Losmorid 50 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Losmorid je indicirano za samostojno zdravljenje parcialnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih, mladostnikih in otrocih od 4. leta starosti z epilepsijo.

Zdravilo Losmorid je indicirano za dopolnilno zdravljenje:

˗ parcialnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih, mladostnikih in otrocih od

4. leta starosti z epilepsijo;

˗ primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadov pri odraslih, mladostnikih in otrocih od 4. leta

starosti z idiopatsko generalizirano epilepsijo.

Odmerjanje

Lakozamid mora bolnik vzeti dvakrat na dan (običajno enkrat zjutraj in enkrat zvečer).

Lakozamid lahko bolnik vzame s hrano ali brez nje.

Bolnika je treba poučiti, da v primeru zamujenega odmerka tega vzame takoj, naslednji odmerek lakozamida pa vzame ob rednem predvidenem času. Če bolnik opazi, da je zamudil odmerek v 6 urah do naslednjega odmerka, ga je treba poučiti, da počaka in vzame naslednji odmerek lakozamida ob rednem predvidenem času. Bolniki ne smejo vzeti dvojnega odmerka.

Mladostniki in otroci, ki tehtajo 50 kg ali več, in odrasli

Naslednja preglednica vsebuje povzetek priporočenega odmerjanja pri mladostnikih in otrocih, ki tehtajo 50 kg ali več, in pri odraslih. Več podatkov je navedenih v preglednici spodaj.

Samostojno zdravljenje (pri parcialnih napadih)

Priporočeni začetni odmerek je 50 mg dvakrat na dan, ki ga je treba po enem tednu povečati na začetni

terapevtski odmerek 100 mg dvakrat na dan.

Začetni odmerek lakozamida je lahko tudi 100 mg dvakrat na dan, temelji pa naj na zdravnikovi oceni

potrebe zmanjšanja napadov v primerjavi z možnimi neželenimi učinki.

Glede na odziv posameznega bolnika in njegovo prenašanje zdravila se lahko vzdrževalni odmerek nadalje poveča v tedenskih intervalih za 50 mg dvakrat na dan (100 mg/dan) do največjega priporočenega dnevnega odmerka 300 mg dvakrat na dan (600 mg/dan).

Pri bolnikih, ki so dosegli odmerke, večje od 400 mg/dan, in ki potrebujejo dodatni antiepileptik, moramo slediti priporočenemu odmerjanju, ki velja za dopolnilno zdravljenje.

Dopolnilno zdravljenje (pri parcialnih napadih ali primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadih) Priporočeni začetni odmerek je 50 mg dvakrat na dan, ki ga je treba po enem tednu povečati na začetni terapevtski odmerek 100 mg dvakrat na dan.

Glede na odziv posameznega bolnika in njegovo prenašanje zdravila se lahko vzdrževalni odmerek nadalje poveča v tedenskih intervalih za 50 mg dvakrat na dan (100 mg/dan) do največjega priporočenega dnevnega odmerka 400 mg (200 mg dvakrat na dan).

Začetek zdravljenja z lakozamidom s polnilnim odmerkom (začetno samostojno zdravljenje ali prehod na samostojno zdravljenje parcialnih napadov ali dopolnilno zdravljenje parcialnih napadov ali primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadov)

Zdravljenje z lakozamidom se lahko začne tudi z enkratnim polnilnim odmerkom 200 mg, ki mu po približno 12 urah sledi vzdrževalni režim odmerjanja 100 mg dvakrat na dan (200 mg/dan). Kasnejše prilagajanje odmerka se opravi glede na odziv posameznega bolnika in njegovo prenašanje zdravila, kot je opisano zgoraj. Polnilni odmerek se lahko daje bolnikom za začetno zdravljenje v primerih, ko zdravnik ugotovi, da sta potrebna hiter doseg koncentracije lakozamida v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja in hiter doseg terapevtskega učinka. Zdravilo je treba dajati pod zdravniškim nadzorom, pri čemer je treba upoštevati možnost povečanja incidence resnih srčnih aritmij in neželenih učinkov na centralni živčni sistem (glejte poglavje 4.8). Uporabe polnilnega odmerka niso preučevali pri akutnih stanjih, kot je status epilepticus.

Prekinitev zdravljenja

V skladu s trenutno klinično prakso je priporočljivo, da je prekinitev zdravljenja z lakozamidom postopna

(npr. zmanjševanje dnevnega odmerka za 200 mg/teden).

Pri bolnikih, pri katerih se razvije resna srčna aritmija, je treba oceniti klinične koristi in tveganja ter po potrebi prekiniti zdravljenje z lakozamidom.

Posebne populacije

Starejši (nad 65 let)

Pri starejših bolnikih zmanjšanje odmerka ni potrebno. Pri tej populaciji je treba upoštevati zmanjšan ledvični očistek zaradi starosti in povečanje AUC (glejte naslednji odstavek »Okvara ledvic« in poglavje 5.2). Na voljo so omejeni klinični podatki pri starejših bolnikih z epilepsijo, zlasti pri odmerkih, večjih od 400 mg/dan (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.1).

Okvara ledvic

Pri blagi in zmerni okvari ledvic prilagoditev odmerka pri odraslih in pediatričnih bolnikih ni potrebna (CLCR > 30 ml/min). Pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo 50 kg ali več, in pri odraslih bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic lahko uporabimo polnilni odmerek 200 mg, pri nadaljnjem titriranju odmerka (> 200 mg dnevno) pa je potrebna previdnost. Pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo 50 kg ali več, in pri odraslih bolnikih s hudo okvaro ledvic (CLCR ≤ 30 ml/min) ali s končno odpovedjo ledvic je priporočeni največji odmerek 250 mg/dan, pri titriranju odmerka pa je potrebna previdnost. Če je indiciran polnilni odmerek, je treba uporabiti začetni odmerek 100 mg, ki mu sledi režim odmerjanja 50 mg dvakrat na dan v prvem tednu. Pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo manj kot 50 kg, s hudo okvaro ledvic (CLCR ≤ 30 ml/min) in pri tistih s končno odpovedjo ledvic, je priporočeno 25-% zmanjšanje največjega odmerka. Pri vseh bolnikih, ki potrebujejo hemodializo, je priporočljivo takoj po koncu hemodialize dati še dodatnih 50 % razdeljenega dnevnega odmerka. Pri zdravljenju bolnikov s končno odpovedjo ledvic je potrebna previdnost, saj je na voljo malo kliničnih izkušenj, poleg tega pa se presnovek (z neznano farmakološko aktivnostjo) akumulira.

Okvara jeter

Pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo 50 kg ali več, in pri odraslih bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter je priporočeni največji odmerek 300 mg/dan.

Pri teh bolnikih je pri titraciji odmerka potrebna previdnost, če je hkrati prisotna tudi okvara ledvic. Pri mladostnikih in odraslih, ki tehtajo 50 kg ali več, se lahko uporabi polnilni odmerek 200 mg, pri nadaljnjem titriranju odmerka (> 200 mg dnevno) pa je potrebna previdnost. Na podlagi podatkov, pridobljenih pri

odraslih bolnikih, je treba pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo manj kot 50 kg, z blago do zmerno okvaro jeter, uporabiti 25-% zmanjšanje največjega odmerka. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter farmakokinetike lakozamida niso preučevali (glejte poglavje 5.2). Pri odraslih in pediatričnih bolnikih s hudo okvaro jeter se lahko daje lakozamid samo v primeru, ko se predvideva, da bo pričakovana terapevtska korist odtehtala morebitna tveganja. Med skrbnim spremljanjem aktivnosti bolezni in možnih neželenih učinkov pri bolniku bo morda potrebna prilagoditev odmerka.

Pediatrična populacija

Zdravnik mora predpisati najustreznejšo formulacijo in jakost glede na telesno maso ter odmerek.

Mladostniki in otroci, ki tehtajo 50 kg ali več

Odmerek pri mladostnikih in otrocih, ki tehtajo 50 kg ali več, je enak kot pri odraslih (glejte zgoraj).

Otroci (od 4. leta starosti) in mladostniki, ki tehtajo manj kot 50 kg

Odmerek se določi na podlagi telesne mase. Za odmerke, manjše od 50 mg, je morda na voljo sirup z lakozamidom. Zato je priporočljivo, da se zdravljenje začne s sirupom in preide na tablete, če je potrebno.

Samostojno zdravljenje (pri parcialnih napadih)

Priporočeni začetni odmerek je 2 mg/kg/dan, ki ga je treba po enem tednu povečati na začetni terapevtski

odmerek 4 mg/kg/dan.

Glede na odziv posameznega bolnika in njegovo prenašanje zdravila se lahko vzdrževalni odmerek nadalje poveča v tedenskih intervalih za 2 mg/kg/dan. Odmerek je treba postopoma povečevati, dokler ni dosežen optimalen odziv.

Pri otrocih, ki tehtajo manj kot 40 kg, je priporočeni največji odmerek do 12 mg/kg/dan. Pri otrocih, ki

tehtajo od 40 do manj kot 50 kg, je priporočeni največji odmerek 10 mg/kg/dan.

Naslednja preglednica vsebuje povzetek priporočenega odmerjanja pri samostojnem zdravljenju pri otrocih

in mladostnikih, ki tehtajo manj kot 50 kg.

Dopolnilno zdravljenje (pri parcialnih napadih ali primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadih) Priporočeni začetni odmerek je 2 mg/kg/dan, ki ga je treba po enem tednu povečati do začetnega terapevtskega odmerka 4 mg/kg/dan.

Glede na odziv posameznega bolnika in njegovo prenašanje zdravila se lahko vzdrževalni odmerek nadalje poveča v tedenskih intervalih za 2 mg/kg/dan. Odmerek je treba postopoma prilagajati, dokler ni dosežen optimalen odziv. Pri otrocih, ki tehtajo manj kot 20 kg, je zaradi povečanega očistka v primerjavi z odraslimi priporočeni največji odmerek do 12 mg/kg/dan. Pri otrocih, ki tehtajo od 20 do manj kot 30 kg, je priporočeni največji odmerek 10 mg/kg/dan in pri otrocih, ki tehtajo od 30 do manj kot 50 kg, je priporočeni največji odmerek 8 mg/kg/dan, čeprav je bil v odprtih študijah (glejte poglavji 4.8 in 5.2) pri majhnem številu takšnih otrok uporabljen odmerek do 12 mg/kg/dan.

Naslednja preglednica vsebuje povzetek priporočenega odmerjanja pri dopolnilnem zdravljenju pri otrocih

in mladostnikih, ki tehtajo manj kot 50 kg.

Polnilni odmerek

Pri otrocih niso preučevali uporabe polnilnega odmerka. Uporaba polnilnega odmerka pri mladostnikih in

otrocih, ki tehtajo manj kot 50 kg, ni priporočljiva.

Otroci, mlajši od 4 let

Varnost in učinkovitost lakozamida pri otrocih, mlajših od 4 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Filmsko obložene tablete lakozamida so za peroralno uporabo. Lakozamid lahko bolnik vzame s hrano ali brez nje.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Ugotovljen atrioventrikularni blok druge ali tretje stopnje.

Samomorilno razmišljanje in vedenje

Pri bolnikih, ki so se zaradi različnih indikacij zdravili z antiepileptiki, so poročali o samomorilnem razmišljanju in vedenju. Majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega razmišljanja in vedenja je pokazala tudi metaanaliza randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih študij antiepileptikov. Mehanizem tega tveganja še ni znan, vendar pa razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti povečanega tveganja pri lakozamidu.

Zato je treba bolnike med zdravljenjem nadzirati glede znakov samomorilnega razmišljanja in vedenja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnikom (in njihovim skrbnikom) je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki samomorilnega razmišljanja ali vedenja (glejte poglavje 4.8).

Srčni ritem in prevodnost

V kliničnih študijah so pri zdravljenju z lakozamidom opazili z odmerkom povezano podaljšanje intervala PR. Lakozamid je treba uporabljati previdno pri bolnikih z obstoječimi proaritmičnimi stanji, npr. pri bolnikih z znanimi motnjami prevodnosti srca ali s hudimi srčnimi obolenji (npr. miokardna ishemija/infarkt, srčno popuščanje, strukturna srčna obolenja ali srčne natrijeve kanalopatije) ali pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki vplivajo na prevodnost srca, vključno z antiaritmiki in antiepileptiki, ki zavirajo natrijeve kanalčke (glejte poglavje 4.5), ter pri starejših bolnikih.

Preden povečamo odmerek lakozamida nad 400 mg/dan in potem, ko je lakozamid titriran do stanja

dinamičnega ravnovesja, je pri teh bolnikih treba opraviti EKG.

V študijah lakozamida, nadzorovanih s placebom, pri bolnikih z epilepsijo o atrijski fibrilaciji ali undulaciji niso poročali. O obojem pa so poročali v odprtih kliničnih študijah epilepsije in v obdobju po prihodu zdravila na trg.

V obdobju po prihodu zdravila na trg so poročali o atrioventrikularnem bloku (vključno z atrioventrikularnim blokom druge ali višje stopnje). Pri bolnikih s proaritmičnimi stanji so poročali o ventrikularnih tahiaritmijah. V redkih primerih so ti dogodki vodili v asistolo, zastoj srca in smrt pri bolnikih z obstoječimi proaritmičnimi stanji.

Bolniki morajo biti seznanjeni s simptomi srčne aritmije (npr. počasen, hiter ali nepravilen srčni utrip, palpitacije, zasoplost, občutek vrtoglavice, omedlevica). Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo ti simptomi.

Omotica

Zdravljenje z lakozamidom je povezano z omotico, kar lahko poveča pojav naključnih poškodb ali padcev. Bolnikom je zato treba svetovati, naj bodo previdni, dokler pri sebi ne poznajo možnih neželenih učinkov zdravila (glejte poglavje 4.8).

Možnost za nov pojav ali poslabšanje miokloničnih napadov

O novem pojavu ali poslabšanju miokloničnih napadov so poročali tako pri odraslih kot pri pediatričnih bolnikih s PGTCS, zlasti med titriranjem odmerka. Pri bolnikih z več kot eno vrsto napadov je treba pretehtati opažene koristi obvladovanja ene vrste napadov glede na morebitno ugotovljeno poslabšanje druge vrste napadov.

Potencialno elektroklinično poslabšanje pri specifičnih epileptičnih sindromih pri pediatrični populaciji Varnost in učinkovitost lakozamida pri pediatričnih bolnikih z epileptičnimi sindromi, pri katerih lahko sočasno pride do fokalnih in generaliziranih napadov, nista bili dokazani.

Lakozamid je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki se že zdravijo z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval PR (vključno z antiepileptiki, ki zavirajo natrijeve kanalčke), ter pri bolnikih, ki se zdravijo z antiaritmiki. Vendar pa analiza podskupin v kliničnih študijah ni pokazala povečane stopnje podaljšanja intervala PR pri bolnikih, ki so sočasno jemali karbamazepin ali lamotrigin.

Podatki in vitro

V splošnem podatki kažejo, da ima lakozamid majhen potencial medsebojnega delovanja z drugimi zdravili. Študije in vitro kažejo, da lakozamid v plazemskih koncentracijah, izmerjenih v kliničnih študijah, ne inducira encimov CYP1A2, CYP2B6 in CYP2C9 ter ne zavira encimov CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 in CYP2E1. Študija in vitro je pokazala, da se lakozamid v črevesju ne prenaša preko glikoproteina P. Podatki in vitro kažejo, da so encimi CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4 sposobni katalizirati nastanek O-desmetilnega presnovka.

Podatki in vivo

Lakozamid ne zavira in ne inducira CYP2C19 in CYP3A4 v klinično pomembnem obsegu. Lakozamid ni vplival na AUC midazolama (ki se metabolizira s CYP3A4, odmerek lakozamida 200 mg dvakrat na dan), nekoliko pa se je povečala Cmax midazolama (30 %). Lakozamid ni vplival na farmakokinetiko omeprazola (ki se metabolizira s CYP2C19 in CYP3A4, odmerek lakozamida 300 mg dvakrat na dan).

Omeprazol, zaviralec CYP2C19 (40 mg enkrat na dan), ni povečal klinično pomembnih sprememb v izpostavljenosti lakozamidu. Na podlagi tega je malo verjetno, da bi zmerni zaviralci CYP2C19 vplivali na sistemsko izpostavljenost lakozamidu do klinično pomembnega obsega.

Pri sočasnem zdravljenju z močnimi zaviralci CYP2C9 (npr. flukonazol) in CYP3A4 (npr. itrakonazol,

ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) je potrebna previdnost, saj lahko pride do povečane sistemske

izpostavljenosti lakozamidu. Čeprav te interakcije in vivo niso bile ugotovljene, so na podlagi podatkov in vitro možne.

Močni induktorji encimov, kot sta rifampicin ali šentjanževka (Hypericum perforatum), lahko zmerno zmanjšajo sistemsko izpostavljenost lakozamidu. Ob začetku ali prekinitvi zdravljenja z omenjenimi induktorji encimov je zato potrebna previdnost.

Antiepileptiki

V študijah medsebojnega delovanja z drugimi zdravili lakozamid ni pomembno vplival na plazemske koncentracije karbamazepina in valprojske kisline, prav tako ob uporabi karbamazepina in valprojske kisline plazemske koncentracije lakozamida niso bile spremenjene. S farmakokinetično analizo populacije v različnih starostnih skupinah so ocenili, da sočasno zdravljenje z drugimi antiepileptiki, ki so znani induktorji encimov (različni odmerki karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala), zmanjša skupno sistemsko izpostavljenost lakozamidu za 25 % pri odraslih in 17 % pri pediatričnih bolnikih.

Peroralni kontraceptivi

V študijah medsebojnega delovanja z drugimi zdravili niso opazili klinično pomembnih interakcij med lakozamidom in peroralnima kontraceptivoma etinilestradiolom in levonorgestrelom. Pri sočasni uporabi s progesteronom ni bilo vpliva na njegove koncentracije.

Drugo

Študije medsebojnega delovanja z drugimi zdravili so pokazale, da lakozamid nima vpliva na farmakokinetiko digoksina. Med lakozamidom in metforminom niso opazili klinično pomembnih interakcij.

Sočasna uporaba varfarina in lakozamida ne povzroči klinično pomembne spremembe v farmakokinetiki

in farmakodinamiki varfarina.

Čeprav farmakokinetičnih podatkov o medsebojnem delovanju lakozamida z alkoholom ni na voljo, farmakodinamičnih učinkov ni mogoče izključiti.

Manj kot 15 % lakozamida se veže na beljakovine, zato klinično pomembne interakcije z drugimi zdravili

zaradi kompeticije za vezavna mesta na beljakovinah niso verjetne.

Nosečnost

Tveganje, povezano z epilepsijo in antiepileptiki na splošno

Pri vseh antiepileptikih se je pokazalo, da je pri potomcih žensk, ki se zdravijo zaradi epilepsije, prevalenca malformacij dva- do trikrat večja kot pri splošni populaciji, kjer je ta približno 3 %. Pri zdravljeni populaciji so opazili povečanje števila malformacij pri ženskah, ki jemljejo hkrati več zdravil. V kolikšni meri je za to odgovorno zdravljenje in/ali sama bolezen, ni pojasnjeno.

Učinkovitega antiepileptičnega zdravljenja ne smemo prekiniti, ker lahko poslabšanje bolezni škodi tako

materi kot plodu.

Tveganje, povezano z lakozamidom

O uporabi lakozamida pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih niso pokazale teratogenih učinkov pri podganah ali kuncih, vendar pa so pri njih opazili embriotoksičnost pri odmerkih, ki so bili toksični tudi za mater (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.

Lakozamida bolnica ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno (če korist za mater nedvomno odtehta možno tveganje za plod). Če se ženska odloči, da bo zanosila, je treba uporabo tega zdravila ponovno ovrednotiti.

Dojenje

Lakozamid se izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenčka/dojenčka ne moremo izključiti.

Med zdravljenjem z lakozamidom je priporočljivo dojenje prekiniti.

Plodnost

Pri samcih in samicah podgan niso opazili neželenih učinkov na plodnost ali na sposobnost razmnoževanja pri odmerkih, ki povzročijo plazemsko izpostavljenost (AUC), ki je do približno 2-krat večja od plazemske AUC pri ljudeh pri največjem priporočenem odmerku za človeka (MRHD – maximum recommended human dose).

Lakozamid ima blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zdravljenje z lakozamidom lahko povzroči omotico ali zamegljen vid.

V skladu s tem je treba bolnikom svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo s potencialno nevarnimi stroji, dokler ne poznajo možnih neželenih učinkov lakozamida na njihovo sposobnost izvajanja omenjenih aktivnosti.

Povzetek varnostnega profila

Na osnovi analiz združenih, s placebom nadzorovanih kliničnih študij pri dopolnilnem zdravljenju 1308 bolnikov s parcialnimi napadi so vsaj o enem neželenem učinku poročali pri skupaj 61,9 % bolnikov, ki so randomizirano jemali lakozamid, in pri 35,2 % bolnikov, ki so randomizirano jemali placebo. Neželeni učinki, o katerih so pri zdravljenju z lakozamidom najpogosteje poročali (≥ 10 %), so bili omotica, glavobol, slabost in dvojni vid. Učinki so bili po intenziteti običajno blagi do zmerni. Nekateri so bili odvisni od odmerka in so se po zmanjšanju odmerka ublažili. Incidenca in resnost neželenih učinkov, povezanih s centralnim živčnim sistemom in prebavili, sta se običajno s časom zmanjševali.

V vseh nadzorovanih študijah je zdravljenje zaradi neželenih učinkov prekinilo 12,2 % bolnikov, ki so randomizirano jemali lakozamid, in 1,6 % bolnikov, ki so randomizirano jemali placebo. Neželeni učinek, zaradi katerega so bolniki najpogosteje prekinili zdravljenje z lakozamidom, je bila omotica.

Incidenca neželenih učinkov na osrednji živčni sistem, kot je omotica, je lahko po polnilnem odmerku

večja.

Na osnovi analize podatkov, pridobljenih pri klinični študiji enakovrednosti samostojnega zdravljenja, kjer so primerjali lakozamid s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem, sta bila glavobol in omotica neželena učinka, o katerih so pri lakozamidu najpogosteje poročali (≥ 10 %). Stopnja prekinitev zaradi neželenih učinkov je bila 10,6 % za bolnike, ki so se zdravili z lakozamidom, in 15,6 % za bolnike, ki so se zdravili s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem.

Varnostni profil lakozamida, o katerem so poročali v študiji, izvedeni pri bolnikih, starih 4 leta in več, z idiopatsko generalizirano epilepsijo s primarno generaliziranimi tonično-kloničnimi napadi (PGTCS), se je ujemal z varnostnim profilom, o katerem so poročali v združenih, s placebom nadzorovanih kliničnih študijah pri parcialnih napadih. Dodatna neželena učinka, opažena pri bolnikih s PGTCS, sta bila mioklonična epilepsija (2,5 % v skupini z lakozamidom in 0 % v skupini s placebom) in ataksija (3,3 % v skupini z lakozamidom in 0 % v skupini s placebom). Najpogosteje poročana neželena učinka sta bila omotica in zaspanost. Najpogostejša neželena učinka, ki sta bila vzrok prekinitve zdravljenja z lakozamidom, sta bila omotica in samomorilne misli. Stopnja prekinitve zaradi neželenih učinkov je bila 9,1 % v skupini, ki je prejemala lakozamid, in 4,1 % v skupini, ki je prejemala placebo.

Tabeliran seznam neželenih učinkov

V spodnji preglednici je prikazana pogostnost neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih študijah

in v obdobju po prihodu zdravila na trg. Pogostnost je navedena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

1. Neželeni učinki, o katerih so poročali po prihodu zdravila na trg.

2. Glejte opis izbranih neželenih učinkov.

3. Neželeni učinki, o katerih so poročali v študijah PGTCS.

Opis izbranih neželenih učinkov

Uporaba lakozamida je povezana s podaljšanjem intervala PR, ki je odvisno od odmerka. Pojavijo se lahko neželeni učinki, povezani s podaljšanjem intervala PR (npr. atrioventrikularni blok, sinkopa, bradikardija). V dopolnilnih kliničnih študijah pri bolnikih z epilepsijo je bila incidenca atrioventrikularnega bloka prve stopnje opredeljena kot občasni neželeni učinek, ki se je pojavil pri 0,7 %, 0 %, 0,5 % oziroma 0 % bolnikov, ki so jemali lakozamid v odmerku 200 mg, 400 mg, 600 mg oziroma placebo. Atrioventrikularni blok druge ali višje stopnje se v teh študijah ni pojavil. Vendar pa so po prihodu zdravila na trg poročali o primerih atrioventrikularnega bloka druge in tretje stopnje, povezanim z zdravljenjem z lakozamidom. V klinični študiji samostojnega zdravljenja, kjer so primerjali lakozamid s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem, je bilo povečano podaljšanje intervala PR med lakozamidom in karbamazepinom primerljivo. Incidenca sinkope, o kateri so poročali pri združenih kliničnih študijah dopolnilnega zdravljenja, je opredeljena kot občasen neželeni učinek, incidenci pa se med bolniki z epilepsijo, ki se zdravijo z lakozamidom (n = 944) (0,1 %), in bolniki z epilepsijo, ki prejemajo placebo (n = 364) (0,3 %), nista razlikovali. V klinični študiji samostojnega zdravljenja, kjer so primerjali lakozamid s karbamazepinom z

nadzorovanim sproščanjem, so o sinkopi poročali pri 7/444 (1,6 %) bolnikih, ki so prejemali lakozamid, in pri 1/442 (0,2 %) bolnikih, ki so prejemali karbamazepin z nadzorovanim sproščanjem.

V kratkotrajnih kliničnih študijah o atrijski fibrilaciji ali undulaciji niso poročali. O obojem pa so poročali

v odprtih študijah epilepsije in v izkušnjah, pridobljenih po prihodu zdravila na trg.

Odstopanja od normalnih vrednosti laboratorijskih preiskav

Pri odraslih bolnikih s parcialnimi napadi, ki so sočasno jemali 1 do 3 antiepileptike, so pri s placebom kontroliranih študijah z lakozamidom opazili odstopanja od normalnih vrednosti preiskav jetrne funkcije. Povišane vrednosti ALT na ≥ 3-krat zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN – upper limit of normal) so se pojavile pri 0,7 % (7/935) bolnikov, ki so jemali lakozamid, in pri 0 % (0/356) bolnikov, ki so jemali placebo.

Preobčutljivostne reakcije, kjer je prizadetih več organskih sistemov hkrati

Pri bolnikih, ki so se zdravili z nekaterimi antiepileptiki, so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, ki so prizadele več organskih sistemov hkrati (znanih tudi kot reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)). Te reakcije se izražajo različno, značilna pa sta povišana telesna temperatura in izpuščaj, povezuje pa se jih lahko z vključitvijo različnih organskih sistemov. Če obstaja sum za preobčutljivostne reakcije, kjer je prizadetih več organskih sistemov hkrati, moramo zdravljenje z lakozamidom prekiniti.

Pediatrična populacija

Varnostni profil lakozamida v študijah, nadzorovanih s placebom (glejte podrobnosti o študiji v poglavju 5.1), in v odprtih študijah (n = 408) pri dopolnilnem zdravljenju pri otrocih od 4. leta starosti s parcialnimi napadi, je bil skladen z varnostnim profilom, opaženim pri odraslih, čeprav se je pogostnost nekaterih neželenih učinkov (somnolenca, bruhanje in konvulzije) povečala in so pri pediatričnih bolnikih poročali o dodatnih neželenih učinkih (nazofaringitis, pireksija, faringitis, zmanjšan apetit, letargija in nenormalno vedenje): nazofaringitis (15,7 %), bruhanje (14,7 %), somnolenca (14,0 %), omotica (13,5 %), pireksija (13,0 %), konvulzije (7,8 %), zmanjšan apetit (5,9 %), faringitis (4,7 %), letargija (2,7 %) in nenormalno vedenje (1,7 %).

Skupaj 67,8 % bolnikov, randomiziranih na lakozamid, in 58,1 % bolnikov, randomiziranih na placebo, je

poročalo o vsaj enem neželenem učinku.

Vedenjsko, kognitivno in čustveno delovanje so merili z vprašalnikoma Achenbach CBCL in BRIEF, ki so ju uporabili v izhodišču in med študijami, rezultati pa so bili v času študij pretežno stabilni.

Starejša populacija

V študiji samostojnega zdravljenja, kjer so primerjali lakozamid s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem, se je izkazalo, da so vrste neželenih učinkov, povezanih z lakozamidom, pri starejših bolnikih (≥ 65 let) podobne tistim, ki so jih opazili pri bolnikih, mlajših od 65 let. Vendar pa so pri starejših bolnikih poročali o večji incidenci (≥ 5 % razlike) padcev, diareje in tremorja v primerjavi z mlajšimi odraslimi bolniki. Najpogosteje poročan neželeni učinek, povezan s srcem, je bil pri starejših v primerjavi z mlajšo odraslo populacijo atrioventrikularni blok prve stopnje. O tem so pri lakozamidu poročali pri 4,8 % (3/62) starejših bolnikov v primerjavi z 1,6 % (6/382) pri mlajših odraslih bolnikih. Stopnja prekinitev zaradi neželenih dogodkov, opaženih pri lakozamidu, je bila 21,0 % (13/62) pri starejših bolnikih v primerjavi z 9,2 % (35/382) pri mlajših odraslih bolnikih. Te razlike med starejšimi in mlajšimi odraslimi bolniki so bile podobne opaženim razlikam v aktivni primerjalni skupini.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

tel.: +386 (0)8 2000 500

faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Simptomi, opaženi po nenamernem ali namernem prevelikem odmerjanju lakozamida, so povezani predvsem s centralnim živčnim sistemom in prebavili.

• Vrste neželenih učinkov, ki so se pojavili pri bolnikih, ki so bili izpostavljeni odmerkom nad 400 mg in vse do 800 mg, se klinično niso razlikovale od tistih, ki so se pojavili pri bolnikih, ki so jemali priporočene odmerke lakozamida.

• Neželeni učinki, o katerih so poročali po vnosu več kot 800 mg, so omotica, navzea, bruhanje, epileptični napadi (generalizirani tonično-klonični napadi, status epilepticus). Opazili so tudi motnje prevodnosti srca, šok in komo. Poročali so o smrtnih primerih pri bolnikih, ki so vzeli akutni enkratni prevelik odmerek nekaj gramov lakozamida.

  Obvladovanje prevelikega odmerjanja

  Specifičnega antidota pri prevelikem odmerjanju lakozamida ni na voljo. Zdravljenje prevelikega odmerjanja lakozamida mora vključevati splošne podporne ukrepe, po potrebi lahko tudi dializo (glejte poglavje 5.2).