HOLOXAN 2 g prašek za raztopino za infundiranje

Zdravilo Holoxan smejo uporabljati izključno zdravniki z izkušnjami na področju onkologije.

Rak testisa

Za kombinirano kemoterapijo bolnikov z napredovalim tumorjem II. do IV. stadija po TNM klasifikaciji (seminomi in neseminomi), ki so se nezadostno (če sploh) odzvali na začetno kemoterapijo.

Karcinom ovarija

Za kombinirano kemoterapijo bolnic z napredovalim tumorjem (FIGO III in IV) po neuspehu začetne

kemoterapije, npr. s preparati platine.

Karcinom materničnega vratu

Za monoterapijo pri bolnicah z napredovalimi tumorji (FIGO III in IV) in ponovitvami tumorja.

Rak dojke

Za terapijo napredovalega raka dojke ali ponovitev raka dojke.

Nedrobnocelični rak pljuč

Za monoterapijo ali kombinirano kemoterapijo bolnikov z neoperabilnimi ali metastatskimi tumorji.

Drobnocelični rak pljuč

Za kombinirano kemoterapijo.

Sarkomi mehkih tkiv in kosti (vključno z osteosarkomom in rabdomiosarkomom)

Za monoterapijo ali kombinirano kemoterapijo rabdomiosarkoma ali osteosarkoma po neuspehu standardnih načinov zdravljenja. Za monoterapijo ali kombinirano kemoterapijo drugih sarkomov mehkih tkiv po neuspehu kirurškega posega in obsevanja.

Ewingov sarkom

Za kombinirano kemoterapijo po neuspehu primarne terapije s citostatiki.

Karcinom pankreasa

Za monoterapijo ali kombinirano kemoterapijo napredovalih tumorjev po neuspehu drugih načinov

zdravljenja.

Ne-Hodgkinovi limfomi

Za kombinirano kemoterapijo pri bolnikih z močno malignimi ne-Hodgkinovimi limfomi, ki so se

nazadostno (če sploh) odzvali na začetno terapijo. Za kombinirano kemoterapijo bolnikov s ponavljajočimi se tumorji.

Hodgkinova bolezen

Za kombinirano kemoterapijo po neuspehu primarne terapije s citostatiki pri bolnikih s ponavljajočimi

se ali refraktarnimi limfomi.

Ifosfamid smejo dajati le zdravniki, ki imajo izkušnje z njegovo uporabo.

Odmerjanje

Odmerjanje zdravila mora biti vedno individualno. Odmerki in trajanje zdravljenja in/ali časovni

razmiki med zdravljenji so odvisni od terapevtske indikacije, sheme kombiniranega zdravljenja,

bolnikovega splošnega zdravstvenega stanja in delovanja njegovih organov ter izvidov laboratorijskih preiskav.

Način uporabe

Najpogostejši način odmerjanja za monoterapijo pri odraslih je uporaba deljenih odmerkov. Pri

uporabi deljenih odmerkov (odvisno od volumna traja infuzija od 30 do 120 min) se uporablja

1,2-2,4 g ifosfamida/m² telesne površine, praviloma vsak dan 5 zaporednih dni (do 60 mg/kg telesne mase), intravensko.

Zdravilo Holoxan se lahko daje tudi v velikem enkratnem odmerku, običajno v 24-urni kontinuirni infuziji. Običajni odmerek zdravila je 5 g/m² telesne površine (125 mg/kg telesne mase) in ne sme preseči 8 g/m² telesne površine (200 mg/kg telesne mase) na ciklus.

Cikluse kemoterapije se lahko ponavlja na vsake 3-4 tedne. Razmiki med ciklusi so med drugim

odvisni od krvne slike in okrevanja bolnika po morebitnih neželenih učinkih zdravila ali spremljajočih

simptomih.

Pri velikih enkratnih odmerkih se lahko pričakuje precej hude hematološke, urološke, nefrološke in nevrološke (CŽS) toksične učinke.

Potrebno je paziti, da koncentracija raztopine ifosfamida ne preseže 4%.

Kot pri vseh citostatikih je potrebno pred vsakim ciklusom kemoterapije z ifosfamidom opraviti preiskavo krvne slike, preiskavo krvne slike pa je potrebno opraviti tudi v vmesnih obdobjih med ciklusi. Glede na krvno sliko je potrebno prilagoditi odmerek zdravila.

Opomba:

Smernice za zmanjšanje odmerka pri mielosupresiji

• 4.000

• 100.000

Pri kombinirani kemoterapiji z drugimi citostatiki je potrebno odmerek prilagoditi dejanskemu režimu zdravljenja pri posamezniku. Pri kombiniranju z drugimi mielotoksičnimi zdravili je lahko potrebna prilagoditev odmerka.

V kombinaciji z drugimi zdravili s podobno toksičnostjo je lahko potrebno zmanjšanje odmerka ali podaljšanje razmikov med posameznimi zdravljenji.

Med ali takoj po dajanju zdravila mora bolnik zaužiti zadostno količino tekočine oziroma mu je treba le-to dati v infuziji, da bi dosegli forsirano diurezo in tako zmanjšali tveganje za urotelijsko toksičnost (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z ledvično okvaro:

Pri bolnikih z ledvično okvaro je lahko potrebna prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.4). Ifosfamid in njegovi presnovki se lahko odstranjujejo iz telesa z dializo. Pri bolnikih, ki potrebujejo dializo, je treba upoštevati vedno isti časovni razmik med dajanjem ifosfamida in dializo.

Pri profilaksi hemoragičnega cistitisa je treba ifosfamid uporabljati v kombinaciji z mesno.

Bolniki z jetrno okvaro:

Tudi pri bolnikih z jetrno okvaro je lahko potrebna prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.4).

Starostniki:

Na splošno je treba pri starostnikih odmerek zdravila določiti previdno zaradi večje pogostnosti

zmanjšanega delovanja jeter, ledvic ali srca ter spremljajočih bolezni ali drugih zdravljenj z zdravili

(glejte poglavje 4.4 in 5.2).

Opozorilo:

Zaradi urotoksičnosti ifosfamida ga je potrebno vedno uporabljati v kombinaciji z mesno. Mesna ne vpliva na druge toksične in terapevtske učinke ifosfamida. Če se v času zdravljenja z ifosfamidom pojavi cistitis z mikro- in makrohematurijo, je potrebno zdravljenje začasno prekiniti, dokler se vrednosti ne normalizirajo.

Potrebne so redne preiskave krvne slike in delovanja ledvic z analizo seča in pregledom sedimenta.

Indicirana je zgodnja uporaba antiemetikov, pri čemer morate upoštevati morebitne neželene učinke zdravila na centralni živčni sistem v kombinaciji z ifosfamidom. Pri zvišani telesni temperaturi in/ali hudi levkopeniji je preventivno potrebno predpisati antibiotike in/ali antimikotike. Potrebno je zagotoviti ustrezno diurezo.

Pomembna pa je tudi temeljita higieniaustne votline.

Potrebni previdnostni ukrepi pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila

Posebno opozorilo:

Zaradi alkilirajočega delovanja je ifosfamid mutagen in potencialno tudi kancerogen, zato je potrebno

preprečiti njegov stik s kožo in sluznicami.

Zdravila za parenteralno uporabo je treba pred uporabo vizualno pregledati, da se ugotovi, ali vsebujejo delce oz. ali so obarvana.

Pred parenteralno uporabo mora biti učinkovina popolnoma raztopljena.

Za navodila za rekonstitucijo zdravila pred dajanjem, glejte poglavje 6.6

• Preobčutljivost na učinkovino,

• močna supresija kostnega mozga (še posebej pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni s

  citostatiki ali obsevanjem),

• vnetje sečnega mehurja (cistitis),

• zapora iztoka seča,

• aktivne okužbe,

• nosečnost (glej točko 4.6),

• dojenje (glej točko 4.6).

Pri posameznih bolnikih lahko dejavniki tveganja za toksičnost ifosfamida in njihove posledice, ki so opisane v tem poglavju in v drugih poglavjih, pomenijo kontraindikacije za njegovo uporabo. V teh primerih je treba pri vsakem posamezniku oceniti tveganje in pričakovane koristi zdravljenja. Pri

pojavu neželenih učinkov je lahko potrebna prilagoditev odmerka ali ukinitev zdravljenja, odvisno od njihove jakosti.

OPOZORILA

Mielosupresija, imunosupresija, okužbe

Zdravljenje z ifosfamidom lahko povzroči mielosupresijo in znatno supresijo imunskega odziva, kar lahko vodi do hudih okužb. Pri z ifosfamidom povzročeni mielosupresiji so že poročali o smrtnem izidu.

Z ifosfamidom povzročena mielosupresija lahko vodi do levkopenije, nevtropenije in trombocitopenije (kar je povezano z večjim tveganjem za krvavitve) ter do anemije.

Prejemu ifosfamida običajno sledi zmanjšanje števila levkocitov pri bolniku. Najmanjše število levkocitov je doseženo približno dva tedna po uporabi ifosfamida, potem pa število levkocitov začne ponovno naraščati.

Pričakovati je treba hudo mielosupresijo in imunosupresijo, še posebej pri tistih bolnikih, ki so bili pred tem zdravljeni s kemoterapijo ali hematotoksičnimi zdravili, imunosupresivi in/ali obsevanjem oziroma sočasno prejemajo ta zdravljenja (glejte poglavje 4.5).

Če je indicirano, se po potrebi bolniku lahko dajejo zdravila za spodbujanje hematopoeze (kolonije spodbujajoče faktorje in zdravila za spodbujanje eritropoeze), kar zmanjša tveganje za mielosupresivne zaplete in/ali bolniku olajša dajanje želenega odmerka. Za informacije o morebitnih interakcijah z G-CSF in GM-CSF (granulocitne kolonije spodbujajočim faktorjem in granulocitne makrofagne kolonije spodbujajočim faktorjem) glejte poglavje 4.5.

Tveganje za mielosupresijo je odvisno od odmerka in je večje pri dajanju enkratnega velikega

odmerka kot pri frakcioniranem odmerjanju.

Tveganje za mielosupresijo je tudi večje pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic.

Huda imunosupresija lahko vodi do nastanka resnih, včasih celo smrtnih okužb. Med okužbami, ki so jih prijavili pri uporabi ifosfamida, so bile pljučnice, pa tudi druge bakterijske, glivične, virusne in parazitske okužbe. Poročali so tudi o sepsi in septičnem šoku.

Pride lahko tudi do reaktivacije latentnih okužb. Pri bolnikih, ki se zdravijo z ifosfamidom, so poročali o reaktivaciji pri različnih virusnih okužbah.

V določenih primerih z nevtropenijo je lahko indicirana antimikrobna profilaksa, po presoji lečečega

zdravnika.

Priporočljivo je skrbno hematološko spremljanje. Pred vsakim dajanjem zdravila in tudi pozneje je treba ob primernih časovnih razmikih opraviti preiskavo za določitev števila belih krvničk, števila trombocitov in vrednosti hemoglobina.

Encefalopatija in toksičnost na centralni živčni sistem (CŽS)

Uporaba ifosfamida lahko povzroči encefalopatijo in druge nevrotoksične učinke.

Toksičnost na CŽS, povzročena z ifosfamidom, se lahko izrazi v nekaj urah do nekaj dneh po uporabi in v večini primerov izzveni v 48 do 72 urah po prekinitvi zdravljenja z ifosfamidom. Simptomi lahko trajajo dlje časa. Občasno je bilo okrevanje nepopolno. Poročali so o smrtnem izidu toksičnosti na CŽS. Če se razvije toksičnost na CŽS, je treba uporabo ifosfamida prekiniti.

Simptomi lahko vključujejo naslednje: zmedenost, somnolenca, koma, halucinacije, zamegljen vid,

psihotično vedenje, ekstrapiramidalni simptomi, urinska inkontinenca in epileptični napadi.

Videti je, da je toksičnost na CŽS odvisna od odmerka. Dejavniki tveganja za razvoj encefalopatije, povezane z ifosfamidom, vključujejo hipoalbuminemijo, okvaro ledvične funkcije, slabo oceno

zmogljivosti, medenično bolezen (npr. prisotnost tumorja v spodnjem abdomnu, obsežna bolezen

abdomna) in predhodna ali sočasna nefrotoksična zdravljenja, vključno s cisplatinom.

Zaradi možnosti aditivnih učinkov je treba zdravila, ki delujejo na CŽS (kot so antiemetiki, pomirjevala, narkotiki ali antihistaminiki) ali snovi (npr. alkohol), ki delujejo na CŽS, uporabljati posebno previdno ali jih po potrebi ukiniti, če se pojavi encefalopatija, povzročena z ifosfamidom.

Bolnike, ki se zdravijo z ifosfamidom je treba skrbno spremljati glede simptomov encefalopatij, zlasti

če imajo bolniki večje tveganje za encefalopatije.

Za zdravljenje in profilakso encefalopatij, povezanih z ifosfamidom, se lahko razmisli o uporabi metilen modrega.

Toksičnost za ledvice in urotelij

Ifosfamid je tako nefrotoksičen kot urotoksičen.

Pred začetkom zdravljenja, pa tudi med in po zdravljenju, je treba ovrednotiti in preverjati delovanje ledvičnih glomerulov in ledvičnih tubulov.

Redno je treba pregledovati sediment seča, da se ugotovi morebitno navzočnost eritrocitov in drugih znakov urotoksičnosti ali nefrotoksičnosti.

Priporočljivo je skrbno klinično spremljanje kemične sestave seruma in seča, vključno s spremljanjem koncentracije fosforja, kalija in drugih laboratorijskih parametrov, ki so primerni za ugotavljanje nefrotoksičnosti in urotelijske toksičnosti.

Nefrotoksični učinki

Dokumentiran je že bil smrtni izid nefrotoksičnosti.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z ifosfamidom, so poročali o nekrozi ledvičnega parenhima in ledvičnih

tubulov.

Zelo pogost je pojav motenj delovanja ledvic (tako glomerulov kot tubulov) po prejemu ifosfamida (glejte poglavje 4.8). Med njihove znake sodijo zmanjšanje hitrosti glomerulne filtracije in povečanje vrednosti kreatinina v serumu, proteinurija, encimurija, cilindrurija, aminoacidurija, fosfaturija in

glukozurija, pa tudi ledvična tubulna acidoza. Poročali so tudi o pojavu Fanconijevega sindroma, ledvičnega rahitisa in zastoja rasti pri otrocih ter o osteomalaciji pri odraslih.

Pri uporabi ifosfamida so poročali tudi o nastanku sindroma, ki je podoben sindromu neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona (SIADH).

Okvara ledvičnih tubulov lahko postane očitna že med zdravljenjem ali pa nekaj mesecev ali celo let

po prenehanju zdravljenja.

Motnje delovanja ledvičnih glomerulov ali tubulov lahko s časom popolnoma izginejo oziroma

ostanejo nespremenjene ali pa napredujejo skozi obdobje več mesecev ali celo let, tudi po zaključku zdravljenja z ifosfamidom. Poročali so o akutni tubulni nekrozi, akutni ledvični odpovedi in kronični ledvični odpovedi, ki je nastala sekundarno po zdravljenju z ifosfamidom (glejte poglavje 4.8).

Tveganje za nastanek kliničnih znakov nefrotoksičnosti je povečano na primer pri:

• uporabi velikih kumulativnih odmerkov ifosfamida,

• že obstoječi ledvični okvari,

• predhodnem ali sočasnem zdravljenju s potencialno nefrotoksičnimi zdravili,

• mlajših otrocih (še posebej pri tistih do približno 5. leta starosti),

• zmanjšani nefronski oz. ledvični rezervi, npr. pri bolnikih z ledvičnimi tumorji in pri tistih, ki so imeli obsevanje ledvic ali enostransko nefrektomijo.

  Pred uporabo ifosfamida pri bolnikih z obstoječo ledvično okvaro ali zmanjšano nefronsko oz. ledvično rezervo je potrebno skrbno pretehtati tveganja in pričakovane koristi zdravljenja z ifosfamidom.

  Učinki na urotelij

  Uporaba ifosfamida je povezana z urotoksičnimi učinki, ki pa jih je mogoče ublažiti s profilaktično

  uporabo mesne.

  Pri uporabi ifosfamida so poročali o hemoragičnem cistitisu, zaradi katerega je bolnik potreboval

  transfuzije krvi.

  Tveganje za nastanek hemoragičnega cistitisa je odvisno od odmerka in je večje pri dajanju velikih

  enkratnih odmerkov kot pri frakcioniranem odmerjanju.

  Poročali so o pojavu hemoragičnega cistitisa tudi po enkratnem odmerku ifosfamida.

  Pred začetkom zdravljenja je treba izključiti ali odpraviti morebitne zapore v sečilih - glejte poglavje 4.3.

  Med ali takoj po prejemu ifosfamida mora bolnik zaužiti zadostne količine tekočine oziroma mu jih je potrebno zagotoviti z infuzijo, da se doseže forsirano diurezo in tako zmanjša tveganje toksičnosti zdravila za sečila.

  Pri profilaksi hemoragičnega cistitisa je treba ifosfamid uporabljati v kombinaciji z mesno. Pri bolnikih, ki imajo aktivne okužbe sečil, je treba ifosfamid uporabljati previdno, če sploh.

  Preteklo ali sočasno obsevanje sečnega mehurja ali zdravljenje z busulfanom lahko poveča tveganje za nastanek hemoragičnega cistitisa.

  Poročali so o naslednjih znakih urotoksičnosti ciklofosfamida, drugega oksazafosforinskega citotoksičnega zdravila:

  • hemoragični cistitis (vključno s hudimi oblikami z razjedami in nekrozo),

  • smrtni izid toksičnosti zdravila za urotelij in potreba po cistektomiji zaradi fibroze,

    krvavitev ali sekundarnega malignoma,

  • hematurija, ki je lahko huda in ponavljajoča; hematurija običajno preneha v nekaj dneh po

    koncu zdravljenja, lahko pa je tudi trdovratna,

  • znaki draženja urotelija (npr. boleče uriniranje, občutek zastajanja seča v sečnem

    mehurju,

    pogosto odvajanje seča, nikturija, inkontinenca seča), pa tudi fibroza sečnega mehurja, sečni mehur majhne kapacitete, teleangiektazije in znaki kroničnega draženja sečnega mehurja,

  • pielitis in ureteritis.

  Kardiotoksičnost in uporaba zdravila pri bolnikih s srčnimi boleznimi

  Pri kardiotoksičnosti, povezani z uporabo ifosfamida, so poročali tudi o smrtnem izidu.

  Tveganje za nastanek kardiotoksičnih učinkov je odvisno od odmerka in je povečano pri bolnikih, ki so se pred tem ali sočasno zdravili z drugimi kardiotoksičnimi zdravili oziroma so imeli obsevanje predela srca, morda pa tudi pri tistih z ledvično okvaro.

  Pri uporabi ifosfamida pri bolnikih z dejavniki tveganja za kardiotoksičnost in pri tistih z obstoječo srčno boleznijo je potrebna posebna previdnost.

  Znaki kardiotoksičnosti, o katerih so poročali pri zdravljenju z ifosfamidom (glejte poglavje 4.8), so naslednji:

• supraventrikularne ali ventrikularne aritmije, vključno z atrijsko ali supraventrikularno tahikardijo,

  atrijsko fibrilacijo in ventrikularno tahikardijo brez pulza,

• zmanjšana voltaža QRS kompleksa in ST segmenta ter spremembe vala T,

• toksična kardiomiopatija, ki vodi do srčnega popuščanja s kongestijo in hipotenzijo,

• perikardni izliv, fibrinozni perikarditis in fibroza epikarda.

Toksičnost za pljuča

Poročali so o toksičnosti za pljuča, ki je vodila do odpovedi dihalnega sistema in smrtnega izida. Pri zdravljenju z ifosfamidom so poročali tudi o intersticijskem pnevmonitisu in pljučni fibrozi ter o drugih oblikah toksičnosti zdravila za pljuča.

Sekundarni malignomi

Kot pri vseh citotoksičnih terapijah tudi pri zdravljenju z ifosfamidom obstaja tveganje za nastanek sekundarnih tumorjev in njihovih predhodnikov. Sekundarni malignomi se lahko pojavijo tudi več let po zaključku kemoterapije.

Povečano je tudi tveganje za mielodisplastične spremembe, od katerih nekatere napredujejo vse do akutne levkemije (glejte poglavje 4.8). Med druge malignome, o katerih so poročali po uporabi ifosfamida ali shem z ifosfamidom, sodijo limfom, rak žleze ščitnice in sarkomi.

O malignomih so poročali tudi po izpostavljenosti ploda ciklofosfamidu, drugemu oksazafosforinskemu citotoksičnemu zdravilu, v maternici.

Venookluzivna bolezen jeter

Pri kemoterapiji z ifosfamidom so poročali o nastanku venookluzivne bolezni jeter, ki je tudi znan

zaplet uporabe ciklofosfamida, drugega oksazafosforinskega citotoksičnega zdravila. Genotoksičnost

(Glejte poglavje 4.6)

Učinki zdravila na plodnost

(Glejte poglavje 4.6) Bolnice

Pri bolnicah, ki so bile zdravljene z ifosfamidom, so poročali o amenoreji. Poleg tega so pri zdravljenju s ciklofosfamidom, drugim oksazafosforinskim citotoksičnim zdravilom, poročali o oligomenoreji.

Tveganje za trajno amenorejo, povzročeno s kemoterapijo, je večje pri starejših ženskah.

Pri deklicah, ki so bile zdravljene z ifosfamidom v času pred puberteto, se sekundarne spolne značilnosti lahko pojavijo normalno in imajo te deklice redno menstruacijo.

Deklice, ki so se zdravile z ifosfamidom v času pred puberteto, so pozneje lahko zanosile.

Deklice, pri katerih je po zaključku zdravljenja ohranjeno delovanje jajčnikov, imajo kljub temu povečano tveganje za prezgodnjo menopavzo.

Bolniki

Pri moških, ki se zdravijo z ifosfamidom, se lahko pojavi oligospermija ali azoospermija, vendar pri teh bolnikih običajno ne pride do zmanjšanja spolne funkcije ali libida.

Pri fantkih, ki so bili zdravljeni z ifosfamidom v času pred puberteto, se sekundarne spolne značilnosti

lahko pojavijo normalno, imajo pa lahko oligospermijo ali azoospermijo.

Pride lahko tudi do določene atrofije testisov.

Azoospermija je lahko pri nekaterih bolnikih reverzibilna, vendar mora za to včasih preteči več let od

prenehanja zdravljenja.

Moški, ki so bili zdravljeni z ifosfamidom, so imeli po tem lahko otroke.

Anafilaktične oz. anafilaktoidne reakcije, navzkrižna preobčutljivost

V povezavi z uporabo ifosfamida so poročali o anafilaktičnih oz. anafilaktoidnih reakcijah. Poročali so tudi o navzkrižni občutljivosti med oksazafosforinskimi citotoksičnimi zdravili. Slabše celjenje ran

Ifosfamid lahko ovira normalno celjenje ran. PREVIDNOSTNI UKREPI

Alopecija

Alopecija je zelo pogost in od odmerka odvisen učinek uporabe ifosfamida.

Alopecija, povezana s kemoterapijo, lahko napreduje vse do plešavosti.

Lasje lahko tudi ponovno zrastejo, vendar so včasih drugačne teksture ali barve.

Slabost in bruhanje

Uporaba ifosfamida lahko povzroči slabost in bruhanje.

Upoštevati je treba tekoče smernice o uporabi antiemetikov za preprečevanje in zmanjšanje slabosti in

bruhanja.

Uživanje alkohola lahko okrepi slabost in bruhanje, ki ju povzroča kemoterapija.

Pomembna je primerna ustna higiena. Stomatitis

Uporaba ifosfamida lahko povzroči stomatitis (mukozitis v ustih).

Upoštevati je treba smernice o ukrepih za preprečevanje in zmanjšanje stomatitisa.

Paravensko injiciranje

Citotoksični učinek ifosfamida nastopi šele po njegovi aktivaciji, ki poteka večinoma v jetrih. Tveganje za poškodbe tkiva zaradi nenamernega paravenskega injiciranja je torej majhno.

V primeru nenamernega paravenskega injiciranja ifosfamida je treba infuzijo zdravila nemudoma

ustaviti, aspirirati raztopino ifosfamida okoli žile s kanilo in uvesti tudi druge ukrepe glede na primer.

Uporaba zdravila pri bolnikih z ledvično okvaro

Pri bolnikih z ledvično okvaro, še posebej pri tistih s hudo ledvično okvaro, lahko zmanjšano ledvično izločanje vodi do povečanja plazemskih koncentracij ifosfamida in njegovih presnovkov. To pa lahko vodi do povečane toksičnosti zdravila (npr. nevrotoksičnosti, nefrotoksičnosti in hematotoksičnosti), kar je treba upoštevati pri določitvi odmerka pri takšnih bolnikih.

Uporaba zdravila pri bolnikih z jetrno okvaro

Jetrna okvara, še posebej če je huda, je lahko povezana z zmanjšano aktivacijo ifosfamida, kar lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja z njim.

To je treba upoštevati pri izbiri odmerka in pri tolmačenju odziva na izbrani odmerek.

Pri načrtovanju sočasne ali zaporedne uporabe drugih zdravil ali zdravljenj, ki bi lahko povečala verjetnost ali jakost toksičnih učinkov (prek farmakodinamičnih ali farmakokinetičnih interakcij

zdravila), je potrebna skrbna individualna ocena pričakovanih koristi in tveganj. Bolnike, ki prejemajo takšne kombinacije zdravil, je treba skrbno spremljati, in tako ugotoviti morebitne znake toksičnosti in pravočasno ukrepati.

Bolnike, ki so zdravljeni z ifosfamidom in zdravili, ki zmanjšajo njegovo aktivacijo, je treba spremljati, da se ugotovi morebitno zmanjšanje terapevtske učinkovitosti in jim po potrebi prilagoditi odmerek.

Do okrepljene hematotoksičnosti in/ali imunosupresije lahko pride zaradi kombiniranega učinka

ifosfamida na primer z:

• zaviralci ACE, ker lahko zaviralci ACE povzročijo levkopenijo,

• karboplatinom,

• cisplatinom,

• natalizumabom.

  Okrepljena kardiotoksičnost je lahko posledica kombiniranega učinka ifosfamida na primer z:

• antraciklini,

• obsevanjem predela srca.

  Okrepljena toksičnost za pljuča je lahko posledica kombiniranega učinka ifosfamida na primer z:

• amiodaronom,

• G-CSF, GM-CSF (granulocitne kolonije spodbujajočim faktorjem in granulocitne makrofagne kolonije spodbujajočim faktorjem).

  Okrepljena nefrotoksičnost je lahko posledica kombiniranega učinka ifosfamida na primer z:

• aciklovirjem,

• aminoglikozidi,

• amfotericinom B,

• karboplatinom,

• cisplatinom.

  Povečano tveganje za nastanek hemoragičnega cistitisa je lahko posledica kombiniranega učinka

  ifosfamida na primer z:

• busulfanom,

• obsevanjem sečnega mehurja.

  Aditivni učinki na centralno živčni sistem so lahko posledica kombiniranega učinka ifosfamida na

  primer z:

• antiemetiki,

• antihistaminiki,

• narkotiki,

• sedativi.

  Pri sočasni uporabi induktorjev humanih jetrnih in zunaj jetrnih mikrosomskih encimov (npr encimov citokroma P450) je potrebno upoštevati možnost za povečano nastajanje presnovkov, ki so odgovorni za citotoksičnost in druge vrste toksičnosti zdravila (odvisno od induciranih encimov) v primeru predhodnega ali sočasnega zdravljenja na primer s:

• karbamazepinom,

• kortikosteroidi,

• rifampinom,

• fenobarbitalom,

• fenitoinom,

• šentjanževko.

  Pri sočasni uporabi zaviralcev izoencima CYP 3A4, zmanjšana aktivacija in presnova ifosfamida lahko spremeni učinkovitost zdravljenja z njim. Zaviranje izoencima CYP 3A4 lahko vodi tudi do povečanega nastajanja presnovka ifosfamida, ki je povezan z nefrotoksičnostjo. Med zaviralce izoencima CYP 3A4 sodijo:

• ketokonazol,

• flukonazol,

• itrakonazol.

Docetaksel: Pri uporabi ifosfamida pred infuzijo docetaksela so poročali o povečani toksičnosti za

prebavila.

Kumarinski derivati: Pri bolnikih, ki so prejemali ifosfamid in varfarin, so poročali o povečanju vrednosti INR (povečanju mednarodnega normaliziranega količnika).

Cepiva: Pričakovati je zmanjšan odziv bolnika na cepljenje zaradi imunosupresivnih učinkov ifosfamida. Uporaba živih cepiv lahko vodi do okužbe s cepivom.

Tamoksifen: Sočasna uporaba tamoksifena in kemoterapije lahko poveča tveganje za tromboembolične zaplete.

Cisplatin: S cisplatinom povzročeno izgubo sluha lahko dodatno poslabša sočasno zdravljenje z

ifosfamidom (glejte tudi interakcije v nadaljevanju).

Irinotekan: Nastajanje aktivnega presnovka irinotekana je lahko zmanjšano pri sočasni uporabi

irinotekana z ifosfamidom.

Alkohol: Pri nekaterih bolnikih lahko alkohol okrepi z ifosfamidom povzročeno slabost in bruhanje. Sočasna uporaba zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni, kot so sulfonilureje, in ifosfamida lahko

okrepi hipoglikemične učinke omenjenih zdravil.

Teoretične interakcije ifosfamida in alopurinola povečajo jakost depresije delovanja kostnega mozga.

Nosečnost

Raziskave so pokazale, da ima uporaba ifosfamida v obdobju organogeneze fetotoksični učinek pri miših, podganah in kuncih ter bi lahko torej povzročila poškodbe ploda pri nosečnicah.

Na voljo so samo zelo omejeni podatki o uporabi ifosfamida med nosečnostjo pri človeku. Poročali so

o zastoju rasti ploda in anemiji pri novorojenčku po izpostavljenosti kemoterapiji z ifosfamidom v času nosečnosti. Po uporabi zdravila v prvem trimesečju nosečnosti so poročali tudi o številnih prirojenih napakah. Podatki, dobljeni na živalih z uporabo ciklofosfamida, drugega

oksazafosforinskega citotoksičnega zdravila, kažejo, da lahko povečano tveganje za neuspeh

nosečnosti in pojav malformacij pri otroku traja tudi po prenehanju uporabe zdravila, t.j. vse dokler

obstajajo oociti oz. folikli, ki so bili zdravilu izpostavljeni med katero koli od faz zorenja.

Poleg tega so poročali, da lahko izpostavljenost ciklofosfamidu povzroči splav, malformacije ploda (v primeru izpostavljenosti v prvem trimesečju nosečnosti) in napake pri novorojenčku, vključno z levkopenijo, pancitopenijo, hudo hipoplazijo kostnega mozga in gastroenteritisom.

Na podlagi izsledkov študij pri živalih, poročil o primerih zdravljenja ljudi in mehanizma delovanja te učinkovine odsvetujemo uporabo ifosfamida med nosečnostjo, še posebej v prvem trimesečju.

Pri vsaki posamezni bolnici je torej treba pretehtati koristi zdravljenja in morebitna tveganja za plod. V primeru uporabe ifosfamida med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med jemanjem tega zdravila ali po zdravljenju, jo je treba poučiti o morebitnih tveganjih za plod.

Dojenje

Ifosfamid prehaja v materino mleko in lahko povzroči nevtropenijo, trombocitopenijo, nizko

koncentracijo hemoglobina in drisko pri otrocih. Uporaba ifosfamida je torej kontraindicirana v času

dojenja (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Ifosfamid moti procese oogeneze in spermatogeneze in lahko pri obeh spolih povzroči sterilnost.

Ifosfamid lahko povzroči tudi prehodno ali trajno amenorejo pri deklicah ter oligospermijo ali

azoospermijo pri fantkih v času pred puberteto. Moške, ki so bili zdravljeni z ifosfamidom, je treba pred zdravljenjem torej obvestiti o možnosti shranjevanja sperme, odvzete pred zdravljenjem, v primernih pogojih.

Genotoksičnost

Ifosfamid je genotoksičen in mutagen za moške in ženske zarodne celice, zato med zdravljenjem z njim ženske ne smejo zanositi, moški pa ne smejo zaploditi otroka.

Moški tudi ne smejo zaploditi otroka še 6 mesecev po koncu zdravljenja.

Vse spolno dejavne ženske in moški morajo v tem času uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Pojav toksičnosti na CŽS lahko zmanjša sposobnost bolnika za vožnjo ali upravljanje strojev. Glejte poglavje 4.4.

Neželeni učinki in njihove spodaj navedene pogostnosti temeljijo na publikacijah, v katerih so opisane klinične izkušnje s frakcioniranim dajanjem ifosfamida v monoterapiji s skupnim odmerkom 4 do 12 g/m² na ciklus.

Navedene pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na naslednji lestvici: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 - <1/10), občasni (≥1/1.000 - <1/100), redki (≥1/10.000 - <1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana (neželeni učinki, prijavljeni v okviru postmarketinških izkušenj)

• toksičnost za centralno živčni sistem

• periferna nevropatija

• dizartrija

• konvulzije**

• epileptični status (konvulzivni in

• sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije

• levkoencefalopatija

• ekstrapiramidne motnje

• asteriksis

• motnje gibanja

• polinevropatija

• disestezija

• hipoestezija

• parestezije

• nevralgija

• motnje hoje

• inkontinenca blata

• aritmije ventrikularna aritmija

• supraventrikularna aritmija atrijska fibrilacija

• plapolanje atrijev supraventrikularne ekstrasistole prezgodnje atrijske kontrakcije

• bradikardija

* vključno z reaktivacijo latentnih okužb, npr. virusnim hepatitisom, okužbo s Pneumocystis jiroveci, okužbo z virusom herpes zostra, okužbo s Strongyloides, progresivno multifokalno levkoencefalopatijo ter drugimi virusnimi in glivičnimi okužbami;

** vključno s smrtnim izidom;

*** vključno z akutno mieloično levkemijo, akutno promielocitno levkemijo, akutno limfocitno levkemijo*;

**** mielosupresija, ki se kaže v obliki odpovedi delovanja kostnega mozga;

***** vključno z otekanjem, vnetjem, bolečinami, eritemom, občutljivostjo in pruritusom;

1

V okviru levkopenije so prijavili naslednje neželene učinke: nevtropenijo, granulocitopenijo,

limfopenijo in pancitopenijo. Za nevtropenično vročino glejte v nadaljevanju

2

Pri trombocitopeniji lahko pride do zapleta s krvavitvami. Poročali so tudi o krvavitvah s smrtnim

izidom.

3

Vključno s primeri, ki so bili prijavljeni kot anemija in zmanjšanje vrednosti hemoglobina oz.

hematokrita.

4

Poročali so o encefalopatiji s komo in smrtjo bolnika.

5

Poročali so, da se toksičnost za centralno živčni sistem kaže z naslednjimi znaki in simptomi:

nenormalno vedenje, nestabilno čustvovanje, agresivnost, vznemirjenost, tesnoba, afazija, astenija, ataksija, cerebelarni sindrom, motnje delovanja možganov, kognitivne motnje, koma, stanje

zmedenosti, motnje delovanja kranialnih živcev, stanje zožene zavesti, depresija, dezorientacija, omotica, motnje v EKG-ju, encefalopatija, splitveno čustvovanje, halucinacije, glavobol, misli, letargičnost, motnje spomina, spremembe razpoloženja, motorična disfunkcija, mišični krči, mioklonus, napredujoče izgubljanje refleksov možganskega debla, psihotična reakcija, nemir,

somnolenca, tremor, inkontinenca seča.

6

V okviru kardiotoksičnosti so poročali o kongestivnem srčnem popuščanju, tahikardiji in pljučnem edemu. Prijavljeni so bili tudi primeri s smrtnim izidom.

7

Poročali so o hipotenziji, ki je vodila do šoka in smrtnega izida.

8

V okviru hepatotoksičnosti so poročali o povečanju vrednosti jetrnih encimov, t.j. serumske alanin

aminotransferaze, serumske aspartat aminotransferaze, alkalne fosfataze, gamaglutamiltransferaze

in laktat dehidrogenaze, ter o zvišanju vrednosti bilirubina, zlatenici in hepatorenalnem sindromu.

9

Pogostnost hemoragičnega cistitisa je ocenjena na podlagi pogostnosti hematurije. Med prijavljene

simptome hemoragičnega cistitisa sodita disurija in polakisurija.

10Za motnje delovanja ledvic so poročali, da se kažejo v naslednjih oblikah: ledvična odpoved (vključno z akutno ledvično odpovedjo in ireverzibilno ledvično odpovedjo; poročali so tudi o

primerih s smrtnim izidom), povečanje vrednosti kreatinina v serumu, zvišanje dušičnih retentov v krvi (BUN), zmanjšan očistek kreatinina, metabolna acidoza, anurija, oligurija, glukozurija,

hiponatremija, uremija in povečan očistek kreatinina. Za strukturne okvare ledvic so poročali, da se kažejo kot: akutna tubularna nekroza, poškodbe ledvičnega parenhima, encimurija, cilindrurija in proteinurija.

11 Vključeni so primeri, ki so bili prijavljeni kot flebitis in draženje venske stene.

12 Pogostnost nevtropenične vročine: vključeni so primeri, ki so bili prijavljeni kot granulocitopenična vročina.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Med resne posledice prevelikega odmerjanja sodijo znaki od odmerka odvisne toksičnosti, npr. toksičnosti na CŽS, nefrotoksičnosti, mielosupresije in mukozitisa (glejte poglavje 4.4).

Bolnike, ki so prejeli prevelik odmerek zdravila, je treba skrbno spremljati, da pri njih ugotovite

morebiten pojav toksičnosti.

Specifičen antidot za ifosfamid ni znan.

Preveliko odmerjanje ifosfamida je treba zdraviti s podpornimi ukrepi, vključno z ustreznim sodobnim zdravljenjem morebitnih sočasnih okužb, mielosupresije ali drugih toksičnih učinkov, če se ti pojavijo.

Tako ifosfamid kot njegovi presnovki se odstranjujejo iz telesa z dializo. V primeru hudega

prevelikega odmerjanja, ki se pokaže zgodaj, po potrebi uporabite hemodializo, še posebej pri bolnikih z ledvično okvaro.

Za preprečevanje ali zmanjšanje urotoksičnih učinkov prevelikega odmerjanja ifosfamida lahko

pomaga profilaksa cistitisa z mesno.