Lakozamid Accord 10 mg/ml raztopina za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Lakozamid 10 mg/ml
Zdravilo Lakozamid Accord je indicirano za samostojno zdravljenje parcialnih
napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih, mladostnikih in otrocih od 2. leta starosti z epilepsijo.
Zdravilo Lakozamid Accord je indicirano za dopolnilno zdravljenje
-
parcialnih napadov s sekundarno generalizacijo ali brez nje pri odraslih, mladostnikih in otrocih od 2. leta starosti z epilepsijo,
-
primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadov pri odraslih, mladostnikih in otrocih od 4. leta starosti z idiopatsko generalizirano epilepsijo.
Odmerjanje
Zdravnik mora predpisati najprimernejšo formulacijo in jakost glede na težo in odmerek. Zdravljenje z lakozamidom lahko začnemo s peroralno ali z intravensko aplikacijo. Raztopina za infundiranje predstavlja alternativno možnost zdravljenja za bolnike, pri katerih peroralna uporaba zdravila trenutno ni mogoča. O skupnem trajanju zdravljenja z intravenskim lakozamidom presoja zdravnik. Obstajajo Izkušnje iz kliničnih študij z dvakrat dnevnim infundiranjem lakozamida v
trajanju 5 dni. Pretvorbo v in iz peroralne in intravenske aplikacije je mogoče izvesti neposredno brez titracije. Pri tem je treba ohraniti enak skupni dnevni odmerek in aplikacijo dvakrat na dan. Skrbno spremljajte bolnike z znanimi motnjami prevodnosti srca, pri sočasni uporabi zdravil, ki podaljšajo PR PR interval ali pri resnih srčnih obolenjih (npr. miokardni infarkt v anamnezi ali srčno popuščanje) v primerih, ko je odmerek lakozamida večji od 400 mg/dan (glejte poglavje 4.4 Način uporabe).
Lakozamid mora bolnik vzeti dvakrat na dan (običajno z razmakom 12 ur).
Priporočeno odmerjanje za odrasle, mladostnike in otroke od 2. leta starosti je povzeto v spodnji preglednici.
| Mladostniki in otroci, ki tehtajo 50 kg ali več, in odrasli | ||
| Začetni odmerek | Titracija (inkrementalni koraki) | Največji priporočeni odmerek |
| Samostojno zdravljenje: 50 | 50 mg dvakrat na dan (100 | Samostojno zdravljenje: do |
| mg dvakrat na dan (100 mg/dan) ali 100 mg dvakrat na dan (200 mg/dan)Dopolnilno zdravljenje: 50 mg dvakrat na dan (100mg/dan) | mg/dan) v tedenskih intervalih | 300 mg dvakrat na dan (600 mg/dan)Dopolnilno zdravljenje: do 200 mg dvakrat na dan (400 mg/dan) |
| Nadomestni začetni odmerek* (Če ustreza): enkratni začetni odmerek 200 mg, ki mu sledi 100 mg dvakrat na dan (200 mg/dan) | ||
| * Polnilni odmerek se lahko uvede pri bolnikih, ko zdravnik ugotovi, da je hitro doseganje plazemske koncentracije lakozamida v stanju dinamičnega ravnovesja in terapevtskega učinka upravičeno. Dajati ga je treba pod zdravniškim nadzorom ob upoštevanju možnosti povečaneincidence resnih srčnih aritmij in neželenih učinkov centralnega živčnega sistema (glejte poglavje 4.8). Dajanja polnilnega odmerka pri akutnih stanjih, kot je epileptični status, niso preučevali. | ||
| Otroci od 2. leta starosti in mladostniki, ki tehtajo manj kot 50 kg | ||
| Začetni odmerek | Titracija (inkrementalni koraki) | Največji priporočeni odmerek |
| Samostojno zdravljenje in dopolnilno zdravljenje: 1 mg/kg dvakrat na dan (2 mg/kg/dan) | 1 mg/kg twice a day (2 mg/kg/day) at weekly intervals | Samostojno zdravljenje: – do 6 mg/kg dvakrat na dan (12 mg/kg/dan) pri bolnikih ≥ 10 kg do < 40 kg – do 5 mg/kgdvakrat na dan (10 mg/kg/dan) pri bolnikih ≥ 40 kg do < 50 kg |
| Dopolnilno zdravljenje: – do 6 mg/kg dvakrat na dan (12 mg/kg/dan) pri bolnikih ≥ 10 kg do < 20 kg – do 5 mg/kg dvakrat na dan (10 mg/kg/dan) pri bolnikih ≥ 20 kg do < 30 kg – do 4 mg/kg dvakrat na dan (8mg/kg/dan) pri bolnikih ≥ 30 kg do < 50 kg | ||
Mladostniki in otroci, ki tehtajo 50 kg ali več, in odrasli
Samostojno zdravljenje (pri parcialnih napadih)
Priporočeni začetni odmerek je 50 mg dvakrat na dan (100 mg/dan), ki ga je treba po enem tednu povečati na začetni terapevtski odmerek 100 mg dvakrat na dan (200 mg/dan).
Začetni odmerek lakozamida je lahko tudi 100 mg dvakrat na dan (200 mg/dan), ki temelji na zdravnikovi oceni potrebe zmanjšanja napadov v primerjavi z možnimi neželenimi učinki.
Glede na odziv posameznega bolnika in njegovo prenašanje zdravila se lahko vzdrževalni odmerek nadalje poveča v tedenskih intervalih za 50 mg dvakrat na dan (100 mg/dan) do največjega priporočenega dnevnega odmerka 300 mg dvakrat na dan (600 mg/dan).
Pri bolnikih, ki so dosegli odmerke večje od 200 mg dvakrat na dan (400 mg/dan), in ki potrebujejo dodatni antiepileptik, moramo slediti priporočenemu odmerjanju, ki velja za dopolnilno zdravljenje.
Dopolnilno zdravljenje (pri parcialnih napadih ali primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadih)
Priporočen začetni odmerek je 50 mg dvakrat na dan (100 mg/dan), ki ga moramo po enem tednu povečati do začetnega terapevtskega odmerka 100 mg dvakrat na dan (200 mg/dan).
Glede na odziv posameznega bolnika in njegovo prenašanje zdravila lahko vzdrževalni odmerek povečujemo v tedenskih intervalih po 50 mg dvakrat na dan (100 mg/dan) do največjega priporočenega dnevnega odmerka 200 mg dvakrat na dan (400 mg/dan).
Otroci od 2. leta starosti in mladostniki, ki tehtajo manj kot 50 kg
Odmerek se določi glede na telesno maso.
Samostojno zdravljenje (pri zdravljenju parcialnih napadov)
Priporočeni začetni odmerek je 1 mg/kg dvakrat na dan (2 mg/kg/dan), ki ga je treba po enem tednu povečati na začetni terapevtski odmerek 2 mg/kg dvakrat na dan (4 mg/kg/dan).
Glede na odziv in prenašanje se lahko vzdrževalni odmerek vsak teden dodatno poveča za 1 mg/kg dvakrat na dan (2 mg/kg/dan). Odmerek je treba postopoma povečevati, dokler ne dosežemo optimalnega odziva. Uporabiti je treba najmanjši učinkoviti odmerek. Pri otrocih, ki tehtajo od 10 kg do manj kot 40 kg, je priporočljiv največji odmerek do 6 mg/kg dvakrat na dan (12 mg/kg/dan). Pri otrocih, ki tehtajo od 40 do manj kot 50 kg, se priporoča največji odmerek 5 mg/kg dvakrat na dan (10 mg/kg/dan).
V spodnjih tabelah so navedeni primeri volumnov raztopine za infundiranje na odmerek glede na predpisani odmerek in telesno maso. Natančno količino raztopine za infundiranje je treba izračunati glede na točno določeno telesno maso otroka.
Odmerki za samostojno zdravljenje parcialnih napadov, ki jih je treba jemati dvakrat na dan, za otroke od 2. leta starosti, ki tehtajo od 10 kg do manj kot 40 kg
| Teden | 1. teden | 2. teden | 3. teden | 4. teden | 5. teden | 6. teden |
| Predpisan odmerek | 0,1 ml/kg(1 mg/kg) Začetni odmerek | 0,2 ml/kg(2 mg/kg) | 0,3 ml/kg(3 mg/kg) | 0,4 ml/kg(4 mg/kg) | 0,5 ml/kg(5 mg/kg) | 0,6 ml/kg(6 mg/kg)Največji priporočeni odmerek |
| Masa | Uporabljena količina | |||||
| 10 kg | 1 ml(10 mg) | 2 ml(20 mg) | 3 ml(30 mg) | 4 ml(40 mg) | 5 ml(50 mg) | 6 ml(60 mg) |
| 15 kg | 1.5 ml(15 mg) | 3 ml(30 mg) | 4.5 ml(45 mg) | 6 ml(60 mg) | 7.5 ml(75 mg) | 9 ml(90 mg) |
| 20 kg | 2 ml(20 mg) | 4 ml(40 mg) | 6 ml(60 mg) | 8 ml(80 mg) | 10 ml(100 mg) | 12 ml(120 mg) |
| 25 kg | 2,5 ml(25 mg) | 5 ml(50 mg) | 7,5 ml(75 mg) | 10 ml(100 mg) | 12.5 ml(125 mg) | 15 ml(150 mg) |
| 30 kg | 3 ml(30 mg) | 6 ml(60 mg) | 9 ml(90 mg) | 12 ml(120 mg) | 15 ml(150 mg) | 18 ml(180 mg) |
| 35 kg | 3,5 ml(35 mg) | 7 ml(70 mg) | 10,5 ml(105 mg) | 14 ml(140 mg) | 17,5 ml(175 mg) | 21 ml(210 mg) |
(1)
Odmerki za samostojno zdravljenje parcialnih napadov, ki se jemljejo dvakrat na dan, za otroke in mladostnike, ki tehtajo od 40 kg do manj kot 50 kg(1)
| Teden | 1. teden | 2. teden | 3. teden | 4. teden | 5. teden |
| Predpisan odmerek | 0,1 ml/kg(1 mg/kg) Začetni odmerek | 0,2 ml/kg(2 mg/kg) | 0,3 ml/kg(3 mg/kg) | 0,4 ml/kg(4 mg/kg) | 0,5 ml/kg(5 mg/kg) Največji priporočeni odmerek |
| Masa | Uporabljena količina | ||||
| 40 kg | 4 ml(40 mg) | 8 ml(80 mg) | 12 ml(120 mg) | 16 ml(160 mg) | 20 ml(200 mg) |
| 45 kg | 4,5 ml(45 mg) | 9 ml(90 mg) | 13,5 ml(135 mg) | 18 ml(180 mg) | 22,5 ml(225 mg) |
(1) Odmerjanje pri mladostnikih, ki tehtajo 50 kg ali več, je enako kot pri odraslih.
Dopolnilno zdravljenje (pri zdravljenju primarnih generaliziranih tonično-kloničnih napadov od 4. leta starosti ali pri zdravljenju parcialnih napadov od 2. leta starosti)
Priporočen začetni odmerek je 1 mg/kg dvakrat na dan (2 mg/kg/dan), ki ga je treba po enem tednu povečati do začetnega terapevtskega odmerka 2 mg/kg dvakrat na dan (4 mg/kg/dan).
Glede na odziv in prenašanje zdravila lahko vzdrževalni odmerek povečujemo v tedenskih intervalih po 1 mg/kg dvakrat na dan (2 mg/kg/dan). Odmerek je treba postopoma prilagajati, dokler ni dosežen optimalni odziv. Uporabiti je treba najmanjši učinkovit odmerek. Zaradi povečanega očistka v primerjavi z odraslimi je pri otrocih s telesno maso od 10 kg do manj kot 20 kg priporočen največji odmerek do 6 mg/kg dvakrat na dan (12 mg/kg/dan). Pri otrocih, ki tehtajo od 20 do manj kot 30 kg, je priporočeni največji odmerek 5 mg/kg dvakrat na dan (10 mg/kg/dan) in pri otrocih, ki tehtajo
od 30 do manj kot 50 kg, je priporočeni največji odmerek 4 mg/kg dvakrat na dan (8 mg/kg/dan), čeprav je bil v odprtih študijah (glejte poglavji 4.8 in 5.2) pri majhnem številu takšnih otrok, ki tehtajo od 30 do manj kot 50 kg, uporabljen odmerek do 6 mg/kg dvakrat na dan (12 mg/kg/dan).
Preglednice spodaj vsebujejo primere volumnov raztopine za infundiranje na uporabo glede na predpisani odmerek in telesno maso. Natančen volumen raztopine za infundiranje je treba izračunati glede na dejansko telesno maso otroka.
Odmerki dopolnilnega zdravljenja, ki jih je treba jemati dvakrat na dan, za otroke od 2. leta starosti, ki tehtajo od 10 kg do manj kot 20 kg
| Teden | 1. teden | 2. teden | 3. teden | 4. teden | 5. teden | 6. teden | |
| Predpisani odmerek | 0,1 ml/kg(1 mg/kg) začetni odmerek | 0,2 ml/kg(2 mg/kg) | 0,3 ml/kg(3 mg/kg) | 0,4 ml/kg(4 mg/kg) | 0,5 ml/kg(5 mg/kg) | 0,6 ml/kg(6 mg/kg) največji priporočeniodmerek | |
| Telesna masa | Uporabljena količina | ||||||
| 10 kg | 1 ml(10 mg) | 2 ml(20 mg) | 3 ml(30 mg) | 4 ml(40 mg) | 5 ml(50 mg) | 6 ml(60 mg) | |
| 15 kg | 1,5 ml(15 mg) | 3 ml(30 mg) | 4,5 ml(45 mg) | 6 ml(60 mg) | 7,5 ml(75 mg) | 9 ml(90 mg) | |
Odmerki dopolnilnega zdravljenja, ki jih je treba jemati dvakrat na dan, za otroke in mladostnike, ki tehtajo od 20 kg do manj kot 30 kg
| Teden | 1. teden | 2. teden | 3. teden | 4. teden | 5. teden | |
| Predpisani odmerek | 0,1 ml/kg(1 mg/kg) začetni odmerek | 0,2 ml/kg(2 mg/kg) | 0,3 ml/kg(3 mg/kg) | 0,4 ml/kg(4 mg/kg) | 0,5 ml/kg(5 mg/kg) največji priporočeniodmerek | |
| Telesna masa | Uporabljena količina | |||||
| 20 kg | 2 ml(20 mg) | 4 ml(40 mg) | 6 ml(60 mg) | 8 ml(80 mg) | 10 ml(100 mg) | |
| 25 kg | 2,5 ml(25 mg) | 5 ml(50 mg) | 7,5 ml(75 mg) | 10 ml(100 mg) | 12,5 ml(125 mg) | |
Odmerki dopolnilnega zdravljenja, ki jih je treba jemati dvakrat na dan za otroke in mladostnike, ki tehtajo od 30 kg do manj kot 50 kg
| Teden | 1. teden | 2. teden | 3. teden | 4. teden |
| Predpisani odmerek | 0,1 ml/kg(1 mg/kg) začetni odmerek | 0,2 ml/kg(2 mg/kg) | 0,3 ml/kg(3 mg/kg) | 0,4 ml/kg(4 mg/kg)največji priporočeni odmerek |
| Telesna masa | Uporabljena količina | |||
| 30 kg | 3 ml (30 mg) | 6 ml (60 mg) | 9 ml (90 mg) | 12 ml (120 mg) |
| 35 kg | 3,5 ml (35 mg) | 7 ml (70 mg) | 10,5 ml (105 mg) | 14 ml (140 mg) |
| 40 kg | 4 ml (40 mg) | 8 ml (80 mg) | 12 ml (120 mg) | 16 ml (160 mg) |
| 45 kg | 4,5 ml (45 mg) | 9 ml (90 mg) | 13,5 ml (135 mg) | 18 ml (180 mg) |
Začetek zdravljenja z lakozamidom z začetnim (polnilnim) odmerkom (začetno samostojno zdravljenje ali prehod na samostojno zdravljenje parcialnih napadov ali dopolnilno zdravljenje parcialnih
napadov ali primarno generaliziranih tonično-kloničnih napadov)
Pri mladostnikih in otrocih, ki tehtajo 50 kg ali več, in odraslih lahko zdravljenje z lakozamidom začnemo tudi z enkratnim začetnim (polnilnim) odmerkom 200 mg, ki mu po približno 12 urah sledi vzdrževalni režim odmerjanja 100 mg dvakrat na dan (200 mg/dan).
Kasnejše prilagajanje odmerka se opravi glede na odziv posameznega bolnika in njegovo prenašanje zdravila, kot je opisano zgoraj. Začetni (polnilni) odmerek lahko dajemo bolnikom v primerih, ko zdravnik ugotovi, da sta zagotovljena hiter doseg stanja dinamičnega ravnovesja koncentracije lakozamida v plazmi in terapevtski učinek. Odmerek se mora dati pod zdravniškim nadzorom, pri čemer je treba upoštevati možnost povečanja incidence resnih srčnih aritmij in neželenih učinkov na centralni živčni sistem (glejte poglavje 4.8). Dajanja začetnega (polnilnega) odmerka niso preučevali pri akutnih stanjih, kot je status epilepticus.
Prekinitev zdravljenja
Če je treba uporabo lakozamida prekiniti, je priporočljivo postopno zmanjševanje odmerka v tedenskih korakih po 4 mg/kg/dan (za bolnike s telesno maso manj kot 50 kg) ali 200 mg/dan (za bolnike s telesno maso 50 kg ali več) pri bolnikih, ki so dosegli odmerek lakozamida ≥ 6 mg/kg/dan oziroma ≥ 300 mg/dan. Če je to medicinsko potrebno, pride v poštev počasnejše zmanjševanje v tedenskih zmanjševanjih za 2 mg/kg/dan ali 100 mg/dan. Pri bolnikih, pri katerih se razvije resna srčna aritmija, je treba opraviti klinično oceno razmerja korist/tveganje in po potrebi prekiniti uporabo lakozamida.
Posebne populacije
Starejši (starejši od 65 let)
Pri starejših bolnikih zmanjšanje odmerka ni potrebno. Pri starejših bolnikih je treba upoštevati zmanjšan ledvični očistek zaradi starosti in povečanje AUC (glejte naslednji odstavek ‘Bolniki z ledvično okvaro' in poglavje 5.2). Na voljo so omejeni klinični podatki o epilepsiji pri starejših bolnikih zlasti pri odmerkih večjih od 400 mg/dan (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.1).
Bolniki z ledvično okvaro
Pri blagi in zmerni ledvični okvari prilagoditev odmerka pri odraslih in pediatričnih bolnikih ni potrebna (CLCR > 30 ml/min). Pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo 50 kg ali več, in pri odraslih bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro lahko uporabimo začetni (polnilni) odmerek 200 mg, vendar moramo biti pri nadaljnji titraciji odmerka (> 200 mg na dan) previdni.
Pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo 50 kg ali več, in pri odraslih bolnikih s hudo ledvično okvaro (CLCR ≤ 30 ml/min) ali s končno ledvično odpovedjoje priporočeni največji odmerek 250 mg/dan, pri
titraciji odmerka pa je potrebna previdnost. Če je indiciran začetni (polnilni) odmerek, moramo uporabiti začetni odmerek 100 mg, ki mu sledi režim odmerjanja 50 mg dvakrat na dan v prvem tednu. Pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo manj kot 50 kg, s hudo ledvično okvaro (CLCR ≤ 30 ml/min) in pri tistih s končno ledvično odpovedjo je priporočeno 25-% zmanjšanje največjega odmerka. Pri vseh bolnikih na dializi je priporočljivo takoj po koncu dialize dati dodatno še 50 % razdeljenega dnevnega odmerka. Pri zdravljenju bolnikov s končno ledvično odpovedjo je potrebna previdnost, saj je na voljo malo kliničnih izkušenj, poleg tega se akumulira presnovek (z neznano farmakološko aktivnostjo).
Bolniki z jetrno okvaro
Pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo 50 kg ali več, in pri odraslih bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro je priporočeni največji odmerek 300 mg/dan.
Pri teh bolnikih je pri titraciji odmerka potrebna previdnost, če je hkrati prisotna tudi ledvična okvara. Pri mladostnikih in odraslih, ki tehtajo 50 kg ali več, lahko uporabimo začetni (polnilni)
odmerek 200 mg, vendar moramo biti pri nadaljnji titraciji odmerka (> 200 mg na dan) previdni. Na podlagi podatkov, pridobljenih pri odraslih bolnikih, je treba pri pediatričnih bolnikih, ki tehtajo manj kot 50 kg, z blago do zmerno jetrno okvaro uporabiti 25-% zmanjšanje največjega odmerka. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter farmakokinetike lakozamida niso preučevali (glejte poglavje 5.2).
Odraslim in pediatričnim bolnikom s hudo okvaro jeter lahko dajemo lakozamid samo takrat, ko se predvideva, da bo pričakovana terapevtska korist odtehtala možna tveganja. Med skrbnim spremljanjem aktivnosti bolezni in možnih neželenih učinkov pri bolniku bo morda potrebna prilagoditev odmerka.
Pediatrična populacija
Uporaba lakozamida ni priporočljiva pri otrocih, mlajših od 4 let, za zdravljenje primarnih generaliziranih tonično-kloničnih napadov in otrocih, mlajših od 2 let, za zdravljenje napadov parcialnega izvora, ker je na voljo malo podatkov o varnosti in učinkovitosti za ti starostni skupini.
Otroci (od 2. leta starosti) in mladostniki, ki tehtajo manj kot 50 kg
Odmerek se določi glede na telesno težo.
Samostojno zdravljenje (pri parcialnih napadih)
Priporočeni začetni odmerek je 1 mg/kg dvakrat na dan (2 mg/kg/dan), ki ga je treba po enem tednu povečati na začetni terapevtski odmerek 2 mg/kg dvakrat na dan (4 mg/kg/dan).
Glede na odziv in prenašanje zdravila se lahko vzdrževalni odmerek nadalje vsak teden poveča
za 1 mg/kg dvakrat na dan (2 mg/kg/dan). Odmerek je treba postopoma povečevati, dokler ni dosežen optimalni odziv. Uporabiti je treba najmanjši učinkovit odmerek. Pri otrocih, ki tehtajo od 10 kg do manj kot 40 kg, je priporočen največji odmerek do 6 mg/kg dvakrat na dan (12 mg/kd/dan). Pri otrocih, ki tehtajo od 40 do manj kot 50 kg je priporočen največji odmerek 5 mg/kg dvakrat na dan (10 mg/kg/dan).
Preglednice spodaj vsebujejo primere volumnov raztopine za infundiranje na uporabo, glede na predpisani odmerek in telesno maso. Natančen volumen raztopine za infundiranje je treba izračunati glede na dejansko telesno maso otroka.
Odmerki pri zdravljenju parcialnih napadov, pri otrocih od 2. leta starosti, ki tehtajo od 10 kg do manj kot 40 kg, ki jih je treba vzeti dvakrat na dan:
| Teden | 1. teden | 2. teden | 3. teden | 4. teden | 5. teden | 6. teden | |
| Predpisani odmerek | 0,1 ml/kg(1 mg/kg) začetni odmerek | 0,2 ml/kg(2 mg/kg) | 0,3 ml/kg(3 mg/kg) | 0,4 ml/kg(4 mg/kg) | 0,5 ml/kg(5 mg/kg) | 0,6 ml/kg(6 mg/kg) največjipriporočeni odmerek | |
| Telesna masa | Uporabljena količinca | ||||||
| 10 kg | 1 ml | 2 ml | 3 ml | 4 ml | 5 ml | 6 ml | |
| (10 mg) | (20 mg) | (30 mg) | (40 mg) | (50 mg) | (60 mg) | |
| 15 kg | 1,5 ml(15 mg) | 3 ml(30 mg) | 4,5 ml(45 mg) | 6 ml(60 mg) | 7,5 ml(75 mg) | 9 ml(90 mg) |
| 20 kg | 2 ml(20 mg) | 4 ml(40 mg) | 6 ml(60 mg) | 8 ml(80 mg) | 10 ml(100 mg) | 12 ml(120 mg) |
| 25 kg | 2,5 ml(25 mg) | 5 ml(50 mg) | 7,5 ml(75 mg) | 10 ml(100 mg) | 12,5 ml(125 mg) | 15 ml(150 mg) |
| 30 kg | 3 ml(30 mg) | 6 ml(60 mg) | 9 ml(90 mg) | 12 ml(120 mg) | 15 ml(150 mg) | 18 ml(180 mg) |
| 35 kg | 3.5 ml(35 mg) | 7 ml(70 mg) | 10.5 ml(105 mg) | 14 ml(140 mg) | 17.5 ml(175 mg) | 21 ml(210 mg) |
Odmerki pri zdravljenju parcialnih napadov, pri otrocih in mladostnikih, ki tehtajo od 40 kg do manj kot 50 kg(1), ki jih je treba vzeti dvakrat na dan:
| Teden | 1. teden | 2. teden | 3. teden | 4. teden | 5. teden | |
| Predpisani odmerek | 0,1 ml/kg(1 mg/kg) začetni odmerek | 0,2 ml/kg(2 mg/kg) | 0,3 ml/kg(3 mg/kg) | 0,4 ml/kg(4 mg/kg) | 0,5 ml/kg(5 mg/kg) največjipriporočeni odmerek | |
| Telesna masa | Uporabljena količina | |||||
| 40 kg | 4 ml(40 mg) | 8 ml(80 mg) | 12 ml(120 mg) | 16 ml(160 mg) | 20 ml(200 mg) | |
| 45 kg | 4,5 ml(45 mg) | 9 ml(90 mg) | 13,5 ml(135 mg) | 18 ml(180 mg) | 22,5 ml(225 mg) | |
(1) Odmerek pri mladostnikih, ki tehtajo 50 kg ali več, je enak kot pri odraslih.
Začetni (polnilni) odmerek
Pri otrocih niso preučevali uporabe začetnega (polnilnega) odmerka. Uporaba začetnega (polnilnega) odmerka pri mladostnikih in otrocih, ki tehtajo manj kot 50 kg ni priporočena.
Način uporabe
Raztopino za infundiranje infundiramo dvakrat na dan 15 do 60 minut. Zaželjeno trajanje infuzije za aplikacijo > 200 mg na infuzijo (to je > 400 mg/dan) je vsaj 30 minut.
Raztopino za infundiranje Lakozamid Accord lahko intravensko apliciramo brez dodatnega redčenja ali jo lahko redčimo z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje, raztopino glukoze 50 mg/ml (5 %) za injiciranjeali raztopino Ringerjevega laktata za injiciranje
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Znan atrioventrikularni blok druge ali tretje stopnje.
Samomorilno razmišljanje in vedenje
Pri bolnikih, ki so se zaradi različnih indikacij zdravili z antiepileptiki, so poročali o samomorilnem razmišljanju in vedenju. Majhno povečanje tveganja za pojav samomorilnega razmišljanja in vedenja je pokazala tudi metaanaliza randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih študij antiepileptikov. Mehanizem tveganja še ni znan, vendar razpoložljivi podatki ne izključujejo možnosti povečanega tveganja za lakozamid.
Zato je treba bolnike med zdravljenjem nadzirati glede znakov samomorilnega razmišljanja in vedenja ter razmisliti o ustreznem zdravljenju. Bolnikom (in skrbnikom bolnikov) je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo znaki samomorilnega razmišljanja ali vedenja (glejte poglavje 4.8).
Srčni ritem in prevodnost
V kliničnih študijah so pri zdravljenju z lakozamidom opazili z odmerkom povezano podaljšanje PR intervala. Lakozamid je treba uporabljati previdno pri bolnikih z obstoječimi proaritmičnimi stanji, kot so bolniki z znanimi motnjami prevodnosti ali resnimi srčnimi obolenji (npr. miokardna ishemija/infarkt, srčno popuščanje, strukturna srčna obolenja ali srčne natrijeve kanalopatije) ali pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki vplivajo na prevodnost srca, vključno z antiaritmiki in antiepileptiki, ki zavirajo natrijeve kanalčke (glejte poglavje 4.5) in pri starejših bolnikih.
Preden povečamo odmerek lakozamida nad 400 mg/dan in potem ko je lakozamid titriran do dinamičnega ravnovesja je pri teh bolnikih potrebno izvesti elektrokardiogram (EKG).
V kliničnih študijah lakozamida, nadzorovanih s placebom, pri bolnikih z epilepsijo o atrijski fibrilaciji ali undulaciji niso poročali. O obojem pa so poročali v odprtih kliničnih študijah epilepsije in v izkušnjah, dobljenih v obdobju trženja.
V obdobju postmarketinških izkušenj so poročali o atrioventrikularnem bloku (vključno z atrioventrikularnim blokom druge ali višje stopnje). Pri bolnikih s proaritmičnimi stanji so poročali o ventrikularnih tahiaritmijah. V redkih primerih so ti dogodki vodili v asistolo, srčni zastoj in smrt pri bolnikih z osnovnimi proaritmičnimi stanji.
Bolniki morajo biti seznanjeni s simptomi srčnih aritmij (npr. počasen, hiter ali nepravilen srčni utrip, palpitacije, zasoplost, občutek lahke glave, omedlevica). Bolnikom se mora svetovati, da ob pojavu teh simptomov takoj poiščejo zdravniško pomoč.
Omotica
Zdravljenje z lakozamidom je povezano z omotico, kar lahko poveča pojav naključnih poškodb ali padcev. Bolnikom je zato treba svetovati naj bodo previdni, dokler ne poznajo možnih neželenih učinkov zdravila pri sebi (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo vsebuje 2,6 mmol (ali 59,8 mg) natrija na vialo, kar moramo upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje 2,6 mmol (ali 60 mg) natrija na vialo, kar je enako 3 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g. To je treba upoštevati pri bolnikih na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.
Možnost za nov pojav ali poslabšanje miokloničnih napadov
O novem pojavu ali poslabšanju miokloničnih napadov so poročali tako pri odraslih kot pri pediatričnih bolnikih s PGTCS, zlasti med titriranjem odmerka. Pri bolnikih z več kot eno vrsto
napadov je treba pretehtati opažene koristi obvladovanja ene vrste napadov glede na morebitno ugotovljeno poslabšanje druge vrste napadov.
Potencialno elektroklinično poslabšanje pri specifičnih epileptičnih sindromih pri pediatrični populaciji.
Varnost in učinkovitost lakozamida pri pediatričnih bolnikih s sindromi epilepsije, pri katerih lahko sočasno pride do fokalnih in generaliziranih napadov, nista bili dokazani.
Pomožne snovi
Zdravilo Lakozamid Accord vsebuje sojin lecitin, zato je potrebna previdnost pri bolnikih, ki so alergični na arašide ali sojo.
Lakozamid je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki se že zdravijo z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo PR interval (vključno z antiepileptiki, ki zavirajo natrijeve kanalčke), ter pri bolnikih, ki se zdravijo z antiaritmiki. Vendar pa analiza podskupin v kliničnih študijah ni pokazala povečane stopnje podaljšanja PR intervala pri bolnikih, ki so sočasno jemali karbamazepin ali lamotrigin.
Podatki in vitro
V splošnem podatki kažejo, da ima lakozamid majhen potencial medsebojnega delovanja z drugimi zdravili. Študije in vitro kažejo, da lakozamid v plazemskih koncentracijah, izmerjenih v kliničnih študijah, ne inducira encimov CYP1A2, CYP2B6 in CYP2C9 ter ne zavira encimov CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 in CYP2E1. Študija in vitro je pokazala, da se lakozamid v črevesju ne prenaša preko glikoproteina P. Podatki in vitro kažejo, da so encimi CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4 sposobni katalizirati nastanek O-desmetilnega presnovka.
Podatki in vivo
Lakozamid ne zavira in ne inducira CYP2C19 in CYP3A4 v klinično pomembnem obsegu. Lakozamid ni vplival na AUC midazolama (ki se metabolizira s CYP3A4, odmerek lakozamida
200 mg dvakrat na dan), nekoliko pa se je povečala Cmax midazolama (30 %). Lakozamid ni vplival na farmakokinetiko omeprazola (ki se metabolizira s CYP2C19 in CYP3A4, odmerek
lakozamida 300 mg dvakrat na dan).
Omeprazol, zaviralec CYP2C19, (40 mg enkrat na dan) ni povečal klinično pomembnih sprememb v izpostavljenosti lakozamida. Glede na to zmerni zaviralci CYP2C19 malo verjetno vplivajo na sistemsko izpostavljenost lakozamida do klinično pomembnega obsega.
Pri sočasnem zdravljenju z močnimi zaviralci CYP2C9 (npr. flukonazol) in CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) moramo biti previdni, saj lahko povzročijo povečano sistemsko izpostavljenost lakozamida. Čeprav te interakcije in vivo niso bile ugotovljene, so na podlagi podatkov in vitro možne.
Močni induktorji encimov, kot sta rifampicin ali šentjanževka (Hypericum perforatum) lahko zmerno zmanjšata sistemsko izpostavljenost lakozamidu. Ob začetku ali prekinitvi zdravljenja z omenjenimi induktorji encimov je zato potrebna previdnost.
Antiepileptiki
V študijah medsebojnega delovanja z drugimi zdravili, lakozamid ni pomembno vplival na plazemske koncentracije karbamazepina in valprojske kisline, prav tako ob uporabi karbamazepina in valprojske kisline plazemske koncentracije lakozamida niso bile spremenjene. S farmakokinetično analizo populacije, pri različnih starostnih skupinah, so ocenili, da sočasno zdravljenje z drugimi antiepileptiki, ki so znani induktorji encimov (različni odmerki karbamazepina, fenitoina,
fenobarbitala), zmanjša skupno sistemsko izpostavljenost lakozamida za 25 % pri odraslih in 17 % pri pediatričnih bolnikih.
Peroralni kontraceptivi
V študiji medsebojnega delovanja z drugimi zdravili niso opazili klinično pomembnih interakcij med lakozamidom in peroralnima kontraceptivoma etinilestradiolom in levonorgestrelom. Pri sočasni uporabi s progesteronom ni bilo vpliva na njegove koncentracije.
Drugo
Študije medsebojnega delovanja z drugimi zdravili so pokazale, da lakozamid nima vpliva na farmakokinetiko digoksina, opazili pa niso niti klinično pomembnih interakcij med lakozamidom in metforminom.
Sočasna uporaba varfarina in lakozamida ne povzroči klinično pomembne spremembe v farmakokinetiki in farmakodinamiki varfarina.
Čeprav farmakokinetičnih podatkov o medsebojnem delovanju lakozamida z alkoholom ni na voljo, se farmakodinamičnih učinkov ne more izključiti.
Manj kot 15 % lakozamida se veže na beljakovine, zato klinično pomembne interakcije z drugimi zdravili zaradi kompeticije za vezavna mesta na beljakovinah niso verjetne.
Ženske v rodni dobi
Zdravnik se mora z ženskami v rodni dobi, ki jemljejo lakozamid, pogovoriti o načrtovanju družine in kontracepciji (glejte Nosečnost).
Če se ženska odloči zanositi, je treba uporabo lakozamida skrbno ponovno oceniti. Nosečnost
Tveganje, povezano z epilepsijo, in antiepileptiki na splošno
Pri vseh antiepileptikih se je pokazalo, da je pri potomcih zdravljenih žensk z epilepsijo, prevalenca malformacij dva- do trikrat večja kot pri normalni populaciji, kjer je ta približno 3 %. Pri zdravljenih bolnicah so opazili povečanje števila malformacij pri ženskah, ki jemljejo hkrati več zdravil. V kolikšni meri je za to odgovorno zdravljenje in/ali sama bolezen, ni pojasnjeno.
Učinkovitega antiepileptičnega zdravljenja ne smemo prekiniti, ker lahko poslabšanje bolezni škodi tako materi kot tudi plodu.
Tveganje, povezano z lakozamidom
O uporabi lakozamida pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. Študije na živalih, pri podganah ali kuncih, niso pokazale teratogenih učinkov, vendar so pri podganah in kuncih opazili embriotoksičnost pri odmerkih, ki so bili toksični tudi za mater (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Lakozamida bolnica ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno (če korist za mater nedvomno odtehta možno tveganje za otroka). Če se ženska odloči, da bo zanosila, je treba uporabo tega zdravila ponovno ovrednotiti.
Dojenje
Lakozamid se izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/dojenčka ne moremo izključiti. Priporoča se, da se v času zdravljenja z lakozamidom prekine z dojenjem.
Plodnost
Pri samcih in samicah podgan niso opazili neželenih učinkov na plodnost ali na sposobnost razmnoževanja pri odmerkih, ki povzročijo plazemsko izpostavljenost (AUC) do približno 2-krat plazemske AUC pri ljudeh pri največjem priporočenem odmerku za človeka.
Lakozamid ima blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zdravljenje z lakozamidom lahko povzroči omotico ali zamegljen vid.
V skladu s tem je treba bolnikom svetovati, da ne vozijo ali upravljajo s potencialno nevarnimi stroji, dokler ne poznajo možnih neželenih učinkov lakozamida na njihovo sposobnost izvajanja omenjenih aktivnosti.
Povzetek varnostnega profila
Na osnovi analiz združenih, s placebom nadzorovanih kliničnih študij pri dopolnilnem zdravljenju pri 1308 bolnikih s parcialnimi napadi, so vsaj o enem neželenem učinku poročali pri skupaj 61,9 % bolnikov, ki so randomizirano jemali lakozamid, in pri 35,2 % bolnikov, ki so randomizirano jemali placebo. Neželeni učinki, o katerih so pri zdravljenju z lakozamidom najpogosteje poročali (≥ 10 %), so bili omotica, glavobol, slabost in dvojni vid. Učinki so bili po intenziteti običajno blagi do zmerni. Nekateri so bili odvisni od odmerka in so se po zmanjšanju odmerka ublažili. Incidenca in resnost neželenih učinkov, povezanih s centralnim živčnim sistemom in prebavili, sta se običajno s časom zmanjševali.
V vseh nadzorovanih študijah je zdravljenje zaradi neželenih učinkov prekinilo 12,2 % bolnikov, ki so randomizirano jemali lakozamid, in 1,6 % bolnikov, ki so randomizirano jemali placebo. Neželeni učinek, zaradi katerega so bolniki najpogosteje prekinili zdravljenje z lakozamidom, je bila omotica. Incidenca neželenih učinkov na centralni živčni sistem, kot je omotica, je lahko po začetnem (polnilnem) odmerku višja.
Na osnovi analize podatkov dobljenih pri klinični študiji ne-inferiornega samostojnega zdravljenja, kjer so primerjali lakozamid s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem, sta bila glavobol in omotica neželena učinka, o katerih so pri lakozamidu najpogosteje poročali (≥ 10 %). Stopnja prekinitev zaradi neželenih učinkov je bila 10,6 % za bolnike, ki so se zdravili lakozamidom in 15,6 % za bolnike, ki so se zdravili s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem.
Varnostni profil lakozamida, o katerem so poročali v študiji, izvedeni pri bolnikih, starih 4 leta in več z idiopatsko generalizirano epilepsijo s primarno generaliziranimi tonično-kloničnimi napadi (PGTCS), se je ujemal z varnostnim profilom, o katerem so poročali v združenih, s placebom nadzorovanih kliničnih študijah pri parcialnih napadih. Dodatna neželena učinka, opažena pri bolnikih s PGTCS, sta bila mioklonična epilepsija (2,5 % v skupini z lakozamidom in 0 % v skupini s placebom) in ataksija (3,3 % v skupini z lakozamidom in 0 % v skupini s placebom). Najpogosteje poročana neželena učinka sta bila omotica in zaspanost. Najpogostejša neželena učinka, ki sta bila vzrok prekinitve zdravljenja z lakozamidom, sta bila omotica in samomorilne misli. Stopnja prekinitve zaradi neželenih učinkov je bila 9,1 % v skupini, ki je prejemala lakozamid in 4,1 % v skupini, ki je prejemala placebo.
Tabeliran seznam neželenih učinkov
V spodnji preglednici je prikazana pogostnost neželenih učinkov, o katerih so poročali v kliničnih študijah in v izkušnjah dobljenih v obdobju trženja. Pogostnost je navedena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) in neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V vsaki od skupin pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| organski sistem | zelo pogosti | pogosti | občasni | neznana |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | agranulocitoza(1) | |||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost na zdravilo(1) | reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi(DRESS)(1,2) | ||
| Psihiatrične | depresija | agresija | ||
| motnje | stanje zmedenosti | agitacija(1) | ||
| nespečnost(1) | evforično | |||
| razpoloženje(1) | ||||
| psihotična | ||||
| motnja(1) | ||||
| poskus | ||||
| samomora(1) | ||||
| samomorilno | ||||
| razmišljanje | ||||
| halucinacije(1) | ||||
| Bolezni živčevja | omotica | mioklonični | sinkopa(2) | konvulzije |
| glavobol | napadi(3) | motnje | ||
| ataksija | koordinacije | |||
| motnje ravnotežja | diskinezija | |||
| motnje spomina | ||||
| kognitivna motnja | ||||
| zaspanost | ||||
| tremor | ||||
| nistagmus | ||||
| hipoestezija | ||||
| disartrija | ||||
| motnje pozornosti | ||||
| parestezija | ||||
| Očesne bolezni | diplopija | zamegljen vid | ||
| Ušesne bolezni,vključno z motnjami labirinta | vrtoglavica tinitus | |||
| Srčne bolezni | atrioventrikularniblok(1,2) | ventrikularna tahiaritmija (1) | ||
| bradikardija(1,2) | ||||
| atrijska | ||||
| fibrilacija(1,2) | ||||
| atrijska | ||||
| undulacija(1,2) | ||||
| Bolezni prebavil | slabost | bruhanje zaprtost flatulenca dispepsija suha ustadriska | ||
| Bolezni jeter, | odstopanja od | |||
| žolčnika in | normalnih | |||
| žolčevodov | vrednosti preiskav | |||
| jetrne funkcije(2), | ||||
| povišane vrednosti |
| jetrnih encimov (> 2x ULN) (1) | ||||
| Bolezni kože in podkožja | pruritus izpuščaj(1) | angioedem(1) urtikarija(1) | Stevens-Johnsonov sindrom(1)toksičnaepidermalna nekroliza(1) | |
| Bolezni mišično- skeletnega sistemain vezivnega tkiva | mišični spazmi | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | težave pri hoji astenija utrujenost razdražljivost občutek pijanosti bolečina alinelagodje na mestu infundiranja(4)draženje(4) | eritem(4) | ||
| Poškodbe, zastrupitve inzapleti pri posegih | padeckožna laceracija kontuzija |
(1) Neželeni učinki o katerih so poročali v obdobju trženja.
(2) Glejte opis izbranih neželenih učinkov.
(3) Neželeni učinki, o katerih so poročali v študijah PGTCS.
(4) Lokalni neželeni učinki povezani z intravensko uporabo.
Opis izbranih neželenih učinkov
Uporaba lakozamida je povezana s podaljšanjem PR intervala, ki je odvisno od odmerka. Pojavijo se lahko neželeni učinki, povezani s podaljšanjem PR intervala (npr. atrioventrikularni blok, sinkopa, bradikardija).
V dopolnilnih kliničnih študijah pri bolnikih z epilepsijo je bila incidenca atrioventrikularnega bloka prve stopnje opredeljena kot občasni neželeni učinek, ki se je pojavil pri 0,7 %, 0 %, 0,5 %
oziroma 0 % bolnikov, ki so jemali lakozamid v odmerku 200 mg, 400 mg, 600 mg oziroma placebo. Atrioventrikularni blok druge ali višje stopnje se v teh študijah ni pojavil. Vendar pa so v obdobju trženja poročali o primerih atrioventrikularnega bloka druge in tretje stopnje, povezanih z zdravljenjem z lakozamidom. V klinični študiji samostojnega zdravljenja, kjer so primerjali lakozamid s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem, je bilo povečano podaljšanje PR intervala primerljivo med lakozamidom in karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem.
Incidenca sinkope o kateri so poročali pri združenih kliničnih študijah dopolnilnega zdravljenja je opredeljena kot občasen neželeni učinek, incidenci pa se med bolniki z epilepsijo
(0,1 %), ki se zdravijo z lakozamidom (n=944), in bolniki z epilepsijo (0,3 %), ki prejemajo placebo (n=364), nista razlikovali. V klinični študiji samostojnega zdravljenja, kjer so primerjali lakozamid s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem, so o sinkopi poročali pri 7/444 (1,6 %) bolnikih, ki so prejemali lakozamid in pri 1/442 (0,2 %) bolnikih, ki so prejemali karbamazepin z nadzorovanim sproščanjem.
V kratkotrajnih kliničnih študijah o atrijski fibrilaciji ali undulaciji niso poročali. O obojem pa so poročali v odprtih študijah epilepsije in v izkušnjah dobljenih v obdobju trženja.
Odstopanja od normalnih vrednosti laboratorijskih preiskav
Pri odraslih bolnikih s parcialnimi napadi, ki so sočasno jemali 1 do 3 antiepileptike, so pri s placebom kontroliranih kliničnih študijah z lakozamidom opazili odstopanja od normalnih vrednosti preiskav jetrne funkcije. Povišane vrednosti ALT na ≥ 3x zgornjo mejo normalnih vrednosti (ULN- upper limit of normal), so se pojavile pri 0,7 % (7/935) bolnikov, ki so jemali lakozamid, in pri 0 % (0/356)
bolnikov, ki so jemali placebo.
Preobčutljivostne reakcije, kjer je prizadetih več organskih sistemov hkrati
Pri bolnikih, ki so se zdravili z nekaterimi antiepileptiki, so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, ki so prizadele več organskih sistemov hkrati (znanih tudi kot reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS). Te reakcije se izražajo različno, značilna pa sta povišana telesna temperatura in izpuščaj. Reakcije se lahko povezuje z vključitvijo različnih organskih sistemov. Če obstaja sum za preobčutljivostne reakcije, kjer je prizadetih več organskih sistemov hkrati, moramo zdravljenje z lakozamidom prekiniti.
Pediatrična populacija
Varnostni profil lakozamida v študijah, nadzorovanih s placebom (
255 bolnikov od 1 meseca starosti do manj kot 4 let in 343 bolnikov od 4 let do manj kot 17 let ), in v odprtih kliničnih študijah (847 bolnikov, starih od 1 meseca do 18 let ali manj) pri dopolnilnem zdravljenju pri pediatričnih bolnikih s parcialnimi napadi je bil skladen z varnostnim profilom opaženim pri odraslih. Ker so podatki, ki so na voljo pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 2 let, omejeni, lakozamid ni indiciran za to starostno skupino. Dodatni neželeni učinki, opaženi pri pediatrični populaciji, so bili pireksija, nazofaringitis, faringitis, zmanjšan apetit, nenormalno vedenje in letargija. O somnolenci so pogosteje poročali pri pediatrični populaciji (≥ 1/10) kot pri odrasli populaciji (≥ 1/100 do < 1/10).
Starejša populacija
V študiji samostojnega zdravljenja, kjer so primerjali lakozamid s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem, se zdi, da so vrste neželenih učinkov povezane z lakozamidom pri starejših bolnikih (≥ 65 let) podobne tistim, ki so jih opazili pri bolnikih, mlajših od 65 let. Vendar pa so pri starejših
bolnikih poročali o višji incidenci (≥ 5 % razlika) padcev, diareje in tremorja v primerjavi z mlajšimi odraslimi bolniki. Najpogosteje poročan neželeni učinek, povezan s srcem, pri starejših v primerjavi z mlajšo odraslo populacijo je bil atrioventrikularni blok prve stopnje. O tem so pri lakozamidu poročali pri
4,8 % (3/62) starejših bolnikov v primerjavi z 1,6 % (6/382) mlajšimi odraslimi bolniki. Stopnja prekinitev zaradi neželenih učinkov, opaženih pri lakozamidu, je bila 21,0 % (13/62) pri starejših bolnikih v primerjavi z 9,2 % (35/382) pri mlajših odraslih bolnikih. Te razlike med starejšimi in mlajšimi odraslimi bolniki so bile podobne tistim opaženih v aktivni primerjalni skupini.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
Simptomi, opaženi po nenamernem ali namernem prevelikem odmerjanju lakozamida, so povezani predvsem s centralnim živčnim sistemom in prebavili.
-
Vrste neželenih učinkov, ki so se pojavili pri bolnikih, ki so bili izpostavljeni odmerkom
nad 400 mg pa do 800 mg se klinično niso razlikovali od tistih, ki so se pojavili pri bolnikih, ki so jemali priporočene odmerke lakozamida.
-
Neželeni učinki, o katerih so poročali po vnosu več kot 800 mg so omotica, navzea, bruhanje, epileptični napadi (generalizirani tonično-klonični napadi, status epilepticus). Opazili so tudi motnje prevodnosti srca, šok in komo. Poročali so o smrtnih primerih pri bolnikih, ki so vzeli akutni, enkratni, prevelik odmerek nekaj gramov lakozamida.
Obvladovanje prevelikega odmerjanja
Specifičnega antidota ob prevelikem odmerjanju lakozamida ni na voljo. Zdravljenje prevelikega odmerjanja lakozamida mora vključevati splošne podporne ukrepe, po potrebi lahko tudi dializo (glejte poglavje 5.2).
Farmakološke lastnosti - Lakozamid 10 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: antiepileptiki, drugi antiepileptiki, oznaka ATC: N03AX18 Mehanizem delovanja
Učinkovina lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoksipropionamid) je delujoča aminokislina. Natančen mehanizem, preko katerega lakozamid doseže svoj antiepileptični učinek pri ljudeh, še ni natančno pojasnjen. Elektrofiziološke študije in vitro so pokazale, da lakozamid selektivno poveča počasno inaktivacijo napetostno odvisnih natrijevih kanalčkov, kar povzroči stabilizacijo hiperekscitabilnih nevronskih membran.
Farmakodinamični učinki
Na širokem spektru živalskih modelov s parcialnimi in primarno generaliziranimi napadi so pokazali, da lakozamid varuje pred epileptičnimi napadi in zakasni razvoj epileptogenih sprememb.
V nekliničnih poskusih je lakozamid v kombinaciji z levetiracetamom, karbamazepinom, fenitoinom, valproatom, lamotriginom, topiramatom ali gabapentinom pokazal sinergistične ali aditivne antikonvulzivne učinke.
Klinična učinkovitost in varnost (parcialni napadi) Odrasla populacija
Samostojno zdravljenje
Učinkovitost lakozamida pri samostojnem zdravljenju je bila ugotovljena v dvojno slepi, z vzporednimi skupinami, ne-inferiorni primerjavi s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem
pri 886 bolnikih, starih 16 let ali starejših, z na novo ali nedavno diagnosticirano epilepsijo. Bolniki so morali imeti neizzvane parcialne napade s sekundarno generalizacijo ali brez nje. Bolniki so randomizirano prejemali karbamazepin z nadzorovanim sproščanjem ali lakozamid v obliki tablet, v razmerju 1:1. Odmerek je temeljil na odzivu na odmerek in je bil v razponu od 400 do 1200 mg/dan za karbamazepin z nadzorovanim sproščanjem in od 200 do 600 mg/dan za lakozamid. Trajanje zdravljenja je bilo do 121 tednov, odvisno od odziva.
Ocenjeno razmerje 6-mesečnega obdobja brez napadov je bilo z uporabo analize preživetja po metodi Kaplan-Meier 89,8 % za bolnike, ki so se zdravili z lakozamidom in 91,1 % za bolnike, ki so se zdravili s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem. Prilagojena absolutna razlika med zdravljenji je bila -1,3 % (95 % CI: -5,5, 2,8). Ocenjeno razmerje 12-mesečnega obdobja brez napadov po metodi Kaplan-Meier je bilo 77,8 % za bolnike, ki so se zdravili z lakozamidom in 82,7 % za bolnike, ki so se zdravili s karbamazepinom z nadzorovanim sproščanjem.
Razmerje 6-mesečnega obdobja brez napadov pri starejših bolnikih, starih 65 let in več (62 bolnikov na lakozamidu, 57 bolnikov na karbamazepinu z nadzorovanim sproščanjem) je bilo med obema zdravljenima skupinama podobno. Razmerja so bila podobna tudi tistim opaženim pri celotni populaciji. Pri starejši populaciji je bil vzdrževalni odmerek lakozamida 200 mg/dan pri 55 bolnikih (88,7 %), 400 mg/dan pri 6 bolnikih (9,7 %) in pri 1 bolniku (1,6 %) se je odmerek povečal na več kot 400 mg/dan.
Prehod na samostojno zdravljenje
Učinkovitost in varnost lakozamida pri prehodu na samostojno zdravljenje je bila ocenjena iz preteklega nadzorovanega, multicentričnega, dvojno slepega, randomiziranega preskušanja. V tej študiji je bilo 425 bolnikov, starih od 16 do 70 let, z nenadzorovanimi parcialnimi napadi, ki so jemali
stabilne odmerke 1 ali 2 antiepileptikov, randomizirano za prehod na samostojno zdravljenje z lakozamidom (bodisi 400 mg/dan ali 300 mg/dan, v razmerju 3:1). Pri zdravljenih bolnikih, ki so končali titracijo in začeli s prenehanjem jemanja antiepileptikov (284 oziroma 99), je bilo v ciljnem opazovanem obdobju 70 dni samostojno zdravljenje vzdrževano pri 71,5 % oziroma 70,7 % bolnikov od 57-105 dni (mediana 71 dni).
Dopolnilno zdravljenje
Učinkovitost dopolnilnega zdravljenja z lakozamidom v priporočenih odmerkih
(200 mg/dan, 400 mg/dan) so preučevali v 3 multicentričnih, randomiziranih, s placebom nadzorovanih kliničnih študijah z 12-tedenskim obdobjem vzdrževalnega zdravljenja. Lakozamid v odmerku 600 mg/dan je bil v nadzorovanih študijah dopolnilnega zdravljenja učinkovit, vendar je bila učinkovitost podobna kot pri odmerku 400 mg/dan. Bolniki so odmerek 600 mg/dan zaradi neželenih učinkov, povezanih z osrednjim živčnim sistemom in prebavili slabše prenašali, zato odmerek
600 mg/dan ni priporočljiv. Največji priporočeni odmerek je zato 400 mg/dan. Študije, v katere je bilo vključenih 1308 bolnikov, ki so imeli v anamnezi parcialne napade v povprečju 23 let, so bile načrtovane za oceno učinkovitosti in varnosti lakozamida pri sočasnem jemanju z 1 do 3 antiepileptiki pri bolnikih z nenadzorovanimi parcialnimi napadi s sekundarno generalizacijo ali brez nje. V celoti je bil delež bolnikov, pri katerih se je pogostnost napadov zmanjšala za 50 %, pri placebu 23 %, pri bolnikih, ki so jemali lakozamid v odmerku 200 mg/dan, 34 % in pri bolnikih, ki so jemali lakozamid v odmerku 400 mg/dan, 40 %.
Farmakokinetika in varnost enkratnega začetnega (polnilnega) odmerka lakozamida za intravensko uporabo sta bili določeni z multicentrično, odprto študijo, s katero so ocenili varnost in prenašanje hitrega vnosa lakozamida z uporabo enkratnega intravenskega začetnega (polnilnega) odmerka (vključuje 200 mg), ki mu sledi peroralno odmerjanje dvakrat na dan (ekvivalentno intravenskemu odmerku) kot dopolnilno zdravljenje pri odraslih osebah, starih od 16 do 60 let, s parcialnimi napadi.
Pediatrična populacija
Parcialni napadi imajo pri otrocih od 4. leta starosti in pri odraslih podobno patofiziologijo in klinični izraz. Učinkovitost lakozamida pri otrocih, starih 2 leti in več, je bila ekstrapolirana iz podatkov za mladostnike in odrasle s parcialnimi napadi, pri katerih je bil pričakovan podoben odziv, če so za pediatrične odmerke ugotovljene prilagoditve (glejte poglavje 4.2), varnost pa je bila dokazana (glejte poglavje 4.8).
Učinkovitost, podprto z zgoraj navedenim načelom ekstrapolacije, je potrdila dvojno slepa, randomizirana, s placebom nadzorovana klinična študija. Študijo je sestavljalo 8-tedensko izhodiščno obdobje, ki mu je sledilo 6-tedensko obdobje titriranja. Primerni bolniki s stabilnim režimom odmerjanja od 1 do ≤ 3 antiepileptičnih zdravil, ki so še vedno imeli vsaj 2 parcialna napada v 4 tednih pred presejanjem, in so imeli v 8-tedenskem obdobju pred vstopom v izhodiščno obdobje obdobja brez napadov ne daljša od 21 dni, so bili randomizirani za prejemanje placeba (n = 172) ali lakozamida
(n = 171).
Odmerjanje se je začelo z odmerkom 2 mg/kg/dan pri osebah, ki so tehtale manj kot 50 kg,
ali 100 mg/dan pri osebah, ki so tehtale 50 kg ali več, razdeljenim na 2 odmerka. V obdobju titriranja so odmerke lakozamida prilagajali v korakih po 1 ali 2 mg/kg/dan pri osebah, ki so tehtale manj
kot 50 kg, oz. 50 ali 100 mg/dan pri osebah, ki so tehtale 50 kg ali več, v tedenskih intervalih, da so dosegli ciljni razpon v vzdrževalnem obdobju.
Osebe so morale doseči najmanjši ciljni odmerek za svojo kategorijo telesne mase za končne 3 dni obdobja titriranja, da so bile primerne za vstop v 10-tedensko vzdrževalno obdobje. Osebe so ostale na stabilnem odmerku lakozamida ves čas vzdrževalnega obdobja ali pa so bile umaknjene in so vstopile v slepo obdobje zmanjševanja.
Med skupino z lakozamidom in skupino s placebom so opazili statistično značilno (p = 0,0003) in klinično pomembno zmanjšanje pogostnosti parcialnih napadov na 28 dni od izhodišča
do vzdrževalnega obdobja Na podlagi analize kovariance je bilo ugotovljeno 31,72-odstotno zmanjšanje teh napadov (95-% IZ: 16.342; 44.277).
V celoti je bil delež oseb z vsaj 50-% zmanjšanjem pogostnosti parcialnih napadov na 28 dni od izhodšiča do vzdrževalnega obdobja 52,9 % v skupini z lakozamidom, v primerjavi s 33,3 % v skupini s placebom.
Kakovost življenja, ocenjena s pediatričnim vprašalnikom o kakovosti življenja (Pediatric Quality of Life Inventory), je pokazala, da so imele osebe v skupini z lakozamidom in v skupini s placebom celotno obdobje zdravljenja podobno in stabilno kakovost življenja v zvezi z zdravjem.
Klinična učinkovitost in varnost (primarno generalizirani tonično-klonični napadi)
Učinkovitost lakozamida kot dopolnilnega zdravljenja pri bolnikih, starih 4 leta ali več, z idiopatsko generalizirano epilepsijo s primarno generaliziranimi tonično-kloničnimi napadi (PGTCS) je bila ugotovljena v 24-tedenski dvojno slepi, randomizirani, s placebom nadzorovani multricentrični klinični študiji vzporednih skupin. Študija je vključevala 12-tedensko anamnezno izhodiščno obdobje, 4-tedensko prospektivno izhodiščno obdobje in 24-tedensko obdobje zdravljenja (ki je vključevalo 6- tedensko obdobje titriranja in 18-tedensko vzdrževalno obdobje). Primerni bolniki s stabilnim odmerkom 1 do 3 antiepileptikov z vsaj 3 dokumentiranimi PGTCS v 16-tedenskem združenem izhodiščnem obdobju so bili razdomizirani v razmerju 1 proti 1 za prejemanje lakozamida ali placeba (bolniki, vključeni v popolno analizo: lakozamid n = 118, placebo n = 121; od tega se je 8 bolnikov, starih ≥ 4 do < 12 let, in 16 bolnikov, starih ≥ 12 do < 18 let, zdravilo z lakozamidom, 9 bolnikov, starih ≥ 4 do < 12 let, in 16 bolnikov, starih ≥ 12 do < 18 let, pa se je zdravilo s placebom).
Bolnikom so postopoma povečevali odmerek do ciljnega vzdrževalnega odmerka 12 mg/kg/dan pri bolnikih, težkih manj kot 30 kg, 8 mg/kg/dan pri bolnikih, težkih od 30 do manj kot 50 kg, ali
400 mg/dan pri bolnikih, ki so tehtali 50 kg ali več.
| Spremenljivka učinkovitosti Parameter | Placebo N = 121 | Lakozamid N = 118 |
| Čas do drugega PGTCS | ||
| Mediana (dni) | 77,0 | - |
| 95-% IZ | 49,0, 128,0 | - |
| Lakozamid – placebo | ||
| Razmerje tveganja | 0,540 | |
| 95-% IZ | 0,377, 0,774 | |
| p-vrednost | < 0,001 | |
| Odsotnost napadov | ||
| Stratificirana Kaplan-Meierjeva ocena (%) | 17,2 | 31,3 |
| 95-% IZ | 10,4, 24,0 | 22,8, 39,9 |
| Lakozamid – placebo | 14,1 | |
| 95-% IZ | 3,2, 25,1 | |
| p-vrednost | 0,011 | |
Opomba: Za skupino, ki je prejemala lakozamid, ni bilo mogoče oceniti povprečnega časa do drugega PGTCS s Kaplan-Meierjevo metodo, ker > 50 % bolnikov do 166. dne ni imelo drugega PGTCS.
Ugotovitve v pediatrični podskupini so bile skladne z rezultati za celotno populacijo pri primarnih, sekundarnih in ostalih opazovanih dogodkih učinkovitosti.
Absorpcija
Po intravenski uporabi je Cmax dosežen ob koncu infundiranja. Plazemska koncentracija narašča sorazmerno z odmerkom pri peroralni (100 - 800 mg) in intravenski (50 - 300 mg) uporabi.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve je približno 0,6 L/kg. Na plazemske beljakovine se veže manj kot 15 % lakozamida.
Biotransformacija
95 % odmerka se izloči s sečem v obliki lakozamida in njegovih presnovkov. Presnova lakozamida ni popolnoma pojasnjena.
Glavni spojini, ki se izločata s sečem, sta nespremenjeni lakozamid (približno 40 % odmerka) in njegov O-desmetilni presnovek (manj kot 30 %).
Polarna frakcija, ki jo verjetno sestavljajo derivati serina, predstavlja približno 20 % odmerka, izločenega s sečem, v človeški plazmi pa so jo v majhnih količinah (0–2 %) določili pri nekaterih preiskovancih. V seču so našli tudi majhne količine (0,5–2 %) drugih presnovkov.
Podatki in vitro kažejo, da so encimi CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4 sposobni katalizirati nastanek O-desmetilnega presnovka, vendar glavni prispevek izoencimov in vivo ni bil potrjen. Pri primerjavi farmakokinetike preiskovancev s hitro (funkcionalen encim CYP2C19) in počasno presnovo (pomanjkanje funkcionalnega encima CYP2C19) niso opazili klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti lakozamidu. Poleg tega študija medsebojnega delovanja z omeprazolom (zaviralec
CYP2C19) ni pokazala klinično pomembnih sprememb plazemskih koncentracij lakozamida, kar kaže, da je ta presnovna pot manj pomembna. Plazemska koncentracija O-desmetil-lakozamida predstavlja približno 15 % plazemske koncentracije lakozamida. Glavni presnovek nima znane farmakološke aktivnosti.
Izločanje
Lakozamid se iz sistemskega krvnega obtoka primarno izloča z ledvično ekskrecijo in biotransformacijo. Po peroralni in intravenski aplikaciji radioaktivno označenega lakozamida so približno 95 % radioaktivnosti zaznali v seču in manj kot 0,5 % v blatu. Biološka razpolovna doba izločanja lakozamida je približno 13 ur. Farmakokinetika je sorazmerna z odmerkom in časovno konstantna, z majhno intra- in interindividualno variabilnostjo. Pri odmerjanju dvakrat na dan dosežemo plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja po 3 dneh. Plazemska koncentracija narašča s faktorjem akumulacije približno 2.
Doseganje koncentracij v stanju dinamičnega ravnovesja pri enkratnem začetnem (polnilnem) odmerku 200 mg je primerljivo s koncentracijami pri peroralnemu jemanju 100 mg dva krat na dan.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Spol
Klinične študije kažejo, da spol nima klinično pomembnega vpliva na plazemske koncentracije lakozamida.
Ledvična okvara
V primerjavi z zdravimi preiskovanci, pri katerih je bila Cmax nespremenjena, se je pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro AUC lakozamida povečala za približno 30 %, pri bolnikih s hudo ledvično okvaro in bolnikih s končno ledvično odpovedjo, ki potrebujejo dializo, pa za 60 %.
Lakozamid lahko iz plazme učinkovito odstranimo z dializo. Po 4-urni dializi se AUC lakozamida zmanjša za približno 50 %, zato je po dializi priporočljivo dodatno odmerjanje zdravila (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično okvaro se je izpostavljenost O-desmetilnemu presnovku nekajkrat povečala. Če bolniki s končno ledvično odpovedjo niso na dializi, se njegove koncentracije povečujejo in med 24-urnim vzorčenjem vztrajno rastejo. Ni znano, ali povečana izpostavljenost presnovku pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo povzroči tudi povečanje neželenih učinkov, čeprav niso opazili farmakološke aktivnosti presnovkov.
Jetrna okvara
Plazemske koncentracije lakozamida so bile pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro (Child-Pugh B) povečane (približno 50 % večje kot AUCnorm). Večja izpostavljenost je bila deloma posledica zmanjšanega delovanja ledvic pri preiskovancih. Ocenjujejo, da je zmanjšanje neledvičnega očistka pri bolnikih v študiji povzročilo 20 % povečanje AUC lakozamida. Farmakokinetike lakozamida pri bolnikih s hudo jetrno okvaro niso ovrednotili (glejte poglavje 4.2).
Starejši (starejši od 65 let)
V študiji pri starejših moških in ženskah, v kateri so sodelovali tudi 4 bolniki, starejši od 75 let, je bila AUC v primerjavi z mladimi moškimi povečana za 30 oz. 50 %, kar je deloma povezano z manjšo telesno maso. Normalizirana razlika telesne mase je bila 26 % pri moških in 23 % pri ženskah. Opazili so tudi povečano variabilnost izpostavljenosti zdravilu. Ledvični očistek lakozamida je bil v tej študiji pri starejših ljudeh le malo zmanjšan.
Splošno zmanjševanje odmerka ni potrebno, razen če je to indicirano zaradi zmanjšanega delovanja ledvic (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Pediatrični farmakokinetični profil lakozamida je bil ugotovljen v populacijski farmakokinetični analizi z uporabo redkih podatkov o koncentraciji v plazmi, pridobljenih v šestih s placebom nadzorovanih randomiziranih študijah in petih odprtih študijah pri 1655 odraslih in pediatričnih bolnikih z epilepsijo, starih od 1 do 17 let.
Tri od teh študij so bile izvedene pri odraslih, 7 pri pediatričnih bolnikih in 1 pri mešani populaciji. Aplicirani odmerki lakozamida so bili od 2 do 17,8 mg/kg/dan pri jemanju dvakrat na dan, vendar ne smejo preseči 600 mg/dan
Tipični plazemski očistek je bil ocenjen na 0,46 l/h, 0,81 l/h, 1,03 l/h in 1,34 l/h za pediatrične bolnike, ki tehtajo 10 kg, 20 kg, 30 kg oziroma 50 kg. Za primerjavo je bil plazemski očistek ocenjen na 1,74 l/h pri odraslih (70 kg telesne mase).
Populacijska farmakokinetična analiza, pri kateri so uporabili razpršene farmakokinetične vzorce iz študije PGTCS, je pri bolnikih s PGTCS in bolnikih s parcialnimi napadi pokazala podobno izpostavljenost.
Farmacevtski podatki - Lakozamid 10 mg/ml
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
2 leti
Dokazali so, da je raztopina med uporabo kemijsko in fizikalno stabilna 24 ur pri 25 °C, če je bilo zdravilo razredčeno z raztopinami, ki so navedene v poglavju 6.6 in shranjeno v steklenicah ali PVC vrečah.
Z mikrobiološkega vidika se mora zdravilo porabiti takoj. Če zdravila, pripravljenega za uporabo, ne uporabimo takoj, sta čas in pogoji shranjevanja pred uporabo odgovornost uporabnika; zdravilo lahko shranjujemo največ 24 ur pri temperaturi 2 do 8 °C, razen če je bilo redčenje izvedeno v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.
Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Steklena viala iz brezbarvnega ukalupljenega stekla tipa I s bromobutilno gumijasto zaporko. Pakiranja po 1x20 ml in 5x20 ml.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Zdravila ne smete uporabiti, če so v njem prisotni delci ali je spremenjena njegova barva. Zdravilo je namenjeno samo enkratni uporabi, neuporabljeno raztopino moramo zavreči.
Zdravilo Lakozamid Accord raztopina za infundiranje je fizikalno kompatibilna in kemijsko stabilna vsaj 24 ur pri temperaturi do 25 °C, če je shranjena v steklenicah ali PVC vrečah in je bila pripravljena s spodaj navedenimi raztopinami.
Raztopine za redčenje:
raztopina natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje raztopina glukoze 50 mg/ml (5 %) za injiciranje
raztopina Ringerjevega laktata za injiciranje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.