AQUIPTA 10 mg tablete

Farmakoterapevtska skupina: analgetiki, antagonisti receptorja za peptid, povezan z genom za kalcitonin (CGRP), oznaka ATC: N02CD07

Mehanizem delovanja

Predklinične študije vezave na receptorje in funkcijske študije in vitro kažejo na vpletenost več kot ene vrste receptorjev v farmakološke učinke atogepanta. Atogepant kaže afiniteto do več receptorjev skupine receptorjev za kalcitonin/CGRP. Glede na klinično pomembne proste plazemske koncentracije atogepanta (Cmax > 20 nm za 60-miligramski odmerek) in dejstvo, da menimo, da so receptorji za CGRP in amilin-1 vpleteni v patofiziologijo migrene, bi lahko bili zaviralni učinki atogepanta na teh receptorjih (vrednost Ki 26 pM oziroma 2,4 nM) klinično pomembni. Vendar bo treba natančni mehanizem delovanja atogepanta v profilaksi ali zdravljenju migrene šele dokazati.

Klinična učinkovitost in varnost

Akutno zdravljenje migrene

Učinkovitost zdravila AQUIPTA pri akutnem zdravljenju migrene z avro ali brez nje pri odraslih so raziskali v randomizirani, dvojno slepi študiji, kontrolirani s placebom (ECLIPSE). V 16-tedenskem obdobju slepega zdravljenja je bilo 1328 bolnikov randomiziranih v eno od štirih zaporednih skupin za zdravljenje 4 kvalificiranih migrenskih napadov z zmerno ali hudo intenzivnostjo bolečine glavobola, in sicer z atogepantom 60 mg (3 napadi) ali placebom (1 napad) v vnaprej določenem vrstnem redu.

Pri preiskovancih, ki so zaključili obdobje slepe študije, so nadaljnje napade odprto zdravili z atogepantom 60 mg do konca 24. tedna. Približno 22 % preiskovancev je sočasno uporabljalo zdravilo za profilakso migrene (npr. topiramat, amitriptilin, propranolol). Uporaba rešilnega zdravila je bila dovoljenja 2 uri po jemanju preiskovanega zdravila. Sočasna uporaba zdravila, ki deluje na pot CGRP, ni bila dovoljena niti za akutno niti za preventivno zdravljenje migrene.

V obdobju dvojno slepe študije so pri 1037 preiskovancih zdravili 4 kvalificirane migrenske napade. Povprečna pogostnost migrene je bila približno 4 zmerni do hudi migrenski napadi na mesec v

3 mesecih pred vključitvijo.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo stanje brez bolečine (opredeljeno kot zmanjšanje intenzitete glavobola od zmernega/hudega do odsotnosti bolečine) po dveh urah med 1. napadom (preglednica 3). Sekundarni opazovani dogodki so vključevali odsotnost najbolj motečega simptoma po opredelitvi bolnika po dveh urah, olajšanje bolečine (opredeljeno kot zmanjšanje intenzitete glavobola od zmernega/hudega do blagega/odsotnosti bolečine) po dveh urah ter trajno stanje brez bolečine med dvema in 48 urami. Za zdravilo AQUIPTA je bilo dokazano statistično značilno in klinično pomembno izboljšanje za te opazovane dogodke v primerjavi s placebom. Poleg tega so bili dokazani statistično značilni učinki za sekundarne opazovane dogodke uporabe rešilnega zdravila v 24 urah in sposobnost normalnega delovanja po dveh urah.

Preglednica 3: Opazovani dogodki učinkovitosti med 1. napadom v študiji ECLIPSE

Stanje brez bolečine po 1,5 ure med 1. napadom je bilo doseženo pri večjem odstotku bolnikov, zdravljenih z zdravilom AQUIPTA 60 mg, v primerjavi z bolniki, ki so prejeli placebo (slika 1). Za atogepant so dokazali tudi klinično pomemben in konsistenten učinek, saj je bilo stanje brez bolečine po dveh urah doseženo pri 26,3 % bolnikov pri vsaj dveh od treh migrenskih napadov.

Slika 1: Odstotek bolnikov, pri katerih je bilo doseženo stanje brez bolečine v dveh urah pri

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Odstotek bolnikov z doseženim stanjem brez bolečine

1. napadu v študiji ECLIPSE

Čas po odmerku (ure)

Placebo Zdravilo AQUIPTA 60 mg

† p < 0,001 (ni prilagojeno za več primerjav)

‡ p < 0,0001 (prilagojeno za več primerjav)

Profilaksa migrene

Atogepant so ocenili glede profilakse migrene v dveh ključnih študijah znotraj migrenskega spektra pri kronični in epizodični migreni. V študijo epizodične migrene (ADVANCE) so bili vključeni bolniki, ki so izpolnjevali merila Mednarodne klasifikacije bolezni z glavobolom (ICHD -International Classification of Headache Disorders) za diagnozo migrene z avro ali brez nje. V študijo kronične migrene (PROGRESS) so bili vključeni bolniki, ki so tudi izpolnjevali merila ICHD za kronično migreno. Iz obeh študij so bili izključeni bolniki z miokardnim infarktom, možgansko kapjo ali prehodnimi ishemičnimi napadi v šestih mesecih pred presejanjem.

Epizodična migrena

Atogepant so ocenili glede profilakse epizodične migrene (4 do 14 migrenskih dni na mesec) v randomizirani multicentrični dvojno slepi študiji, kontrolirani s placebom (ADVANCE). Bolnike so randomizirali na zdravilo AQUIPTA 60 mg (N = 235) ali placebo (N = 223) enkrat na dan 12 tednov. Bolnikom je bilo dovoljeno po potrebi uporabljati zdravila za akutni glavobol (npr. triptane, derivate ergotamina, NSAID, paracetamol in opioide). Sočasna uporaba zdravila, ki deluje na pot CGRP, ni bila dovoljena niti za akutno niti za preventivno zdravljenje migrene.

Skupno 88 % bolnikov je dokončalo 12-tedensko obdobje dvojno slepe študije. Bolniki so bili povprečno stari 42 let (razpon: 18 do 73 let), 4 % so bili stari 65 let ali več, 89 % je bilo žensk, 83 % pa belcev. Povprečna pogostnost migrene v izhodišču je bila približno 8 migrenskih dni na mesec in je bila podobna v skupinah z različnimi zdravili.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila sprememba povprečnega števila migrenskih dni na mesec (MMD - monthly migraine days) glede na izhodišče v 12-tedenskem obdobju zdravljenja.

Sekundarni opazovani dogodki, korigirani za večkratna testiranja, so vključevali spremembo povprečnega števila dni z glavobolom na mesec glede na izhodišče, spremembo povprečnega števila dni na mesec z uporabo akutnih zdravil glede na izhodišče, delež bolnikov, ki so dosegli vsaj 50 % zmanjšanje povprečnega MMD glede na izhodišče (3-mesečno povprečje), in več izidov za ocenjevanje delovanja, o katerih poročajo bolniki. Za zdravilo AQUIPTA proti placebu so bili

dokazani statistično značilni rezultati za primarne in sekundarne opazovane dogodke učinkovitosti v študiji ADVANCE, kot je povzeto v preglednici 4.

Preglednica 4: Opazovani dogodki učinkovitosti v študiji ADVANCE

Slika 2 kaže povprečno spremembo MMD glede na izhodišče v študiji ADVANCE. Bolnikom, zdravljenim z zdravilom AQUIPTA 60 mg enkrat na dan, se je v 12-tedenskem obdobju zdravljenja MMD povprečno bolj zmanjšalo kot bolnikom, ki so prejemali placebo. Zdravilo AQUIPTA 60 mg enkrat na dan je pomembno zmanjšalo povprečno število migrenskih dni na mesec glede na izhodišče v prvem 4-tedenskem intervalu v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo.

Sprememba števila migrenskih dni na mesec glede na izhodišče

(povprečje najmanjših kvadratov ± standardna napaka)

Slika 2: Sprememba števila migrenskih dni na mesec glede na izhodišče v študiji ADVANCE

Izhodišče 1.-4. teden 5.-8. teden 9.-12. teden Placebo Zdravilo AQUIPTA 60 mg enkrat na dan

Dolgoročna učinkovitost

Učinkovitost se je ohranila do eno leto v odprti študiji, v kateri so 546 bolnikov z epizodično migreno randomizirali na prejemanje zdravila AQUIPTA 60 mg enkrat na dan. 68 % (373/546) bolnikov je dokončalo obdobje zdravljenja. Zmanjšanje povprečnega števila migrenskih dni na mesec po metodi najmanjših kvadratov v prvem mesecu (1.-4. teden) je bilo -3,8 dni in se je izboljšalo na povprečno zmanjšanje po metodi najmanjših kvadratov -5,2 dni v zadnjem mesecu (49.-52. teden). V

49. 52. tednu je približno 84 %, 70 % oziroma 48 % bolnikov poročalo o ≥ 50 %, ≥ 75 % oziroma 100 % zmanjšanju migrenskih dni na mesec.

Bolniki, ki so bili predhodno neuspešno zdravljeni z 2 do 4 skupinami peroralnih profilaktičnih zdravil

V študiji ELEVATE so 315 odraslih bolnikov z epizodično migreno, ki so bili predhodno neuspešno zdravljeni z 2 do 4 skupinami peroralnih profilaktičnih zdravil (npr. topiramat, triciklični andtidepresivi, zaviralci adrenergičnih receptorjev beta), glede na učinkovitost in/ali prenašanje randomizirali v razmerju 1:1, da so 12 tednov prejemali atogepant 60 mg (N = 157) ali placebo (N = 158). Rezultati v tej študiji so bili skladni z glavnimi ugotovitvami prejšnjih študij učinkovitosti pri epizodični migreni in statistično značilni za primarne in sekundarne opazovane dogodke učinkovitosti, vključno z več izidi za ocenjevanje delovanja, o katerih poročajo bolniki. Zdravljenje z atogepantom je vodilo do zmanjšanja povprečnega MMD za 4,2 dni v primerjavi z 1,9 dni v skupini, ki je prejemala placebo (p<0,001). 50,6 % (78/154) bolnikov v skupini, ki je prejemala atogepant, je doseglo vsaj 50

% zmanjšanje MMD od izhodišča v primerjavi z 18,1 % (28/155) v skupini, ki je prejemala placebo (razmerje obetov [95 % IZ]: 4,82 [2,85; 8,14], p<0,001).

Kronična migrena

Atogepant so ovrednotili za profilakso kronične migrene (15 ali več dni z glavobolom na mesec z vsaj 8 migrenskimi dnevi) v randomizirani multicentrični dvojno slepi študiji, kontrolirani s placebom (PROGRESS). Bolnike so randomizirali na zdravilo AQUIPTA 60 mg (N = 262) ali placeba

(N = 259) enkrat na dan 12 tednov. Podskupina bolnikov (11 %) je smela uporabljati eno spremljajoče zdravilo za profilakso migrene (npr. amitriptilin, propranolol, topiramat). Bolniki so smeli po potrebi uporabljati zdravila za akutni glavobol (tj. triptane, derivate ergotamina, NSAID, paracetamol in opioide). Vključeni so bili tudi bolniki s čezmerno rabo akutnih zdravil in glavobolom zaradi čezmerne rabe zdravil. Sočasna uporaba zdravila, ki deluje na pot CGRP, ni bila dovoljena niti za akutno niti za preventivno zdravljenje migrene.

Skupaj 463 (89 %) bolnikov je dokončalo 12-tedensko dvojno slepo študijo. Bolniki so bili stari povprečno 42 let (razpon: 18 do 74 let), 3 % so bili stari 65 let ali več, 87 % je bilo žensk, 59 % pa belcev. Povprečna pogostnost migrene v izhodišču je bila približno 19 migrenskih dni na mesec in je bila v skupinah z različnimi zdravili podobna.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bila sprememba povprečnega MMD glede na izhodišče v 12-tedenskem obdobju zdravljenja. Sekundarni opazovani dogodki, korigirani za večkratna testiranja, so vključevali spremembo povprečnega števila dni z glavobolom na mesec glede na izhodišče, spremembo povprečnega števila dni na mesec z uporabo akutnih zdravil glede na izhodišče, delež bolnikov, ki so dosegli vsaj 50 % zmanjšanje povprečnega MMD (3-mesečno povprečje) od izhodišča, in več izidov za ocenjevanje delovanja, o katerih poročajo bolniki. Za zdravilo AQUIPTA proti placebu so bili dokazani statistično značilni rezultati za primarne in sekundarne opazovane dogodke učinkovitosti v študiji PROGRESS, kot je povzeto v preglednici 5.

Preglednica 5: Opazovani dogodki učinkovitosti v študiji PROGRESS

Slika 3 kaže povprečno spremembo MMD glede na izhodišče v študiji PROGRESS. Bolnikom, zdravljenim z zdravilom AQUIPTA 60 mg enkrat na dan, se je MMD v 12-tedenskem obdobju zdravljenja povprečno bolj zmanjšalo glede na izhodišče kot bolnikom, ki so prejemali placebo.

Sprememba števila migrenskih dni na mesec glede na izhodišče (povprečje najmanjših

kvadratov ± standardna napaka)

Slika 3: Sprememba števila migrenskih dni na mesec glede na izhodišče v študiji PROGRESS

Izhodišče 1.-4. teden 5.-8. teden 9.-12. teden placebo AQUIPTA 60 mg enkrat na dan

Prenašanje in učinkovitost v primerjavi s topiramatom

V študiji TEMPLE so 540 odraslih bolnikov z epizodično ali kronično migreno randomizirali in ti so 24 tednov v dvojno slepi fazi prejemali bodisi atogepant 60 mg enkrat na dan (N = 273) bodisi

topiramat 50 mg do 100 mg na dan (N = 267), da bi ocenili prenašanje, varnost in učinkovitost. Atogepant je izkazal boljšo prenašanje kot topiramat na osnovi odstotka bolnikov, ki so prekinili zdravljenje zaradi neželenih dogodkov (atogepant: 12,1 %, topiramat: 29,6 %; p<0,0001; primarni cilj študije). 64,1 % bolnikov v skupini, ki je prejemala atogepant, je doseglo vsaj 50 % zmanjšanje MMD v 4. do 6. mesecu študije v primerjavi z 39,3 % v skupini, ki je prejemala topiramat (p<0,0001).

Dolgoročna študija

Učinkovitost se je ohranila do 3 let v odprti, nenadzorovani študiji zdravila AQUIPTA 60 mg enkrat na dan. Študija je vključevala 270 bolnikov z epizodično migreno, ki so zaključili študijo ELEVATE, in 325 bolnikov s kronično migreno, ki so zaključili študijo PROGRESS. Skupno je 63 % bolnikov zaključilo 3 leta odprtega zdravljenja, pri čemer niso bili ugotovljeni nobeni novi varnostni signali.

Zmanjšanje povprečnega števila migrenskih dni na mesec (MMD) v primerjavi z izhodiščem v začetni študiji se je ohranilo v celotnem 156-tedenskem obdobju odprtega zdravljenja tako pri epizodični kot pri kronični migreni. Pri osebah, ki so zaključile 3-letno študijo, so bili deleži bolnikov, ki so v tednih od 153–156 dosegli ≥ 50 %, ≥ 75 % oziroma 100 % zmanjšanje MMD, 79,6 %, 61,7 % in 35,8 % pri bolnikih z epizodično migreno ter 75,4 %, 52,5 % in 20,3 % pri bolnikih s kronično migreno.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom AQUIPTA za eno ali več podskupin pediatrične populacije za akutno zdravljenje in profilakso migrenskih glavobolov (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Po peroralnem dajanju se atogepant absorbira z najvišjimi plazemskimi koncentracijami po približno 1 do 2 urah. Atogepant po odmerjanju enkrat na dan kaže odmerku sorazmerno farmakokinetiko do

170 mg (približno trikratnik največjega priporočenega odmerka), brez kopičenja.

Vpliv hrane

Ko so atogepant dajali z zelo mastnim obrokom, sta se AUC oziroma Cmax zmanjšala za približno 18 % oziroma 22 %, brez vpliva na mediani čas do najvišje plazemske koncentracije atogepanta. V študijah klinične učinkovitosti so dajali atogepant ne glede na hrano.

Porazdelitev

Vezava atogepanta na plazemske beljakovine v razponu od 0,1 do 10 µM ni bila odvisna od koncentracije; nevezani delež atogepanta v človeški plazmi je bil približno 4,7 %. Povprečni navidezni volumen porazdelitve atogepanta (Vz/F) po peroralnem dajanju je približno 292 l.

Biotransformacija

Atogepant se odstranjuje iz telesa v glavnem preko presnove, predvsem s CYP3A4. V človeški plazmi sta bili prevladujoči sestavini izhodna spojina (atogepant) in presnovek (M23), ki je glukuronidni konjugat.

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba atogepanta z rifampicinom v stanju dinamičnega ravnovesja, močnim induktorjem CYP3A4, je pri zdravih osebah povzročila pomembno zmanjšanje izpostavljenosti (Cmax za 30 % in AUC za 60 %) atogepanta.

Sočasna uporaba atogepanta s topiramatom v stanju dinamičnega ravnovesja, blagim spodbujevalcem CYP3A4, je povzročila pomembno zmanjšanje izpostavljenosti (Cmax za 24 % in AUC za 25 %) atogepanta.

In vitro atogepant v klinično pomembnih koncentracijah ni zaviralec CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, MAO-A ali UGT1A1. Atogepant v klinično pomembnih koncentracijah prav tako ni spodbujevalec CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A4.

Izločanje

Razpolovni čas izločanja atogepanta je približno 11 ur. Povprečni navidezni peroralni očistek (CL/F) atogepanta je približno 19 l/h. Po enkratnem peroralnem odmerku 50 mg ¹⁴C-atogepanta zdravim moškim preiskovancem so v blatu oziroma urinu prestregli 42 % oziroma 5 % odmerka kot nespremenjen atogepant.

Prenašalci

Atogepant je substrat P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 in OAT1. Na podlagi študije klinične interakcije z močnim zaviralcem OATP se pri sočasni uporabi z močnimi zaviralci OATP priporoča prilagoditev odmerka. Atogepant ni substrat OAT3, OCT2 ali MATE1.

Atogepant v klinično pomembnih koncentracijah ni zaviralec P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 ali MRP4. Atogepant je šibek zaviralec OATP1B1, OATP1B3, OCT1 in MATE1, vendar ni pričakovati klinično pomembnih interakcij.

Posebne skupine bolnikov

Okvara ledvic

Pot izločanja skozi ledvice ima v očistku atogepanta manj pomembno vlogo. Na podlagi analize populacijske farmakokinetike ni pomembne razlike v farmakokinetiki atogepanta pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic (CLcr 30-89 ml/min) v primerjavi s tistimi z normalno funkcijo ledvic (CLcr

≥ 90 ml/min). Ker bolnikov s hudo okvaro ledvic ali končno odpovedjo ledvic (ESRD; CLcr

< 30 ml/min) niso raziskovali, se pri teh bolnikih priporoča uporaba atogepanta v odmerku 10 mg.

Okvara jeter

Pri bolnikih z obstoječo blago (razred A po Child-Pughu), zmerno (razred B po Child-Pughu) oziroma hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) se je skupna izpostavljenost atogepantu zvečala za 24 %, 15 % oziroma 38 %. Vendar pa je bila izpostavljenost nevezanemu atogepantu pri bolnikih s hudo okvaro jeter približno 3-krat večja. Uporabi zdravila AQUIPTA se je treba pri bolnikih s hudo okvaro jeter izogibati.

Prehajanje v materino mleko

V študiji z 12 zdravimi doječimi ženskami, ki so med 1. in 6. mesecem po porodu prejele enkratni peroralni odmerek atogepanta 60 mg, so se najvišje ravni atogepanta v materinem mleku pojavile med 1 in 3 urami po uporabi. Cmax in AUC atogepanta v materinem mleku sta bila bistveno nižja za približno 93% v primerjavi z žensko plazmo. Povprečni relativni odmerek za dojenčka je bil približno 0,19% (območje od 0,06 do 0,33%) odmerka, prilagojenega telesni masi matere, pri čemer je bilo povprečno razmerje med mlekom in plazmo 0,08 (0,02 do 0,10). Celotna količina atogepanta, izločenega v materino mleko v 24 urah, je bila minimalna, manj od 0,01 mg.

Druge posebne populacije

Na podlagi analize populacijske farmakokinetike spol, rasa in telesna masa niso imeli pomembnega vpliva na farmakokinetiko (Cmax in AUC) atogepanta. Zato na podlagi teh dejavnikov prilagoditve odmerka niso potrebne.

kopolimer polivinilpirolidona in vinilacetata vitamin E polietilenglikolsukcinat

manitol

mikrokristalna celuloza natrijev klorid

premreženi natrijev karmelozat koloidni silicijev dioksid natrijev stearilfumarat

Navedba smiselno ni potrebna.

3 leta

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

AQUIPTA 10 mg tablete

Pretisni omoti iz aluminijeve folije in PVC/PE/PCTFE, ki vsebujejo 7 tablet. Pakiranja, ki vsebujejo po 7, 28 ali 98 tablet.

AQUIPTA 60 mg tablete

Pretisni omoti iz aluminijeve folije in PVC/PE/PCTFE, ki vsebujejo 2 tableti. Pakiranja, ki vsebujejo po 2 tableti.

Pretisni omoti iz aluminijeve folije in PVC/PE/PCTFE, ki vsebujejo 7 tablet. Pakiranja, ki vsebujejo po 7, 28 ali 98 tablet.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.