Zdravilo Treksta je indicirano za:

• zdravljenje shizofrenije

• zdravljenje bipolarne motnje:

  • za zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji

  • za zdravljenje depresivnih epizod pri bipolarni motnji

  • za preprečevanje ponovitev epizod bipolarne motnje pri tistih bolnikih, ki so se odzvali na zdravljenje s kvetiapinom v primeru manične ali depresivne epizode

Za vsako indikacijo obstajajo različne sheme odmerjanja. Zato je treba zagotoviti, da bolniki prejmejo jasne informacije o ustreznem odmerjanju za njihovo bolezen.

Zdravilo Treksta se lahko jemlje s hrano ali brez nje. Odrasli

Za zdravljenje shizofrenije

Za zdravljenje shizofrenije naj bolnik jemlje zdravilo Treksta dvakrat na dan. Celokupni dnevni odmerki v prvih štirih dneh zdravljenja so: 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) in 300 mg (4. dan).

Po 4. dnevu zdravljenja je treba odmerek titrirati do običajnega učinkovitega odmerka od 300 do 450 mg/dan. Odmerek se lahko prilagodi v območju od 150 do 750 mg/dan, odvisno od posameznikovega kliničnega odziva in prenašanja zdravila.

Za zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji

Za zdravljenje maničnih epizod, povezanih z bipolarno motnjo, naj bolnik jemlje zdravilo Treksta dvakrat na dan. Celokupni dnevni odmerki v prvih štirih dneh zdravljenja so: 100 mg (1. dan), 200 mg (2. dan), 300 mg (3. dan) in 400 mg (4. dan). Nadaljnje povečevanje odmerka do 6. dneva mora biti postopno, do največ 800 mg/dan. Povečanje odmerka naj ne bo večje kot 200 mg/dan.

Odmerek se lahko prilagodi v območju od 200 do 800 mg/dan, odvisno od posameznikovega kliničnega odziva in prenašanja zdravila. Običajen učinkovit odmerek je v območju od 400 do 800 mg na dan.

Za zdravljenje depresivnih epizod pri bipolarni motnji

Za zdravljenje depresivnih epizod pri bipolarni motnji se zdravilo Treksta daje enkrat na dan pred spanjem. Celokupni dnevni odmerki v prvih štirih dneh zdravljenja so: 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) in 300 mg (4. dan). Priporočeni dnevni odmerek je 300 mg. V kliničnih preskušanjih niso opazili dodatnih koristi v skupini, ki je prejemala 600 mg v primerjavi s skupino, ki je prejemala 300-mg odmerek (glejte poglavje 5.1).

Posameznim bolnikom lahko koristi 600-mg odmerek. Odmerke večje od 300 mg lahko predpišejo zdravniki z izkušnjami pri zdravljenju bipolarne motnje. Klinična preskušanja so pokazala, da je možno razmisliti o zmanjšanju odmerka na najmanjši odmerek 200 mg pri posameznih bolnikih, pri katerih obstaja bojazen pojava tolerance.

Za preprečevanje recidiva bipolarne motnje

Bolniki, ki so se odzvali na akutno zdravljenje bipolarne motnje s kvetiapinom, naj za preprečevanje ponovitve maničnih, mešanih ali depresivnih epizod pri bipolarni motnji nadaljujejo zdravljenje z enakim odmerkom. Odmerek je mogoče prilagoditi glede na klinični odziv in prenašanje posameznega bolnika, v razponu od 300 do 800 mg/dan dvakrat na dan. Pomembno je, da se za vzdrževalno zdravljenje uporablja najmanjši še učinkoviti odmerek zdravila.

Starejši

Tako kot druge antipsihotike in antidepresive, moramo tudi zdravilo Treksta pri starejših bolnikih uporabljati previdno, zlasti v začetnem obdobju odmerjanja zdravila. Povečevanje odmerka bo morda moralo potekati počasneje, z manjšim dnevnim terapevtskim odmerkom kot pri mlajših bolnikih, odvisno od posameznikovega kliničnega odziva in prenašanja zdravila. V primerjavi z mlajšimi bolniki je bil povprečni plazemski očistek kvetiapina pri starejših zmanjšan za 30 do 50 %.

Učinkovitost in varnost nista ovrednoteni pri bolnikih nad 65 let, z depresivnimi epizodami v okviru bipolarne motnje.

Otroci in mladostniki

Uporaba kvetiapina pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva, ker ni podatkov, ki bi podpirali uporabo zdravila pri tej starostni skupini. Ugotovitve s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj so predstavljene v poglavjih 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic prilagoditev odmerka ni potrebna.

Okvara jeter

Kvetiapin se obsežno presnavlja v jetrih. Zdravilo Treksta moramo zato pri bolnikih z znano jetrno okvaro uporabljati previdno, posebej v začetnem obdobju odmerjanja. Bolniki z znano jetrno okvaro naj zdravljenje začnejo s 25 mg/dan. Odmerek je treba dnevno povečati za 25 do 50 mg/dan, dokler ni dosežen učinkovit odmerek, odvisno od posameznikovega kliničnega odziva in prenašanja zdravila.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov v tem zdravilu.

Sočasna uporaba zaviralcev citokroma P450 3A4, kot so zaviralci proteaz HIV, protiglivična zdravila iz skupine azolov, eritromicin, klaritromicin in nefazodon, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.5).

Ker ima kvetiapin več indikacij, je treba upoštevati varnostni profil glede na diagnozo posameznega bolnika in uporabljeni odmerek.

Otroci in mladostniki (stari od 10 do 17 let):

Uporaba kvetiapina pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ni priporočljiva, ker ni podatkov, ki bi podpirali uporabo zdravila pri tej starostni skupini. Klinična preskušanja so pokazala, da so se poleg znanega varnostnega profila pri odraslih (glejte poglavje 4.8), nekateri neželeni učinki pojavljali pogosteje pri otrocih in mladostnikih kot pri odraslih (povečan apetit, povečana serumska koncentracija prolaktina in ekstrapiramidni simptomi). Pojavil pa se je tudi neželeni učinek, ki predhodno ni bil opažen v študijah pri odraslih (povišan krvni tlak). Pri otrocih in mladostnikih so opazili tudi spremembe preskusov delovanja ščitnice.

Dolgoročne varnostne posledice zdravljenja s kvetiapinom na rast in dozorevanje niso bile proučevane dlje kot 26 tednov. Dolgoročne posledice na kognitivni in vedenjski razvoj niso znane.

V s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih zdravljenja shizofrenije in bipolarne motnje pri otrocih in mladostnikih je kvetiapin spremljala večja pogostnost ekstrapiramidnih simptomov (EPS) v primerjavi s placebom (glejte poglavje 4.8).

Samomor/samomorilne misli ali klinično poslabšanje:

Depresija je povezana z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanja in samomorilnosti (s samomorom povezani dogodki). Tako tveganje obstaja, vse dokler ne pride do znatnega izboljšanja zdravstvenega stanja. Ker se prvih nekaj tednov zdravljenja ali dlje zdravstveno

stanje morda še ne bo izboljšalo, je treba bolnike skrbno nadzirati, vse dokler ne pride do izboljšanja. Splošne klinične izkušnje kažejo, da se tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja lahko poveča.

Poleg tega naj zdravniki upoštevajo možno tveganje za pojav s samomorom povezanih dogodkov po nenadnem prenehanju zdravljenja s kvetiapinom, zaradi znanih dejavnikov tveganja povezanih z boleznijo, ki jo zdravimo. Z večjim tveganjem za pojav s samomorom povezanih dogodkov so lahko povezana tudi druga stanja v psihiatriji, pri katerih se predpisuje kvetiapin. Poleg tega so ta stanja lahko komorbidna stanja večjih depresivnih epizod. Zaradi tega je treba pri zdravljenju bolnikov z drugimi psihiatričnimi motnjami upoštevati enake previdnostne ukrepe kot pri zdravljenju hudih epizod depresije.

Znano je, da je tveganje za pojav samomorilnih misli ali za poskus samomora večje pri bolnikih, ki imajo v anamnezi s samomorom povezane dogodke ali pri tistih, pri katerih je pred začetkom zdravljenja v veliki meri prisotno samomorilno razmišljanje. Take bolnike je treba med zdravljenjem skrbno spremljati. Metaanaliza s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj antidepresivov pri odraslih bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala, da pri bolnikih, mlajših od 25 let, pri uporabi antidepresivov obstaja večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja kot pri uporabi placeba.

Med zdravljenjem, še posebej po uvedbi zdravljenja in pri vsaki spremembi odmerka, je treba bolnike skrbno nadzirati. Še posebej skrbno je treba nadzirati bolnike z velikim tveganjem. Bolnike (in skrbnike bolnikov) je treba opozoriti, da morajo biti pozorni na kakršnokoli klinično poslabšanje, samomorilno vedenje ali razmišljanje in na neobičajne vedenjske spremembe. Če se pojavijo takšni simptomi, se morajo nemudoma posvetovati z zdravnikom.

V kratkotrajnih, s placebom nadzorovanih, kliničnih preskušanjih bolnikov z epizodami velike depresije pri bipolarni motnji, je bilo opaženo večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja pri mladih odraslih (mlajših od 25 let), ki so uporabljali kvetiapin v primerjavi s tistimi, ki so uporabljali placebo (3,0 % v primerjavi z 0 %).

Ekstrapiramidni simptomi:

V s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih pri odraslih bolnikih, ki so se zdravili zaradi epizod velike depresije pri bipolarni motnji so kvetiapin povezali s povečano pogostnostjo pojava ekstrapiramidnih simptomov (EPS) v primerjavi s placebom (glejte poglavji 5.1).

Uporabo kvetiapina je spremljal pojav akatizije za katero sta značilna subjektivno neprijeten ali moteč nemir ter potreba po gibanju, ki ju pogosto spremlja bolnikova nezmožnost, da bi stal ali sedel pri miru. Pojav akatizije je najverjetnejši v prvih tednih zdravljenja. Bolnikom, ki se jim pojavijo ti simptomi, lahko povečanje odmerka škoduje.

Tardivna diskinezija:

Če se pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba premisliti o zmanjšanju odmerka ali o prekinitvi zdravljenja s kvetiapinom. Simptomi tardivne diskinezije se lahko poslabšajo ali celo pojavijo po prenehanju zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

Somnolenca in omotica:

Zdravljenje s kvetiapinom so povezali s pojavom somnolence in podobnih simptomov, kot je sedacija (glejte poglavje 4.8). V kliničnih preskušanjih zdravljenja bolnikov z bipolarno depresijo se je ta učinek običajno pojavil v prvih treh dneh zdravljenja in je bil v glavnem blag do zmeren. Bolniki z bipolarno depresijo, pri katerih se pojavi huda somnolenca, potrebujejo pogostejše preglede najmanj 2 tedna od nastopa somnolence ali dokler se ne izboljšajo simptomi, potrebno je tudi pretehtati možnost prenehanja zdravljenja.

Zdravljenje s kvetiapinom so povezali z ortostatsko hipotenzijo in spremljajočo omotico (glejte poglavje 4.8), ki se, tako kot somnolenca, po navadi pojavi v začetnem obdobju prilagajanja odmerka.

To lahko poveča pojavnost naključne poškodbe (padec), še zlasti pri starejših bolnikih. Zato je treba bolnikom naročiti, naj bodo previdni, dokler se ne seznanijo z možnimi učinki zdravila.

Srčno-žilne bolezni:

Kvetiapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z znano srčno-žilno boleznijo, možgansko-žilno boleznijo ali pri drugih stanjih, ki povečajo nagnjenost k hipotenziji. Kvetiapin lahko povzroči ortostatsko hipotenzijo, zlasti v obdobju začetne titracije odmerka, zato je v tem primeru treba odmerek zmanjšati ali ga titrirati bolj postopoma. Pri bolnikih s srčno-žilno boleznijo je treba razmisliti o počasnejšem režimu titracije.

Konvulzije:

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih ni bilo razlik v incidenci konvulzij med bolniki, zdravljenimi s kvetiapinom, in tistimi, ki so jemali placebo. Podatkov o incidenci konvulzij, pri bolnikih z anamnezo konvulzivne motnje, ni na voljo. Kot pri ostalih antipsihotikih, je potrebna previdnost pri zdravljenju bolnikov s konvulzijami v anamnezi (glejte poglavje 4.8).

Nevroleptični maligni sindrom:

Pojav nevroleptičnega malignega sindroma povezujejo z antipsihotičnim zdravljenjem, vključno s kvetiapinom (glejte poglavje 4.8). Klinični znaki vključujejo hipertermijo, spremembe psihičnega statusa, mišično togost, avtonomno nestabilnost in povečane vrednosti kreatin-fosfokinaze. V tem primeru je treba zdravljenje s kvetiapinom prenehati in uvesti ustrezno zdravljenje.

Huda nevtropenija:

V kliničnih preskušanjih s kvetiapinom so občasno poročali o hudi nevtropeniji (število nevtrofilcev

< 0,5 x 10⁹/l). Večina primerov hude nevtropenije se je pojavila v nekaj mesecih po začetku zdravljenja s kvetiapinom. Očitne povezave z odmerkom ni bilo. Izkušnje, pridobljene po prihodu zdravila na tržišče, kažejo, da levkopenija in/ali nevtropenija mineta po prenehanju zdravljenja s kvetiapinom. Možna dejavnika tveganja za nevtropenijo sta že obstoječe manjše število belih krvnih celic in z zdravili povzročena nevtropenija v anamnezi. Bolniki, ki imajo število nevtrofilcev < 1,0 x 10⁹/l, morajo prenehati z jemanjem kvetiapina. Bolnike je potrebno opazovati za znake in simptome

okužb in preverjati število nevtrofilcev (dokler ne presežejo vrednosti 1,5 x 10⁹/l) (glejte poglavje 5.1).

Medsebojna delovanja:

Glejte tudi poglavje 4.5.

Sočasna uporaba kvetiapina in močnih induktorjev jetrnih encimov, kot sta karbamazepin ali fenitoin, bistveno zmanjša plazemske koncentracije kvetiapina, kar lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja s kvetiapinom. Pri bolnikih, ki prejemajo induktor jetrnih encimov, se lahko zdravljenje s kvetiapinom začne le, če zdravnik oceni, da so koristi zdravljenja s kvetiapinom večje od tveganj pri prenehanju zdravljenja z induktorjem jetrnih encimov. Pomembno je, da je vsaka sprememba v zdravljenju z induktorjem postopna in, če je potrebno, induktor nadomestimo z zdravilom, ki ne inducira jetrnih encimov (npr. natrijevim valproatom).

Telesna masa:

Pri bolnikih, ki so se zdravili s kvetiapinom, so poročali o povečanju telesne mase, zato je slednjo treba spremljati ter nadzirati kot je klinično primerno in v skladu z ustreznimi smernicami o zdravljenju z antipsihotiki (glejte poglavji 5.1).

Hiperglikemija:

Med zdravljenjem s kvetiapinom so redko poročali o pojavu hiperglikemije in/ali o poslabšanju sladkorne bolezni, ki je bila v posameznih primerih povezana s ketoacidozo ali komo, vključno s posameznimi smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Pri nekaterih bolnikih so poročali o predhodnem povečanju telesne mase, kar je lahko dejavnik dovzetnosti. Priporočljiv je ustrezen klinični nadzor v skladu z ustreznimi smernicami o zdravljenju z antipsihotiki. Bolnike, ki se zdravijo z antipsihotiki, kot je kvetiapin, je treba opazovati za znake in simptome hiperglikemije (kot so polidipsija, poliurija,

polifagija in šibkost), pri bolnikih s sladkorno boleznijo in bolnikih z dejavniki tveganja za razvoj sladkorne bolezni pa je potrebno redno klinično spremljanje za morebitno poslabšanje nadzora glukoze. Potrebno je redno spremljanje telesne mase.

Lipidi:

V kliničnih preskušanjih s kvetiapinom so poročali o povečanju vrednosti trigliceridov, LDL in celokupnega holesterola, ter zmanjšanju HDL holesterola (glejte poglavje 4.8). Spremenjene vrednosti lipidov je treba klinično ustrezno zdraviti.

Presnovno tveganje:

Glede na opažene spremembe v telesni masi, ravneh glukoze v krvi (glejte poglavje hiperglikemija) in lipidov, ki so jih opažali v kliničnih študijah, se lahko pri bolnikih (vključno s tistimi z normalno izhodiščno vrednostjo) lahko pojavi poslabšanje profila presnovnega tveganja, kar je potrebno ustrezno klinično obravnavati (glejte poglavje 4.8).

Podaljšanje intervala QT:

V kliničnih preskušanjih in pri uporabi v skladu s SmPC (povzetkom glavnih značilnosti zdravila) kvetiapina niso povezali z dolgotrajnejšim povečanjem absolutnih intervalov QT. So pa v obdobju po prihodu zdravila na tržišče poročali o podaljšanju intervala QT pri običajnem odmerjanju (glejte poglavje 4.5).

Prenehanje zdravljenja:

Akutni odtegnitveni simptomi, kot so nespečnost, navzea, glavobol, driska, bruhanje, omotica in razdražljivost, so bili opisani po nenadnem prenehanju zdravljenja s kvetiapinom. Priporočljivo je postopno prenehanje zdravljenja v obdobju najmanj enega do dveh tednov (glejte poglavje 4.8).

Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco:

Kvetiapin nima odobrene indikacije za zdravljenje bolnikov s psihozo, povezano z demenco.

V randomiziranih, s placebom nadzorovanih preskušanjih so v populaciji dementnih bolnikov pri uporabi nekaterih atipičnih antipsihotikov opazili 3-kratno povečanje tveganja za možgansko-žilne neželene učinke. Mehanizem tega povečanja tveganja ni znan. Povečanega tveganja se ne da izključiti pri ostalih antipsihotikih in ostalih populacijah bolnikov. Kvetiapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih z dejavniki tveganja za možgansko kap.

V meta-analizi atipičnih antipsihotičnih zdravil so poročali, da je pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z demenco, tveganje za smrt večje v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo. Vendar pa je bila v dveh 10-tedenskih, s placebom nadzorovanih študijah s kvetiapinom v isti populaciji bolnikov (n = 710; povprečna starost 83 let; razpon 56-99 let) incidenca smrtnih primerov pri bolnikih, ki so jih zdravili s kvetiapinom, 5,5 % v primerjavi s 3,2 % v skupini, ki je prejemala placebo. Bolniki v teh preskušanjih so umrli zaradi različnih vzrokov, ki so se ujemali s pričakovanji za to populacijo. Ti podatki ne potrjujejo vzročne povezave med zdravljenjem s kvetiapinom in smrtjo pri starejših bolnikih z demenco.

Disfagija:

V povezavi z kvetiapinom so poročali o disfagiji (glejte poglavje 4.8). Kvetiapin je potrebno uporabljati previdno pri bolnikih z večjim tveganjem za aspiracijsko pljučnico.

Venski tromboembolizem (VTE):

Pri uporabi antipsihotičnih zdravil so poročali o primerih venskega tromboembolizma (VTE). Ker so pri bolnikih, ki se zdravijo z antipsihotiki, pogosto prisotni pridobljeni dejavniki tveganja za pojav VTE, je treba vse možne dejavnike tveganja za pojav VTE ugotoviti pred in med zdravljenjem z zdravilom Treksta ter vpeljati ustrezne preprečevalne ukrepe.

Pankreatitis:

O pankreatitisu so poročali v kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja. Dejavniki tveganja niso bili vzročno povezani v vseh poročilih iz obdobja trženja, vendar so bili pri mnogih bolnikih prisotni dejavniki, za katere je znano, da so povezani s pankreatitisom, npr. zvišanje trigliceridov (glejte poglavje 4.4), žolčni kamni in uživanje alkohola.

Dodatne informacije:

Podatki iz raziskav o uporabi kvetiapina v kombinaciji z valprojsko kislino ali litijem pri zdravljenju akutnih zmernih do hudih maničnih epizod so omejeni; vendar so kombinirano zdravljenje bolniki dobro prenašali (glejte poglavji 5.1). Podatki iz raziskav so pokazali aditivni učinek v tretjem tednu zdravljenja.

Laktoza:

Tablete zdravila Treksta vsebujejo laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Glede na primarne učinke kvetiapina na osrednji živčni sistem je potrebna previdnost pri uporabi kvetiapina v kombinaciji z drugimi zdravili s centralnim delovanjem in z alkoholom.

Citokrom P450 (CYP) 3A4 je encim, ki je primarno odgovoren za presnovo kvetiapina s citokromom P450. V študijah interakcij pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba kvetiapina (odmerek 25 mg) s ketokonazolom, zaviralcem CYP3A4, povzročila 5- do 8-kratni porast AUC kvetiapina. Na tej osnovi je sočasna uporaba kvetiapina z zaviralci CYP3A4 kontraindicirana. Prav tako ni priporočljiva uporaba kvetiapina skupaj s sokom grenivke.

V preskušanjih s ponavljajočimi odmerki za oceno farmakokinetike kvetiapina, uporabljenega pred in med zdravljenjem s karbamazepinom (znan induktor jetrnih encimov), so pri bolnikih ugotovili, da sočasna uporaba karbamazepina pomembno poveča očistek kvetiapina. To povečanje očistka je zmanjšalo sistemsko izpostavljenost kvetiapinu (izmerjeno z AUC) v povprečju na 13 % izpostavljenosti med uporabo samega kvetiapina; pri nekaterih bolnikih so opazili še večji učinek. Kot posledica te interakcije pride lahko do zmanjšanja plazemskih koncentracij, kar lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja s kvetiapinom. Sočasno zdravljenje s kvetiapinom in fenitoinom (prav tako induktor mikrosomalnih encimov) povzroči izrazito povečanje očistka kvetiapina za približno 450 %. Pri bolnikih, ki se zdravijo z induktorjem jetrnih encimov, je možno začeti zdravljenje s kvetiapinom le, če lečeči zdravnik določi, da je možna korist zdravljenja s kvetiapinom večja od tveganja pri prekinitvi zdravljenja z induktorjem jetrnih encimov. Pomembno je, da je vsaka sprememba zdravljenja z induktorjem jetrnih encimov postopna in, če je potrebno, lahko induktor nadomestimo z zdravilom, ki ne inducira jetrnih encimov (npr. natrijevim valproatom) (glejte poglavje 4.4).

Pri sočasnem jemanju z antidepresivom imipraminom (znanim zaviralcem CYP 2D6) ali fluoksetinom (znanim zaviralcem CYP 3A4 in CYP 2D6) se farmakokinetika kvetiapina ni pomembno spremenila.

Pri sočasnem jemanju z antipsihotikom risperidonom ali haloperidolom se farmakokinetika kvetiapina ni pomembno spremenila. Pri sočasni uporabi kvetiapina in tioridazina se je očistek kvetiapina povečal za približno 70 %.

Farmakokinetika kvetiapina se pri sočasnem jemanju cimetidina ni spremenila.

Farmakokinetika litija se pri sočasnem jemanju kvetiapina ni spremenila.

Pri sočasni uporabi se farmakokinetiki natrijevega valproata in kvetiapina nista klinično pomembno spremenili. Retrospektivna študija otrok in mladostnikov, ki so prejemali valproat, kvetiapin ali oba, je ugotovila večjo incidenco levkopenije in nevtropenije v skupini, ki je prejemala kombinirano zdravljenje, kot v skupinah, ki sta prejemali monoterapijo.

Formalne študije medsebojnega delovanja s pogosto uporabljanimi zdravili za srčno-žilne bolezni niso bile izvedene.

Pri sočasni uporabi kvetiapina in zdravil, za katera je znano, da povzročajo elektrolitsko neravnovesje ali povečajo QT interval, je potrebna previdnost.

Poročali so o lažno pozitivnih rezultatih encimskih preiskav (EIA, Enzyme immunoassays) za določanje metadona in tricikličnih antidepresivov pri bolnikih, ki jemljejo kvetiapin. Priporočljivo je potrditi vprašljive rezultate encimskih preiskav z ustrezno kromatografsko metodo.

Varnost in učinkovitost uporabe kvetiapina pri nosečnicah ni ugotovljena. Do zdaj v preskusih na živalih ni bilo znakov, ki bi kazali na škodljive učinke, čeprav možnih učinkov na oko ploda še niso preučevali. Zato se sme kvetiapin uporabljati med nosečnostjo le, če koristi zdravljenja upravičujejo možna tveganja. Pri novorojencih nosečnic, ki so jemale kvetiapin, so bili opaženi neonatalni odtegnitveni simptomi.

Obstajajo objavljena poročila o izločanju kvetiapina v materino mleko, vendar pa podatki o izločeni količini niso enotni. Doječim ženskam je treba svetovati naj ne dojijo med zdravljenjem s kvetiapinom.

Pri novorojenčkih, ki so bili v tretjem trimesečju nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno s kvetiapinom) se lahko pojavijo neželeni učinki, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, ki se lahko razlikujejo glede na resnost in trajanje po porodu. Poročali so o vznemirjenosti, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, dihalni stiski in motnjah hranjenja. Zato je treba novorojenčke skrbno spremljati.

Zaradi svojih primarnih učinkov na osrednji živčni sistem lahko kvetiapin vpliva na dejavnosti, ki zahtevajo pozornost. Zato je potrebno bolnikom svetovati, da ne vozijo ali upravljajo s stroji, dokler ne ugotovijo, koliko so sami dovzetni za te učinke.

Neželeni učinki kvetiapina, o katerih so poročali najpogosteje, so somnolenca, omotica, suha usta, blaga astenija, konstipacija, tahikardija, ortostatska hipotenzija in dispepsija.

Kot pri drugih antipsihotikih so tudi pri kvetiapinu poročali o povečanju telesne mase, sinkopi, nevroleptičnem malignem sindromu, levkopeniji, nevtropeniji in perifernem edemu.

Pogostnost pojavljanja neželenih učinkov povezanih z zdravljenjem s kvetiapinom, je navedena v spodnji tabeli v skladu z obliko, ki jo priporoča Council for International Organizations of Medical Sciences (Delovna skupina CIOMS III 1995).

Neželeni učinki so razdeljeni po naslednjih ocenah pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti

(≥ 1/100, < 1/10); občasni (≥ 1/1.000, < 1/100); redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznani (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

1. Glejte poglavje 4.4.

2. Somnolenca se pojavi običajno v prvih dveh tednih zdravljenja in v splošnem mine pri nadaljnjem jemanju kvetiapina.

3. Pri nekaterih bolnikih, ki so jemali kvetiapin, so opazili asimptomatično povečanje vrednosti (sprememba od normalne do > 3 x ULN ob katerem koli času) serumskih transaminaz (ALT, AST) ali gama-GT. Ta povečanja so pri nadaljnjem zdravljenju s kvetiapinom običajno reverzibilna.

4. Kot pri ostalih antipsihotikih z zaviralnim delovanjem na adrenergične receptorje alfa 1 lahko kvetiapin, predvsem v začetnem obdobju titracije odmerkov, povzroči ortostatsko hipotenzijo, povezano z omotico, s tahikardijo in pri nekaterih bolnikih tudi s sinkopo (glejte poglavje 4.4).

5. V zelo redkih primerih so poročali o poslabšanju že obstoječe sladkorne bolezni.

6. Izračun pogostnosti teh neželenih učinkov je bil izdelan le na osnovi podatkov, pridobljenih po prihodu zdravila Treksta na tržišče.

7. Vrednost glukoze na tešče ≥ 126 mg/dl (≥ 7 mmol/l) ali vrednost glukoze po obroku ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l) v vsaj enem primeru.

8. Pri zdravljenju s kvetiapinom v primerjavi s placebom so opazili povečano pogostnost disfagije samo v kliničnih preskušanjih pri bipolarni depresiji.

9. Na podlagi > 7 % povečanja telesne mase v primerjavi z izhodiščem. Pojavi se predvsem v začetnih tednih zdravljenja.

10. V akutnih, s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih s kvetiapinom v monoterapiji, kjer so ocenjevali simptome po prenehanju jemanja zdravila, so opazili naslednje odtegnitvene simptome: nespečnost, navzea, glavobol, driska, bruhanje, omotica in razdražljivost. Pogostnost teh reakcij se je znatno zmanjšala po enem tednu od prenehanja zdravljenja.

11. Vrednost trigliceridov ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (bolniki, stari ≥ 18 let) ali ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (bolniki, stari < 18 let) v vsaj enem primeru.

12. Vrednost holesterola ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (bolniki, stari ≥ 18 let) ali ≥ 200 mg/dl

    (≥ 5,172 mmol/l) (bolniki, stari < 18 let) v vsaj enem primeru. Povečanje LDL holesterola za ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) je bilo opaženo zelo pogosto. Povprečna sprememba pri bolnikih, ki so imeli to povečanje, je bila 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

13. Glejte besedilo spodaj.

14. Število trombocitov ≤ 100 x 10⁹/l v vsaj enem primeru.

15. Na podlagi poročil o neželenih učinkih v kliničnih preskušanjih, povečanje vrednosti kreatin-fosfokinaze v krvi, ki ni povezano z nevroleptičnim malignim sindromom.

16. Ravni prolaktina (bolniki > 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) moški; > 30 μg/l (> 1304,34 pmol/l) ženske ob kateremkoli času.

17. Lahko povzroči padce.

18. Holesterol HDL: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) moški; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) ženske ob kateremkoli času.

19. Pogostnost bolnikov s spremembo QTc iz < 450 ms na ≥ 450 ms z ≥ 30 ms povečanjem. V s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih s kvetiapinom je bila povprečna sprememba in pogostnost bolnikov s klinično značilno spremembo QTc, med placebom in kvetiapinom podobna.

20. Sprememba iz > 132 mmol/l na < 132 mmol/l v vsaj enem primeru.

21. Poročali so o primerih razmišljanja o samomoru in samomorilnem vedenju med zdravljenjem ali kmalu po prenehanju zdravljenja s kvetiapinom, ki se podaljšano sprošča (glejte poglavji 5.1).

22. Glejte poglavje 5.1.

23. Zmanjšanje vrednosti hemoglobina na ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) pri moških in ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) pri ženskah se je vsaj enkrat pojavilo pri 11 % bolnikov v vseh preskušanjih, vključno z odprtimi deli preskušanj. Pri teh bolnikih je bilo povprečno največje zmanjšanje vrednosti hemoglobina kadar koli

    -1,50 g/dl.

24. To je bilo pogosto opisano v okoliščinah s tahikardijo, omotico, ortostatsko hipotenzijo in/ali osnovno srčno/respiratorno boleznijo.

25. Na podlagi sprememb od normalne izhodiščne do potencialno klinično pomembne vrednosti kadar koli po izhodišču v vseh preskušanjih. Spremembe celotnega T⁴, prostega T⁴, celotnega T³ in prostega T³ so opredeljene kot < 0,8-kratna spodnja normalna meja (pmol/l) in sprememba TSH kot > 5 mIU/l kadar koli.

26. Na podlagi večje pogostnosti bruhanja med starejšimi bolniki (starimi ≥ 65 let).

27. Sprememba v številu nevtrofilcev od ≥ 1,5 x 10⁹ celic/l ob izhodišču do < 0,5 x 10⁹/l kadar koli med zdravljenjem.

28. Na podlagi sprememb od normalne izhodiščne do potencialno klinično pomembne vrednosti kadar koli po izhodišču v vseh preskušanjih. Sprememba v številu eozinofilcev je opredeljena kot > 1 x 10⁹/l kadar koli.

29. Na podlagi sprememb od normalne izhodiščne do potencialno klinično pomembne vrednosti kadar koli po izhodišču v vseh preskušanjih. Spremembe v številu belih krvnih celic (WBC) so opredeljene kot ≤ 3 x 10⁹ celic/l kadar koli.

30. Na podlagi poročil o neželenem učinku, metabolnem sindromu, iz vseh kliničnih preskušanj s kvetiapinom.

31. V kliničnih študijah so pri nekaterih bolnikih opazili poslabšanje več kot enega od presnovnih dejavnikov

    – telesne mase, glukoze v krvi in lipidov (glejte poglavje 4.4).

32. Glejte poglavje 4.6

1. Lahko se pojavi pred ali ob uvedbi zdravljenja in je povezana s hipotenzijo in/ali sinkopo. Pogostnost je navedena na podlagi poročil o neželenem učinku bradikardiji in povezanih učinkih v vseh kliničnih preskušanjih s kvetiapinom.

   Pri uporabi nevroleptikov so bili opisani in se smatrajo za razreden učinek primeri podaljšanja QT intervala, ventrikularne aritmije, nenadne nepojasnjene smrti, srčnega zastoja in 'torsades de pointes'.

   Otroci in mladostniki (stari od 10 do 17 let)

   Pri otrocih in mladostnikih je treba upoštevati iste neželene učinke zdravila, kot so zgoraj opisani za odrasle.

   Naslednja preglednica povzema neželene učinke zdravila, ki se pri otrocih in mladostnikih (starih od 10 do 17 let) pojavljajo v višji kategoriji pogostnosti kot v odrasli populaciji, ali neželene učinke zdravila, ki niso bili ugotovljeni v odrasli populaciji.

   Pogostnosti neželenih učinkov so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznani (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

   Organski sistem	Zelo pogosti	Pogosti	Občasni	Redki	Zelo redki	Neznani
   Presnovne inprehranske motnje	povečan apetit
   Bolezni živčevja	ekstrapiramid-ni simptomi3
   Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije		razdražljivost4
   Preiskave	povečane vrednosti prolaktina1, zvišanjakrvnega tlaka2

   1. Koncentracija prolaktina (bolniki, stari < 18 let): > 20 μg/l (> 869,56 pmol/l) moški, > 26 μg/l

      (> 1130,428 pmol/l) ženske ob kateremkoli času. Pri manj kot 1 % bolnikov se je vrednost prolaktina povečala na > 100 μg/l.

   2. Na podlagi zgornjih sprememb klinično pomembni pragi (prirejeno po merilih National Institutes of Health) ali zvišanja sistoličnega tlaka > 20 mmHg ali diastoličnega tlaka > 10 mmHg kadarkoli v dveh akutnih (3- do 6-tedenskih) s placebom nadzorovanih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih.

   3. Glejte poglavje 5.1.

   4. Opomba: pogostnost se ujema z ugotovljeno pri odraslih, toda razdražljivost ima lahko pri otrocih in mladostnikih drugačne klinične posledice kot pri odraslih.

V splošnem so poročali o znakih in simptomih, ki so posledica povečanja znanih farmakoloških učinkov zdravilne učinkovine, npr. dremavost in sedacija, tahikardija in hipotenzija.

O smrtnih izidih so poročali v kliničnih preskušanjih po akutnem prevelikem odmerku 13,6 g, po prihodu zdravila na tržišče pa pri tako majhnih odmerkih kot je 6 g samega kvetiapina. Vendar pa so poročali tudi o preživetju po akutnem prevelikem odmerjanju do 30 g. Izkušnje iz obdobja trženja zdravila so primeri prevelikega odmerjanja samega kvetiapina, ki so se končali s smrtjo ali komo.

Dodatno so bili v primerih prevelikega odmerjanja kvetiapina samega opisani naslednji učinki: podaljšanje intervala QT, konvulzije, status epilepticus, rabdomioliza, depresija dihanja, zastoj urina, zmedenost, delirij in/ali agitiranost.

Bolniki z obstoječo hudo srčno-žilno boleznijo imajo lahko večje tveganje za pojav učinkov prevelikega odmerjanja (glejte poglavje 4.4 Srčno-žilne bolezni).

Obvladovanje prevelikega odmerjanja

Specifičnega antidota za kvetiapin ni. Pri hudih znakih zastrupitve moramo pomisliti tudi na možnost zaužitja več različnih zdravil. Priporočljivi so ukrepi intenzivne nege, ki naj vključujejo postopke za sprostitev in vzdrževanje prehodnosti dihalnih poti, zagotavljanje ustrezne oksigenacije in ventilacije, ter spremljanje in podporo delovanja srca in žilja. Čeprav možnosti preprečevanja absorpcije prevelikih odmerkov niso preučevali, lahko v primerih hude zastrupitve razmislimo tudi o možnosti praznjenja želodca, po možnosti v prvi uri po zaužitju. V poštev pride tudi dajanje aktivnega oglja skupaj z odvajalom.

V primerih prevelikega odmerjanja kvetiapina je treba refraktarno hipotenzijo zdraviti z ustreznimi ukrepi, npr. intravenskimi tekočinami in/ali simpatikomimetičnimi zdravili. Adrenalinu in dopaminu se je treba izogniti, ker lahko v primeru s kvetiapinom povzročene alfa-blokade, beta-stimulacija poslabša hipotenzijo.

Strog zdravniški nadzor in spremljanje je potrebno dokler bolnik ne okreva.