Vinorelbin Accord 20 mg mehke kapsule

Zdravilo Vinorelbin Accord je indicirano pri odraslih bolnikih za zdravljenje:

• napredovalega nedrobnoceličnega raka pljuč kot monoterapija ali v kombinaciji z drugo kemoterapijo.

• kot adjuvantno zdravljenje nedrobnoceličnega raka pljuč v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine.

• napredovalega raka dojk kot monoterapija ali v kombinaciji z drugimi zdravili.

O uporabi mehkih kapsul je treba razmisliti v primerih, kjer intravenozno dovajanje vinorelbina ni mogoče (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje Odrasli bolniki

Priporočeni režim odmerjanja samostojnega zdravila je naslednji:

Prva tri dovajanja

60 mg/m² telesne površine, dovajano enkrat na teden

Nadaljnja dovajanja

Po tretjem dovajanju je priporočljivo, da se odmerek vinorelbina poveča na 80 mg/m² enkrat na teden, razen pri bolnikih, katerih število nevtrofilcev se je enkrat zmanjšalo za < 500/mm³, ali se je več kot enkrat zmanjšalo za od 500 do 1.000/mm³, med prvimi tremi dovajanji 60 mg/m².

Prilagoditev odmerka

Za vsako načrtovano dovajanje 80 mg/m², če je število nevtrofilcev nižje od 500/mm³, ali več kot enkrat znaša med 500 in 1.000/mm³, se dovajanje odloži do okrevanja, odmerek pa se zmanjša z 80 na 60 mg/m² na teden, med naslednjimi tremi dovajanji.

Odmerek se lahko nato poveča s 60 do 80 mg/m² na teden, če število nevtrofilcev ni padlo pod 500/mm³, ali je več kot enkrat znašalo med 500 in 1.000/mm³ med tremi dovajanji

60 mg/m² v skladu s pravili, ki so bila predhodno opredeljena za prva tri dovajanja.

Za kombinirano zdravljenje se odmerek in program zdravljenja prilagodita protokolu zdravljenja. Na podlagi kliničnih študij je bilo dokazano, da peroralni odmerek 80 mg/m² ustreza 30 mg/m² intravenskega odmerka, 60 mg/m² pa 25 mg/m².

To je bila osnova za kombinirano zdravljenje, ki poteka izmenično intravensko in peroralno, da se tako poskrbi za več udobja bolnika.

Na voljo so kapsule različnih jakosti (20, 30 mg), da se lahko izbere ustrezna kombinacija za pravi odmerek.

V naslednji preglednici je podan zahtevani odmerek za ustrezne razpone telesne površine (BSA - Body Surface Area).

Način uporabe

Zdravilo Vinorelbin Accord je treba uporabljati samo peroralno.

Zdravilo Vinorelbin Accord je treba pogoltniti celo, z vodo, ne da bi žvečili, sesali ali raztopili kapsulo, saj je tekočina, ki jo vsebuje kapsula, dražeča in je lahko škodljiva, če pride v stik s kožo, očmi ali sluznicami.

Kapsulo je priporočljivo jemati z nekaj hrane.

Starejši

Po kliničnih izkušnjah ni bilo zaznati bistvenih razlik pri starejših bolnikih, kar zadeva delež odzivov, čeprav ni mogoče izključiti večje občutljivosti pri nekaterih bolnikih. S starostjo se farmakokinetika vinorelbina ne spremeni (glejte poglavje 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila pri otrocih nista bili dokazani, zato se dajanje ne priporoča (glejte poglavje 5.1).

Oslabljeno delovanje jeter

Bolnikom z blago jetrno okvaro (bilirubin < 1,5 × ZMN in ALT in/ali AST med 1,5 in 2,5 × ZMN) se vinorelbin lahko daje v standardnem odmerku 60 mg/m²/teden.

Bolnikom z zmerno jetrno okvaro (bilirubin med 1,5 in 3,0 × ZMN, neodvisno od ravni ALT in/ali AST) se vinorelbin daje v odmerku 50 mg/m²/teden.

Bolnikom s hudo jetrno okvaro se dajanje vinorelbina ne priporoča, saj pri tej populaciji ni dovolj podatkov za določitev farmakokinetike, učinkovitosti in varnosti (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Oslabljeno delovanje ledvic

Glede na manjše izločanje skozi ledvice ni farmakokinetične utemeljitve za zmanjšanje odmerka vinorelbina pri bolnikih z ledvičnim popuščanjem (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pri uporabi zdravila Vinorelbin Accord je treba upoštevati posebna navodila (glejte poglavje 6.6).

• Preobčutljivost na učinkovino, druge alkaloide rožnatega zimzelena ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1.

• Bolezen, ki pomembno vpliva na absorpcijo

• Predhodna pomembna kirurška resekcija želodca ali tankega črevesa.

• Število nevtrofilcev < 1500/mm³ ali huda trenutna ali nedavna okužba (v zadnjih 2 tednih).

• Število trombocitov < 100 000/mm³

• Dojenje (glejte poglavje 4.6)

• Bolniki, ki potrebujejo dolgoročno terapijo s kisikom

• V kombinaciji s cepivom proti rumeni mrzlici (glejte poglavje 4.5).

Posebna opozorila

Vinorelbin naj predpiše zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo kemoterapije z napravami za spremljanje citotoksičnih zdravil.

Če pacient po pomoti žveči ali sesa kapsulo, je tekočina dražeča. Usta večkrat sperite z vodo ali po možnosti z navadno fiziološko raztopino.

Če se kapsula prereže ali poškoduje, je tekoča vsebina dražeča in lahko poškoduje kožo, sluznico ali oči. Poškodovanih kapsul ne smete pogoltniti in jih je treba vrniti v lekarno, bolnišnico ali zdravniku, da se lahko ustrezno uničijo. Če pride do kakršnega koli stika, takoj dobro sperite z vodo ali po možnosti z navadno fiziološko raztopino.

Če v nekaj urah po zaužitju zdravila bruhate, zdravila ne zaužijte ponovno. Podporno zdravljenje (kot na primer z metoklopramidom ali antagonisti 5HT3, npr. ondansetronom ali granisetronom) lahko

zmanjša pojavnost tega (glejte poglavje 4.5).

Pri mehkih kapsulah vinorelbina se slabost/bruhanje pojavita pogosteje kot pri intravenoznem pripravku.

Priporoča se primarna preventiva z antiemetiki in uživanje kapsul z nekaj hrane, saj se je izkazalo, da se tudi s tem slabost in bruhanje pojavita redkeje (glejte poglavje 4.2).

Za bolnike, ki sočasno prejemajo analgetike morfija ali opioidov, se priporočajo odvajala in skrbno spremljanje odvajanje blata. Odvajala se lahko predpišejo bolnikom z anamnezo zaprtja.

Med zdravljenjem je treba natančno spremljati hematološke parametre (določanje koncentracije

hemoglobina in števila levkocitov, nevtrofilcev in trombocitov na dan vsakega novega dovajanja).

Dovajanje naj se določi v skladu s hematološkimi parametri:

• Če je število nevtrofilcev nižje od 1500/mm³ in/ali če je število trombocitov nižje od 100 000/mm³, naj se zdravljenje preloži do okrevanja.

• Za povečanje odmerka s 60 na 80 mg/m² na teden po tretjem dovajanju: glejte poglavje 4.2.

• Če je pri dovajanju odmerkov 80 mg/m² število nevtrofilcev nižje od 500/mm³ ali če več kot enkrat znaša med 500 in 1000/mm³, naj se zdravljenje preloži do okrevanja. Poleg tega pa naj se odmerek tudi zmanjša na 60 mg/m² na teden. Odmerek je mogoče ponovno povečati s 60 na

  80 mg/m² na teden (glejte poglavje 4.2).

  Med kliničnimi preskušanji, kjer se je zdravljenje začelo z odmerkom 80 mg/m², je pri nekaterih

  bolnikih, vključno s tistimi s slabšo telesno zmogljivostjo, prišlo do večjih nevtropeničnih zapletov. Zato se priporoča začetni odmerek 60 mg/m², ki se lahko poveča na 80 mg/m², če bolnik odmerek dobro prenaša (glejte poglavje 4.2).

  Če bolnik razvije znake ali simptome, ki kažejo na okužbo, naj se takoj opravi preiskava.

  Posebni previdnostni ukrepi za uporabo

  Posebej je treba paziti pri predpisovanju zdravila bolnikom s/z:

• anamnezo ishemične bolezni srca (glejte poglavje 4.8)

• slabšo telesno zmogljivostjo.

  Vinolerbina naj se ne dovaja istočasno z radioterapijo, če se zdravljenje izvaja na jetrih.

  Ta izdelek je posebej kontraindiciran s cepivom proti rumeni mrzlici, sočasna uporaba z drugimi živimi oslabljenimi cepivi pa ni priporočena (glejte poglavje 4.3).

  Pri kombiniranju vinorelbina in močnih zaviralcev ali sredstev za induciranje CYP3A4 (glejte poglavje 4.5) je potrebna posebna previdnost, kombiniranje s fenitoinom (kot vsi citotoksiki) in z itrakonazolom (kot vsi alkaloidi rožnatega zimzelena) pa ni priporočeno.

  Peroralni vinorelbin je bil preučevan pri bolnikih z okvaro jeter v naslednjih odmerkih:

• 60 mg/m² pri 7 bolnikih z blago okvaro jeter (bilirubin < 1,5 × ZMN in ALT in/ali AST med 1,5 in 2,5 × ZMN);

• 50 mg/m² pri 6 bolnikih z zmerno okvaro jeter (bilirubin med 1,5 in 3 × ZMN, neodvisno od ravni ALT in AST).

Varnost in farmakokinetika vinorelbina se pri teh bolnikih pri testnih odmerkih nista spremenili. Peroralni vinorelbin ni bil preučevan pri bolnikih s hudo okvaro jeter, zato se uporabe pri teh bolnikih

ne priporoča (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Zaradi nizke stopnje izločanja skozi ledvice, ni farmakokinetične utemeljitve za zmanjšanje odmerka vinorelbina pri bolnikih z ledvično okvaro (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Pomožne snovi

20 mg: To zdravilo vsebuje 8,03 mg sorbitola v vsaki kapsuli. 30 mg: To zdravilo vsebuje 13,65 mg sorbitola v vsaki kapsuli.

Upoštevati moramo aditivni učinek sočasne uporabe zdravila, ki vsebuje sorbitol (ali fruktozo), in vnosa sorbitola (ali fruktoze) s hrano.

Vsebnost sorbita v zdravilih za peroralno uporabo lahko vpliva na biološko razpoložljivost drugih zdravil za peroralno uporabo, ki se jemljejo sočasno.

20 mg: To zdravilo vsebuje 2,89 alkohola (etanola) v vsaki kapsuli. 30 mg: To zdravilo vsebuje 4,35 alkohola (etanola) v vsaki kapsuli.

Količina v eni Vinorelbin Accord 20 mg mehki kapsuli je enaka manj kot 1 ml piva in 1 ml vina. Količina v eni Vinorelbin Accord 30 mg mehki kapsuli je enaka manj kot 1 ml piva in 1 ml vina. Majhna količina alkohola, ki jo vsebuje to zdravilo, ne bo imela opaznih učinkov.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Sočasna uporaba je kontraindicirana

Kontraindicirana je uporaba cepiva proti rumeni mrzlici, saj obstaja tveganje za smrtno generalizirano vakcinijo (glejte poglavje 4.3).

Sočasna uporaba ni priporočljiva

Živa oslabljena cepiva: (za cepivo proti rumeni mrzlici glejte »Sočasna uporaba je kontraindicirana«) kot pri vseh citotoksikih obstaja tveganje za generalizirano vakcinijo z možnim smrtnim izidom. To

tveganje je večje pri bolnikih, ki so že imunodepresivni zaradi obstoječe bolezni. Priporoča se uporaba inaktiviranega cepiva, če obstaja (npr. poliomielitis) (glejte poglavje 4.4).

Fenitoin: kot pri vseh citotoksikih obstaja tveganje za poslabšanje krčev, do katerega pride zaradi zmanjšane prebavne absorpcije fenitoina zaradi citotoksičnega zdravila ali izgube učinkovitosti

citotoksičnega zdravila zaradi povečane presnove v jetrih zaradi fenitoina.

Itrakonazol: kot pri vseh alkaloidih rožnatega zimzelena, pride do povečane nevrotoksičnosti alkaloidov rožnatega zimzelena zaradi zmanjšanja njihove presnove v jetrih.

Sočasna uporaba, ki jo je treba upoštevati

Cisplatin: Pri kombiniranju vinorelbina s cisplatinom v več ciklih zdravljenja ne pride do medsebojnih farmakokinetičnih interakcij. Vendar je incidenca granulocitopenije, povezane z uporabo vinorelbina v kombinaciji s cisplatinom, višja kot v primeru uporabe vinorelbina v monoterapiji.

Mitomicin C: povišano tveganje za bronhospazem in dispnejo, v redkih primerih se je pojavil intersticijski pnevmonitis.

Ciklosporin, takrolimus: prekomerna imunodepresija s tveganjem za limfoproliferacijo.

Ker so alkaloidi rožnatega zimzelena znani kot substrati za P-glikoprotein in ker ni bilo specifičnih študij, je potrebna posebna previdnost pri kombiniranju vinorelbina z močnimi modulatorji tega membranskega prenašalca.

Kombinacija vinorelbina z drugimi zdravili z znano toksičnostjo za kostni mozeg bo verjetno poslabšala mielosupresivne neželene učinke.

Pri kombiniranju vinorelbina z različnimi drugimi kemoterapevtiki (paklitaksel, docetaksel,

kapecitabin in peroralni ciklofosfamid) ni bilo opaziti nobene klinično pomembne farmakokinetične interakcije.

Ker CYP3A4 večinoma sodeluje pri presnavljanju vinorelbina, bi se lahko pri kombiniranju z močnimi zaviralci tega izoencima (npr. azolski antimikotiki, kot sta ketokonazol in itrakonazol)

povečale koncentracije vinorelbina v krvi, pri kombiniranju z močnimi sredstvi za induciranje tega izoencima (npr. rifampicin, fenitoin) pa bi se lahko zmanjšale koncentracije vinorelbina v krvi.

Antiemetična zdravila, kot so zaviralci 5HT3 (npr. ondansetron, granisetron), ne vplivajo na farmakokinetiko mehkih kapsul vinorelbina (glejte poglavje 4.4).

Pri povezavi intravenoznega vinorelbina in lapatiniba v eni klinični študiji I. faze so domnevali, da je prišlo do povišane pojavnosti nevtropenije 3/4. stopnje. V tej študiji je bil priporočeni odmerek intravenoznega vinorelbina v tritedenskem razporedu na 1. in 8. dan 22,5 mg/m² v kombinaciji s 1000 mg lapatiniba na dan. Tovrstna kombinacija naj se uporablja previdno.

Zdravljenje z antikoagulanti: kot pri vseh citotoksikih je treba mednarodno normalizirano razmerje (INR) spremljati pogosteje zaradi možnega medsebojnega učinkovanja s peroralnimi antikoagulanti in povečane variabilnosti v koagulaciji pri bolnikih z rakom.

Hrana ne spreminja farmakokinetike vinorelbina.

Nosečnost

Podatki o uporabi vinorelbina pri nosečnicah so nezadostni. Študije razmnoževanja živali so pokazale, da je vinorelbin smrtonosen za zarodek in plod ter teratogen (glejte poglavje 5.3). Na podlagi

rezultatov študij na živalih in farmakološkega delovanja zdravila obstaja morebitno tveganje za nenormalnosti zarodka in ploda.

Zato naj se vinorelbina med nosečnostjo ne uporablja, razen če pričakovana korist za posameznico jasno prevlada nad potencialnimi tveganji. Če do nosečnosti pride med zdravljenjem, je treba bolnico obvestiti o tveganjih za nerojenega otroka, treba pa jo je tudi natančno nadzirati. Razmisliti je treba o možnosti genskega svetovanja.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še 7 mesecev po zdravljenju uporabljati učinkovito metodo kontracepcije.

Dojenje

Ni znano, ali se vinorelbin izloča v materino mleko.

V študijah na živalih niso preučevali izločanja vinorelbina v mleko. Ker ni mogoče izključiti tveganja za dojenčka, je treba z dojenjem prenehati pred začetkom zdravljenja z vinorelbinom (glejte

poglavje 4.3).

Plodnost

Moškim, ki se zdravijo z vinorelbinom, se odsvetuje zaploditev otroka v času zdravljenja in še 4 mesece po zdravljenju. Pred zdravljenjem se je treba posvetovati o konzervaciji sperme zaradi možnosti neplodnosti zaradi zdravljenja z vinorelbinom.

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli, vendar vinorelbin na podlagi farmakodinamičnega profila, ne vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Zaradi nekaterih neželenih učinkov je vseeno potrebna previdnost pri bolnikih, ki se zdravijo z vinorelbinom: glejte poglavje 4.8.

Splošna poročana pogostost neželenih učinkov je bila določena iz kliničnih študij pri 316 bolnikih (132 bolnikov z nedrobnoceličnim rakom pljuč in 184 bolnikov z rakom dojk), ki so prejeli priporočeno shemo odmerjanja vinorelbina (prvi trije odmerki 60 mg/m²/teden, nato pa

80 mg/m²/teden).

V nadaljevanju so navedeni neželeni učinki, o katerih so poročali, razvrščeni glede na organski sistem in glede na pogostnost.

Dodani so bili tudi dodatni stranski učinki v skladu s klasifikacijo MedDRA, zbrani v okviru poročil iz obdobja trženja in kliničnih raziskav, katerih pogostnost je označena kot Neznana.

Učinki so bili opisani po skupnih merilih toksičnosti NCI

Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi mehke kapsule vinorelbina: Predmarketinške izkušnje

Najpogostejši neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali, so depresija kostnega mozga z nevtropenijo, anemija in trombocitopenija, gastrointestinalna toksičnost s slabostjo, bruhanje, driska, stomatitis in zaprtje. Zelo pogosto so poročali tudi o utrujenosti in povišani telesni temperaturi.

Izkušnje v obdobju trženja zdravila

Mehka kapsula vinorelbina se uporablja v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki, kot sta cisplatin ali kapecitabin.

Najpogosteje prizadeti organski sistemi iz poročil iz obdobja trženja so: »Bolezni krvi in limfatičnega sistema«, »Bolezni prebavil« in »Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije«. Te informacije so v skladu s predmarketinškimi izkušnjami.

Za intravenozno formulacijo vinorelbina so poročali o naslednjih dodatnih neželenih učinkih:

sistemske alergijske reakcije, močna parestezija, šibkost spodnjih okončin, motnje srčnega ritma, zardevanje, periferna arterijska bolezen, kolaps, angina pektoris, bronhospazem, intersticijska pnevmopatija, pankreatitis, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, sindrom akutne dihalne stiske.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Prevelik odmerek lahko povzroči hipoplazijo kostnega mozga, ki je včasih povezana z okužbo, povišano telesno temperaturo, paralitičnim ileusom in boleznimi jeter.

Postopki v nujnih primerih

Če zdravnik meni, da je to potrebno, je treba uvesti splošne podporne ukrepe, skupaj s transfuzijo krvi, rastnimi faktorji in zdravljenjem z antibiotiki širokega spektra. Priporoča se skrbno nadzorovanje delovanja jeter.

Antidot

Za vinorelbin ni znanega antidota.