Okužbe z virusom varicella zoster (VZV) – herpes zoster

Zdravilo Valdacir je indicirano za zdravljenje herpesa zostra (pasovca) in oftalmičnega zostra pri imunokompetentnih odraslih (glejte poglavje 4.4 ).

Zdravilo Valdacir je indicirano za zdravljenje herpesa zostra pri odraslih bolnikih z blago ali zmerno imunosupresijo (glejte poglavje 4.4).

Okužbe z virusom herpes simpleks (HSV)

Zdravilo Valdacir je indicirano

• za zdravljenje in supresijo okužb HSV na koži in sluznicah, vključno z/s:

  • zdravljenjem prvega pojava genitalnega herpesa pri imunokompetentnih odraslih osebah, mladostnikih in imunsko oslabelih odraslih osebah,

  • zdravljenjem ponovitev genitalnega herpesa pri imunokompetentnih odraslih osebah, mladostnikih in imunsko oslabelih odraslih osebah,

  • supresijo ponovitev genitalnega herpesa pri imunokompetentnih odraslih osebah, mladostnikih in imunsko oslabelih odraslih osebah;

  • za zdravljenje in supresijo ponovitev očesnih okužb s HSV (glejte poglavje 4.4).

Klinične študije niso bile izvedene pri bolnikih, okuženih s HSV, ki so bili imunsko oslabeli zaradi drugih vzrokov, ne zaradi okužbe s HIV (glejte poglavje 5.1).

Okužbe s citomegalovirusom (CMV):

Zdravilo Valdacir je indicirano za profilakso okužbe s CMV in CMV- bolezni po presaditvi parenhimskega organa pri odraslih in mladostnikih (glejte poglavje 4.4).

Okužbe z virusom varicella zoster (VZV) – herpes zoster in oftalmični zoster

Bolnikom je treba naročiti, naj zdravljenje začnejo čim prej po postavitvi diagnoze herpesa zostra. O zdravljenju, ki se začne več kot 72 ur po pojavu zostrovega izpuščaja, ni podatkov.

Imunokompetentni odrasli

Pri imunokompetentnih bolnikih je odmerek 1000 mg trikrat na dan sedem dni (celotni dnevni odmerek 3000 mg). Ta odmerek je treba zmanjšati glede na očistek kreatinina (glejte Okvara ledvic, spodaj).

Imunsko oslabeli odrasli

Pri imunsko oslabelih bolnikih je odmerek 1000 mg trikrat na dan vsaj sedem dni (celotni dnevni odmerek 3000 mg) in 2 dni po nastanku krast na spremembah. Ta odmerek je treba zmanjšati glede na očistek kreatinina (glejte Okvara ledvic, spodaj).

Pri imunsko oslabelih bolnikih je protivirusno zdravljenje priporočljivo za bolnike, ki pridejo na pregled v enem tednu od nastanka mehurčkov ali kadarkoli pred popolnim nastankom krast na spremembah.

Zdravljenje okužbe z virusom herpes simpleks (HSV) pri odraslih in mladostnikih (≥ 12 let)

Imunokompetentni odrasli in mladostniki (≥ 12 let)

Odmerek valaciklovirja je 500 mg dvakrat na dan (celotni dnevni odmerek 1000 mg). Ta odmerek je treba zmanjšati glede na očistek kreatinina (glejte Okvara ledvic, spodaj).

Za ponavljajoče se epizode mora zdravljenje trajati od tri do pet dni. Za začetne epizode, ki so lahko hujše, je treba zdravljenje včasih podaljšati na deset dni. Zdravilo je treba začeti uporabljati čim prej. Za ponavljajoče se epizode herpesa simpleksa bi moralo biti to v idealnem primeru med prodromsko fazo ali tik po pojavu prvih znakov ali simptomov. Če je zdravilo Valdacir uporabljeno ob prvih znakih in simptomih ponovitve HSV, lahko prepreči razvoj sprememb.

Herpes na ustnicah

V primeru herpesa na ustnicah (ocvirkov) je za odrasle in mladostnike učinkovito zdravljenje z 2000 mg valaciklovirja dvakrat na dan en dan. Drugi odmerek je treba vzeti približno 12 ur (in ne prej kot 6 ur) po prvem odmerku. Ta odmerek je treba zmanjšati glede na očistek kreatinina (glejte Okvara ledvic, spodaj). Zdravljenje po tej odmerni shemi ne sme trajati več kot en dan, ker je dokazano, da daljše zdravljenje nima dodatnih kliničnih koristi. Zdravljenje je treba začeti ob prvem simptomu ocvirkov (npr. mravljinčenju, srbenju ali pekočem občutku).

Imunsko oslabeli odrasli

Za zdravljenje HSV pri imunsko oslabelih odraslih je odmerek 1000 mg dvakrat na dan vsaj 5 dni, po oceni izrazitosti kliničnega stanja in bolnikovega imunološkega stanja. Za začetne epizode, ki so lahko hujše, je treba zdravljenje včasih podaljšati na deset dni. Zdravilo je treba začeti uporabljati čim prej. Ta odmerek je treba zmanjšati glede na očistek kreatinina (glejte Okvara ledvic, spodaj). Za največjo klinično korist je treba zdravljenje začeti v 48 urah. Natančno je treba spremljati razvoj sprememb.

Supresija ponovitev okužb z virusom herpes simpleks (HSV) pri odraslih in mladostnikih (≥ 12 let)

Imunokompetentni odrasli in mladostniki (≥ 12 let)

Odmerek je 250 mg valaciklovirja dvakrat na dan (celoten dnevni odmerek je 500 mg). Nekaterim bolnikom z zelo pogostimi ponovitvami (≥ 10/leto brez zdravljenja) lahko dodatno koristi jemanje dnevnega odmerka 500 mg v dveh deljenih odmerkih (250 mg dvakrat na dan). Ta odmerek je treba zmanjšati glede na očistek kreatinina (glejte Okvara ledvic, spodaj). Zdravljenje je treba ponovno oceniti po 6 do 12 mesecih zdravljenja.

Imunsko oslabeli odrasli

Odmerek je 500 mg valaciklovirja dvakrat na dan. Ta odmerek je treba zmanjšati glede na očistek kreatinina (glejte Okvara ledvic, spodaj). Zdravljenje je treba ponovno oceniti po 6 do 12 mesecih zdravljenja.

Profilaksa okužbe s citomegalovirusom (CMV) in citomegalovirusne bolezni pri odraslih in mladostnikih (≥ 12 let)

Odmerek valaciklovirja je 2000 mg štirikrat na dan in ga je treba začeti uporabljati čim prej po presaditvi. Ta odmerek je treba zmanjšati glede na očistek kreatinina (glejte Okvara ledvic, spodaj).

Zdravljenje običajno traja 90 dni, vendar je lahko pri bolnikih z velikim tveganjem potrebno podaljšanje.

Posebne skupine bolnikov

Otroci

Učinkovitost valaciklovirja ni ocenjena pri otrocih, mlajših od 12 let.

Starejši bolniki

Pri starejših osebah je treba upoštevati možnost okvare ledvic in odmerek ustrezno prilagoditi (glej Okvara ledvic, spodaj). Vzdrževati je treba ustrezno hidracijo.

Okvara ledvic

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic je treba valaciklovir uporabljati previdno. Vzdrževati je treba ustrezno hidracijo. Bolnikom z okvarjenim delovanjem ledvic je treba odmerek valaciklovirja zmanjšati, kot prikazuje Preglednica 1 spodaj.

Bolniki na intermitentni hemodializi morajo dobiti odmerek valaciklovirja po opravljeni hemodializi. Očistek kreatinina je treba pogosto kontrolirati, zlasti med obdobji hitrega spreminjanja delovanja ledvic, npr. takoj po presaditvi ali vsaditvi ledvice. Odmerek valaciklovirja je treba ustrezno prilagoditi.

Okvara jeter

Študije z odmerkom 1000 mg valaciklovirja pri odraslih bolnikih kažejo, da bolnikom z blago do zmerno cirozo (ohranjeno sintezno delovanje jeter) odmerka ni treba prilagoditi.

Farmakokinetični podatki pri odraslih bolnikih z napredovalo cirozo (okvarjeno sintezno delovanje

jeter in znaki porto sistemskega obvoda) ne kažejo potrebe po prilagoditvi odmerka, toda kliničnih izkušenj je malo. Za večje odmerke (4000 mg ali več na dan) glejte poglavje 4.4.

Preglednica 1: PRILAGODITEV ODMERJANJA PRI OKVARI LEDVIC

a Bolniki na intermitentni hemodializi morajo odmerek dobiti na dan dialize po dializiranju.

b Za supresijo HSV pri imunokompetentnih osebah z anamnezo ≥ 10 ponovitev na leto je mogoče boljše rezultate doseči z 250 mg dvakrat na dan.

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino, aciklovir ali katerokoli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1.

Stanje hidracije

Poskrbeti je treba, da bolniki s tveganjem za dehidracijo, zlasti starejši, pijejo dovolj tekočine.

Uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic in pri starejših bolnikih

Aciklovir se odstrani skozi ledvice, zato je treba bolnikom z okvaro ledvic odmerek valaciklovirja zmanjšati (glejte poglavje 4.2). Pri starejših bolnikih je možno zmanjšano delovanje ledvic, zato je pri teh bolnikih to potrebno upoštevati in po potrebi zmanjšati odmerek. Tako starejši bolniki kot bolniki z okvaro ledvic imajo tudi večje tveganje nevroloških neželenih učinkov in jih je treba natančno nadzirati glede znakov teh učinkov. V opisanih primerih so bile te reakcije po prenehanju zdravljenja praviloma reverzibilne (glejte poglavje 4.8).

Uporaba velikih odmerkov valaciklovirja pri okvari jeter in presaditvi jeter

O uporabi večjih odmerkov valaciklovirja (4000 mg ali več na dan) pri bolnikih z boleznijo jeter ni podatkov. Specifične študije valaciklovirja pri bolnikih s presajenimi jetri niso bile izvedene, zato je treba dnevne odmerke, večje od 4000 mg, pri teh bolnikih uporabljati previdno.

Uporaba za zdravljenje zostra

Klinični odziv je treba natančno spremljati, zlasti pri imunsko oslabelih bolnikih.

Če je odziv na peroralno zdravljenje ocenjen kot nezadosten, pride v poštev intravensko protivirusno zdravljenje.

Bolnike, ki imajo zapleten herpes zoster, tj. takšnega z visceralno zajetostjo, diseminiran zoster, motorične nevropatije, encefalitis ali cerebrovaskularne zaplete, je treba zdraviti z intravenskimi protivirusnimi zdravili.

Poleg tega je treba imunsko oslabele bolnike z oftalmičnim zostrom ali bolnike z zelo velikim tveganjem razsoja bolezni in zajetja visceralnih organov zdraviti z intravenskimi protivirusnimi zdravili.

Prenos genitalnega herpesa

Bolnikom je treba naročiti, naj se izognejo spolnim odnosom, kadar imajo simptome, tudi če se je zdravljenje s protivirusnim zdravilom že začelo. Med supresivnim zdravljenjem s protivirusnimi zdravili se pogostnost izločanja virusov bistveno zmanjša. Toda tveganje prenosa še obstaja. Zato je poleg zdravljenja z valaciklovirjem priporočljivo, da bolniki skrbijo za varnejšo spolnost.

Očesne okužbe s HSV

Pri takšnih bolnikih je treba natančno spremljati klinični odziv. Če je verjetno, da odziv na peroralno zdravljenje ne bo zadosten, pride v poštev intravensko protivirusno zdravljenje.

Uporaba pri okužbah s CMV

Podatki o učinkovitosti valaciklovirja pri bolnikih (~200) s presajenimi organi in velikim tveganjem bolezni CMV (npr. CMV-pozitiven dajalec/CMV-negativen prejemnik ali uporaba indukcijskega zdravljenja z antitimocitnim imunoglobulinom) kažejo, da naj bi valaciklovir pri teh bolnikih uporabljali le, če zadržki glede varnosti preprečujejo uporabo valganciklovirja ali ganciklovirja.

Veliki odmerki valaciklovirja, potrebni za profilakso CMV, lahko povzročijo pogostejše neželene učinke, vključno z motnjami delovanja centralnega živčevja, kot so opaženi z manjšimi odmerki, uporabljenimi za druge indikacije (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba natančno nadzirati glede sprememb delovanja ledvic in odmerek ustrezno prilagoditi (glejte poglavje 4.2).

Uporaba valaciklovirja v kombinaciji z nefrotoksičnimi zdravili zahteva previdnost, še zlasti pri osebah z okvarjenim delovanjem ledvic in redno spremljanje delovanja ledvic. To velja za sočasno uporabo z aminoglikozidi, organskimi spojinami s platino, kontrastnimi sredstvi z jodom, metotreksatom, pentamidinom, foskarnetom, ciklosporinom in takrolimusom.

Aciklovir se izloči predvsem nespremenjen v urinu z aktivno ledvično tubularno sekrecijo. Po odmerku 1000 mg valaciklovirja cimetidin in probenecid zmanjšata ledvični očistek aciklovirja za 25% in povečata AUC aciklovirja za 45 % , ker zavreta aktivno ledvično sekrecijo aciklovirja. Cimetidin in probenecid, uporabljena skupaj z valaciklovirjem, sta povečala AUC aciklovirja za približno 65 %. Koncentracijo aciklovirja lahko s tem mehanizmom povečajo tudi druga sočasno uporabljena zdravila (vključno z npr. tenofovirjem), ki tekmujejo za ali zavirajo aktivno tubularno sekrecijo. Podobno lahko tudi uporaba valaciklovirja poveča koncentracijo sočasno uporabljenih učinkovin v plazmi.

Pri bolnikih, pri katerih je izpostavljenost aciklovirju iz valaciklovirja večja (npr. v odmerkih za zdravljenje zostra ali profilakso CMV), je potrebna previdnost med sočasno uporabo zdravil, ki zavirajo aktivno tubularno sekrecijo.

Med sočasno uporabo aciklovirja in mofetilmikofenolata, imunosupresiva, ki se uporablja pri bolnikih s presadki, so ugotovili povečanje AUC aciklovirja in neaktivnega presnovka mofetilmikofenolata v plazmi. Med sočasno uporabo valaciklovirja in mofetilmikofenolata pri zdravih prostovoljcih niso opazili sprememb največje koncentracije ali AUC. Kliničnih izkušenj s to kombinacijo je malo.

Nosečnost

Maloštevilni podatki o uporabi valaciklovirja in srednje številni podatki o uporabi

aciklovirja med nosečnostjo so na voljo iz registrov nosečnosti (ki imajo zajete izide nosečnosti žensk, izpostavljenih valaciklovirju ali peroralnemu ali intravenskemu aciklovirju (aktivnemu presnovku valaciklovirja); 111 oz. 1246 izidov (29 oz. 756 izpostavljenih v prvem trimesečju nosečnosti) in postmarketinške izkušnje ne kažejo na pojav malformacij ali toksičnih učinkov za plod ali novorojenčka. Študije na živalih ne kažejo, da bi imel valaciklovir toksične učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Valaciklovir se sme med nosečnostjo uporabiti le, če možne koristi zdravljenja odtehtajo možna tveganja.

Dojenje

Aciklovir, glavni presnovek valaciklovirja, se izloča v materinem mleku. Vendar pri terapevtskih odmerkih valaciklovirja ni pričakovati učinkov na dojene novorojenčke/dojenčke, ker je odmerek, ki ga zaužije otrok, manj kot 2 % terapevtskega odmerka intravenskega aciklovirja za zdravljenje neonatalnega herpesa (glejte poglavje 5.2). Valaciklovir je treba med obdobjem dojenja uporabljati previdno in samo, če je klinično indiciran.

Plodnost

Peroralno uporabljeni valaciklovir ni vplival na plodnost podgan. Pri velikih parenteralnih odmerkih aciklovirja so pri podganah in psih opažali atrofijo testisov in aspermatogenezo. Z valaciklovirjem ni bilo izvedenih študij plodnosti pri človeku, toda pri 20 bolnikih , po 6-mesečnem vsakodnevnem zdravljenju s 400 do 1000 mg aciklovirja niso ugotovili sprememb v številu semenčic, njihovi gibljivosti ali morfologiji.

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Pri presojanju bolnikove sposobnosti za vožnjo in upravljanje s stroji je treba upoštevati bolnikovo klinično stanje in značilnosti neželenih učinkov valaciklovirja. Poleg tega iz farmakologije zdravilne učinkovine ni mogoče napovedati škodljivega vpliva na ti dejavnosti.

Najpogostejša neželena učinka (NU), ki so ju pri vsaj eni indikaciji navajali bolniki, zdravljeni z valaciklovirjem v kliničnih raziskavah, sta glavobol in navzea. Resnejši neželeni učinki, npr. trombotična trombocitopenična purpura/hemolitično-uremični sindrom, akutna odpoved ledvic in nevrološke motnje, so podrobneje obravnavani v drugih poglavjih označevanja.

Neželeni učinki so navedeni spodaj po organskih sistemih in pogostnosti.

Za določitev kategorije pogostnosti neželenih učinkov so bili uporabljeni podatki kliničnih preskušanj, če so obstajali dokazi o povezanosti z valaciklovirjem.

Za neželene učinke, ki so bili ugotovljeni med postmarketinško uporabo, niso pa bili zabeleženi v kliničnih raziskavah, je bila za dodelitev kategorije pogostnosti neželenega učinka uporabljena najbolj konzervativna vrednost točkovne ocene ("pravilo treh"). Za neželene učinke, za katere je bilo med postmarketinško uporabo ugotovljeno, da so povezani z valaciklovirjem in so bili zabeleženi v kliničnih raziskavah, je bila za dodelitev kategorije pogostnosti neželenega učinka uporabljena incidenca v študijah. Podatkovna baza o varnosti kliničnih raziskav temelji na podatkih o 5855 posameznikih, ki so bili v kliničnih preskušanjih izpostavljeni valaciklovirju za različne indikacije (zdravljenje herpesa zostra, zdravljenje/supresija genitalnega herpesa in zdravljenje labialnega herpesa ["ocvirkov"]).

Podatki kliničnih raziskav

Bolezni živčevja

Zelo pogosti: glavobol

Bolezni prebavil Pogosti: navzea

Postmarketinški podatki

Preglednica 2: POSTMARKETINŠKI PODATKI

*Nevrološke motnje, včasih hude, so lahko povezane z encefalopatijo in vključujejo zmedenost, vznemirjenost, konvulzije, halucinacije, komo. Ti dogodki so na splošno reverzibilni in se običajno pojavijo pri bolnikih z okvaro ledvic ali z drugimi rizičnimi dejavniki (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih s presaditvijo organov, ki prejemajo visoke odmerke valaciklovirja (8000 mg dnevno) za preventivo okužbe s CMV, so se nevrološke motnje pojavile pogosteje, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali nižje odmerke za druge indikacije.

**Ledvične bolečine so lahko povezane z odpovedjo ledvic.

**Opisana je bila tudi intratubularna precipitacija kristalov aciklovirja v ledvicah. Med zdravljenjem je treba zagotoviti ustrezen vnos tekočine (glejte poglavje 4.4).

Dodatne informacije o posebnih skupinah bolnikov

Opisani so primeri insuficience ledvic, mikroangiopatične hemolitične anemije in trombocitopenije (včasih v kombinaciji) pri imunsko zelo oslabelih bolnikih, zlasti bolnikih z napredovalo boleznijo HIV, ki so v kliničnih raziskavah dolgo časa dobivali velike odmerke (8000 mg na dan) valaciklovirja. To so opažali tudi pri bolnikih, ki niso bili zdravljeni z valaciklovirjem in so imeli iste osnovne oz. spremljajoče bolezni.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Center za zastrupitve, Zaloška cesta 2 SI-1000 Ljubljana Faks: + 386 (0)1 434 76 46 e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

Simptomi in znaki

V primerih prevelikega odmerjanja valaciklovirja so opisani akutna odpoved ledvic in nevrološki simptomi, med njimi zmedenost, halucinacije, agitiranost, zmanjšanje zavesti in koma. Pojavita se lahko tudi navzea in bruhanje. Potrebna je previdnost, da bi preprečili naključno preveliko odmerjanje. V številnih opisanih primerih je šlo za bolnike z okvaro ledvic ali za starejše bolnike, ki so dobili več prevelikih odmerkov, ker jim odmerkov niso ustrezno zmanjšali.

Zdravljenje

Bolnike je treba natančno opazovati glede znakov toksičnosti. Hemodializa bistveno pospeši odstranjevanje aciklovirja iz krvi in je zato lahko ena od možnosti zdravljenja, če je preveliko odmerjanje simptomatsko.