Aimovig 70 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Aimovig 70 mg
Zdravilo Aimovig je indicirano za profilakso migrene pri odraslih, ki imajo najmanj 4 migrenske dni na mesec.
Zdravljenje naj uvedejo zdravniki, ki imajo izkušnje z diagnostiko in zdravljenjem migrene.
Odmerjanje
Zdravljenje je namenjeno bolnikom, ki imajo v času, ko začenjajo zdravljenje z erenumabom, najmanj 4 migrenske dni na mesec.
Priporočeni odmerek je 70 mg erenumaba enkrat na vsake 4 tedne. Nekaterim bolnikom lahko koristi odmerek140 mg enkrat na vsake 4 tedne (glejte poglavje 5.1).
En 140-miligramski odmerek je treba dati bodisi z eno subkutano injekcijo po 140 mg ali z dvema subkutanima injekcijama po 70 mg.
V kliničnih študijah se je pokazalo, da je pri večini bolnikov z odzivom na zdravljenje prišlo do kliničnih koristi v 3 mesecih. O prekinitvi zdravljenja je treba razmisliti pri bolnikih, pri katerih po 3 mesecih zdravljenja ne pride do odziva. Po preteku tega obdobja je priporočeno redno ocenjevanje potrebe po nadaljnjem zdravljenju.
Posebne skupine bolnikov
Starejši (stari 65 let ali več)
Pri starejših bolnikih zdravila Aimovig niso proučevali. Prilagajanje odmerkov ni potrebno, ker starost ne vpliva na farmakokinetiko erenumaba.
Okvara ledvic / okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ali jeter prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Aimovig pri otrocih, starih manj kot 18 let, še nista bili dokazani.
Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Aimovig je namenjeno subkutani uporabi.
Predvidoma si zdravilo Aimovig injicirajo bolniki sami po tem, ko so se za to ustrezno usposobili. Injekcije lahko bolniku daje tudi druga oseba, ki se je za to ustrezno usposobila. Injekcijo je mogoče dati v trebuh, stegno ali v zunanji del nadlakti (izbira nadlakti je primerna samo v primeru, da injekcijo daje bolniku druga oseba; glejte poglavje 5.2). Mesta injiciranja je treba menjati, poleg tega pa se injekcije ne sme dati na predel, kjer je koža občutljiva, podpluta, pordela ali trda.
Napolnjena injekcijska brizga
Injicirati je treba celotno vsebino napolnjene injekcijske brizge z zdravilom Aimovig. Vsaka napolnjena injekcijska brizga je samo za enkratno uporabo in je namenjena apliciranju vsebine v celoti, tako da v brizgi ni nobenega ostanka.
Podrobna navodila za odmerjanje so navedena v poglavju z navodili za uporabo v priloženem
Navodilu za uporabo.
Napolnjen injekcijski peresnik
Injicirati je treba celotno vsebino napolnjenega injekcijskega peresnika z zdravilom Aimovig. Vsak napolnjen injekcijski peresnik je samo za enkratno uporabo in je namenjen apliciranju vsebine v celoti, tako da v peresniku ni nobenega ostanka.
Podrobna navodila za odmerjanje so navedena v poglavju z navodili za uporabo v priloženem
Navodilu za uporabo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Srčno-žilni vpliv
Bolniki z določenimi pomembnimi srčno-žilnimi boleznimi niso bili vključeni v klinične študije
(glejte poglavje 5.1). O teh bolnikih ni na voljo nobenih varnostnih podatkov.
Preobčutljivostne reakcije
V obdobju trženja zdravila so poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah, kar vključuje izpuščaj, angioedem in anafilaktične reakcije. Te reakcije se lahko pojavijo v nekaj minutah, do nekaterih pa lahko pride več kot teden dni po odmerjanju zdravila. Zaradi navedenega je treba bolnike opozoriti na simptome, ki so povezani s preobčutljivostnimi reakcijami. Če pride do resne oziroma hude preobčutljivostne reakcije, je treba uvesti ustrezno zdravljenje in prekiniti zdravljenje z erenumabom (glejte poglavje 4.3).
Obstipacija
Obstipacija je pogosta neželena reakcija erenumaba in je običajno blago ali zmerno izražena. V večini primerov so poročali o nastopu obstipacije po prejemu prvega odmerka erenumaba, vendar so imeli bolniki težave z obstipacijo tudi kasneje v poteku zdravljenja. V večini primerov je obstipacija izzvenela v treh mesecih. V obdobju trženja zdravila so pri uporabi erenumaba poročali o obstipaciji z resnimi zapleti. V nekaterih od teh primerov je bila potrebna hospitalizacija, vključno s primeri, pri katerih je bil potreben kirurški poseg. Obstipacija v anamnezi ali sočasna uporaba zdravil, ki so povezana z zmanjšano motiliteto prebavil, lahko povečata tveganje za hujšo obliko obstipacije in možnost zapletov zaradi obstipacije. Bolnike je treba opozoriti na tveganje za obstipacijo in jim naročiti, naj poiščejo zdravniško pomoč, če obstipacija ne izzveni ali se poslabšuje. Če pride do hude obstipacije, morajo bolniki poiskati zdravniško pomoč takoj. Obstipacijo je treba takoj zdraviti, kot je klinično ustrezno. V primeru hude obstipacije je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni “brez natrija”.
Vsebnost polisorbata 80
To zdravilo vsebuje 0,1 mg polisorbata 80 v enem ml, kar je enako 0,004 mg/kg.
Presnovni procesi v povezavi z monoklonskimi protitelesi predvidoma ne vplivajo na izpostavljenost drugim sočasno uporabljanim zdravilom. V študijah pri zdravih prostovoljcih niso opažali interakcij s peroralnimi kontraceptivi (z etinilestradiolom oziroma norgestimatom) ali s sumatriptanom.
Nosečnost
Podatki o uporabi erenumaba pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila Aimovig bolje izogibati.
Dojenje
Ni znano, ali se erenumab izloča v materino mleko. Znano je, da se humani imunoglobulini G izločajo v materino mleko v prvih nekaj dneh po porodu, kmalu nato pa se njihova koncentracija zniža na nizko raven, vendar iz tega razloga tveganja za dojenega otroka v tem kratkem obdobju ni mogoče izključiti. Kasneje je mogoče razmisliti o uporabi zdravila Aimovig med dojenjem, če je to klinično potrebno.
Plodnost
Študije na živalih ne kažejo vpliva na plodnost pri ženskah in moških (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Aimovig predvidoma nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in
upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
V registracijskih študijah so z zdravilom Aimovig zdravili skupno več kot 2500 bolnikov (več kot
2600 bolnikov-let). Med njimi je bilo več kot 1300 bolnikov izpostavljenih zdravilu najmanj 12 mesecev in 218 bolnikov 5 let. Celoten varnostni profil je v 5 letih dolgotrajnega odprtega zdravljenja ostal nespremenjen.
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri odmerkih 70 mg oziroma 140 mg, so bile reakcije na mestu injiciranja (5,6 %/4,5 %), obstipacija (1,3 %/3,2 %), mišični spazmi (0,1 %/2,0 %) in pruritus
(0,7 %/1,8 %). Neželeni učinki so bili večinoma blago do zmerno izraženi. V teh študijah je manj kot
2 % bolnikov prekinilo zdravljenje zaradi neželenih reakcij. Seznam neželenih učinkov
V preglednici 1 so navedeni vsi neželeni učinki, ki so se pojavljali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Aimovig, v 12-tedenskih, s placebom kontroliranih, obdobjih zdravljenja v študijah in pri uporabi po prihodu zdravila na trg. V vsaki skupini po organskem sistemu so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši učinki navedeni najprej. V vsaki kategoriji pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pri tem ustrezna kategorija pogostnosti posameznega neželenega učinka temelji na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1000 do <1/100); redki (≥1/10 000 do <1/1000); zelo redki
(<1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1 Seznam neželenih učinkov
| Organski sistem | Neželeni učinek | Kategorija pogostnosti |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostne reakcijea, vključno z anafilaksijo, angioedemom, izpuščajem, otekanjem/edemi inurtikarijo | pogosti |
| Bolezni prebavil | obstipacija | pogosti |
| razjede v ustihb | pogostnost neznana | |
| Bolezni kože in podkožja | pruritusc | pogosti |
| alopecijaizpuščajd | pogostnost neznana | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišični spazmi | pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | reakcije na mestu injiciranjaa | pogosti |
| a Glejte poglavje “Opis izbranih neželenih učinkov”.b Izraz razjede v ustih vključuje prednostne izraze stomatitis, ulceracije v ustih in mehurčki naustni sluznici.c Izraz pruritus vključuje prednostne izraze generalizirano srbenje, srbenje in srbeč izpuščaj.d Izraz izpuščaj vključuje prednostne izraze papularni izpuščaj, eksfoliativni izpuščaj, eritematozni izpuščaj, urtikarija in mehurček. | ||
Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcije na mestu injiciranja
Po podatkih, združenih iz 12-tedenskih, s placebom kontroliranih, obdobij zdravljenja v obeh študijah, so bile reakcije na mestu injiciranja blage in večinoma prehodne. Do enega primera prekinitve zdravljenja zaradi izpuščaja na mestu injiciranja je prišlo pri bolniku, ki je prejemal odmerek 70 mg. Najbolj pogoste reakcije na mestu injiciranja so bile lokalizirana bolečina, rdečina in srbenje. Bolečina na mestu injiciranja se je običajno zmanjšala v 1 uri po odmerjanju zdravila.
Kožne in preobčutljivostne reakcije
Po podatkih, združenih iz 12-tedenskih, s placebom kontroliranih obdobij zdravljenja v obeh študijah, so opažali primere izpuščaja, srbenja in otekanja, ki niso bili opredeljeni kot resni, bili so večinoma blago izraženi in niso bili vzrok za prekinitev zdravljenja.
V obdobju trženja zdravila so poročali o primerih anafilaksije in angioedema.
Imunogenost
V obdobju dvojno slepega zdravljenja v kliničnih študijah je do razvoja protiteles proti erenumabu prišlo pri 6,3 % bolnikov (56/884) izmed tistih, ki so prejemali odmerek 70 mg erenumaba (med njimi je pri 3 prišlo do nevtralizirajoče aktivnosti in vitro), ter pri 2,6 % bolnikov (13/504) izmed tistih, ki so prejemali odmerek 140 mg erenumaba (med katerimi pri nobenem ni prišlo do nevtralizirajoče aktivnosti in vitro). V študiji z odprtim zdravljenjem, ki je trajalo do 256 tednov, je do razvoja protiteles proti erenumabu prišlo pri 11,0 % bolnikov (25/225) izmed tistih, ki so prejemali samo odmerek 70 mg ali 140 mg zdravila Aimovig v celotnem poteku študije (med njimi je pri 2 prišlo do nevtralizirajoče aktivnosti in vitro). Razvoj protiteles proti erenumabu ni vplival na učinkovitost in varnost erenumaba.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih študijah niso poročali o primerih prevelikega odmerjanja.
V kliničnih študijah so bolniki subkutano prejemali odmerke do 280 mg brez znakov toksičnega delovanja, zaradi katerega bi morali zmanjšati odmerjanje.
V primeru prevelikega odmerjanja je priporočeno bolnika zdraviti simptomatsko in po potrebi uvesti
ukrepe podpornega zdravljenja.
Farmakološke lastnosti - Aimovig 70 mg
Farmakoterapevtska skupina: analgetiki, zdravila proti migreni, oznaka ATC: N02CD01 Mehanizem delovanja
Erenumab je humano monoklonsko protitelo, ki se veže na receptor za peptid, povezan z genom za kalcitonin (CGRP-calcitonin gene related peptide). Receptor za CGRP je lociran na mestih, ki so pomembna za patofiziologijo migrene, kot je trigeminalni ganglij. Erenumab s peptidom CGRP močno in specifično tekmuje za vezavo in tako zavira njegovo delovanje na receptor za CGRP, pri tem pa ne izkazuje pomembne aktivnosti na druge receptorje iz kalcitoninske družine.
CGRP je nevropeptid, ki modulira nociceptivno signaliziranje, in vazodilatator, povezan s patofiziologijo migrene. Za razliko od drugih nevropeptidov so za CGRP dokazali, da se njegova koncentracija bistveno zviša med napadom migrene in se vrne v okvir normalnih vrednosti, ko glavobol mine. Pri bolnikih intravenska infuzija CGRP sproži migreni podoben glavobol.
Zaviranje delovanja CGRP bi teoretično lahko zmanjšalo kompenzacijsko vazodilatacijo pri boleznih z ishemijo. V študiji so ovrednotili učinek enkratnega intravenskega odmerka 140 mg zdravila Aimovig pri preiskovancih s stabilno angino pektoris med obremenitvenim testiranjem. Zdravilo Aimovig je omogočilo podobno trajanje obremenitve kot placebo in pri teh bolnikih ni poslabšalo miokardne ishemije.
Klinična učinkovitost in varnost
Erenumab so za profilakso migrene ocenjevali v dveh ključnih študijah v okviru migrenskega spektra pri kronični in epizodni migreni. V obe študiji so bili vključeni bolniki z najmanj 12-mesečno anamnezo migrene (z avro ali brez nje) po diagnostičnih kriterijih mednarodne klasifikacije glavobolov (ICHD-III-International Classification of Headache Disorders). Starejši bolniki (stari več kot 65 let), bolniki, ki so prekomerno uporabljali opioidna zdravila v študiji kronične migrene, bolniki, ki so prekomerno uporabljali zdravila v študiji epizodne migrene, ter bolniki , ki so preboleli miokardni infarkt, možgansko kap, tranzitorno ishemično atako ali so imeli nestabilno angino pektoris oziroma so prestali koronarno premostitveno operacijo ali drug revaskularizacijski poseg v 12 mesecih pred presejalnim postopkom za posamezno študijo, v navedenih študijah niso bili vključeni. V
Študijo 1 niso bili vključeni bolniki s slabo urejeno hipertenzijo ali z indeksom telesne mase več kot
40 (ITM >40).
Kronična migrena Študija 1
Erenumab so kot monoterapijo za profilakso kronične migrene vrednotili v randomizirani, multicentrični, 12-tedenski, s placebom kontrolirani dvojno slepi študiji pri bolnikih, ki so imeli migreno z avro ali brez nje (z najmanj 15 dnevi z glavobolom na mesec in najmanj 8 migrenskimi dnevi na mesec).
667 bolnikov so randomizirali v razmerju 3:2:2 na prejemanje placeba (n = 286) ali 70 mg (n = 191) ali 140 mg erenumaba (n = 190) s stratifikacijo glede na prisotnost prekomerne uporabe zdravil za akutne simptome (prisotna pri 41 % vseh bolnikov). V času študije so bolnikom dovolili uporabo zdravil za akutne glavobole.
Demografske značilnosti in osnovne značilnosti bolezni so bile med študijskimi skupinami enakomerno razporejene in primerljive. Mediana starost bolnikov je bila 43 let, 83 % je bilo žensk in 94 % je bilo belcev. Povprečna pogostnost migrene ob izhodišču je bila približno 18 migrenskih dni na mesec. Skupno je pri 68 % prišlo do neuspeha z eno ali več predhodnih profilaktičnih farmakoterapij zaradi nezadostne učinkovitosti ali slabega prenašanja, pri 49 % pa je prišlo do neuspeha z dvema ali več predhodnih profilaktičnih farmakoterapij zaradi nezadostne učinkovitosti ali slabega prenašanja.
Skupno je 366 bolnikov (96 %) v skupinah z erenumabom in 265 bolnikov (93 %) v skupini s placebom zaključilo študijo (kar pomeni, da so zaključili ocenjevanje po 12 tednih).
Zmanjšanje povprečnega števila migrenskih dni na mesec v primerjavi s placebom so pri mesečni analizi opažali od 1. meseca, pri kontrolni tedenski analizi pa so opažali začetek delovanja erenumaba od prvega tedna odmerjanja zdravila.
Slika 1 Časovni potek spreminjanja števila migrenskih dni na mesec od izhodišča v Študiji 1 (vključno s primarnim ciljem študije po 3 mesecih)
levo: sprememba števila migrenskih dni na mesec
Preglednica 2 Sprememba izidov glede učinkovitosti in izidov po navedbah bolnikov od izhodišča do konca 12. tedna v Študiji 1
| Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 187) | Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 188) | placebo (n = 281) | razlika zaradi zdravljenja(95-odstotni IZ) | vrednost p | |
| Izidi glede učinkovitosti | |||||
| število MDM | |||||
| povprečna sprememba | -6,6 | -6,6 | -4,2 | obe -2,5 | obe |
| (95-odstotni IZ) | (-7,5; -5,8) | (-7,5; -5,8) | (-4,9; -3,5) | (-3,5; -1,4) | <0,001 |
| izhodiščna vrednost (SD) | 17,8 (4,7) | 17,9 (4,4) | 18,2 (4,7) | ||
| bolniki z ≥50-odstotnim odzivom števila MDModstotek [%] | 41,2 % | 39,9 % | 23,5 % | NP | obe<0,001a,d |
| bolniki z ≥75-odstotnim odzivom števila MDModstotek [%] | 20,9 % | 17,0 % | 7,8 % | NP | NPb |
| mesečno število dni, ko | |||||
| bolnik uporablja | |||||
| specifična protimigrenska | |||||
| zdravila za akutne | 70 mg: | ||||
| simptome | -1,9 (-2,6; -1,1) | ||||
| povprečna sprememba | -4,1 | -3,5 | -1,6 | 140 mg: | obe |
| (95-odstotni IZ) | (-4,7; -3,6) | (-4,0; -2,9) | (-2,1; -1,1) | -2,6 (-3,3: -1,8) | <0,001a |
| izhodiščna vrednost (SD) | 9,7 (7,0) | 8,8 (7,2) | 9,5 (7,6) | ||
| Merila izidov po navedbah bolnikov | |||||
| HIT-6 | 70 mg: | ||||
| povprečna spremembac | -5,6 | -5,6 | -3,1 | -2,5 (-3,7; -1,2) | NPb |
| (95-odstotni IZ) | (-6,5; -4,6) | (-6,5; -4,6) | (-3,9; -2,3) | 140 mg: | |
| -2,5 (-3,7; -1,2) | |||||
| MIDAS skupna ocena | 70 mg: | ||||
| povprečna spremembac | -19,8 | -19,4 | -7,5 | -11,9 (-19,3; -4,4) | NPb |
| (95-odstotni IZ) | (-25,6; -14,0) | (-25,2;, -13,6) | (-12,4: -2,7) | 140 mg: | |
| -12,2 | |||||
| (-19,7:, -4,8) | |||||
| IZ = interval zaupanja; MDM = število migrenskih dni na mesec; HIT-6 = vprašalnik o vplivu glavobola (Headache Impact Test); MIDAS = vprašalnik za oceno onesposobljenosti zaradi migrene (Migraine Disability Assessment); NP = vrednost ni podanaa Za sekundarne cilje študije so vse vrednosti p podane kot neprilagojene vrednosti p in so statistično značilne po prilagajanju na multiple primerjave.b Za eksploratorne cilje študije vrednosti p niso podane.c Pri vprašalniku HIT-6: spremembe in zmanjšanje vrednosti od izhodišča so ocenjevali v zadnjih 4 tednih 12-tedenskega obdobja dvojno slepega zdravljenja. Pri vprašalniku MIDAS: spremembe in zmanjšanje vrednosti od izhodišča so ocenjevali v celotnem poteku 12 tednov. Podatke so zbirali v okviru3-mesečnega obdobja priklica.d Vrednost p je izračunana na osnovi razmerij obetov (OR-odds ratio). | |||||
Pri bolnikih z neuspehom ene ali več profilaktičnih farmakoterapij je razlika zaradi zdravljenja z erenumabom 140 mg v primerjavi z uporabo placeba za zmanjševanje števila migrenskih dni na mesec (MDM) znašala -3,3 dneva (95-odstotni IZ: -4,6; -2,1), razlika zaradi zdravljenja z erenumabom
70 mg v primerjavi z uporabo placeba pa -2,5 dneva (95-odstotni IZ: -3,8;-1,2). Pri bolnikih z neuspehom dveh ali več profilaktičnih farmakoterapij je znašala razlika zaradi zdravljenja z erenumabom 140 mg v primerjavi z uporabo placeba -4,3 dneva (95-odstotni IZ: -5,8; -2,8) razlika zaradi zdravljenja z erenumabom 70 mg v primerjavi z uporabo placeba pa -2,7 dneva (95-odstotni
IZ: -4,2 -1,2). Poleg tega je bil delež bolnikov, ki so dosegli najmanj 50-odstotno zmanjšanje števila MDM, v skupini z erenumabom večji kot v skupini s placebom pri bolnikih z neuspehom ene ali več profilaktičnih farmakoterapij (40,8 % pri odmerku 140 mg in 34,7 % pri odmerku 70 mg v primerjavi s 17,3 % pri placebu) z razmerjem obetov 3,3 (95-odstotni IZ: 2,0; 5,5) za odmerek 140 mg in 2,6 (95-odstotni IZ: 1,6, 4,5) za odmerek 70 mg. Pri bolnikih z neuspehom dveh ali več profilaktičnih
farmakoterapij je bil ta delež 41,3 % pri odmerku 140 mg in 35,6 % pri odmerku 70 mg v primerjavi s 14,2 % pri placebu z razmerjem obetov 4,2 (95-odstotni IZ: 2,2; 7,9) oziroma 3,5 (95-odstotni IZ: 1,8;
6,6).
Približno 41 % bolnikov v študiji je prekomerno uporabljalo zdravila. Razlika zaradi zdravljenja z erenumabom 140 mg v primerjavi z uporabo placeba in med zdravljenjem z erenumabom 70 mg v primerjavi z uporabo placeba pri teh bolnikih je za zmanjševanje števila MDM znašala -3,1 dneva (95-odstotni IZ: -4,7; -1,4) v obeh primerih, za zmanjševanje števila dni, ko bolnik uporablja
specifična protimigrenska zdravila za akutne simptome, pa -2,8 (95-odstotni IZ: -4,2; -1,4) za odmerek 140 mg in -3,3 (95-odstotni IZ: -4,8; -1,9) za odmerek 70 mg. Delež bolnikov, ki so dosegli najmanj 50-odstotno zmanjšanje števila MDM, je bil v skupini z erenumabom večji kot v skupini s placebom (34,6 % za odmerek 140 mg in 36,4 % za odmerek 70 mg v primerjavi s 17,7 % pri placebu) z razmerjem obetov 2,5 (95-odstotni IZ: 1,3; 4,9) oziroma 2,7 (95-odstotni IZ: 1,4; 5,2).
Učinkovitost se je ohranjala do 1 leto v podaljšanju Študije 1 z odprtim zdravljenjem, v katerem so bolniki prejemali erenumab v odmerku 70 mg in/ali 140 mg. 74,1 % bolnikov je zaključilo
52-tedensko podaljšanje. Po združenih podatkih zdravljenja z obema odmerkoma so po 52 tednih opažali zmanjšanje števila MDM za 9,3 dneva v primerjavi s številom ob izhodišču osnovne študije. Med bolniki, ki so zaključili študijo, jih je 59 % doseglo 50-odstotni odziv v zadnjem mesecu študije.
Epizodna migrena
Študija 2
Erenumab so za profilakso epizodne migrene vrednotili v randomizirani, multicentrični, 24-tedenski, s
placebom kontrolirani dvojno slepi študiji pri bolnikih, ki so imeli migreno z avro ali brez nje (s
4-14 migrenskimi dnevi na mesec).
955 bolnikov so randomizirali v razmerju 1:1:1 na prejemanje 140 mg (n = 319) ali 70 mg erenumaba (n = 317) ali placeba (n = 319). V času študije so bolnikom dovolili uporabo zdravil za akutne glavobole.
Demografske značilnosti in osnovne značilnosti bolezni so bile med študijskimi skupinami enakomerno razporejene in primerljive. Mediana starost bolnikov je bila 42 let, 85 % je bilo žensk in 89 % je bilo belcev. Povprečna pogostnost migrene ob izhodišču je bila približno 8 migrenskih dni na mesec. Skupno je pri 39 % prišlo do neuspeha z eno ali več predhodnih profilaktičnih farmakoterapij zaradi nezadostne učinkovitosti ali slabega prenašanja. Skupno je 294 bolnikov (92 %) z odmerkom 140 mg, 287 bolnikov (91 %) z odmerkom 70 mg in 284 bolnikov (89 %) v skupini s placebom zaključilo obdobje dvojno slepega zdravljenja.
Pri bolnikih, ki so prejemali erenumab, je v obdobju od 4. do konca 6. meseca prišlo do klinično pomembnega in statistično značilnega zmanjšanja pogostnosti migrenskih dni od izhodišča (slika 2) v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Razliko v primerjavi z uporabo placeba so opažali od
1. meseca dalje.
Slika 2 Časovni potek spreminjanja števila migrenskih dni na mesec od izhodišča v Študiji 2
(vključno s primarnim ciljem študije po 4, 5 in 6 mesecih)
levo: sprememba števila migrenskih dni na mesec
Preglednica 3 Sprememba izidov glede učinkovitosti in izidov po navedbah bolnikov od izhodišča do obdobja od 13. do konca 24. tedna v Študiji 2
| Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 318) | Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 312) | placebo(n = 316) | razlika zaradi zdravljenja (95-odstotni IZ) | vred-nost p | |
| Izidi glede učinkovitosti | |||||
| število MDM povprečna sprememba(95-odstotni IZ)izhodiščnavrednost (SD) | -3,7(-4,0; -3,3)8,3 (2,5) | -3,2(-3,6; -2,9)8,3 (2,5) | -1,8(-2,2; -1,5)8,2 (2,5) | 70 mg: -1,4 (-1,9; -0,9)140 mg: -1,9 (-2,3; -1,4) | obe<0,001a |
| bolniki z≥50-odstotnim odzivom števila MDModstotek [%] | 50,0 % | 43,3 % | 26,6 % | NP | obe<0,001a,d |
| bolniki z≥75-odstotnim odzivom števila MDModstotek [%] | 22,0 % | 20,8 % | 7,9 % | NP | NPb |
| mesečno število dni, ko bolnik uporablja specifična protimigrenska zdravila za akutne simptome povprečna sprememba(95-odstotni IZ) izhodiščna vrednost (SD) | -1,6(-1,8; -1,4)3,4 (3,5) | -1,1(-1,3; -0,9)3,2 (3,4) | -0,2(-0,4; 0,0)3,4 (3,4) | 70 mg: -0,9(-1,2; -0,6)140 mg: -1,4 (-1,7; -1,1) | obe<0,001a |
| Merila izidov po navedbah bolnikov | |||||
| HIT-6povprečnaspremembac(95-odstotni IZ) | -6,9(-7,6; -6,3) | -6,7(-7,4; -6,0) | -4,6(-5,3; -4,0) | 70 mg: -2,1 (-3,0; -1,1)140 mg: -2,3 (-3,2; -1,3) | NPb |
| MIDAS(modificirana) skupna ocena povprečna spremembac(95-odstotni IZ) | -7,5(-8,3; -6,6) | -6,7(-7,6; -5,9) | -4,6(-5,5; -3,8) | 70 mg: -2,1 (-3,3; -0,9)140 mg: -2,8 (-4,0; -1,7) | NPb |
| IZ = interval zaupanja; MDM = število migrenskih dni na mesec; HIT-6 = vprašalnik o vplivu glavobola (Headache Impact Test); MIDAS = vprašalnik za oceno onesposobljenosti zaradi migrene (Migraine Disability Assessment); NP = vrednost ni podanaa Za sekundarne cilje študije so vse vrednosti p podane kot neprilagojene vrednosti p in so statistično značilne po prilagajanju na multiple primerjave.b Za eksploratorne cilje študije vrednosti p niso podane.c Pri vprašalniku HIT-6: spremembe in zmanjšanje vrednosti od izhodišča so ocenjevali v zadnjih 4 tednih 12-tedenskega obdobja dvojno slepega zdravljenja. Pri vprašalniku MIDAS: spremembe in zmanjšanje vrednosti od izhodišča so ocenjevali v celotnem poteku 24 tednov. Podatke so zbirali v okviru enomesečnega obdobja priklica.d Vrednost p je izračunana na osnovi razmerij obetov (OR-odds ratio). | |||||
Pri bolnikih z neuspehom ene ali več profilaktičnih farmakoterapij je razlika zaradi zdravljenja z
erenumabom 140 mg v primerjavi z uporabo placeba za zmanjševanje števila MDM
znašala -2,5 dneva (95-odstotni IZ: -3,4; -1,7), razlika zaradi zdravljenja z erenumabom 70 mg v
primerjavi z uporabo placeba pa -2,0 dneva (95-odstotni IZ: -2,8;-1,2). Poleg tega je bil delež bolnikov, ki so dosegli najmanj 50-odstotno zmanjšanje števila MDM, v skupini z erenumabom večji kot v skupini s placebom (39,7 % za odmerek 140 mg in 38,6 % za odmerek 70 mg, z razmerjem obetov 3,1 [95-odstotni IZ: 1,7; 5,5] oziroma 2,9 [95-odstotni IZ: 1,6; 5,3]).
Učinkovitost se je ohranjala do 1 leto v delu Študije 2 z aktivnim zdravljenjem po ponovni randomizaciji. Bolniki so bili v fazi aktivnega zdravljenja ponovno randomizirani na odmerek 70 mg ali 140 mg erenumaba. 79,8 % bolnikov je zaključilo celotno študijo do konca 52. tedna. Od izhodišča do konca 52. tedna je znašalo zmanjšanje števila migrenskih dni na mesec 4,22 dneva v skupini bolnikov, ki so v fazi aktivnega zdravljenja prejemali odmerek 70 mg, in 4,64 dneva v skupini bolnikov, ki so v fazi aktivnega zdravljenja prejemali odmerek 140 mg. V 52. tednu je bil delež bolnikov, ki so dosegli najmanj 50-odstotno zmanjšanje števila MMD od izhodišča, 61,0 % v skupini bolnikov, ki so v fazi aktivnega zdravljenja prejemali odmerek 70 mg, in 64,9 % v skupini bolnikov, ki so v fazi aktivnega zdravljenja prejemali odmerek 140 mg.
Študija dolgotrajnega spremljanja
Po zaključku s placebom kontrolirane študije je 383 bolnikov nadaljevalo sodelovanje v fazi odprtega zdravljenja, ki je trajala 5 let in v kateri so sprva prejemali erenumab v odmerku 70 mg (mediano trajanje izpostavljenosti: 2,0 leti). Izmed teh bolnikov jih je 250 nadaljevalo s povečanim odmerkom 140 mg (mediano trajanje izpostavljenosti: 2,7 leta). 214 bolnikov je zaključilo 5-letno fazo odprtega zdravljenja. Od 383 bolnikov jih je 168 (43,9 %) prekinilo zdravljenje, pri čemer so bili najpogostejši razlogi za prekinitev bolnikova želja (84 bolnikov; 21,9 %), neželeni učinki (19 bolnikov; 5,0 %), izguba stika z bolnikom (14 bolnikov; 3,7 %) in nezadostna učinkovitost (12 bolnikov; 3,1 %). Glede na rezultate se je v fazi odprtega zdravljenja učinkovitost zdravila ohranjala do 5 let.
Študija 3: Študija pri bolnikih s predhodnim neuspelim zdravljenjem ali uporabo neustreznih 2 do 4 protimigrenskih profilaktičnih farmakoterapij
246 odraslih bolnikov z epizodno migreno so randomizirali v razmerju 1:1 na prejemanje bodisi 140 mg erenumaba (n = 121) ali placeba (n = 125) za 12 tednov. Trije bolniki (erenumab: 2 in placebo: 1) so bili izključeni iz primarne analize, ker niso prejeli študijskega zdravljenja. V zadnjih 4 tednih dvojno slepega zdravljenja je najmanj 50-odstotno zmanjšanje števila migrenskih dni na
mesec od izhodišča doseglo 30,3 % (36/119) bolnikov v skupini z erenumabom v primerjavi s 13,7 % (17/124) bolnikov v skupini s placebom (p = 0,002).
Študij 4: Študija za oceno prenosljivosti (primarni cilj študije) in učinkovitosti v primerjavi s
topiramatom
777 odraslih bolnikov z epizodno ali kronično migreno so randomizirali v razmerju 1:1 na prejemanje bodisi erenumaba (70 mg ali 140 mg, n = 389) ali topiramata 50 do 100 mg (n = 388) za 24 tednov (faza dvojno slepega zdravljenja). Za oceno varnosti in učinkovitosti so združili podatke bolnikov, ki so prejemali erenumab v odmerku 70 mg ali 140 mg, in jih primerjali s podatki bolnikov, ki so prejemali topiramat.
Erenumab je izkazal boljšo prenosljivost kot topiramat na osnovi odstotka bolnikov, ki so prekinili zdravljenje zaradi neželenih dogodkov (erenumab: 10,5 %, topiramat: 38,9 %; p <0,001; primarni cilj študije). Poleg tega je v zadnjih 3 mesecih študije najmanj 50-odstotno zmanjšanje števila migrenskih dni na mesec od izhodišča doseglo 55,4 % bolnikov v skupini z erenumabom v primerjavi z 31,2 % bolnikov v skupini s topiramatom (p <0,001).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Aimovig pri preprečevanju migrenskih glavobolov za eno ali več podskupin pediatrične populacije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Kinetika erenumaba je nelinearna zaradi vezave na receptor CGRP-R, vendar je pri terapevtsko pomembnih odmerkih po subkutanem odmerjanju enkrat na 4 tedne farmakokinetika erenumaba pretežno linearna zaradi zasičenosti vezave na receptor CGRP-R. Pri subkutanem dajanju odmerka 140 mg oziroma odmerka 70 mg zdravim prostovoljcem enkrat mesečno je bila povprečna vrednost najvišje koncentracije (Cmax) 15,8 µg/ml (s standardno deviacijo [SD]) 4,8 µg/ml) oziroma 6,1 µg/ml (SD 2,1 µg/ml), povprečna vrednost AUClast pa je bila 505 dni*µg/ml (SD 139 dni*µg/ml) oziroma 159 dni*µg/ml (SD 58 dni*µg/ml).
Po subkutanem dajanju odmerka 140 mg enkrat na 4 tedne so opažali manj kot dvakratno kopičenje glede na najnižje koncentracije v serumu; te so se približale stanju dinamičnega ravnovesja do konca
12. tedna odmerjanja.
Absorpcija
Po enkratnem subkutanem odmerku 140 mg oziroma 70 mg erenumaba, ki so ga dali zdravim odraslim, je učinkovina dosegla mediano najvišje koncentracije v serumu v 4 do 6 dneh, ocenjena absolutna biološka uporabnost zdravila pa je bila 82 %.
Porazdelitev
Po enkratnem intravenskem odmerku 140 mg je bil ocenjeni povprečni volumen porazdelitve v končni
fazi (Vz) 3,86 l (SD 0,77 l). Biotransformacija/izločanje
Pri erenumabu so opažali dve fazi izločanja. Pri nizkih koncentracijah se učinkovina izloča pretežno s saturabilno vezavo na ciljni receptor (CGRP-R), pri višjih koncentracijah pa izločanje erenumaba poteka večinoma z nespecifičnimi proteolitičnimi reakcijami. Ves čas odmerjanja zdravila se erenumab pretežno izloča po nespecifični proteolitični poti z efektivnim razpolovnim časom 28 dni.
Posebne skupine bolnikov
Bolniki z okvaro ledvic
Uporabe pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije eGFR
<30 ml/min/1,73 m2) niso proučevali. Rezultati populacijske farmakokinetične analize združenih podatkov iz kliničnih študij z zdravilom Aimovig ne kažejo razlike v farmakokinetiki erenumaba med bolniki z blago ali zmerno okvaro ledvic in tistimi z normalno ledvično funkcijo (glejte poglavje 4.2).
Bolniki z okvaro jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter niso opravili nobenih študij. Erenumab se kot humano monoklonsko protitelo ne presnavlja z encimi citokroma P450 in izločanje skozi jetra ni poglaviten način izločanja erenumaba (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - Aimovig 70 mg
saharoza polisorbat 80
natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) ocetna kislina, koncentrirana
voda za injekcije
Napolnjena injekcijska brizga
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Zdravilo Aimovig morate po tem, ko ga vzamete iz hladilnika, in če ga hranite pri sobni temperaturi (do 25°C), uporabiti v 7 dneh ali zavreči. Če je bilo zdravilo shranjeno pri višji temperaturi ali dalj časa, ga morate zavreči.
Napolnjen injekcijski peresnik
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte.
Napolnjen injekcijski peresnik shranjujte v škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Zdravilo Aimovig morate po tem, ko ga vzamete iz hladilnika, in če ga hranite pri sobni temperaturi (do 25 °C), uporabiti v 7 dneh ali zavreči. Če je bilo zdravilo shranjeno pri višji temperaturi ali dalj časa, ga morate zavreči.
Napolnjena injekcijska brizga
Zdravilo Aimovig je na voljo v napolnjeni injekcijski brizgi (1-mililitrski, iz stekla tipa 1) z iglo iz
nerjavnega jekla in pokrovčkom igle.
Zdravilo Aimovig je na voljo v pakiranjih, ki vsebujejo 1 napolnjeno injekcijsko brizgo. Napolnjen injekcijski peresnik
Zdravilo Aimovig je na voljo v napolnjenem injekcijskem peresniku (1-mililitrskem, iz stekla tipa 1) z
iglo iz nerjavnega jekla in pokrovčkom igle.
Zdravilo Aimovig je na voljo v pakiranjih, ki vsebujejo 1 napolnjen injekcijski peresnik, in v skupnih pakiranjih, ki vsebujejo 3 napolnjene injekcijske peresnike (3x1).
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Pred odmerjanjem je treba raztopino pregledati. Raztopine se ne sme injicirati, če je motna, izrazito
rumena ali če vsebuje kosmiče ali delce.
Napolnjena injekcijska brizga
Da ne bi prišlo do neprijetnega občutka na mestu injiciranja, je treba eno ali dve napolnjeni injekcijski brizgi pred injiciranjem pustiti na sobni temperaturi (do 25 °C) najmanj 30 minut. Pri tem morata biti ena oziroma obe injekcijski brizgi zaščiteni pred neposredno sončno svetlobo. Injicirati je treba celotno vsebino ene ali dveh napolnjenih injekcijskih brizg. Ene oziroma dveh injekcijskih brizge ne smete segrevati z virom toplote, na primer z vročo vodo ali v mikrovalovni pečici, in ju ne smete stresati.
Napolnjen injekcijski peresnik
Da ne bi prišlo do neprijetnega občutka na mestu injiciranja, je treba en ali dva napolnjena injekcijska peresnika pred injiciranjem pustiti na sobni temperaturi (do 25 °C) najmanj 30 minut. Pri tem morata biti en oziroma oba injekcijska peresnika zaščitena pred neposredno sončno svetlobo. Injicirati je treba celotno vsebino enega oziroma dveh napolnjenih injekcijskih peresnikov. Enega oziroma obeh injekcijskih peresnikov ne smete segrevati z virom toplote, na primer z vročo vodo ali v mikrovalovni pečici, in ju ne smete stresati.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
IMETNIK DOVOLJENA ZA PROMET Z ZDRAVILOM
Novartis Europharm Limited Vista Building
Elm Park, Merrion Road Dublin 4
Irska