilo vključenih le malo bolnikov iz drugih etničnih skupin razen belcev, zato je podatkov za te populacije bolnikov zelo malo.
Povprečno povečanje števila celic CD4+ od izhodišča pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje neuspešno zaradi spremembe tropizma v dualni/mešani tropizem ali CXCR4, je bilo v skupini, ki je dobivala maravirok 300 mg dvakrat na dan in optimizirano osnovno terapijo (OOT), večje (+ 56 celic/mm3) kot med bolniki, pri katerih sta bila neuspešna placebo + OOT (+13,8 celic/mm3), ne glede na tropizem.
Preglednica 6: Izidi učinkovitosti po 48 tednih (kumulativno za študiji MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2)
| Izidi | Maravirok 300 mg dvakrat na dan+ OOT n = 426 | Placebo + OOTn = 209 | Razlika1 (interval zaupanja2) |
| HIV-1 RNAPovprečna sprememba od izhodišča(log kopij/ml) | -1,837 | -0,785 | -1,055(-1,327, -0,783) |
| Odstotek bolnikov s HIV-1RNA < 400 kopij/ml | 56,1 % | 22,5 % | Razmerje obetov: 4,76(3,24; 7,00) |
| Odstotek bolnikov s HIV-1 RNA < 50 kopij/ml | 45,5 % | 16,7 % | Razmerje obetov: 4,49(2,96; 6,83) |
| Število celic CD4+ Povprečna sprememba odizhodišča (celic/µL) | 122,78 | 59,17 | 63,13(44,28; 81,99)2 |
1 Vrednosti p < 0,0001
2 Intervali zaupanja so bili za vse primarne cilje učinkovitosti 95 %, za spremembo HIV-1 RNA od izhodišča pa 97,5 %.
V retrospektivni analizi študij MOTIVATE z občutljivejšim preskusom presejalnega testa tropizma (Trofile ES), je bil delež odziva 48,2 % pri bolnikih ( < 50 kopij/ml po 48 tednih), pri katerih so ob začetku raziskave ugotovili samo CCR5-tropni virus in so jih zdravili z maravirokom + OOT (n=328), pri bolnikih, ki so prejemali placebo + OOT (n=178), pa je bil delež odziva 16,3%.
Kombinacija maravirok 300 mg dvakrat na dan + OOT je prekašala placebo + OOT po vseh analiziranih podskupinah bolnikov (glejte preglednico 7). Izid je bil manj ugoden pri bolnikih z izhodiščno zelo majhnim številom CD4+ (tj. < 50 celic/µl). Ta podskupina je imela veliko slabih prognostičnih označevalcev, tj. izdatno odpornost in veliko izhodiščno virusno breme. Kljub temu je bila dokazana bistvena terapevtska korist zdravila CELSENTRI v primerjavi s placebom + OOT (glejte preglednico 7).
Preglednica 7: Delež bolnikov, ki so po 48 tednih dosegli < 50 kopij/ml po podskupinah (kumulativno za študiji MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2)
| Podskupine | HIV-1 RNA < 50 kopij/ml | |
| Maravirok 300 mg dvakrat na dan+ OOT n = 426 | Placebo + OOTn = 209 | |
| Presejalna HIV-1 RNA (kopij/ml): | ||
| < 100,000 | 58,4 % | 26,0 % |
| ≥ 100,000 | 34,7 % | 9,5 % |
| Izhodiščno število CD4+ (celic/µl): | ||
| < 50 | 16,5 % | 2,6 % |
| 50–100 | 36,4 % | 12,0 % |
| 101–200 | 56,7 % | 21,8 % |
| 201–350 | 57,8 % | 21,0 % |
| ≥ 350 | 72,9 % | 38,5 % |
| Število aktivnih PRZ v OOT1: | ||
| 0 | 32,7 % | 2,0 % |
| 1 | 44,5 % | 7,4 % |
| 2 | 58,2 % | 31,7 % |
| ≥ 3 | 62 % | 38,6 % |
1Na podlagi GSS.
Študije pri predhodno že zdravljenih odraslih bolnikih okuženih z ne-CCR5-tropnim virusom
Študija A4001029 je bila eksplorativna študija pri bolnikih, okuženih z dualno/mešano-tropnim ali CXCR4-tropnim HIV-1; načrt študije je bil podoben kot načrt študij MOTIVATE 1 in MOTIVATE 2. Uporaba maraviroka pri teh preiskovancih ni bila povezana z bistvenim zmanjšanjem HIV1 RNA v primerjavi s placebom; neželenega učinka na število celic CD4+ niso ugotovili.
Študije pri predhodno še nezdravljenih odraslih bolnikih okuženih s CCR5-tropnim virusom
V dvojno slepi randomizirani študiji (MERIT), so raziskovali maravirok v primerjavi z efavirenzom, oba v kominaciji z zidovudinom/lamivudinom (n=721, 1:1). Po 48-tedenskem zdravljenju maravirok ni dosegel neinferiornosti glede na efavirenz pri končni točki HIV-1 RNA < 50 kopij/ml (65,3 proti 69,3 % za posamezno zdravilo, spodnja meja zaupanja -11,9 %). Več bolnikov je prekinilo zdravljenje z maravirokom zaradi nezadostne učinkovitosti (43 proti 15). Med bolniki z nezadostno učinkovitostjo je bil delež s pridobljeno odpornostjo za nukleozidne zaviralce reverzne transkriptaze (predvsem za lamivudin) večji v kraku z maravirokom. Manj bolnikov je prekinilo zdravljenje z maravirokom zaradi neželenih učinkov (15 proti 49).
Študije pri odraslih bolnikih, hkrati okuženih z virusom hepatitisa B in/ali hepatitisa C
Z multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano študijo je bila ocenjena jetrna varnost maraviroka v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili pri preiskovancih, okuženih z CCR5-tropnim virusom HIV-1 in HIV RNA < 50 kopij/ml, sočasno okuženih z virusom hepatitisa C in/ali hepatitisa B. 70 preiskovancev (Child-Pugh A, N = 64; Child-Pugh B, N = 6) so randomizirali v skupino z maravirokom, 67 preiskovancev (Child-Pugh A, N = 59; Child-Pugh B, N = 8) pa v skupino s placebom.
Primarni cilj je bila ocena pojavnosti nepravilnosti ALT 3. in 4. stopnje (> 5-kratna zgornja normalna meja (ZNM), če je bila izhodiščna vrednost ALT ≤ ZNM, ali > 3,5-kratna izhodiščna vrednost, če je bila izhodiščna vrednost ALT > ZNM) v 48. tednu. Primarni opazovani dogodek je do 48. tedna v
vsaki terapevtski skupini dosegel po en preiskovanec (v 8. tednu v skupini s placebom in v 36. tednu v skupini z maravirokom).
Študije pri predhodno že zdravljenih pediatričnih bolnikih okuženih z CCR5-tropnim virusom
Študija A4001031 je bilo odprto, multicentrično preskušanje pri pediatričnih bolnikih (starih od 2 leti do manj kot 18 let), okuženih s CCR5-tropnim virusom HIV-1, kot je bilo določeno s preskusom Trofile z večjo senzitivnostjo.
Preiskovanci so morali imeti ob presejanju HIV-1 RNA več kot 1.000 kopij/ml.
Vsi preiskovanci (n = 103) so prejemali maravirok dvakrat na dan in OOT. Odmerjanje maraviroka je temeljilo na telesni površini, odmerki pa so bili prilagojeni glede na to, ali je preiskovanec prejemal močne zaviralce in/ali induktorje CYP3A.
Pri pediatričnih bolnikih z uspešnim testom tropizma so dualno mešano/CXCR-tropni virus odkrili v približno 40 % vzorcev ob presejanju (8/27; 30 % v starosti od 2-6 let, 31/81; 38 % v starosti od 6-12 let in 41/90; 46 % v starosti 12-18 let); to kaže, kako pomembno je testiranje tropizma tudi v pediatrični populaciji.
V populaciji je bilo 52 % deklic in 69 % črncev; povprečna starost je bila 10 let (razpon: od 2 do 17 let). Izhodiščno je bila povprečna HIV-1 RNA v plazmi 4,3 log10 kopij/ml (razpon: od 2,4 do 6,2 log10 kopij/ml), povprečno število celic CD4+ je bilo 551 celic/mm3 (razpon: od 1 do 1654 celic/mm3) in povprečni odstotek CD4+ je bil 21 % (razpon: od 0 do 42 %).
Po 48 tednih (z analizo, ki je manjkajoče, zamenjavo ali prenehanje enačila z neuspehom) je HIV-1 RNA manj kot 48 kopij/ml doseglo 48 % preiskovancev, ki so prejemali maravirok in OOT; 65 % preiskovancev je doseglo HIV-1 RNA v plazmi manj kot 400 kopij/ml. Povprečno povečanje števila (odstotka) celic CD4+ od izhodišča do 48. tedna je bilo 247 celic/mm3 (5 %).
Absorpcija
Absorpcija maraviroka je variabilna z mnogimi vrhovi. Mediana največja koncentracija maraviroka v plazmi je dosežena po 2 urah (razpon od 0,5 do 4 ure) po posamičnem peroralnem zaužitju komercialno dostopne 300 mg tablete pri zdravih prostovoljcih. Farmakokinetika peroralnega maraviroka v odmernem območju ni sorazmerna odmerku. Absolutna biološka uporabnost 100 mg odmerka je 23 % in predvidoma 33 % pri 300 mg. Maravirok je substrat P-glikoproteina, efluksnega transporterja.
Zaužitje 300 mg tablete hkrati z zajtrkom z visoko vsebnostjo maščob je pri zdravih odraslih prostovoljcih znižalo Cmax in AUC maraviroka za 33 %, zaužitje 75 mg peroralne raztopine z zajtrkom z visoko vsebnostjo maščob pa je zmanjšalo AUC maraviroka za 73 %. Študije s tabletami so pokazale manjši vpliv hrane pri večjih odmerkih.
Ne v študijah pri odraslih (z uporabo tablet) ne v študijah pri pediatričnih bolnikih (z uporabo tablet in peroralne raztopine) ni bilo prehranskih omejitev. Rezultati ne kažejo pomembnih težav glede učinkovitosti ali varnosti ne v primeru jemanja na poln ne v primeru jemanja na prazen želodec. Zato je mogoče tablete in peroralno raztopino maraviroka v priporočenih odmerkih jemati s hrano ali brez nje; to velja za odrasle, mladostnike in otroke, stare 2 leti ali več in s telesno maso vsaj 10 kg (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Maravirok je (približno 76-odstotno) vezan na beljakovine v človeški plazmi in ima zmerno afiniteto za albumin in alfa-1-kisli glikoprotein. Volumen porazdelitve maraviroka je približno 194 litrov.
Biotransformacija
Študije pri človeku ter in vitro študije s človeškimi jetrnimi mikrosomi in eksprimiranimi encimi so pokazale, da se maravirok presnavlja predvsem s sistemom citokroma P450 v presnovke, ki so v bistvu neaktivni proti HIV-1. Študije in vitro kažejo, da je CYP3A4 glavni encim, odgovoren za presnovo maraviroka. Študije in vitro tudi kažejo, da polimorfni encimi CYP2C9, CYP2D6 in CYP2C19 ne prispevajo bistveno k presnovi maraviroka.
Po posamičnem peroralnem odmerku 300 mg je maravirok glavna komponenta v obtoku (približno
42 % radioaktivnosti). Najpomembnejši presnovek v obtoku pri človeku je sekundarni amin (približno 22 % radioaktivnosti), ki nastane z N-dealkilacijo. Ta polarni presnovek nima pomembnega farmakološkega delovanja. Drugi presnovki nastanejo z monooksidacijo in so le manj pomembne komponente radioaktivnosti v plazmi.
Izločanje
Študija masnega ravnovesja/izločanja je bila narejena z uporabo posamičnega 300 mg odmerka maraviroka, označenega s 14C. Približno 20 % radioaktivnosti se je pojavilo v urinu in 76 % v blatu v 168 urah. Maravirok je bil glavna komponenta v urinu (povprečje 8 % odmerka) in blatu (povprečje 25 % odmerka). Preostanek se je izločil v obliki presnovkov. Po intravenski aplikaciji (30 mg) je bila razpolovna doba maraviroka 13,2 uri, 22 % odmerka se je v nespremenjeni obliki izločilo v urinu in vrednosti celotnega očistka ter ledvičnega očistka so bile 44,0 l/h ter 10,17 l/h.
Posebne populacije bolnikov:
Pediatrična populacija
Intenzivno so farmakokinetiko maraviroka ocenili pri 50 predhodno že zdravljenih pediatričnih bolnikih (starih od 2 do 18 let in s telesno maso od 10,0 do 57,6 kg), okuženih s CCR5-tropnim virusom HIV-1, v fazi določanja odmerka v kliničnem preskušanju A4001031. Bolniki so odmerke na dan intenzivnega vrednotenja farmakokinetike dobili s hrano, optimizirane tako, da je bila med odmernim intervalom dosežena povprečna koncentracija (Cpovp) več kot 100 ng/ml; sicer pa so maravirok jemali s hrano ali brez nje. Začetni odmerek maraviroka je bil preračunan iz odmerka za odrasle na podlagi telesne površine 1,73 m2 na pasove (m2) telesne površine za otroke in mladostnike. Poleg tega je bilo pri odmerjanju upoštevano, ali preiskovanec kot del OOT prejema močne zaviralce CYP3A (38/50), močne induktorje CYP3A (2/50) ali druga sočasna zdravila, ki niso močni zaviralci ali močni induktorji CYP3A (10/50). Redka ocena farmakokinetike je bila opravljena pri vseh preiskovancih, vključno z dodatnimi 47 preiskovanci, ki so prejemali močne zaviralce CYP3A in niso sodelovali v fazi določanja odmerka. Vpliv močnih zaviralcev in/ali induktorjev CYP3A na farmakokinetične parametre maraviroka je bil pri pediatričnih bolnikih podoben kot pri odraslih.
Pasove (m2) telesne površine so prilagodili v pasove (kg) telesne mase za poenostavitev odmerjanja in za zmanjšanje napak pri odmerjanju (glejte poglavje 4.2). Izpostavljenost maraviroku, dosežena z uporabo odmerkov na podlagi (kg) telesne mase pri predhodno že zdravljenih otrocih in mladostnikih, okuženih s HIV-1, je podobna kot je dosežena pri predhodno že zdravljenih odraslih bolnikih, ki prejemajo priporočene odmerke sočasnih zdravil. Farmakokinetika maraviroka pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 2 let, ni ugotovljena (glejte poglavje 4.2).
Starejši
Izvedli so populacijsko analizo študij 1./2.a faze ter študij 3. faze (16-65 let) ter niso opazili vpliva starosti (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Ena študija je primerjala farmakokinetiko enega 300-mg odmerka maraviroka pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min, n = 6) in bolnikih s končno odpovedjo ledvic s farmakokinetiko pri zdravih prostovoljcih (n = 6). Geometrična sredina AUCinf (KV %) za maravirok je bila: zdravi prostovoljci (normalno delovanje ledvic) 1348,4 ng·h/ml (61 %), huda okvara ledvic 4367,7 ng·h/ml (52 %), končna odpoved ledvic (odmerjanje po dializi) 2677,4 ng·h/ml (40 %) in končna odpoved ledvic (odmerjanje pred dializo) 2805,5 ng·h/ml (45 %). Cmax (KV %) je bila pri zdravih prostovoljcih (normalno delovanje ledvic) 335,6 ng/ml (87 %), pri bolnikih s hudo okvaro ledvic 801,2 ng/ml (56 %), pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic (uporaba po dializi) 576,7 ng/ml (51 %) in s končno odpovedjo ledvic (uporaba pred dializo) 478,5 ng/ml (38 %). Dializa je pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic minimalno vplivala na izpostavljenost. Izpostavljenosti, ugotovljene pri bolnikih s hudo okvaro ledvic in končno odpovedjo ledvic, so bile v razponu, zabeleženem v študijah enkratnega 300-mg odmerka maraviroka pri zdravih prostovoljcih z normalnim delovanjem ledvic. Zato bolnikom z okvaro ledvic, ki dobivajo maravirok brez močnega zaviralca CYP3A4, odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.2, 4.4 in 4.5).
Poleg tega je študija je primerjala farmakokinetiko več odmerkov maraviroka v kombinaciji s sakvinavirjem/ritonavirjem 1000/100 mg dvakrat na dan (močan zaviralec CYP3A4) 7 dni pri bolnikih z blago (očistek kreatinina > 50 in ≤ 80 ml/min, n = 6) in zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina ≥ 30 in ≤ 50 ml/min, n = 6) ter pri zdravih prostovoljcih (n = 6). Preiskovanci so dobivali 150 mg maraviroka različno pogosto (zdravi prostovoljci na 12 ur, bolniki s blago okvaro ledvic na 24 ur in z zmerno okvaro ledvic na 48 ur). Povprečna 24-urna koncentracija (Cpovp) maraviroka je bila pri osebah z normalnim delovanjem ledvic 445,1 ng/ml, pri bolnikih z blago okvaro ledvic 338,3 ng/ml in z zmerno okvaro ledvic 223,7 ng/ml. Cpovp maraviroka od 24 do 48 ur je bila pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic majhna (Cpovp: 32,8 ng/ml). Če je presledek med odmerki pri bolnikih z okvaro ledvic daljši od 24 ur, se zato lahko v času od 24 do 48 ur pojavi nezadostna izpostavljenost.
Bolnikom z okvaro ledvic, ki dobivajo maravirok z močnimi zaviralci CYP3A4, je treba odmerek prilagoditi (glejte poglavje 4.2, 4.4 in 4.5).
Okvara jeter
Maravirok se presnovi in eliminira predvsem v jetrih. Študija je farmakokinetiko enega 300-mg odmerka maraviroka pri bolnikih z blago (razred A po Child-Pughu, n = 8) in zmerno (razred B po Child-Pughu, n = 8) okvaro jeter primerjala s farmakokinetiko pri zdravih preiskovancih (n = 8). Pri preiskovancih z blago okvaro jeter je bilo razmerje geometrijskih sredin za Cmax 11 % večje in za AUClast 25 % večje, pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter pa za Cmax 32 % večje in za AUClast 46 % večje kot pri preiskovancih z normalnim delovanjem jeter. Učinek zmerne okvare jeter je zaradi omejenih podatkov pri bolnikih z zmanjšano presnovno zmogljivostjo in zaradi večjega ledvičnega očistka pri takšnih osebah morda podcenjen, zato je treba rezultate tolmačiti previdno.
Farmakokinetika maraviroka ni raziskana pri osebah s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Rasa
Med belci, azijci in črnci niso opazili pomembne razlike. Farmakokinetike niso preiskovali pri drugih rasah.
Spol
Niso opazili pomembnih razlik v farmakokinetiki. Farmakogenomika
Farmakokinetika maraviroka je odvisna od aktivnosti in ravni izraženosti CYP3A5, na kateri lahko vpliva genetska variabilnost. Ugotovljeno je, da imajo osebe s funkcionalnim CYP3A5 (alelom CYP3A5*1) manjšo izpostavljenost maraviroku kot osebe s pomanjkljivo aktivnostjo CYP3A5 (npr. CYP3A5*3, CYP3A5*6 in CYP3A5*7). Alelska pogostnost CYP3A5 je odvisna od etnične pripadnosti: večina belcev (~90 %) je slabih metabolizatorjev substratov CYP3A5 (tj. nimajo nobene
kopije funkcionalnih alelov CYP3A5), medtem ko je približno 40 % Afroameričanov in 70 % podsaharskih Afričanov izrazitih metabolizatorjev (tj. imajo dve kopiji funkcionalnih alelov CYP3A5).
V študiji faze I pri zdravih preiskovancih so imeli črnci z genotipom CYP3A5, ki prinaša izdatno presnovo maraviroka (2 alela CYP3A5*1, n = 12), med uporabo 300 mg maraviroka dvakrat na dan 37
% oziroma 26 % manjšo AUC kot črnci (n = 11) in belci (n = 12) z genotipom CYP3A5, ki prinaša slabo presnovo maraviroka (brez alela CYP3A5*1). Razlika v izpostavljenosti maraviroku med izdatnimi in slabimi metabolizatorji s CYP3A5 se je zmanjšala, če je bil maravirok uporabljen skupaj z močnim zaviralcem CYP3A: izdatni metabolizatorji s CYP3A5 (n = 12) so imeli 17 % manjšo AUC maraviroka v primerjavi z slabimi metabolizatorji s CYP3A5 (n = 11), če je bil odmerek 150 mg maraviroka enkrat na dan uporabljen v prisotnosti kombinacije darunavir/kobicistat (800/150 mg).
Vsi preiskovanci v študiji faze I so dosegli koncentracijo Cavg, ki je dokazano povezana s skoraj maksimalno virološko učinkovitostjo z maravirokom (75 ng/mL) v študiji 3. faze pri predhodno še nezdravljenih odraslih bolnikih (MERIT). Zato vpliv genotipa CYP3A5 na izpostavljenost maraviroku kljub razlikam v prevalenci CYP3A5 med rasami ne velja za klinično pomembnega in odmerka maraviroka ni treba prilagajati glede na genotip CYP3A5, raso ali etnično pripadnost.
