Zdravljenje stabilnega kroničnega srčnega popuščanja z zmanjšano sistolično funkcijo levega prekata kot dodatek zaviralcem ACE, diuretikom in po potrebi glikozidom digitalisa (za podrobnejše informacije glejte poglavje 5.1).

Zdravilo BOREZ je indicirano pri odraslih.

Odmerjanje

Zdravljenje stabilnega kroničnega srčnega popuščanja

Standardni način zdravljenja stabilnega kroničnega srčnega popuščanja obsega zaviralec ACE (ali blokator receptorjev za angiotenzin v primeru intolerance na zaviralce ACE), antagonist adrenergičnih receptorjev beta, diuretik in, kadar je to potrebno, glikozid digitalisa. Ob uvajanju zdravljenja z bisoprololom mora biti bolnik stabilen (brez akutnega popuščanja).

Priporočljivo je, da ima lečeči zdravnik izkušnje z zdravljenjem kroničnega srčnega popuščanja.

Med obdobjem titracije ter po njem lahko pride do prehodnega poslabšanja srčnega popuščanja, hipotenzije ali bradikardije.

Faza titracije

Zdravljenje stabilnega kroničnega srčnega popuščanja z bisoprololom je treba začeti s fazo titracije. Zdravljenje z bisoprololom je treba začeti s postopnim povečevanjem najmanjšega odmerka v naslednjih časovnih presledkih:

• 1,25 mg enkrat na dan en teden; če bolnik odmerek dobro prenaša, ga povečamo na

• 2,5 mg enkrat na dan za še nadaljnji teden dni; če bolnik odmerek dobro prenaša, ga povečamo na

• 3,75 mg enkrat na dan za še nadaljnji teden dni; če bolnik odmerek dobro prenaša, ga povečamo na

• 5 mg enkrat na dan za nadaljnje 4 tedne; če bolnik odmerek dobro prenaša, ga povečamo na

• 7,5 mg enkrat na dan za še nadaljnje 4 tedne; če bolnik odmerek dobro prenaša, ga povečamo na

• 10 mg enkrat na dan za vzdrževalno zdravljenje. Največji priporočeni odmerek je 10 mg enkrat na dan.

Med obdobjem titracije je potrebno skrbno spremljanje vitalnih funkcij (srčni utrip, krvni tlak) in simptomov poslabšanja srčnega popuščanja. Simptomi se lahko pojavijo že prvi dan zdravljenja.

Prilagajanje zdravljenja

Če bolnik največjega priporočenega odmerka ne prenaša dobro, je treba razmisliti o postopnem zmanjševanju odmerka.

V primeru prehodnega poslabšanja srčnega popuščanja, hipotenzije ali bradikardije je potrebno razmisliti o prilagajanju odmerka zdravil, ki jih bolnik jemlje sočasno. Razmisliti je treba tudi o začasnem zmanjšanju odmerka bisoprolola ali prekinitvi zdravljenja z njim.

Ko postane bolnikovo stanje spet stabilno, je treba razmisliti o ponovni uvedbi terapije z bisoprololom in/ali povečevanju odmerka tega zdravila.

Trajanje zdravljenja

Zdravljenje stabilnega kroničnega srčnega popuščanja z bisoprololom je običajno dolgotrajno. Zdravljenja z bisoprololom se ne sme prekiniti nenadno, saj lahko nenadna prekinitev povzroči prehodno poslabšanje bolezni. Zlasti pri bolnikih z ishemično srčno boleznijo zdravljenja ne smemo prekiniti nenadoma. Priporočljivo je postopno zmanjševanje dnevnega odmerka.

Okvara ledvic ali jeter

Zaradi pomanjkanja podatkov o farmakokinetiki bisoprolola pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem in okvaro jetrne ali ledvične funkcije je treba postopno povečevanje odmerka pri teh bolnikih izvajati še posebej previdno.

Starejši bolniki

Odmerka ni potrebno prilagajati.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila BOREZ pri otrocih in mladostnikih nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.

Način uporabe

Tablete zdravila BOREZ se jemljejo zjutraj in se jih lahko zaužije skupaj s hrano. Priporočeni odmerek (celo/e tableto/e in/ali polovico tablete) pogoltnite celo/e z nekaj tekočine in je/jih ne smete žvečiti ali zdrobiti.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Akutno srčno popuščanje ali poslabšanje srčnega popuščanja, ki zahteva intravensko inotropno zdravljenje.

• Kardiogeni šok.

• Atrioventrikularni blok druge ali tretje stopnje (brez srčnega spodbujevalnika).

• Bolezen sinusnega vozla.

• Sinoatrialni blok.

• Simptomatska bradikardija.

• Simptomatska hipotenzija.

• Huda oblika bronhialne astme.

• Huda oblika periferne arterijske okluzivne bolezni in Raynaudov sindrom.

• Nezdravljen feokromocitom (glejte poglavje 4.4).

• Metabolna acidoza.

Zdravljenje stabilnega kroničnega srčnega popuščanja z bisoprololom je treba začeti s posebno fazo titracije (glejte poglavje 4.2).

Zlasti pri bolnikih z ishemično srčno boleznijo zdravljenja z bisoprololom ne smemo prekiniti nenadoma, razen kadar je to nedvoumno indicirano, saj lahko takšna prekinitev povzroči prehodno poslabšanje srčne bolezni (glejte poglavje 4.2).

Uvajanje zdravljenja z bisoprololom mora biti skrbno nadzorovano. Navodila v zvezi z odmerjanjem in načinom uporabe so navedena v poglavju 4.2.

Bisoprolol moramo uporabljati previdno pri:

• bronhospazmu (bronhialni astmi, obstruktivnih boleznih dihalnih poti).

  Čeprav imajo kardioselektivni (beta-1) antagonisti adrenergičnih receptorjev beta manj učinka na funkcijo pljuč kot neselektivni antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, se jim morajo, tako kot vsem antagonistom adrenergičnih receptorjev beta, bolniki z obstruktivnimi boleznimi dihalnih poti izogibati, razen če obstajajo nepremostljivi medicinski razlogi za njihovo uporabo. Če taki razlogi obstajajo, je treba zdravilo BOREZ uporabljati previdno. Pri bolnikih z obstruktivnimi boleznimi dihalnih poti je treba zdravljenje z bisoprololom začeti z najmanjšim možnim odmerkom in bolnike skrbno spremljati za nove simptome (npr. dispneja, neprenašanje napora, kašelj). Pri bronhialni astmi ali drugih kroničnih obstruktivnih boleznih dihalnih poti, ki lahko povzročajo simptome, je treba sočasno uporabiti bronhodilatator. Pri bolnikih z astmo lahko občasno pride do zvečanja upora v dihalnih poteh, zato bo morda treba odmerek agonistov adrenergičnih receptorjev beta-2 zvečati;

• sladkorni bolezni z velikimi nihanji vrednosti glukoze v krvi. Simptomi hipoglikemije (npr. tahikardija, palpitacije ali znojenje) so lahko prikriti;

• strogem postu,

• sočasnem desenzibilizacijskem zdravljenju. Tako kot drugi antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko tudi bisoprolol poveča tako občutljivost na alergene kot tudi stopnjo anafilaktičnih reakcij. Zdravljenje z epinefrinom ne prinese vedno pričakovanega terapevtskega učinka;

• atrioventrikularnem bloku prve stopnje,

• Prinzmetalovi angini pektoris. Poročali so o primerih koronarnega vazospazma. Kljub visoki selektivnosti za beta-1 ni možno povsem izključiti napadov angine pektoris, kadar se bisoprolol daje bolnikom s Prinzmetalovo angino pektoris;

• periferni arterijski okluzivni bolezni (zlasti na začetku zdravljenja se lahko simptomi okrepijo),

• splošni anesteziji.

  Pri bolnikih, ki prejmejo splošno anestezijo, beta-blokada zmanjša tveganje za aritmijo in miokardno ishemijo med indukcijo in intubacijo ter v pooperativnem obdobju. Trenutno velja priporočilo, da se vzdrževalno zdravljenje z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta nadaljuje perioperativno. Če bolnik prejema antagoniste adrenergičnih receptorjev beta, mora biti anestezist s tem seznanjen, saj obstaja možnost medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, kar lahko vodi do bradiaritmije, oslabitve refleksne tahikardije in zmanjšanja sposobnosti za refleksno kompenzacijo izgube krvi. Če zdravnik presodi, da je treba pred kirurškim posegom zdravljenje z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta ukiniti, je treba to storiti postopoma in beta-blokado popolnoma ukiniti približno 48 ur pred anestezijo.

  Zaenkrat ni terapevtskih izkušenj z zdravljenjem srčnega popuščanja z bisoprololom pri bolnikih z naslednjimi boleznimi in stanji:

• od inzulina odvisno sladkorno boleznijo (tip I),

• hudo okvaro ledvične funkcije,

• hudo okvaro jetrne funkcije,

• restriktivno kardiomiopatijo,

• kongenitalno srčno boleznijo,

• hemodinamično pomembno organsko okvaro zaklopk,

• miokardnim infarktom v zadnjih 3 mesecih.

Bolnikom s psoriazo ali s psoriazo v anamnezi lahko dajemo antagoniste adrenergičnih receptorjev beta (npr. bisoprolol) samo, če pred tem dobro pretehtamo koristi in tveganja.

Bolniki s feokromocitomom lahko jemljejo bisoprolol šele po predhodni uporabi antagonistov adrenergičnih receptorjev alfa.

Zdravljenje z bisoprololom lahko prikrije simptome tirotoksikoze.

Kombinacije, ki niso priporočljive

Zaviralci kalcijevih kanalčkov verapamilskega in v manjši meri diltiazemskega tipa: negativen vpliv na kontraktilnost in atrioventrikularno prevajanje. Intravenska uporaba verapamila pri bolnikih, ki jih zdravimo z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, lahko povzroči močno hipotenzijo in atrioventrikularni blok.

Antiaritmiki skupine I (npr. kinidin, dizopiramid, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon): učinek na čas atrioventrikularnega prevajanja se lahko potencira in lahko se poveča negativni inotropni učinek.

Antihipertenzivi s centralnim mehanizmom delovanja, kot na primer klonidin in drugi (npr. metildopa, moksonidin, rilmenidin): ob sočasni uporabi teh zdravil lahko pride do zmanjšanega centralnega simpatičnega tonusa (znižanje srčne frekvence in minutnega volumna srca, vazodilatacija) in s tem poslabšanja srčnega popuščanja. Nenadna prekinitev zdravljenja, še zlasti pred prenehanjem jemanja antagonistov adrenergičnih receptorjev beta, lahko poveča tveganje za pojav povratne hipertenzije.

Kombinacije, pri katerih je potrebna previdnost

Zaviralci kalcijevih kanalčkov dihidropiridinskega tipa, na primer felodipin in amlodipin: sočasna uporaba povečuje možnost hipotenzije; pri bolnikih s srčnim popuščanjem ne moremo izključiti tudi večjega tveganja za nadaljnjo poslabšanje črpalne funkcije prekata.

Antiaritmiki skupine III (npr. amiodaron): učinek na čas atrioventrikularnega prevajanja je lahko potenciran.

Topikalni antagonisti adrenergičnih receptojev beta (npr. očesne kapljice za zdravljenje glavkoma) lahko okrepijo sistemske učinke bisoprolola.

Parasimpatikomimetiki: sočasna uporaba lahko podaljša čas atrioventrikularnega prevajanja in poveča tveganje za bradikardijo.

Inzulin in peroralni antidiabetiki: učinek na zniževanje glukoze v krvi se okrepi. Blokada adrenergičnih receptorjev beta lahko prikrije simptome hipoglikemije.

Anestetiki: oslabitev refleksne tahikardije in povečano tveganje za hipotenzijo (za več podrobnosti o splošni anesteziji glejte tudi poglavje 4.4).

Digitalisovi glikozidi: upočasnitev srčnega utripa in podaljšanje časa atrioventrikularnega prevajanja.

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs): NSAIDs lahko zmanjšajo hipotenzivni učinek bisoprolola.

Beta-simpatikomimetiki (npr. izoprenalin, dobutamin): kombinacija z bisoprololom lahko oslabi učinek obeh zdravil.

Simpatikomimetiki, ki aktivirajo tako adrenergične receptorje beta kot receptorje alfa (npr. noradrenalin, adrenalin): kombinacija z bisoprololom lahko razkrije vazokonstriktorne učinke teh zdravil, ki so posredovani prek adrenergičnih receptorjev alfa, kar povzoči povišanje krvnega tlaka in poslabšanje intermitentne klavdikacije. Tovrstne interakcije naj bi bile pogostejše z neselektivnimi antagonisti adrenergičnih receptorjev beta.

Sočasna uporaba z antihipertenzivi ter drugimi zdravili, ki vplivajo na zniževanje krvnega tlaka (npr. tricikličnimi antidepresivi, barbiturati, fenotiazini), lahko poveča tveganje za hipotenzijo.

Kombinacije, o katerih je potrebno razmisliti

Meflokin: povečano tveganje za bradikardijo.

Zaviralci monoaminooksidaze (razen zaviralcev MAO-B): okrepljen hipotenziven učinek antagonistov adrenergičnih receptorjev beta, vendar tudi tveganje za hipertenzivno krizo.

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

Farmakološki učinki bisoprolola lahko škodljivo vplivajo na nosečnost in/ali plod/novorojenca. Na splošno antagonisti adrenergičnih receptorjev beta zmanjšajo perfuzijo preko placente, kar so povezali z zaviranjem rasti, intrauterino smrtjo, splavom ali prezgodnjim porodom. Pri zarodku in novorojencu se lahko pojavijo neželeni učinki (npr. hipoglikemija in bradikardija). Če je zdravljenje z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta nujno potrebno, je bolje izbrati antagoniste adrenergičnih receptorjev, selektivne za beta-1.

Bisoprolola ne smete jemati med nosečnostjo, razen če je to nedvomno potrebno. V primeru, da je zdravljenje z bisoprololom ocenjeno kot potrebno, se priporoča spremljanje uteroplacentarnega krvnega pretoka in rasti ploda. V primeru, da se pojavijo neželeni učinki zdravila na potek nosečnosti ali plod, je potrebno razmisliti o drugi obliki zdravljenja. Novorojenec mora biti pod stalnim zdravniškim nadzorom. Na splošno lahko simptome hipoglikemije in bradikardije pričakujemo v prvih treh dneh po rojstvu.

Dojenje

Glede izločanja bisoprolola v materino mleko in varnosti za dojenčke, izpostavljene bisoprololu, ni podatkov, zato med jemanjem bisoprolola dojenje ni priporočljivo.

V študiji pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo bisoprolol ni zmanjšal sposobnosti vožnje, vendar je lahko zaradi individualnih razlik v reakcijah na to zdravilo sposobnost vožnje ali upravljanja strojev zmanjšana. To je treba upoštevati predvsem na začetku zdravljenja in ob zamenjavi zdravila, pa tudi ob sočasnem uživanju alkohola.

Pogostnost neželenih učinkov, opisanih v tem poglavju, je kategorizirana z naslednjimi oznakami: zelo pogosti (≥ 1/10),

pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000),

neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Psihiatrične motnje:

Občasni: motnje spanja, depresija. Redki: nočne more, halucinacije.

Bolezni živčevja:

Pogosti: omotičnost, glavobol. Redki: sinkopa.

Očesne bolezni:

Redki: zmanjšano solzenje (previdnost pri bolnikih, ki nosijo leče). Zelo redki: konjunktivitis.

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta:

Redki: okvara sluha.

Srčne bolezni:

Zelo pogosti: bradikardija pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem.

Pogosti: poslabšanje srčnega popuščanja pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem. Občasni: motnje AV prevajanja.

Žilne bolezni:

Pogosti: občutek hladnih in otrplih okončin, hipotenzija.

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora:

Občasni: bronhospazem pri bolnikih z bronhialno astmo ali obstruktivno boleznijo dihal v anamnezi. Redki: alergijski rinitis.

Bolezni prebavil:

Pogosti: gastrointestinalne težave, kot so slabost, bruhanje, driska, zaprtje.

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

Redki: hepatitis.

Bolezni kože in podkožja:

Redki: preobčutljivostne reakcije (pruritus, eritem, izpuščaj in angioedem).

Zelo redki: antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko sprožijo ali poslabšajo psoriazo ali povzročijo psoriazi podoben izpuščaj, alopecija.

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva:

Občasni: mišična oslabelost in krči.

Motnje reprodukcije in dojk:

Redki: erektilna disfunkcija.

Splošne težave:

Pogosti: astenija, utrujenost.

Preiskave:

Redki: povišana raven trigliceridov, zvišanje jetrnih encimov (ALT, AST).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

tel.: +386 (0)8 2000 500

faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi

Najpogostejši znaki, ki jih lahko pričakujemo pri prekomernem odmerjanju antagonistov adrenergičnih receptorjev beta, so: bradikardija, hipotenzija, bronhospazem, akutno srčno popuščanje in hipoglikemija. Do sedaj so poročali o nekaj primerih prekomernega odmerjanja bisoprolola. Pojavili sta se bradikardija in/ali hipotenzija. Vsi ti bolniki so okrevali. Občutljivost na enkraten velik odmerek bisoprolola je zelo različna pri vsakem posamezniku in bolniki s srčnim popuščanjem so najverjetneje zelo občutljivi. Zato je nujno potrebno, da začnemo zdravljenje s fazo titracije po shemi, opisani v poglavju 4.2.

Zdravljenje

Če pride do zaužitja prekomernega odmerka bisoprolola, zdravljenje prekinemo in bolniku zagotovimo podporno in simptomatsko zdravljenje.

Omejeni podatki kažejo, da se bisoprolol slabo dializira.

Na osnovi pričakovanih farmakoloških delovanj in priporočil za druge antagoniste adrenergičnih receptorjev beta je potrebno upoštevati naslednje splošne ukrepe, ko so le-ti klinično upravičeni.

Bradikardija: dajemo intravenski atropin. Če je odziv neustrezen, lahko previdno dajemo izoprenalin ali drugo sredstvo s pozitivnimi kronotropnimi lastnostmi. V nekaterih okoliščinah je potrebno vstaviti transvenski srčni spodbujevalnik.

Hipotenzija: dajemo intravenske tekočine in vazopresorje. Koristen je lahko intravenski glukagon.

Atrioventrikularni blok (druge ali tretje stopnje): bolnike moramo natančno spremljati in jih zdraviti z infuzijo izoprenalina ali vstaviti transvenski srčni spodbujevalnik.

Akutno poslabšanje srčnega popuščanja: dajemo i.v. diuretike, inotropna sredstva, vazodilatatorna sredstva.

Bronhospazem: zdravimo z bronhodilatatorji, kot so izoprenalin, beta-2-simpatikomimetiki in/ali aminofilin.

Hipoglikemija: dajemo i.v. glukozo.