Zdravilo Adriblastina ima pozitivne učinke, vključno z regresijo pri različnih rakavih boleznih, kot so rak dojke, pljuč, ščitnice, jajčnikov, napredovali rak mehurja, osteosarkom in sarkomi mehkih tkiv, Hodgkinov in ne-Hodgkinov limfom, nevroblastom, Wilmsov tumor, akutna limfoblastna levkemija in akutna mieloidna levkemija.

Ugodni rezultati so bili doseženi tudi pri drugih vrstah čvrstih tumorjev, vendar je za opredelitev specifičnih indikacij raziskovalnih ugotovitev še premalo.

Doksorubicin se običajno daje z intravensko injekcijo.Celotni odmerek doksorubicina na cikel se lahko razlikuje glede na njegovo uporabo v specifični shemi zdravljenja (npr. kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji z drugimi citotoksičnimi zdravili) in glede na indikacijo.

Če se doksorubicin uporablja kot samostojno zdravilo, je priporočeni odmerek za odrasle

60 do 75 mg/m² telesne površine. Celotni začetni odmerek za ciklus je mogoče dati v enkratnem odmerku, ga razdeliti na 3 zaporedne dneve ali ga dati 1. in 8. dan. Če je okrevanje po toksičnih učinkih zdravila (zlasti depresiji kostnega mozga in stomatitisu) normalno, je mogoče cikle zdravljenja ponavljati na 3 do 4 tedne. Za učinkovito se je izkazala tudi uporaba doksorubicina v tedenski shemi z odmerkom od 10 do 20 mg/m². Če se doksorubicin uporablja v kombinaciji z drugimi citotoksičnimi zdravili, katerih toksični učinki se morda prekrivajo z njegovimi, je priporočeni odmerek na cikel od 30 do 60 mg/m².

Prilagoditve odmerka

Okvara jeter. Odmerek je priporočljivo zmanjšati bolnikom, ki imajo naslednje vrednosti bilirubina v serumu:

bilirubin 1,2 do 3 mg/dl: 50 % priporočenega začetnega odmerka bilirubin > 3 mg/dl: 25 % priporočenega začetnega odmerka

Doksorubicina ne smejo dobiti bolniki s hudo okvaro jeter (glejte poglavje 4.3).

Druge posebne populacije. Manjši začetni odmerki ali daljši presledki med cikli so lahko potrebni za predhodno intenzivno zdravljene bolnike, otroke, starejše bolnike, bolnike s prekomerno telesno maso in bolnike z neoplastično infiltracijo kostnega mozga (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Za čim manjše tveganje tromboze in paravenske ekstravazacije je treba doksorubicin dati v

sistem prosto tekoče intravenske infuzije (raztopina natrijevega klorida 9 mg/ml ali raztopina glukoze 50 mg/ml), ne manj kot v 3 minutah in ne več kot v 10 minutah. Injiciranje z neposrednim potiskom ni priporočljivo, ker obstaja tveganje ekstravazacije. Do te lahko pride celo v primeru, da po aspiraciji z iglo ustrezno priteče kri (glejte poglavje 4.4).

preobčutljivost na zdravilno učinkovino (doksorubicin), druge antracikline ali antracendione, ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 persistentna mielosupresija

huda okvara jeter

huda insuficienca miokarda nedaven miokardni infarkt hude aritmije

predhodna zdravljenja z največjimi kumulativnimi odmerki doksorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina in/ali drugih antraciklinov oz. antracendionov (glejte poglavje 4.4)

Splošno. Doksorubicin je treba uporabljati le pod nadzorom usposobljenih zdravnikov, ki imajo izkušnje z uporabo citotoksičnih zdravil.

Pred začetkom zdravljenja z doksorubicinom si morajo bolniki opomoči po akutnih toksičnih

učinkih predhodnega citotoksičnega zdravljenja (npr. stomatitisu, nevtropeniji, trombocitopeniji in generaliziranih okužbah).

Sistemski očistek doksorubicina pri bolnikih s prekomerno telesno maso (tj. bolniki s telesno maso > 130 % idealne mase) je zmanjšan (glejte poglavje 4.2).

Delovanje srca. Zdravljenje z antraciklini je povezano s tveganjem kardiotoksičnih učinkov, ki se lahko pojavijo zgodaj (tj. so akutni) ali pozno (tj. so zapozneli).

Zgodnji (akutni) učinki. Zgodnji kardiotoksični učinki doksorubicina obsegajo predvsem sinusno tahikardijo in/ali nepravilnosti na elektrokardiogramu (EKG), npr. nespecifične spremembe segmenta ST-T. Opisane so tudi tahiaritmije, vključno z ventrikularnimi

ekstrasistolami in ventrikularno tahikardijo, bradikardija ter atrioventrikularni in kračni blok. Ti učinki ponavadi ne napovedujejo poznejšega nastanka poznih kardiotoksičnih učinkov, so redko klinično pomembni in na splošno niso razlog za prekinitev zdravljenja z doksorubicinom.

Pozni (zapozneli) učinki. Zapozneli kardiotoksični učinki se ponavadi pojavijo pozno med zdravljenjem z doksorubicinom ali v 2 do 3 mesecih po koncu takšnega zdravljenja, a opisani so tudi še poznejši učinki, več mesecev do več let po dokončanem zdravljenju. Zapoznela

kardiomiopatija se kaže z zmanjšanjem iztisnega deleža levega prekata (LVEF) in/ali znaki in simptomi kongestivnega srčnega popuščanja, npr. z dispnejo, pljučnim edemom, hipostatskimi edemi, kardiomegalijo, hepatomegalijo, oligurijo, ascitesom, plevralnim izlivom in galopnim ritmom. Opisani so tudi subakutni učinki, npr. perikarditis/miokarditis. Smrtno nevarno kongestivno srčno popuščanje je najhujša oblika antraciklinske kardiomiopatije in je tisti

toksični učinek zdravila, ki omejuje kumulativni odmerek.

Delovanje srca je treba oceniti pred zdravljenjem z doksorubicinom in ga je treba nadzirati ves čas zdravljenja, da bi čimbolj zmanjšali tveganje hude okvare srca. Tveganje je mogoče

zmanjšati z rednim spremljanjem LVEF med zdravljenjem in s takojšnjim prenehanjem uporabe doksorubicina ob prvem znaku okvarjenega delovanja. Med ustreznimi kvantitativnimi preiskavami za ocenjevanje delovanja srca (oceno LVEF) sta multipla prožena radionuklidna angiografija (MUGA) in ehokardiografija (ultrazvok). Priporočljiva je izhodiščna ocena srca z EKG ter MUGA ali ehokardiografijo, zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja za izrazitejše kardiotoksične učinke. Ocenjevanje LVEF z MUGA ali ehokardiografijo je treba ponavljati, zlasti pri večjih kumulativnih odmerkih antraciklinov. Metoda ocenjevanja mora biti enaka ves čas spremljanja.

Verjetnost za pojav kongestivnega srčnega popuščanja, ki jo pri kumulativnem odmerku 300 mg/m² ocenjujejo na okoli 1 do 2 %, se počasi povečuje do celotnega kumulativnega

odmerka od 450 do 550 mg/m². Potem se tveganje za pojav kongestivnega srčnega popuščanja strmo poveča, zato je priporočljivo, da največji kumulativni odmerek ne preseže 550 mg/m².

Med dejavniki tveganja za kardiotoksične učinke so aktivna ali mirujoča srčno-žilna bolezen, predhodna ali sočasna radioterapija v predelu mediastinuma/perikarda, predhodno zdravljenje z drugimi antraciklini ali antracendioni in sočasna uporaba zdravil, ki lahko zmanjšajo krčljivost srca, ali kardiotoksičnih zdravil (npr. trastuzumaba). Antraciklinov (vključno z doksorubicinom) se ne sme uporabljati v kombinaciji z drugimi kardiotoksičnimi zdravili, razen v primeru

natančnega kontroliranja delovanja bolnikovega srca. Tveganje kardiotoksičnih učinkov je lahko večje tudi pri bolnikih, ki dobivajo antracikline po koncu zdravljenja z drugimi

kardiotoksičnimi zdravili, zlasti takšnimi, ki imajo dolg razpolovni čas (npr. trastuzumab).

Razpolovni čas trastuzumaba je približno 28,5 dneva in lahko ostane v obtoku do 24 tednov. Če je mogoče, naj zato zdravniki ne uporabljajo zdravljenja na podlagi antraciklinov do 24 tednov po koncu uporabe trastuzumaba. Če so antraciklini uporabljeni pred iztekom tega časa, je priporočljivo natančno kontrolirati delovanje srca.

Delovanje srca je treba posebej natančno kontrolirati bolnikom, ki dobijo velike kumulativne odmerke, in bolnikom z dejavniki tveganja. Vendar se lahko kardiotoksični učinki

doksorubicina pojavijo tudi pri manjših kumulativnih odmerkih, ne glede na to, ali so pri bolniku prisotni srčni dejavniki tveganja ali ne.

Tveganje kardiotoksičnih učinkov po uporabi doksorubicina je večje pri otrocih in mladostnikih. Ženske so morda bolj ogrožene kot moški. Za spremljanje tega učinka je priporočljivo opravljati redne kontrole srca.

Toksičnost doksorubicina in drugih antraciklinov ali antracendionov je verjetno aditivna.

Hematotoksični učinki. Tako kot druga citotoksična zdravila lahko tudi doksorubicin povzroči mielosupresijo. Hematološko stanje je treba oceniti pred vsakim ciklusom zdravljenja z doksorubicinom in med njim; ocena mora obsegati tudi diferencialno belo krvno sliko. Od odmerka odvisna, reverzibilna levkopenija in/ali granulocitopenija (nevtropenija) je

prevladujoča manifestacija hematotoksičnosti doksorubicina in je najpogostejši akutni toksični učinek tega zdravila, ki omejuje odmerek. Levkopenija in nevtropenija ponavadi dosežeta

najnižjo točko od 10 do 14 dni po uporabi zdravila; bela krvna slika in število nevtrofilcev se

večinoma normalizirata do 21. dne. Pojavita se lahko tudi trombocitopenija in anemija. Med kliničnimi posledicami hude mielosupresije so zvišana telesna temperatura, okužbe,

sepsa/septikemija, septični šok, krvavitev, tkivna hipoksija ali smrt.

Sekundarna levkemija. Med zdravljenjem z antraciklini, vključno z doksorubicinom, je opisana sekundarna levkemija, s predlevkemično fazo ali brez nje. Sekundarna levkemija je pogostejša, če so takšna zdravila uporabljena v kombinaciji z antineoplastičnimi zdravili, ki poškodujejo DNA, v kombinaciji z obsevanjem, če so uporabljena pri bolnikih, ki so bili pred tem intenzivno zdravljeni s citotoksičnimi zdravili, in po povečanju odmerka antraciklinov. Te levkemije imajo lahko latentno dobo od 1 do 3 let.

Prebavila. Doksorubicin je emetogen. Mukozitis/stomatitis se praviloma pojavita zgodaj po uporabi zdravila ter lahko v hudih primerih v nekaj dneh napredujeta v razjede sluznice. Večina bolnikov si po tem neželenem učinku opomore do tretjega tedna zdravljenja.

Delovanje jeter. Glavna pot za odstranjevanje doksorubicina je hepatobiliarni sistem. Pred zdravljenjem z doksorubicinom in med njim je treba kontrolirati celotni bilirubin v serumu.

Bolniki z zvišanim bilirubinom imajo lahko manjši očistek zdravila in toksični učinki se v celoti lahko povečajo. Pri takšnih bolnikih so priporočljivi manjši odmerki (glejte poglavje 4.2).

Bolniki s hudo okvaro jeter ne smejo dobiti doksorubicina (glejte poglavje 4.3).

Učinki na mestu injiciranja. Injiciranje v majhno žilo ali večkratno injiciranje v isto veno lahko povzroči flebosklerozo. Tveganje flebitisa/tromboflebitisa na mestu injiciranja je mogoče

minimizirati z upoštevanjem priporočenih postopkov za dajanje zdravila (glejte poglavje 4.2).

Ekstravazacija. Ekstravazacija doksorubicina med intravenskim injiciranjem lahko povzroči lokalno bolečino, hude poškodbe tkiva (nastajanje vezikul, hudo flegmono) in nekrozo. Če se med intravenskim dajanjem doksorubicina pojavijo znaki ali simptomi ekstravazacije, je treba infundiranje nemudoma prekiniti.

Sindrom tumorske lize. Doksorubicin lahko povzroči hiperurikemijo. Ta se pojavi zaradi

čezmernega katabolizma purinov, ki spremlja hitro, z zdravilom povzročeno lizo neoplastičnih celic ("sindrom tumorske lize"). Po uvodnem zdravljenju je treba kontrolirati krvno

koncentracijo sečne kisline, kalija, kalcijevega fosfata in kreatinina. Možne zaplete sindroma

tumorske lize je mogoče minimizirati s hidracijo, alkalizacijo urina in profilakso z alopurinolom za preprečitev hiperurikemije.

Imunosupresivni učinki/večja dovzetnost za okužbe. Pri bolnikih, ki so imunsko oslabeli zaradi kemoterapevtikov, vključno z doksorubicinom, lahko uporaba živih ali živih oslabljenih cepiv povzroči hude okužbe, tudi s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki dobivajo doksorubicin, se je treba izogniti cepljenjem z živimi cepivi. Uporabiti je mogoče mrtva ali oslabljena (inaktivirana)

cepiva, toda odziv na takšna cepiva je lahko manjši.

Drugo. Doksorubicin lahko poveča toksičnost drugih zdravil proti raku. Opisani so primeri poslabšanja hemoragičnega cistitisa, povzročenega s ciklofosfamidom, in večje

hepatotoksičnosti 6-merkaptopurina. Opisani so tudi toksični učinki (na miokard, sluznice, kožo in jetra), povezani z obsevanjem.

Tako kot med uporabo drugih citotoksičnih zdravil so bili tudi med uporabo doksorubicina opisani tromboflebitis in trombembolični pojavi, vključno s pljučno embolijo (v nekaterih primerih s smrtnim izidom).

Bolnike je treba opozoriti, da lahko zdravilo 1-2 dni po uporabi povzroči rdeče obarvanje urina.

Doksorubicin je pomemben substrat citokroma P450 CYP3A4 in CYP2D6 in P-glikoproteina (P-gp). Poročali so o klinično pomembnih medsebojnih delovanjih med zaviralci CYP3A4,

CYP2D6 in/ali P-gp (npr. verapamil), kar ima za posledico povečanje koncentracije in

kliničnega učinka doksorubicina. Induktorji CYP3A4 (npr. fenobarbital, fenitoin, šentjanževka) in induktorji P-gp lahko zmanjšajo koncentracijo doksorubicina.

Dodajanje ciklosporina doksorubicinu lahko povzroči povečanje površine pod krivuljo koncentracija-čas (AUC), tako pri doksorubicinu kot pri doksorubicinolu, morda zaradi zmanjšanega odstranjevanja prvotne oblike zdravila in zmanjšanega presnavljanja

doksorubicinola. Poročila iz literature kažejo, da ima dodajanje ciklosporina doksorubicinu za posledico izrazitejše in trajnejše škodljive vplive na kri v primerjavi z vplivi, ki so jih opažali

pri doksorubicinu samem. Pri sočasnem dajanju ciklosporina in doksorubicina so poročali tudi o komatoznih stanjih in epileptičnih napadih.

Doksorubicin se v glavnem uporablja v kombinaciji z drugimi citotoksičnimi zdravili. Pojavijo se lahko aditivni toksični učinki, zlasti učinki na kostni mozeg, hematološki učinki in učinki na prebavila (glejte poglavje 4.4). Če bolnik dobiva doksorubicin v kombinirani kemoterapiji z drugimi zdravili, ki lahko povzročijo kardiotoksične učinke, ali če ga dobiva hkrati z drugimi kardioaktivnimi spojinami (npr. zaviralci kalcijevih kanalčkov), je treba ves čas zdravljenja kontrolirati delovanje srca. Spremembe delovanja jeter zaradi sočasno uporabljenih zdravil lahko vplivajo na presnovo, farmakokinetiko, terapevtsko učinkovitost in/ali toksičnost doksorubicina.

Če je paklitaksel uporabljen pred doksorubicinom, lahko povzroči povečanje koncentracije doksorubicina in/ali njegovih presnovkov v plazmi. Nekateri podatki kažejo, da je ta učinek majhen, če je antraciklin uporabljen pred paklitakselom.

Med sočasnim zdravljenjem s 400 mg sorafeniba dvakrat na dan so opazili tako porast AUC (21-47 %) kot nobene spremembe AUC doksorubicina. Klinični pomen teh izsledkov ni znan.

Plodnost

Pri ženskah lahko doksorubicin v obdobju med uporabo povzroči neplodnost. Doksorubicin lahko povzroči amenorejo (glejte poglavje 4.8). Kot kaže, se ovulacija in menstruacija po prenehanju zdravljenja obnovita, vendar lahko pride do prezgodnje menopavze. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem ne zanosijo ter da naj med zdravljenjem in do 6 mesecev po njem uporabljajo učinkovito kontracepcijo.

Pri moških je doksorubicin mutagen in lahko povzroči kromosomsko okvaro humanih spermijev. Oligospermija ali azoospermija sta lahko stalni, vendar so poročali, da se je število spermijev v nekaterih primerih vrnilo v normalno območje. To se lahko zgodi več let po koncu zdravljenja. Moški, ki dobivajo doksorubicin, morajo med zdravljenjem in do 6 mesecev po njem uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Pri nosečnicah uporabljeni doksorubicin je bil povezan s škodljivimi učinki na plod. Če ženska dobi doksorubicin med nosečnostjo ali če med uporabo tega zdravila zanosi, jo je treba seznaniti z možnimi nevarnostmi za plod.

Dojenje

Doksorubicin se izloča v materino mleko. Ženske med zdravljenjem z doksorubicinom ne smejo dojiti.

Vpliva doksorubicina na sposobnost vožnje ali upravljanja s stroji niso sistematično ovrednotili.

V povezavi z zdravljenjem z doksorubicinom so bili opisani naslednji neželeni učinki:

Akutno preveliko odmerjanje doksorubicina povzroči hudo mielosupresijo (predvsem

levkopenijo in trombocitopenijo), toksične učinke na prebavilih (predvsem mukozitis) in akutne srčne zaplete.