Tecfidera 120 mg gastrorezistentne trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Tecfidera 120 mg
Zdravilo Tecfidera je indicirano za zdravljenje odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 13 let ali več, z recidivno-remitentno multiplo sklerozo (RRMS).
Zdravljenje naj se začne pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem multiple skleroze.
Odmerjanje
Začetni odmerek je 120 mg dvakrat na dan. Po 7 dneh je treba odmerek zvišati na priporočeni vzdrževalni odmerek 240 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.4).
Če bolnik izpusti odmerek, ne sme vzeti dvojnega odmerka. Bolnik sme vzeti izpuščeni odmerek le, če so med odmerkoma minile 4 ure. V nasprotnem primeru mora bolnik počakati do naslednjega načrtovanega odmerka.
Začasno zmanjšanje odmerka na 120 mg dvakrat na dan lahko zmanjša pojav vročinskih oblivov in neželenih učinkov v prebavilih. V 1 mesecu je treba ponovno preiti na priporočeni vzdrževalni odmerek 240 mg dvakrat na dan.
Zdravilo Tecfidera se jemlje s hrano (glejte poglavje 5.2). Za bolnike, ki imajo neželene učinke v prebavilih ali vročinske oblive, lahko jemanje zdravila Tecfidera s hrano izboljša prenašanje le tega (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 4.8).
Posebne skupine bolnikov
Starejše osebe
Pri kliničnih študijah z zdravilom Tecfidera je bila izpostavljenost bolnikov, starih 55 let in več, majhna, in ni vključevala zadostnega števila bolnikov, starih 65 let in več, da bi ugotovili, ali se na zdravljenje odzivajo drugače kot mlajši bolniki (glejte poglavje 5.2). Na podlagi načina delovanja učinkovine ni teoretičnih razlogov, ki bi narekovali zmanjšanje odmerka za starejše bolnike.
Bolniki z okvaro ledvic in jeter
Zdravila Tecfidera niso preučili pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter. Na podlagi kliničnih farmakoloških študij prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2). Previdnost je potrebna pri zdravljenju bolnikov s hudo ledvično ali hudo jetrno okvaro (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Pri odraslih in pri pediatričnih bolnikih, starih 13 let ali več, je odmerjanje enako.
Pri otrocih, starih od 10 do 12 let, so na voljo omejeni podatki. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8 in 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Varnost in učinkovitost zdravila Tecfidera pri otrocih, starih manj kot 10 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
peroralna uporaba
Kapsulo je treba pogoltniti celo. Kapsule ali njene vsebine se ne sme drobiti, deliti, raztapljati, sesati ali žvečiti, saj enterična obloga mikrotablet preprečuje draženje gastrointestinalnega trakta.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Domnevna ali potrjena progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML).
Krvni/laboratorijski testi
Ledvična funkcija
V kliničnih preskušanjih so pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, opazili spremembe ledvičnih laboratorijskih testov (glejte poglavje 4.8). Klinični pomen teh sprememb ni znan. Ocena delovanja ledvic (npr. kreatinin, dušik sečnine v krvi in analiza urina) se priporoča pred začetkom zdravljenja, 3 in 6 mesecev po zdravljenju, vsakih 6 do 12 mesecev zatem, ter kot je klinično indicirano.
Jetrna funkcija
Zaradi zdravljenja z dimetilfumaratom lahko nastanejo okvare jeter, povzročene z zdravilom, vključno z zvišanjem jetrnih encimov (≥ 3-kratna zgornja meja normalnih vrednosti (ULN - upper limit of normal)) in zvišanjem koncentracije celotnega bilirubina (≥ 2 × ULN). Okvare jeter se lahko pojavijo po nekaj dneh, po več tednih zdravljenja ali kasneje. Po prekinitvi zdravljenja so ugotavljali, da neželeni učinki izzvenijo. Določanje aktivnosti serumskih aminotransferaz (npr. alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) in koncentracije celotnega bilirubina je priporočljivo pred začetkom zdravljenja in tudi med zdravljenjem, če je to klinično indicirano.
Limfociti
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, se lahko razvije limfopenija (glejte poglavje 4.8). Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Tecfidera je treba izvesti preiskavo celotne krvne slike, vključno z limfociti.
Če je ugotovljeno, da je število limfocitov pod normalno vrednostjo, je treba pred začetkom zdravljenja podrobno oceniti možne vzroke. Dimetilfumarata niso preučili pri bolnikih z obstoječim nizkim številom limfocitov, zato je potrebna pri zdravljenju teh bolnikov previdnost. Zdravljenja se ne sme začeti pri bolnikih s hudo limfopenijo (število limfocitov < 0,5 × 109/l).
Po začetku zdravljenja je treba vsake 3 mesece izvesti preiskavo celotne krvne slike, vključno z limfociti.
Pri bolnikih z limfopenijo se priporoča okrepljeno spremljanje zaradi povečanega tveganja za PML, in sicer:
-
Zaradi povečanega tveganja za PML je treba zdravljenje prekiniti pri bolnikih
z dolgotrajno hudo limfopenijo (število limfocitov < 0,5 × 109/l), ki traja več kot 6 mesecev.
-
Pri bolnikih s trajnim zmernim zmanjšanjem absolutnega števila limfocitov od
≥ 0,5 × 109/l do < 0,8 × 109/l za več kot 6 mesecev je treba ponovno oceniti razmerje med koristjo in tveganjem zdravljenja z zdravilom Tecfidera.
-
Pri bolnikih s številom limfocitov pod normalno vrednostjo (LLN – lower limit of normal), opredeljeno z referenčnimi vrednostmi lokalnega laboratorija, je priporočeno redno spremljanje absolutnega števila limfocitov. Upoštevati je treba dodatne dejavnike, ki bi lahko še povečali posamezno tveganje za PML (glejte spodnje podpoglavje o PML).
Število limfocitov je treba spremljati do okrevanja (glejte poglavje 5.1). Če ni drugih možnosti zdravljenja, je ob okrevanju treba odločitev o tem, ali po prekinitvi dajanja zdravila Tecfidera med zdravljenjem ponovno začeti z dajanjem tega zdravila ali ne, sprejeti na podlagi klinične presoje.
Slikanje z magnetno resonanco (slikanje z MR)
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tecfidera naj bi bilo za referenco na voljo izhodiščno slikanje z MR (običajno opravljeno v obdobju 3 mesecev). Potrebo po dodatnem slikanju z MR je treba pretehtati v skladu z nacionalnimi in lokalnimi priporočili. Slikanje z MR je mogoče šteti za del okrepljenega spremljanja pri bolnikih, pri katerih obstaja povečano tveganje za PML. Če obstaja klinični sum na PML, je treba v diagnostične namene slikanje z MR izvesti takoj.
Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, so poročali o PML (glejte poglavje 4.8). PML je oportunistična okužba, ki jo povzroča virus John-Cunningham (JC) in ki je lahko smrtna ali pa povzroči hudo prizadetost.
V začetni fazi limfopenije (število limfocitov pod LLN) so se pri uporabi dimetilfumarata in drugih zdravil, ki vsebujejo fumarate, pojavili primeri PML. Dolgotrajna zmerna do huda limfopenija naj bi povečala tveganje za PML pri jemanju zdravila Tecfidera, vendar pa tveganja ni mogoče izključiti pri bolnikih z blago obliko limfopenije.
Dodatni dejavniki, ki bi lahko prispevali k večjemu tveganju za PML v začetni fazi limfopenije, so:
-
trajanje zdravljenja z zdravilom Tecfidera. Primeri PML so se pojavili po približno 1 do 5 letih zdravljenja, čeprav natančna povezava s trajanjem zdravljenja ni znana;
-
močno zmanjšanje števila celic T CD4+ in zlasti CD8+, ki so pomembne za imunsko obrambo (glejte poglavje 4.8) in
-
predhodno imunosupresivno ali imunomodulatorno zdravljenje (glejte spodaj).
S pregledom bolnika mora zdravnik oceniti, ali simptomi kažejo na nevrološko disfunkcijo, in če je tako, ali so ti simptomi značilni za MS ali morda kažejo na PML.
Ob prvem znaku ali simptomu, ki kaže na PML, je treba prekiniti zdravljenje z zdravilom Tecfidera in izvesti ustrezno diagnostično vrednotenje, vključno z določanjem prisotnosti DNK virusa JC
v cerebrospinalni tekočini (CSF) z metodo kvantitativne verižne reakcije s polimerazo (PCR). Simptomi PML so lahko podobni recidivu MS. Značilni simptomi, povezani s PML, so raznoliki, se razvijajo tekom več dni ali tednov in vključujejo napredujočo šibkost ene strani telesa ali okorelost udov, motnje vida ter spremembe mišljenja, spomina in orientacije, ki povzročijo zmedenost in osebnostne spremembe. Zdravniki morajo biti še posebej pozorni na simptome, ki nakazujejo na PML in jih bolniki sami morda ne opazijo. Bolnikom je treba poleg tega naročiti, da naj o svojem zdravljenju obvestijo partnerje ali negovalce, ker bodo morda ti opazili simptome, ki se jih bolniki ne zavedajo.
Do PML lahko pride le ob okužbi z virusom JC. Upoštevati je treba, da vpliv limfopenije na točnost testiranja prisotnosti protiteles na virus JC v serumu ni bil raziskan pri bolnikih, zdravljenih
z dimetilfumaratom. Prav tako je treba opozoriti, da negativni rezultat testiranja prisotnosti protiteles na virus JC (ob normalnem številu limfocitov) ne izključuje možnosti naknadne okužbe z virusom JC.
Če bolnik razvije PML, je treba jemanje zdravila Tecfidera trajno prekiniti. Predhodno zdravljenje z imunosupresivnimi ali imunomodulirajočimi zdravili
Študije, ki bi ocenjevale učinkovitost in varnost zdravila Tecfidera pri prehodu zdravljenja bolnikov z drugih zdravljenj, ki spreminjajo potek bolezni, na zdravljenje z zdravilom Tecfidera, niso bile izvedene. Prispevek predhodnega zdravljenja z imunosupresivnimi zdravili na razvoj PML pri bolnikih, zdravljenih z dimetilfumaratom, je možen.
O primerih PML so poročali pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z natalizumabom, pri katerem obstaja tveganje za PML. Zdravniki se morajo zavedati, da primeri PML, ki so se pojavili po nedavni prekinitvi zdravljenja z natalizumabom, morda niso povezani z limfopenijo.
Poleg tega se je večina potrjenih primerov PML z zdravilom Tecfidera pojavila pri bolnikih s predhodnim imunomodulatornim zdravljenjem.
Pri prehodu zdravljenja bolnikov z drugega zdravljenja, ki spreminja potek bolezni, na zdravljenje z zdravilom Tecfidera, je treba za preprečevanje aditivnega učinka na imunski sistem in sočasnega zmanjševanja tveganja reaktivacije MS upoštevati razpolovno dobo in način delovanja drugega zdravljenja. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Tecfidera je priporočljivo izvesti preiskavo celotne krvne slike, ki jo je treba izvajati tudi redno med zdravljenjem (glejte podpoglavje Krvni/laboratorijski testi zgoraj).
Huda okvara ledvic ali jeter
Zdravila Tecfidera niso preučili pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali hudo okvaro jeter, zato je pri teh bolnikih potrebna previdnost (glejte poglavje 4.2).
Huda aktivna bolezen prebavil
Zdravila Tecfidera niso preučili pri bolnikih s hudo aktivno boleznijo prebavil, zato je pri teh bolnikih potrebna previdnost.
Vročinski oblivi
V kliničnih preskušanjih je 34 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, doživelo vročinske oblive, pri večini bolnikov so bili blagi ali zmerni. Podatki iz študij pri zdravih prostovoljcih kažejo, da vročinske oblive, povezane z dimetilfumaratom, verjetno posredujejo prostaglandini. Kratek cikel
zdravljenja s 75 mg acetilsalicilne kisline brez gastrorezistentne obloge lahko pomaga bolnikom z neznosnimi vročinskimi oblivi (glejte poglavje 4.5). V dveh študijah na zdravih prostovoljcih sta se pojavljanje in resnost vročinskih oblivov v času odmerjanja zmanjšala.
V kliničnih preskušanjih so 3 bolniki od skupaj 2.560 bolnikov, zdravljenih z dimetilfumaratom, doživeli resne simptome vročinskih oblivov, ki so bili verjetno preobčutljivostne ali anafilaktoidne reakcije. Ti neželeni učinki niso bili življenjsko nevarni, vendar so povzročili hospitalizacijo.
Zdravnike, ki zdravilo predpisujejo, in bolnike, je treba opozoriti na možnost hudih reakcij vročinskih oblivov (glejte poglavja 4.2, 4.5 in 4.8).
Anafilaktične reakcije
V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih anafilaksije/anafilaktoidne reakcije po uporabi zdravila Tecfidera (glejte poglavje 4.8). Simptomi lahko vključujejo dispnejo, hipoksijo, hipotenzijo, angioedem, izpuščaj ali urtikarijo. Mehanizem anafilaksije, ki jo povzroča dimetilfumarat, je neznan. Te reakcije navadno nastopijo po prvem odmerku, lahko pa se pojavijo tudi kadar koli med zdravljenjem, lahko so resne in življenjsko nevarne. Bolnike je treba poučiti, naj v primeru pojava znakov ali simptomov anafilaksije prenehajo jemati zdravilo Tecfidera in poiščejo takojšnjo medicinsko pomoč. Zdravila ne smejo spet začeti jemati (glejte poglavje 4.8).
Okužbe
V študijah 3. faze, nadzorovanih s placebom, je bila incidenca okužb (60 % v primerjavi z 58 %) in resnih okužb (2 % v primerjavi z 2 %) podobna pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera in placebom. Vendar pa je treba zaradi imunomodulacijskih lastnosti zdravila Tecfidera (glejte
poglavje 5.1) razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Tecfidera in pred ponovno uvedbo zdravljenja spet oceniti koristi in tveganja, če se pri bolniku razvije resna okužba. Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Tecfidera, je treba naročiti, da zdravniku poročajo o simptomih okužb. Bolniki z resnimi okužbami ne smejo začeti zdravljenja z zdravilom Tecfidera, dokler okužba(e) ne izzveni(jo).
Pri bolnikih s številom limfocitov < 0,8 × 109/l ali < 0,5 × 109/l niso opazili zvišanja incidence resnih okužb (glejte poglavje 4.8). Če se zdravljenje v primeru zmerne do hude dolgotrajne limfopenije nadaljuje, ni mogoče izključiti tveganja oportunistične okužbe, vključno s PML (glejte poglavje 4.4, podpoglavje PML).
Okužbe s herpesom zostrom
V povezavi z zdravilom Tecfidera so poročali o primerih herpesa zostra (glejte poglavje 4.8). Večina teh primerov je bila ne-resnih; vendar pa so poročali tudi o resnih primerih, med drugim o diseminiranem herpesu zostru, oftalmičnem herpesu zostru, ušesnem herpesu zostru, nevrološki okužbi s herpesom zostrom, meningoencefalitisu zaradi herpesa zostra in meningomielitisu zaradi herpesa zostra. Ti neželeni učinki se lahko pojavijo kadar koli med zdravljenjem. Bolnike spremljajte glede znakov in simptomov herpesa zostra, zlasti če obstajajo poročila o sočasni limfocitopeniji. Če se herpes zoster pojavi, je treba uvesti ustrezno zdravljenje za herpes zoster. Pri bolnikih z resnimi okužbami je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja, dokler okužba ne izzveni (glejte poglavje 4.8).
Uvajanje zdravljenja
Zdravljenje je treba uvajati postopoma, da zmanjšamo pogostnost vročinskih oblivov in neželenih učinkov v prebavilih (glejte poglavje 4.2).
Fanconijev sindrom
O primerih Fanconijevega sindroma so poročali pri zdravilu, ki vsebuje dimetilfumarat in druge estre fumarne kisline. Zgodnje diagnosticiranje Fanconijevega sindroma in prekinitev zdravljenja z dimetilfumaratom sta pomembna za preprečevanje pojava ledvične okvare in osteomalacije, saj je
sindrom običajno reverzibilen. Najpomembnejši znaki so proteinurija, glukozurija (z normalnimi ravnmi sladkorja v krvi), hiperaminoacidurija in fosfaturija (po možnosti sočasno s hipofosfatemijo). Napredovanje sindroma lahko vključuje simptome, kot so poliurija, polidipsija in oslabelost proksimalnih mišic. V redkih primerih hipofosfatemične osteomalacije z nelokalizirano bolečino v kosteh se lahko pojavijo zvišane ravni alkalne fosfataze v serumu in stresni zlomi. Pomembno je vedeti, da se Fanconijev sindrom lahko pojavi tudi brez zvišanih ravni kreatinina ali nizke hitrosti glomerularne filtracije. Če so simptomi dvoumni, je treba pomisliti tudi na Fanconijev sindrom in opraviti ustrezne preiskave.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Antineoplastične, imunosupresivne ali kortikosteroidne terapije
Zdravila Tecfidera niso preučili v kombinaciji z zdravili proti novotvorbam ali imunosupresivi, zato je potrebna pri sočasni uporabi s temi zdravili previdnost. V kliničnih študijah z multiplo sklerozo sočasno zdravljenje recidivov s kratkim ciklom intravenskih kortikosteroidov ni bilo povezano s klinično pomembnim zvišanjem okužb.
Cepiva
Med zdravljenjem z zdravilom Tecfidera lahko pride v poštev sočasna uporaba neživih cepiv v skladu z nacionalnimi programi cepljenja. V klinični študiji, ki je zajela skupaj 71 bolnikov z RRMS, so bolniki, ki so prejemali zdravilo Tecfidera v odmerku 240 mg dvakrat na dan, vsaj 6 mesecev (n=38) ali nepegiliran interferon vsaj 3 mesece (n=33), razvili primerljiv imunski odziv (definiran kot ≥ 2- kratno zvečanje titra pred cepljenjem na titer po cepljenju) na tetanusni toksoid (spominski antigen) in na konjugirano meningokokno C polisaharidno cepivo (neoantigen), medtem ko je imunski odziv na različne serotipe nekonjugiranega 23-valentnega pnevmokoknega polisaharidnega cepiva (od celic T neodvisni antigen) variiral v obeh zdravljenih skupinah. Pozitiven imunski odziv, opredeljen kot ≥ 4- kratno zvečanje titra protiteles proti trem cepivom, je doseglo manj preiskovancev v obeh zdravljenih skupinah. Opazili so manjše številčne razlike v odzivu na tetanusni toksoid in prevmokokni polisaharid serotipa 3 v korist nepegiliranega interferona.
Kliničnih podatkov o učinkovitosti in varnosti živih atenuiranih cepiv pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Tecfidera, ni na voljo. Živa cepiva lahko predstavljajo večje tveganje za klinične okužbe, zato jih bolnikom, ki se zdravijo z zdravilom Tecfidera, ni dovoljeno dati, razen v izjemnih primerih, ko je to možno tveganje za posameznika manjše, kot tveganje, če ne bi bil cepljen.
Drugi derivati fumarne kisline
Med zdravljenjem z zdravilom Tecfidera se je treba sočasni uporabi z drugimi derivati fumarne kisline (lokalni ali sistemski) izogibati.
Pri ljudeh dimetilfumarat izčrpno presnavljajo esteraze, preden doseže sistemski obtok in se nadalje presnovi v ciklu trikarboksilne kisline, pri katerem ne sodeluje sistem citokroma P450 (CYP). Možnih tveganj medsebojnega delovanja v študijah in vitro zaviranja in indukcije CYP, študiji p-glikoproteina ali študijah vezave beljakovin dimetilfumarata in monometilfumarata (primarnega presnovka dimetilfumarata) niso opredelili.
Učinki drugih snovi na dimetilfumarat
Zdravili, ki se pri bolnikih z multiplo sklerozo pogosto uporabljata, intramuskularni interferon beta-1a in glatiramer acetat, so klinično preskusili glede možnih medsebojnih interakcij z dimetilfumaratom; spremembe farmakokinetičnega profila dimetilfumarata niso ugotovili.
Dokazi, pridobljeni v študijah na zdravih prostovoljcih, kažejo, da vročinske oblive, povezane z zdravilom Tecfidera, verjetno posredujejo prostaglandini. V dveh študijah na zdravih prostovoljcih odmerjanje 325 mg (ali ustreznika) acetilsalicilne kisline brez gastrorezistentne obloge 30 minut pred uporabo zdravila Tecfidera, ki je v prvi študiji trajalo 4 dni, v drugi pa 4 tedne, ni spremenilo farmakokinetičnega profila zdravila Tecfidera. Pred dajanjem acetilsalicilne kisline skupaj z zdravilom Tecfidera bolnikom z RRMS je treba pretehtati možna tveganja, povezana z zdravljenjem z acetilsalicilno kislino. Dolgotrajne (> 4 tednov) neprekinjene uporabe acetilsalicilne kisline niso raziskovali (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Sočasno zdravljenje z nefrotoksičnimi zdravili (kot so aminoglikozidi, diuretiki, nesteroidna protivnetna zdravila ali litij) lahko poveča možnost neželenih učinkov na ledvice (npr. proteinurija, glejte poglavje 4.8) pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Tecfidera (glejte poglavje 4.4 Krvni/laboratorijski testi).
Uživanje zmernih količin alkohola ni spremenilo izpostavljenosti dimetilfumaratu in ni bilo povezano z zvišanjem neželenih učinkov. Uživanju velikih količin močnih alkoholnih pijač (več kot 30 vol. %) se je treba izogibati eno uro po jemanju zdravila Tecfidera, ker alkohol lahko zviša pogostnost neželenih učinkov v prebavilih.
Učinki dimetilfumarata na druge snovi
Študije indukcije CYP in vitro niso pokazale medsebojnega delovanja med zdravilom Tecfidera in peroralnimi kontraceptivi. V študiji in vivo sočasno dajanje zdravila Tecfidera s kombiniranim peroralnim kontraceptivom (norgestimat in etinilestradiol) ni povzročilo pomembnih sprememb v izpostavljenosti peroralnemu kontraceptivu. S peroralnimi kontraceptivi, ki vsebujejo druge progestogene, niso opravili študij medsebojnega delovanja, vendar ne pričakujemo učinka zdravila Tecfidera na izpostavljenost drugim kontraceptivom.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
Na voljo je zmerno število podatkov o uporabi pri nosečnicah (med 300 in 1000 izidov nosečnosti), ki temeljijo na registru nosečnosti in spontanih poročilih v obdobju trženja. V registru nosečnosti za zdravilo Tecfidera je bilo dokumentiranih 289 prospektivno zbranih izidov nosečnosti pri bolnicah z MS, ki so bile izpostavljene dimetilfumaratu. Mediana trajanja izpostavljenosti dimetilfumaratu je bila 4,6 tedna gestacije z omejeno izpostavljenostjo po šestem tednu gestacije (44 izidov nosečnosti).
Izpostavljenost dimetilfumaratu v tako zgodnji nosečnosti ne kaže na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost v primerjavi s splošno populacijo. Tveganje pri daljši izpostavljenosti dimetilfumaratu ali izpostavljenosti v poznejših fazah nosečnosti ni znano.
Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Tecfidera bolje izogibati. Zdravilo Tecfidera se lahko med nosečnostjo uporablja le, če je nujno potrebno in če možna korist upravičuje možno tveganje za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se dimetilfumarat ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za novorojenčka/dojenčka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja ali prenehanjem zdravljenja z zdravilom Tecfidera, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Ni podatkov o vplivu dimetilfumarata na plodnost pri ljudeh. Podatki iz predkliničnih študij ne kažejo, da bi bil dimetilfumarat povezan s povečanim tveganjem za zmanjšano plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Tecfidera nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki so vročinski oblivi (35 %) in neželeni dogodki v prebavilih (tj. driska (14 %), navzea (12 %), bolečine v trebuhu (10 %), bolečine v zgornjem delu trebuha (10 %)).
Vročinski oblivi in neželeni dogodki v prebavilih so se pojavili na začetku zdravljenja (v glavnem so se pojavili v prvem mesecu), pri čemer se lahko pri bolnikih, pri katerih se pojavijo vročinski oblivi in neželeni dogodki v prebavilih, ti dogodki občasno pojavljajo ves čas zdravljenja z zdravilom Tecfidera. Najpogosteje poročani neželeni učinki, ki so povzročili prekinitev zdravljenja, so vročinski oblivi (3 %) in neželeni dogodki v prebavilih (4 %).
V s placebom kontroliranih kliničnih študijah in v nekontroliranih kliničnih študijah 2. in 3. faze je zdravilo Tecfidera prejelo skupaj 2513 bolnikov v obdobju do 12 let, s celokupnim ekvivalentom izpostavljenosti 11 318 oseb-let. Skupno 1169 bolnikov se je zdravilo z zdravilom Tecfidera vsaj 5 let, 426 bolnikov pa se je zdravilo z zdravilom Tecfidera vsaj 10 let. Izkušnje iz nekontroliranih kliničnih preskušanj so v skladu z izkušnjami iz s placebom kontroliranih kliničnih preskušanj.
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Neželeni učinki, ki izhajajo iz kliničnih študij, študij o varnosti zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom in spontanih poročil, so predstavljeni v spodnji preglednici.
Neželeni učinki so navedeni z izrazi, ki jih priporoča MedDRA, in glede na MedDRA organske sisteme. Incidenca spodnjih neželenih učinkov je izražena po naslednjih kategorijah:
- zelo pogosti (≥ 1/10)
- pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)
- občasni (≥ 1/1000 do < 1/100)
- redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000)
- zelo redki (< 1/10 000)
- neznana pogostnost (pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)
| Organski sistem po MedDRA | Neželeni učinek | Kategorija pogostnosti |
| Infekcijske in parazitske bolezni | gastroenteritis | pogosti |
| progresivna multifokalnalevkoencefalopatija (PML) | neznana pogostnost | |
| herpes zoster | neznana pogostnost | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | limfopenija | pogosti |
| levkopenija | pogosti | |
| trombocitopenija | občasni | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | občasni |
| anafilaksija | neznana pogostnost | |
| dispneja | neznana pogostnost | |
| hipoksija | neznana pogostnost | |
| hipotenzija | neznana pogostnost | |
| angioedem | neznana pogostnost |
| Bolezni živčevja | pekoč občutek | pogosti |
| Žilne bolezni | vročinski oblivi | zelo pogosti |
| vročinski valovi | pogosti | |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | rinoreja | neznana pogostnost |
| Bolezni prebavil | driska | zelo pogosti |
| navzea | zelo pogosti | |
| bolečine v zgornjem delu trebuha | zelo pogosti | |
| bolečine v trebuhu | zelo pogosti | |
| bruhanje | pogosti | |
| dispepsija | pogosti | |
| gastritis | pogosti | |
| bolezni prebavil | pogosti | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišana aspartat aminotransferaza | pogosti |
| zvišana alanin aminotransferaza | pogosti | |
| z zdravili povzročena okvara jeter | redki | |
| Bolezni kože in podkožja | pruritus | pogosti |
| izpuščaj | pogosti | |
| eritem | pogosti | |
| alopecija | pogosti | |
| Bolezni sečil | proteinurija | pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | občutek vročine | pogosti |
| Preiskave | v urinu izmerjeni ketoni | zelo pogosti |
| v urinu prisoten albumin | pogosti | |
| znižanje števila belih krvnih celic | pogosti |
Opis izbranih neželenih učinkov
Vročinski oblivi
V študijah, kontroliranih s placebom, se je incidenca vročinskih oblivov (34 % v primerjavi s 4 %) in vročinskih valov (7 % v primerjavi z 2 %) zvišala pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom. Vročinski obliv je običajno opisan kot vročinski obliv ali vročinski val, lahko pa vključuje še druge pojave (npr. občutek vročine, rdečino, srbenje in pekoč občutek). Vročinski oblivi so se pojavili na začetku zdravljenja (v glavnem so se pojavili v prvem mesecu), pri čemer se lahko pri bolnikih, pri katerih se pojavijo vročinski oblivi, ti dogodki občasno pojavljajo ves čas zdravljenja z zdravilom Tecfidera. Pri večini bolnikov, pri katerih so se vročinski oblivi pojavljali, so bili ti dogodki blagi ali zmerni. Na splošno so se zaradi vročinskih oblivov
3 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, prenehali zdraviti. Incidenco resnih vročinskih oblivov, za katere so lahko značilni generalizirani eritem, izpuščaj in/ali pruritus, so opazili pri manj kot 1 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).
Neželeni učinki v prebavilih
Incidenca neželenih dogodkov v prebavilih (npr. driska [14 % v primerjavi z 10 %], navzea [12 % v primerjavi z 9 %], bolečina v zgornjem delu trebuha [10 % v primerjavi s 6 %], bolečina v trebuhu
[9 % v primerjavi s 4 %], bruhanje [8 % v primerjavi s 5 %] in dispepsija [5 % v primerjavi s 3 %]) je bila večja pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, kot pri bolnikih, zdravljenih s placebom.
Neželeni učinki v prebavilih so se pojavili na začetku zdravljenja (v glavnem so se pojavili v prvem mesecu), pri čemer se lahko pri bolnikih, pri katerih se pojavijo neželeni dogodki v prebavilih, ti dogodki občasno pojavljajo ves čas zdravljenja z zdravilom Tecfidera. Pri večini bolnikov, pri katerih
so se neželeni dogodki v prebavilih pojavljali, so bili blagi ali zmerni. Štirje odstotki (4 %) bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, so se zaradi neželenih učinkov v prebavilih prenehali zdraviti.
Incidenca resnih neželenih dogodkov v prebavilih, vključno z gastroenteritisom in gastritisom, se je pojavila pri 1 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera (glejte poglavje 4.2).
Jetrna funkcija
Na podlagi podatkov iz študij, kontroliranih s placebom je imela večina bolnikov z zvišanji jetrne transaminaze < 3-krat višje od ULN. Večja incidenca zvišanj jetrnih transaminaz pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, v primerjavi s tistimi, zdravljenimi s placebom, je bila opazna predvsem prvih 6 mesecev zdravljenja. Zvišanja alanin aminotransferaze in aspartat aminotransferaze,
≥ 3-krat ULN, so opazili pri 5 % oz. 2 % bolnikov, zdravljenih s placebom, in 6 % oz. 2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera. Prekinitev zdravljenja zaradi zvišanja jetrnih transaminaz je bila
< 1 % in podobna pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera ali s placebom. Zvišanja transaminaz na ≥ 3-kratno ULN s sočasnim zvišanjem celotnega bilirubina na > 2-kratno ULN v študijah, kontroliranih s placebom, niso ugotovili.
Po uporabi zdravila Tecfidera so pri izkušnjah v obdobju trženja poročali o zvišanju jetrnih encimov in primerih z zdravilom povzročene okvare jeter (zvišanje transaminaz na ≥ 3-kratno ULN s sočasnim zvišanjem celotnega bilirubina na > 2-kratno ULN). Ti neželeni učinki so izzveneli po prekinitvi zdravljenja.
Limfopenija
V študijah, kontroliranih s placebom, je imela večina bolnikov (> 98 %) pred začetkom zdravljenja normalno število limfocitov. Po zdravljenju z zdravilom Tecfidera se je povprečno število limfocitov v prvem letu zmanjšalo, preden je doseglo konstantno raven. Povprečno se je število limfocitov zmanjšalo za približno 30 % od izhodiščne vrednosti. Povprečno in mediano število limfocitov je ostalo v normalnih mejah. Število limfocitov < 0,5 × 109/l so ugotovili pri < 1 % bolnikov, ki so prejemali placebo, in 6 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera. Število limfocitov < 0,2 × 109/l so ugotovili pri 1 bolniku, zdravljenim z zdravilom Tecfidera, in pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali placebo.
V kliničnih študijah (kontroliranih in nekontroliranih) je 41 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, imelo limfopenijo (v teh študijah opredeljeno kot < 0,91 × 109/l). Blago limfopenijo (število limfocitov od ≥ 0,8 × 109/l do < 0,91 × 109/l) so opazili pri 28 % bolnikov; zmerno limfopenijo (število limfocitov od ≥ 0,5 × 109/l do < 0,8 × 109/l), ki je trajala vsaj šest mesecev, so opazili pri 11 % bolnikov; hudo limfopenijo (število limfocitov < 0,5 × 109/l), ki je trajala vsaj šest mesecev, so opazili pri 2 % bolnikov. V skupini s hudo limfopenijo je v večini primerov število limfocitov ostalo
< 0,5 × 109/l pri nadaljnjem zdravljenju.
Poleg tega je bilo v nenadzorovani, prospektivni študiji v obdobju po pridobitvi dovoljenja za promet v 48. tednu zdravljenja z zdravilom Tecfidera (n = 185) število celic T CD4+ zmerno zmanjšano
(od ≥ 0,2 × 109/l do < 0,4 × 109/l) pri do 37 % bolnikov ali močno zmanjšano (< 0,2 × 109/l) pri do 6 % bolnikov, medtem ko se je število celic T CD8 + zmanjšalo pogosteje, pri do 59 % bolnikov na število < 0,2 × 109/l in pri 25 % bolnikov na število < 0,1 × 109/l. V kontroliranih in nekontroliranih kliničnih študijah so spremljali bolnike, ki so prekinili zdravljenje z zdravilom Tecfidera pri številu limfocitov pod LLN, glede vračanja števila limfocitov na LLN (glejte poglavje 5.1).
Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)
Pri jemanju zdravila Tecfidera so poročali o primerih okužbe z virusom John Cunningham (JC), ki povzroča PML (glejte poglavje 4.4). PML je lahko smrtna ali pa povzroči hudo prizadetost. V enem od kliničnih preskušanj je 1 bolnik, ki je jemal zdravilo Tecfidera, razvil PML v začetni fazi dolgotrajne hude limfopenije (število limfocitov pretežno < 0,5 × 109/l 3,5 leta) s smrtnim izidom.
V obdobju trženja zdravila se je PML pojavila tudi pri zmerni in blagi limfopeniji (od > 0,5 × 109/l do
< LLN, opredeljeno z referenčnimi vrednostmi lokalnega laboratorija).
V več primerih PML z določitvijo podskupin celic T v času diagnoze PML je bilo ugotovljeno, da se je število celic T CD8+ zmanjšalo na < 0,1 × 109/l, medtem ko je bilo zmanjšanje števila celic T CD4+ spremenljivo (od < 0,05 do 0,5 × 109/l) in je bolj koreliralo s splošno resnostjo limfopenije
(od < 0,5 × 109/l do < LLN). Posledično se je razmerje med CD4+/CD8+ pri teh bolnikih povečalo.
Zmerna do huda dolgotrajna limfopenija naj bi povečala tveganje za PML pri jemanju zdravila Tecfidera. Vendar se je PML pojavila tudi pri bolnikih z blago obliko limfopenije. Poleg tega se je v obdobju trženja zdravila večina primerov PML pojavila pri bolnikih, starih več kot 50 let.
Okužbe s herpesom zostrom
Pri zdravilu Tecfidera so poročali o okužbah s herpesom zostrom. V dolgoročni podaljšani študiji, v okviru katere se je zdravilo 1736 bolnikov z MS, se je pri približno 5 % bolnikov vsaj enkrat pojavil herpes zoster, od teh okužb je bilo 42 % blagih, 55 % zmernih in 3 % hudih. Čas do pojava herpes zostra od prvega odmerka zdravila Tecfidera je segal od približno 3 mesecev do 10 let. Štirje bolniki so imeli resne dogodke. Vsi pa so se pozdravili. Pri večini preiskovancev, tudi tistih z resno okužbo s herpesom zostrom, je bilo število limfocitov nad spodnjo mejo normale. Pri večini preiskovancev
s sočasnim številom limfocitov pod LLN je bila limfopenija ocenjena kot zmerna ali huda. V obdobju trženja zdravila v večini primerov okužba s herpesom zostrom ni bila resna in je bila odpravljena z zdravljenjem. Pri bolnikih, okuženih s herpesom zostrom, so iz obdobja trženja na voljo omejeni podatki glede absolutnega števila limfocitov (ALC - absolute lymphocyte count). V primerih, o katerih so poročali, pa je večina bolnikov imela zmerno limfopenijo (od ≥ 0,5 × 109/l do < 0,8 × 109/l) ali hudo limfopenijo (od < 0,5 × 109/l do 0,2 × 109/l) (glejte poglavje 4.4).
Nenormalni laboratorijski testi
V s placebom kontroliranih študijah so bile izmerjene vrednosti ketonov v urinu (1+ ali več) pogostejše pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera (45 %), v primerjavi s placebom (10 %). V kliničnih preskušanjih niso opazili neugodnih kliničnih posledic.
Ravni 1,25-dihidroksivitamina D so se pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, zmanjšale (mediana odstotka zmanjšanja od izhodiščne vrednosti pri 2 letih 25 % v primerjavi s 15 %), ravni paratiroidnega hormona (PTH) pa so se pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, zvišale (mediana odstotka zvišanja od izhodišča pri 2 letih 29 % v primerjavi s 15 %). Povprečne vrednosti obeh parametrov so ostale znotraj normalnih vrednosti.
Prehodno zvečanje povprečnega števila eozinofilcev so ugotavljali v prvih 2 mesecih zdravljenja. Pediatrična populacija
V 96-tedenskem odprtem randomiziranem aktivno kontroliranem preskušanju pri pediatričnih bolnikih z RRMS (n = 7 starih od 10 do manj kot 13 let in n = 71 starih od 13 do manj kot 18 let) so bili bolniki zdravljeni s 120 mg dvakrat na dan 7 dni, nato 240 mg dvakrat na dan preostali del zdravljenja.
Varnostni profil pri pediatričnih bolnikih je bil podoben kot tisti, ki so ga prej ugotovili pri odraslih bolnikih.
Zasnova pediatričnega kliničnega preskušanja se je razlikovala od kliničnih preskušanj, kontroliranih s placebom, pri odraslih. Zato ni mogoče izključiti možnosti, da je zasnova kliničnega preskušanja prispevala k številčnim razlikam v neželenih dogodkih med pediatrično in odraslo populacijo. O boleznih prebavil, pa tudi boleznih dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora in neželenih učinkih glavobolu in dismenoreji so pogosteje (≥ 10 %) poročali v pediatrični populaciji kot v odrasli populaciji. O teh neželenih dogodkih so pri pediatričnih bolnikih poročali v naslednjih odstotnih deležih:
-
o glavobolu so poročali pri 28 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, in pri 36 % bolnikov, zdravljenih z interferonom beta-1a;
-
o boleznih prebavil so poročali pri 74 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, in pri 31 % bolnikov, zdravljenih z interferonom beta-1a. Od teh so pri zdravilu Tecfidera najpogosteje poročali o bolečinah v trebuhu in bruhanju;
-
o boleznih dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora so poročali pri 32 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, in pri 11 % bolnikov, zdravljenih z interferonom beta-1a. Od teh so pri zdravilu Tecfidera najpogosteje poročali o orofaringealni bolečini in kašlju;
-
o dismenoreji so poročali pri 17 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera, in pri 7 % bolnikov, zdravljenih z interferonom beta-1a.
V majhni 24-tedenski odprti nekontrolirani študiji pri pediatričnih bolnikih z RRMS, starih od 13 do 17 let (120 mg dvakrat na dan 7 dni, nato 240 mg dvakrat na dan preostali del zdravljenja; n = 22), ki ji je sledila 96-tedenska podaljšana študija (240 mg dvakrat na dan; n = 20), se je zdel varnostni profil pri pediatričnih bolnikih podoben kot pri odraslih bolnikih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja zdravila Tecfidera. Simptomi, opisani v teh primerih, so skladni z znanim varnostnim profilom zdravila Tecfidera. Ni znanih terapevtskih ukrepov, ki bi povečali izločanje zdravila Tecfidera, niti znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo uvesti simptomatsko podporno zdravljenje, kot je klinično indicirano.
Farmakološke lastnosti - Tecfidera 120 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, druga zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, oznaka ATC: L04AX07
Mehanizem delovanja
Mehanizem, s katerim dimetilfumarat povzroča terapevtske učinke pri multipli sklerozi, ni čisto razumljen. Predklinične študije kažejo, da so farmakodinamični odgovori dimetilfumarata v glavnem posredovani prek aktivacije transkripcijske poti nuklearnega faktorja Nrf2 ((erythroid-derived 2)-like
2). Pokazalo se je, da dimetilfumarat pri bolnikih zvišuje antioksidativne gene, odvisne od Nrf2 (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).
Farmakodinamični učinki
Učinki na imunski sistem
Dimetilfumarat je v predkliničnih in kliničnih študijah pokazal protivnetne in imunomodulacijske lastnosti. V predkliničnih modelih dimetilfumarat in monometil fumarat, glavni presnovek dimetilfumarata, močno zmanjšujeta imunsko aktivacijo celic in posledično sproščanje provnetnih citokinov kot odgovor na vnetne dražljaje. V kliničnih študijah pri bolnikih s psoriazo je dimetilfumarat vplival na fenotipe limfocitov z zmanjšanjem regulacije profilov provnetnih citokinov (TH1, TH17), s čimer zavira protivnetni odziv (TH2). Dimetilfumarat kaže terapevtski učinek pri več modelih vnetnih in nevrovnetnih poškodb. V študijah 3. faze pri bolnikih z MS (DEFINE, CONFIRM in ENDORSE) se je po zdravljenju z zdravilom Tecfidera v prvem letu povprečno število limfocitov v
povprečju zmanjšalo za približno 30 % izhodiščne vrednosti, nato pa je doseglo konstantno raven. V teh študijah so spremljali bolnike, ki so prekinili zdravljenje pri številu limfocitov pod spodnjo mejo normalne vrednosti (LLN, 0,9 × 109/l), glede vračanja števila limfocitov na LLN.
Slika 1 kaže delež bolnikov, za katere so ocenili, da so dosegli LLN na podlagi Kaplan-Meierjeve metode brez dolgotrajne hude limfopenije. Izhodišče vračanja (RBL - recovery baseline) je bilo opredeljeno kot zadnje ALC med zdravljenjem pred ukinitvijo zdravljenja. Ocenjeni delež bolnikov, katerih limfociti so se vrnili na LLN (ALC ≥ 0,9 × 109/l) v 12. in 24. tednu, ki so imeli blago, zmerno ali hudo limfopenijo v RBL, je prikazan v preglednici 1, preglednici 2 in preglednici 3 s 95-odstotnimi točkovnimi intervali zaupanja. Standardna napaka Kaplan-Meierjevega ocenjevalca funkcije preživetja je izračunana z Greenwoodovo formulo.
Slika 1: Kaplan-Meierjeva metoda; delež bolnikov z vrnitvijo na LLN ≥ 910 celic/mm3 (0,9 × 109/l) iz izhodišča vračanja (RBL)
Opozorilo: 500 celic/mm3, 800 celic/mm3, 910 celic/mm3 ustreza 0,5 × 109/l, 0,8 × 109/l oziroma
0,9 × 109/l.
Preglednica 1: Kaplan-Meierjeva metoda; delež bolnikov, ocenjenih, da so dosegli LLN, z blago limfopenijo v izhodišču vračanja (RBL); bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni
| Število bolnikov z blagolimfopenijoa, pri katerih obstaja tveganje | Izhodišče N = 86 | 12. tedenN = 12 | 24. tedenN = 4 |
| Delež, ki je dosegel | 0,81 | 0,90 | |
| LLN (95-% IZ) | (0,71; 0,89) | (0,81; 0,96) |
a Bolniki z ALC < 0,9 × 109/l in ≥ 0,8 × 109/l v RBL; bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni.
Preglednica 2: Kaplan-Meierjeva metoda; delež bolnikov, ocenjenih, da so dosegli LLN, z zmerno limfopenijo v izhodišču vračanja (RBL); bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni
| Število bolnikov z zmernolimfopenijoa, pri katerih obstaja tveganje | Izhodišče N = 124 | 12. tedenN = 33 | 24. tedenN = 17 |
| Delež, ki je dosegel | 0,57 | 0,70 | |
| LLN (95-% IZ) | (0,46; 0,67) | (0,60; 0,80) |
a Bolniki z ALC < 0,8 × 109/l in ≥ 0,5 × 109/l v RBL; bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni.
Preglednica 3: Kaplan-Meierjeva metoda; delež bolnikov, ocenjenih, da so dosegli LLN, s hudo limfopenijo v izhodišču vračanja (RBL); bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni
| Število bolnikov s hudo limfopenijoa, pri katerih obstaja tveganje | Izhodišče N = 18 | 12. tedenN = 6 | 24. tedenN = 4 |
| Delež, ki je dosegel | 0,43 | 0,62 | |
| LLN (95-% IZ) | (0,20; 0,75) | (0,35; 0,88) |
a Bolniki z ALC < 0,5 × 109/l v RBL; bolniki z dolgotrajno hudo limfopenijo so izključeni.
Klinična učinkovitost in varnost
Opravili so dve 2-letni, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji (DEFINE s 1.234 bolniki in CONFIRM s 1.417 bolniki) pri bolnikih z RRMS. Bolniki s progresivnimi oblikami MS v ti študiji niso bili vključeni.
Učinkovitost (glejte preglednico 4) in varnost so dokazali pri bolnikih z razširjeno lestvico stopnje prizadetosti (EDSS – expanded disability status scale) z rezultati od 0 do vključno 5, ki so imeli vsaj 1 recidiv v letu pred randomizacijo, ali pri katerih je MRS možganov, opravljeno 6 tednov pred randomizacijo, pokazalo vsaj eno lezijo, vidno z gadolinijem (Gd+). Študija CONFIRM je bila slepa za ocenjevalca (tj. za zdravnika v študiji/raziskovalca, ki je ocenjeval odziv na zdravljenje v okviru študije) in je kot primerjalno zdravilo uporabila glatiramer acetat.
V študiji DEFINE so imeli bolniki naslednje mediane vrednosti za izhodiščne karakteristike: starost 39 let, trajanje bolezni 7,0 let, rezultat po EDSS 2,0. Poleg tega je imelo 16 % bolnikov rezultat po EDSS > 3,5, 28 % jih je imelo ≥ 2 recidiva v predhodnem letu in 42 % se jih je predhodno zdravilo z drugimi odobrenimi oblikami zdravljenja MS. V kohorti MRS je imelo 36 % bolnikov, ki so vstopali v študijo, lezije Gd+ ob izhodišču (povprečno število lezij Gd+ 1,4).
V študiji CONFIRM so imeli bolniki naslednje mediane vrednosti za izhodiščne karakteristike: starost 37 let, trajanje bolezni 6,0 let, rezultat po EDSS 2,5. Poleg tega je imelo 17 % bolnikov rezultat po EDSS > 3,5, 32 % jih je imelo ≥ 2 recidiva v predhodnem letu in 30 % se jih je predhodno zdravilo z drugimi odobrenimi oblikami zdravljenja MS. V kohorti MRS je imelo 45 % bolnikov, ki so vstopali v študijo, lezije Gd+ ob izhodišču (povprečno število lezij Gd+ 2,4).
V primerjavi s placebom so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom Tecfidera, klinično pomembno in statistično pomembno zmanjšanje primarnega opazovanega dogodka v študiji DEFINE, delež bolnikov z recidivom pri 2 letih; in primarnega opazovanega dogodka v študiji CONFIRM, letna stopnja recidivov (ARR – annualised relapse rate), pri 2 letih.
Preglednica 4: Klinični in MRS opazovani dogodki v študijah DEFINE in CONFIRM
| DEFINE | CONFIRM | |||||
| placebo | Tecfidera | placebo | Tecfidera | glatiramer | ||
| 240 mg | 240 mg | acetat | ||||
| dvakrat na | dvakrat na | |||||
| dan | dan | |||||
| Klinični opazovani dogodkia | ||||||
| Št. bolnikov | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 | |
| Letni delež recidiva | 0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* | |
| Razmerje | 0,47 | 0,56 | 0,71 | |||
| pogostnosti | (0,37; 0,61) | (0,42; 0,74) | (0,55; 0,93) | |||
| (95-% IZ) | ||||||
| DEFINE | CONFIRM | |||||
| placebo | Tecfidera 240 mg dvakrat nadan | placebo | Tecfidera 240 mg dvakrat nadan | glatiramer acetat | ||
| Delež recidiva | 0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** | |
| Razmerje tveganj (95-% IZ) | 0,51(0,40; 0,66) | 0,66(0,51; 0,86) | 0,71(0,55; 0,92) | |||
| Delež z 12-tedenskimpotrjenim napredovanjem bolezni | 0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# | |
| Razmerje tveganj (95-% IZ) | 0,62(0,44; 0,87) | 0,79(0,52; 1,19) | 0,93(0,63; 1,37) | |||
| Delež s 24-tedenskim potrjenim napredovanjembolezni | 0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# | |
| Razmerje tveganj (95-% IZ) | 0,77(0,52; 1,14) | 0,62(0,37; 1,03) | 0,87(0,55; 1,38) | |||
| Opazovani dogodki na MRSb | ||||||
| Št. bolnikov | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 | |
| Povprečno število (mediana) novih ali na novo povečanih lezij T2 v2 letih | 16,5(7,0) | 3,2(1,0)*** | 19,9(11,0) | 5,7(2,0)*** | 9,6(3,0)*** | |
| Povprečno razmerje lezij(95-% IZ) | 0,15(0,10; 0,23) | 0,29(0,21; 0,41) | 0,46(0,33; 0,63) | |||
| Povprečno število (mediana) lezij Gd pri2 letih | 1,8(0) | 0,1(0)*** | 2,0(0,0) | 0,5(0,0)*** | 0,7 (0,0)** | |
| Razmerje obetov (95-% IZ) | 0,10(0,05; 0,22) | 0,26(0,15; 0,46) | 0,39(0,24; 0,65) | |||
| Povprečno število (mediana) novihhipointenzivnih lezij T1 v 2 letih | 5,7(2,0) | 2,0(1,0)*** | 8,1(4,0) | 3,8(1,0)*** | 4,5 (2,0)** | |
| Povprečno razmerje lezij(95-% IZ) | 0,28(0,20; 0,39) | 0,43(0,30; 0,61) | 0,59(0,42; 0,82) | |||
aVse analize kliničnih opazovanih dogodkov so bile z namenom zdravljenja; bv analizi MRS je bila uporabljena kohorta MRS
*vrednost P < 0,05; **vrednost P < 0,01; ***vrednost P < 0,0001; #ni statistično pomembno
V odprto nekontrolirano 8-letno podaljšano študijo (ENDORSE) je bilo vključenih 1736 primernih bolnikov z RRMS iz ključnih študij (DEFINE in CONFIRM). Primarni cilj študije je bil oceniti dolgoročno varnost zdravila Tecfidera pri bolnikih z RRMS. Od 1.736 bolnikov se jih je približno polovica (909, 52 %) zdravila 6 let ali več. 501 bolnik se je stalno zdravil z zdravilom Tecfidera v odmerku 240 mg dvakrat na dan v vseh 3 študijah, 249 bolnikov, ki so predhodno prejemali placebo v študijah DEFINE in CONFIRM, pa je prejemalo zdravljenje z 240 mg dvakrat na dan v
študiji ENDORSE. Bolniki, ki so stalno prejemali zdravilo dvakrat na dan, so se zdravili do 12 let.
Med študijo ENDORSE več kot pol vseh bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tecfidera v odmerku 240 mg dvakrat na dan, ni imelo recidiva. Pri bolnikih, ki so se stalno zdravili dvakrat na dan v vseh 3 študijah, je bil prilagojeni ARR 0,187 (95 % IZ: 0,156; 0,224) v študijah DEFINE in CONFIRM in 0,141 (95 % IZ: 0,119; 0,167) v študiji ENDORSE. Pri bolnikih, ki so prej prejemali placebo, se je
prilagojeni ARR zmanjšal od 0,330 (95 % IZ: 0,266; 0,408) v študijah DEFINE in CONFIRM na 0,149 (95 % IZ: 0,116; 0,190) v študiji ENDORSE.
V študiji ENDORSE večina bolnikov (> 75 %) ni imela potrjenega napredovanja invalidnosti (merjenega kot 6-mesečnega trajnega napredovanja invalidnosti). Združeni rezultati iz teh treh študij so pokazali, da so imeli bolniki, zdravljeni z zdravilom Tecfidera, skladne in majhne deleže potrjenega napredovanja invalidnosti, z rahlim zvečanjem povprečnih rezultatov po EDSS v študiji ENDORSE. Rezultati MRS (do 6. leta, vključno s 752 bolniki, ki so bili predhodno vključeni v kohorto MRS študij DEFINE in CONFIRM), so pokazali, da večina bolnikov (približno 90 %) ni imela lezij, vidnih z Gd. V vseh 6 letih je prilagojeno povprečno število novih ali na novo povečanih lezij T2 in novih lezij T1 na leto ostalo majhno.
Učinkovitost pri bolnikih z zelo aktivno boleznijo
V študijah DEFINE in CONFIRM so v podskupini bolnikov z zelo aktivno boleznijo opazili učinke stalnega zdravljenja na recidive, medtem ko so učinki glede na čas pri 3-mesečnem trajnostnem napredovanju bolezni niso bili jasno dokazani. Zaradi zasnove študije je bila zelo aktivna bolezen opredeljena kot sledi:
-
bolniki z 2 ali več recidivi v enem letu ali z eno ali več lezijo, vidno z Gd pri MRS možganov (n = 42 za DEFINE; n = 51 za CONFIRM) ali
-
bolniki, ki se niso odzivali na poln in ustrezen cikel (vsaj eno leto zdravljenja) z beta- interferoni, ki so imeli v preteklem letu vsaj 1 recidiv, medtem ko so se zdravili, in ki so imeli vsaj 9 T2-hiperintenzivnih lezij na MRS lobanje ali vsaj 1 lezijo, vidno z Gd, ali bolniki, ki so v preteklem letu imeli nespremenjeno ali večje število lezij v primerjavi s prejšnjima 2 letoma
(n = 177 za DEFINE; n = 141 za CONFIRM).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Tecfidera pri pediatrični RRMS so ocenili v randomizirani odprti aktivno kontrolirani (interferon beta-1a) študiji s paralelnima skupinama bolnikov z RRMS, starih od 10 do manj kot 18 let. Sto petdeset bolnikov so randomizirali na dimetilfumarat (240 mg dvakrat na dan peroralno) ali interferon beta-1a (30 μg i.m. enkrat na teden) 96 tednov. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov brez novih ali na novo rastočih hiperintenzivnih lezij T2 na možganskih MRS v 96. tednu. Glavni sekundarni opazovani dogodek je bilo število novih ali na novo rastočih hiperintenzivnih lezij T2 na MRS možganov v 96. tednu. Predstavljena je deskriptivna statistika, ker ni bila vnaprej načrtovana nobena potrditvena hipoteza za primarni opazovani dogodek.
Delež bolnikov v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (ITT – intent-to-treat), brez novih ali na novo rastočih MRS lezij T2 v 96. tednu glede na izhodišče je bil 12,8 % pri dimetilfumaratu proti 2,8 % v skupini z interferonom beta-1a. Srednje število novih ali na novo rastočih lezij T2 v 96. tednu glede na izhodišče, prilagojeno za izhodiščno število lezij T2 in starost (populacija ITT, iz katere so izključili bolnike brez meritev MRS), je bilo 12,4 pri dimetilfumaratu in 32,6 pri interferonu beta-1a.
Verjetnost kliničnega recidiva ob koncu 96-tedenskega obdobja odprte študije je bila 34 % v skupini z dimetilfumaratom in 48 % v skupini z interferonom beta-1a.
Varnostni profil pri pediatričnih bolnikih (starih od 13 do manj kot 18 let), ki so prejemali zdravilo Tecfidera, je bil kvalitativno skladen s tistim, ki so ga prej ugotovili pri odraslih bolnikih (glejte poglavje 4.8).
Peroralno uporabljen dimetilfumarat je predmet hitre predsistemske hidrolize z esterazami, kjer se pretvori v svoj najpomembnejši presnovek, monometil fumarat, ki je prav tako aktiven. Po peroralni uporabi zdravila Tecfidera dimetilfumarata v plazmi ni mogoče določiti. Zato so vse farmakokinetične analize za dimetilfumarat izvedli s koncentracijami monometil fumarata v plazmi. Farmakokinetične podatke so pridobili pri osebah z multiplo sklerozo in pri zdravih prostovoljcih.
Absorpcija
Tmax monometil fumarata je 2 do 2,5 ure. Zdravilo Tecfidera gastrorezistentne trde kapsule vsebujejo mikrotablete, ki so zaščitene z enterično oblogo, zato se absorpcija začne šele, ko le te zapustijo želodec (na splošno manj kot 1 uro). Po dajanju 240 mg dvakrat na dan s hrano je bila pri osebah z multiplo sklerozo mediana najvišje koncentracije (Cmax) 1,72 mg/l in celotna površina pod krivuljo (AUC) 8,02 h.mg/l. Na splošno sta se Cmax in AUC v preučevanem razponu odmerka zvišala približno sorazmerno z odmerkom (120 mg do 360 mg). V študijah so bolniki z multiplo sklerozo v 4-urnih časovnih razmikih prejeli dva 240 mg odmerka kot del režima odmerjanja trikrat na dan. To je povzročilo minimalno kopičenje izpostavljenosti s povečanjem mediane Cmax za 12 % v primerjavi z odmerjanjem dvakrat na dan (1,72 mg/l za dvakrat na dan v primerjavi z 1,93 mg/l za trikrat na dan) brez vplivov na varnost.
Hrana nima klinično pomembnega učinka na izpostavljenost dimetilfumaratu. Vendar pa je treba zdravilo Tecfidera jemati s hrano zaradi boljšega prenašanja vročinskih oblivov ali neželenih dogodkov v prebavilih (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Navidezni volumen porazdelitve po peroralni uporabi 240 mg dimetilfumarata je med 60 l in 90 l. Vezava monometil fumarata na človeške plazemske beljakovine je običajno med 27 % in 40 %.
Biotransformacija
Pri ljudeh se dimetilfumarat izčrpno presnovi, pri čemer se manj kot 0,1 % odmerka izloči kot nespremenjenega dimetilfumarata z urinom. Preden doseže sistemski obtok, ga presnovijo esteraze, ki so v prebavilih, krvi in tkivu prisotne povsod. Nadalje se presnovi v ciklu trikarboksilne kisline, brez sodelovanja sistema citokroma P450 (CYP). V študiji enkratnega odmerka 240 mg 14C- dimetilfumarata so identificirali glukozo kot prevladujoči presnovek v plazmi pri človeku. Drugi presnovki v obtoku vključujejo fumarno kislino, citronsko kislino in monometil fumarat. Presnova fumarne kisline poteka v ciklu trikarboksilne kisline, primarna pot izločanja pa je izdihovanje CO2.
Izločanje
Izdihovanje CO2 je glavna pot izločanja dimetilfumarata, ki predstavlja 60 % odmerka. Izločanje skozi ledvice in z blatom sta sekundarni poti izločanja, pri čemer prva predstavlja 15,5 % in druga 0,9 % odmerka.
Končni razpolovni čas monometil fumarata je kratek (približno 1 uro), pri večini posameznikov pa po 24 urah v obtoku ni prisotnega monometil fumarata. Pri več odmerkih dimetilfumarata pri terapevtskem režimu ne pride do kopičenja dimetilfumarata ali monometil fumarata.
Linearnost
Pri preučevanih enkratnih in večkratnih odmerkih razpona odmerka 120 mg in 360 mg se izpostavljenost dimetilfumaratu veča približno sorazmerno z odmerkom.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Na podlagi rezultatov analize variance (ANOVA) je telesna masa glavna sospremenljivka izpostavljenosti (po Cmax in AUC) pri osebah z RRMS, vendar ni vplivala na ukrepe glede varnosti in učinkovitosti, ki so jih ovrednotili v kliničnih študijah.
Spol in starost nista klinično pomembno vplivala na farmakokinetiko dimetilfumarata. Farmakokinetike pri bolnikih, starih 65 let ali več, niso preučili.
Okvara ledvic
Ker je ledvična pot sekundarna pot za izločanje dimetilfumarata, na katero odpade manj kot
16 % uporabljenega odmerka, ocene farmakokinetike pri posameznikih z okvaro ledvic niso izvedli.
Okvara jeter
Ker dimetilfumarat in monometil fumarat presnavljajo esteraze brez udeležbe sistema CYP450, ocene farmakokinetike pri posameznikih z okvaro jeter niso izvedli.
Pediatrična populacija
Farmakokinetični profil dimetilfumarata v odmerku 240 mg dvakrat na dan so ocenjevali v majhni odprti nekontrolirani študiji pri bolnikih z RRMS, starih od 13 do 17 let (n = 21). Farmakokinetika zdravila Tecfidera pri teh mladostnikih je bila skladna s farmakokinetiko, ki so jo predhodno ugotovili pri odraslih bolnikih (Cmax: 2,00±1,29 mg/l; AUC0-12hr: 3,62±1,16 h.mg/l, kar ustreza celotni dnevni AUC 7,24 h.mg/l).
Farmacevtski podatki - Tecfidera 120 mg
Vsebina kapsule (enterično obložene mikrotablete)
mikrokristalna celuloza premrežen natrijev karmelozat smukec
brezvoden koloidni silicijev dioksid magnezijev stearat
trietil citrat
metakrilna kislina – metil metakrilat kopolimer (1:1) metakrilna kislina – etil akrilat kopolimer (1:1) disperzija 30 % simetikon
natrijev lavrilsulfat polisorbat 80
Ovojnica kapsule
želatina
titanov dioksid (E171) briljantno modra FCF (E133) rumen železov oksid (E172)
Natis na kapsuli (črno črnilo)
šelak
kalijev hidroksid
črni železov oksid (E172)
Shranjujte pri temperaturi do 30 ºC.
Pretisne omote shranjujte v zunanji škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
120 mg gastrorezistentne trde kapsule
14 gastrorezistentnih trdih kapsul v pretisnih omotih PVC/PE/PVDC-PVC-aluminij.
240 mg gastrorezistentne trde kapsule
56 ali 168 gastrorezistentnih trdih kapsul v pretisnih omotih PVC/PE/PVDC-PVC-aluminij. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.