Zdravilo MALARONE je kombinacija atovakona in progvanilijevega klorida v fiksnem odmerku, ki deluje kot krvni shizonticid. Deluje tudi proti jetrnim shizontom plazmodija Plasmodium falciparum.

Uporaba zdravila MALARONE je indicirana za:

• preprečevanje malarije, ki jo povzroča Plasmodium falciparum.

• zdravljenje akutne, nezapletene malarije, povzročene s Plasmodium falciparum.

  Ker zdravilo MALARONE učinkuje na plazmodije P. falciparum, ki so bodisi občutljivi bodisi neobčutljivi za druge antimalarike, ga še posebej priporočamo za preprečevanje in zdravljenje malarije, katere povzročitelj P. falciparum bi lahko bil neobčutljiv za druge antimalarike.

  Pri predpisovanju zdravila MALARONE je treba upoštevati uradne smernice in podatke o pojavu odpornosti na antimalarike na posameznih področjih. Uradne smernice običajno vključujejo priporočila Svetovne zdravstvene organizacije in priporočila pristojnih zdravstvenih organov.

Način uporabe

Dnevni odmerek se mora jemati skupaj s hrano ali z mlečnim napitkom (s tem se doseže najboljša absorpcija). Dnevni odmerek se mora jemati vsak dan ob istem času.

Bolniki, ki ne prenašajo hrane, morajo zdravilo MALARONE kljub temu jemati, vendar pa bo pri njih sistemska izpostavljenost atovakonu manjša. Bolniki, ki bruhajo prej kot eno uro po zaužitju odmerka, morajo odmerek zdravila MALARONE vzeti ponovno.

Odmerjanje

• Preprečevanje

  Preprečevanje se mora:

• začeti 24 ali 48 ur pred vstopom v endemsko območje malarije,

• nadaljevati med bivanjem v endemskem območju

• nadaljevati še 7 dni po odhodu iz endemskega območja.

  Varnost in učinkovitost zdravila MALARONE je bila pri prebivalcih (osebah z delno imunostjo) na endemskih območjih dokazana s študijami, ki so trajale do 12 tednov.

  Pri osebah, ki niso bile imune, je povprečna izpostavljenost v kliničnih študijah trajala 27 dni.

  Odmerjanje pri odraslih

  Ena MALARONE filmsko obložena tableta na dan.

  Zdravila MALARONE ne priporočamo za preprečevanje malarije pri osebah s telesno maso manjšo od 40 kg. Za profilakso malarije pri osebah s telesno maso < 40 kg je priporočljivo uporabljati pediatrične tablete zdravila Malarone.

• Zdravljenje

Odmerjanje pri odraslih

Štiri MALARONE filmsko obložene tablete v obliki enkratnega dnevnega odmerka tri dni zapored.

Odmerjanje pri otrocih

11 do 20 kg telesne mase: Ena filmsko obložena tableta na dan tri dni zapored.

21 do 30 kg telesne mase: Dve filmsko obloženi tableti v obliki enkratnega dnevnega odmerka tri

dni zapored.

31 do 40 kg telesne mase: Tri filmsko obložene tablete v obliki enkratnega dnevnega odmerka tri

dni zapored.

> 40 kg telesne mase: Odmerjanje kot pri odraslih.

Odmerjanje pri starostnikih

Študije farmakokinetičnih lastnosti kažejo, da pri starostnikih odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Odmerjanje pri bolnikih z okvaro jeter

Študije farmakokinetičnih lastnosti kažejo, da pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter študije sicer niso bile izvedene, vendar pa pri njih ni predvidenih posebnih opozoril ali prilagajanje odmerka (glejte poglavje 5.2).

Odmerjanje pri bolnikih z okvaro ledvic

Študije farmakokinetičnih lastnosti kažejo, da pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Za zdravljenje akutne malarije, povzročene s P. falciparum, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min) priporočamo uporabo zdravilu MALARONE alternativnega zdravila, in sicer vedno kadar je to možno (glejte poglavji 4.3.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1.

Uporaba zdravila MALARONE je kontraindicirana za preprečevanje malarije, ki jo povzroča P. falciparum pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min).

Osebe, ki zdravilo MALARONE jemljejo bodisi zaradi preprečevanja bodisi zaradi zdravljenja malarije in bruhajo prej kot eno uro po zaužitju odmerka, morajo odmerek zdravila MALARONE vzeti ponovno. V primeru driske morajo nadaljevati z jemanjem običajnega odmerka. Pri bolnikih, ki imajo drisko ali bruhajo, je absorpcija atovakona lahko manjša, vendar pa v kliničnih raziskavah niso ugotovili, da bi driska ali bruhanje zmanjšala učinkovitost zdravila MALARONE za preprečevanje malarije. Tako kot pri uporabi drugih antimalarikov je osebam, ki imajo drisko ali bruhajo, treba svetovati, da morajo nadaljevati z ukrepi za preprečevanje malarije, tako da upoštevajo ustrezne osebne zaščitne ukrepe (npr. repelenti, mreže proti komarjem).

Pri bolnikih z akutno malarijo, ki imajo drisko ali bruhajo, je treba razmisliti o alternativnem zdravljenju. Če se za zdravljenje malarije pri takšnih bolnikih uporablja zdravilo MALARONE, je treba skrbno nadzirati parazitemijo in bolnikovo klinično stanje.

Zdravila MALARONE niso ovrednotili za zdravljenje cerebralne malarije ali drugih hujših oblik zapletov malarije, vključno s hiperparazitemijo, pljučnim edemom in odpovedjo ledvic.

Pri bolnikih, ki so prejemali Malarone, so občasno poročali o hudih alergijskih reakcijah (vključno z anafilakso). V primeru alergijske reakcije (glejte poglavje 4.8) je treba Malarone takoj ukiniti in začeti z ustreznim zdravljenjem.

Dokazano je, da zdravilo MALARONE ni učinkovito proti hipnozoitom Plasmodium vivax, saj med zdravljenjem malarije povzročene s P. vivax samo z zdravilom MALARONE pogosto prihaja do ponovnega pojava parazitov. Popotniki, ki so izpostavljeni P. vivax ali P. ovale, in tisti, pri katerih se pojavi malarija, povzročena s katerim od teh dveh plazmodijev, potrebujejo dodatno zdravljenje z zdravili, ki delujejo na hipnozoite.

Če po zdravljenju malarije, povzročene s P. falciparum, z zdravilom MALARONE pride do rekrudescence oziroma po neuspešni kemoprofilaksi z zdravilom MALARONE je treba bolnike zdraviti z drugim krvnim shizonticidom, saj takšni pojavi lahko pomenijo odpornost parazita.

Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo tetracikline, je treba skrbno nadzirati parazitemijo (glejte poglavje 4.5).

Sočasni uporabi zdravila MALARONE in efavirenza ali okrepljenih zaviralcev proteaz se je treba izogniti, če je le mogoče (glejte poglavje 4.5).

Sočasne uporabe zdravila MALARONE in rifampicina ali rifabutina ne priporočamo (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba metoklopramida ni priporočljiva. Uporabiti je treba drug antiemetik (glejte poglavje 4.5).

Previdnost je potrebna pri uvedbi ali prenehanju profilakse malarije ali zdravljenja z zdravilom MALARONE pri bolnikih, ki stalno prejemajo varfarin ali druge kumarinske antikoagulanse (glejte poglavje 4.5).

Atovakon lahko poveča koncentracijo etopozida in njegovih presnovkov (glejte poglavje 4.5).

Za zdravljenje akutne malarije, povzročene s P. falciparum, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min) priporočamo uporabo zdravilu MALARONE alternativnega zdravila, in sicer vedno kadar je to možno (glejte poglavja 5.2).

Varnost in učinkovitost zdravila MALARONE (tablete z 250 mg atovakona/100 mg progvanilijevega klorida) nista ugotovljeni za profilakso malarije pri bolnikih s telesno maso, manjšo od 40 kg, ali za zdravljenje malarije pri pediatričnih bolnikih s telesno maso, manjšo od 11 kg.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Sočasna uporaba rifampicina ali rifabutina ni priporočljiva, ker je znano, da zmanjša koncentracijo atovakona v plazmi za približno 50 % (rifampicin) oz. 34 % (rifabutin) (glejte poglavje 4.4).

Sočasno zdravljenje z metoklopramidom je bilo povezano z bistvenim zmanjšanjem (okrog 50 %) koncentracije atovakona v plazmi (glejte poglavje 4.4).

Uporabiti je treba drug antiemetik.

Med uporabo z efavirenzem ali okrepljenimi zaviralci proteaz so opažali do 75 % zmanjšanje koncentracije atovakona. Tej kombinaciji se je treba izogniti, če je le mogoče (glejte poglavje 4.4)

Progvanil lahko okrepi učinek varfarina in drugih kumarinskih antikoagulantov in zaradi tega lahko poveča tveganje krvavitev. Mehanizem te možne interakcije ni bil ugotovljen. Pri bolnikih, ki se neprekinjeno zdravijo s peroralnimi antikoagulanti, se svetuje previdnost ob začetku ali ukinitvi profilakse ali zdravljenja malarije s kombinacijo atovakon-progvanil. Med zdravljenjem z zdravilom MALARONE ali po prenehanju takšnega zdravljenja je lahko potrebna prilagoditev odmerka peroralnega antikoagulansa glede na rezultate INR.

Sočasno zdravljenje s tetraciklini je bilo povezano z zmanjšanjem plazemskih koncentracij atovakona . Ugotovili so, da sočasna uporaba atovakona za profilakso PCP v odmerkih 45 mg/kg/dan pri otrocih (n

= 9) z akutno limfoblastno levkemijo poveča plazemsko koncentracijo (AUC) etopozida za mediano 8,6 % (p = 0,055) in njegovega presnovka katehol-etopozida za mediano 28,4 % (p = 0,031) (v primerjavi s sočasno uporabo etopozida in sulfametoksazol-trimetoprima). Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki sočasno prejemajo etopozid (glejte poglavje 4.4).

Progvanil se presnovi predvsem s CYP2C19. Vendar možna farmakokinetična medsebojna delovanja z drugimi substrati, zaviralci (npr. moklobemidom, fluvoksaminom) ali induktorji (npr. artemizininom, karbamazepinom) CYP2C19 niso znana (glejte poglavje 5.2).

Nosečnost

Varnosti sočasne uporabe atovakona in progvanilijevega klorida med nosečnostjo niso dokazali. Možno tveganje ni znano.

Študije na živalih ne kažejo, da bi kombinacija delovala teratogeno.

Posamezna zdravilna učinkovina ni kazala učinkov na porod ali prenatalni in postnatalni razvoj. Med študijo teratogenih vplivov so pri brejih kunčicah opazili toksični vpliv na mater (glejte poglavje 5.3).

Med nosečnostjo se sme zdravilo MALARONE uporabljati le po skrbni presoji. Pričakovane koristi za mater morajo prevladati nad kakršnimkoli možnim tveganjem za plod.

Progvanil (zdravilna učinkovina zdravila MALARONE) deluje tako, da zavira dihidrofolat reduktazo plazmodijev. Kliničnih podatkov, ki bi nakazovali, da dodajanje folata zmanjša učinkovitost zdravila, ni. Ženske v rodni dobi, ki za preventivo prirojenih anomalij nevralne cevi jemljejo dodatek folata, ga morajo jemati tudi med jemanjem zdravila MALARONE.

Dojenje

Pri študiji na podganah so koncentracije atovakona v mleku znašale 30 % koncentracij atovakona v plazmi. Podatkov o izločanju atovakona z mlekom pri ženski ni.

Progvanil se v majhnih količinah izloča z materinim mlekom. Doječe ženske zdravila MALARONE ne smejo jemati.

Poročali so o omotici. Bolnike je treba opozoriti, da v takšnih primerih ne smejo upravljati z vozili ali s stroji oziroma ne smejo opravljati tistih del, kjer bi lahko prišlo do poškodb njih samih ali njihovih sodelavcev.

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali med kliničnimi raziskavami zdravila MALARONE za zdravljenje malarije, so bili abdominalna bolečina, glavobol, anoreksija, navzea, bruhanje, driska in kašelj.

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali med kliničnimi raziskavami z zdravilom MALARONE za preprečevanje malarije, so bili glavobol, abdominalna bolečina in driska.

V spodnji tabeli so zbrane neželene reakcije, ki so domnevno (vsaj možno) vzročno povezane z zdravljenjem z atovakonom ali progvanilom v kliničnih raziskavah in spontanih poročilih po pridobitvi dovoljenja za promet. Pogostnost je navedena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti ( ≥ 1/ 10 ); pogosti ( ≥1 / 100 do < 1/ 10 ); občasni ( ≥1 / 1.000 do 1 ≤ 100 ); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Podatkov o dolgoročni varnosti pri otrocih je malo. Še zlasti niso raziskani dolgoročni učinki zdravila MALARONE na rast, puberteto in splošni razvoj.

1. Pogostnost, povzeta po povzetku glavnih značilnosti zdravila za atovakon. Bolniki, vključeni v klinična preskušanja z atovakonom, so prejemali višje odmerke. Pri teh bolnikih so bili pogosto prisotni tudi zapleti napredovale okužbe z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV). Med kliničnimi preskušanji s kombinacijo atovakon-progvanil je bila pogostnost teh neželenih učinkov manjša ali pa se neželeni učinki sploh niso pojavili.

2. Na osnovi spontanih poročil po pridobitvi dovoljenja za promet. Pogostnost ni znana.

3. Opaženi pri uporabi progvanila.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Zaradi nezadostnih izkušenj ni mogoče predvideti posledic prevelikega odmerjanja zdravila MALARONE ali predlagati specifičnega ukrepanja. A v opisanih primerih prevelikega odmerjanja atovakona so se opaženi učinki skladali z znanimi neželenimi učinki zdravila. Če pride do prevelikega odmerjanja, je treba bolnika nadzirati in uporabiti standardne podporne ukrepe.