Gemcitabin Sandoz 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Gemcitabin
2

Analogi pirimidinskih baz Zaviralci celične presnove (antimetaboliti)

Indikacije

Odmerjanje

Seznam interakcij

Omejitve

Informacije za predpisovanje

Lista

Zdravilo ni na listi.

Režim izdajanja

H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah.

Omejitve predpisovanja

Ni podatka.

Oznake

Zdravilo je brez oznak.

Ostale informacije

Registrirano ime

Gemcitabin Sandoz 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Sestava

gemcitabin 10 mg / 1 ml

Farmacevtska oblika

koncentrat za raztopino za infundiranje

Imetnik dovoljenja

Sandoz d.d.

Datum veljavnosti

do preklica

Zadnja posodobitev SmPC

8. 6. 2021

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - Gemcitabin 10 mg/ml

Indikacije

Gemcitabin je indiciran za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega raka sečnega mehurja v kombinaciji s cisplatinom.

Gemcitabin je indiciran za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom trebušne slinavke.

Gemcitabin v kombinaciji s cisplatinom je indiciran kot zdravljenje prve izbire za paciente z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC ─ non-small cell lung cancer). Monoterapija z gemcitabinom pride v poštev pri starejših bolnikih ali

1/18

bolnikih s stanjem zmogljivosti (PS) stopnje 2.

Gemcitabin je indiciran za zdravljenje bolnic z lokalno napredovalim ali metastatskim epitelijskim karcinomom jajčnika v kombinaciji s karboplatinom, pri bolnicah s ponovljeno boleznijo po vsaj 6-mesečnem obdobju brez ponovitve bolezni po zdravljenju prve izbire na osnovi platine.

Gemcitabin v kombinaciji s paklitakselom je indiciran za zdravljenje bolnic z neresektabilnim lokalno ponovljenim ali metastatskim rakom dojke s ponovljeno boleznijo po prejeti adjuvantni/neoadjuvantni kemoterapiji. Predhodna kemoterapija mora vključevati antraciklin, razen če je to klinično kontraindicirano.

Odmerjanje

Gemcitabin lahko predpiše samo zdravnik, ki ima izkušnje na področju zdravljenja raka s kemoterapijo.

Odmerjanje

Rak sečnega mehurja

Kombinirana uporaba

Priporočeni odmerek za gemcitabin je 1000 mg/m² v 30-minutni infuziji. Odmerek dajemo 1.,

8. in 15. dan v vsakem 28-dnevnem ciklu v kombinaciji s cisplatinom. Cisplatin dajemo v priporočenem odmerku 70 mg/m² 1. dan po aplikaciji gemcitabina oz. 2. dan vsakega 28-dnevnega cikla. Ta 4-tedenski cikel nato ponovimo. Na podlagi stopnje toksičnosti, ki se pojavi pri bolniku, lahko odmerek z vsakim ciklom ali med ciklom zmanjšamo.

Rak trebušne slinavke

Priporočeni odmerek za gemcitabin je 1000 mg/m² v 30-minutni intravenski infuziji. To ponavljamo enkrat tedensko do največ 7 tednov, ki jim sledi teden počitka. Nadaljnji cikli sestojijo iz injekcij enkrat tedensko 3 zaporedne tedne v 4-tedenskem ciklu. Na podlagi stopnje toksičnosti, ki se pojavi pri bolniku, lahko odmerek z vsakim ciklom ali med ciklom zmanjšamo.

Nedrobnocelični pljučni rak

Monoterapija

Priporočeni odmerek za gemcitabin je 1000 mg/m² v 30-minutni intravenski infuziji. To ponavljamo enkrat tedensko v obdobju 3 tednov, ki jim sledi 1 teden počitka. Ta 4-tedenski cikel se nato ponovi. Na podlagi stopnje toksičnosti, ki se pojavi pri bolniku, lahko odmerek z vsakim ciklom ali med ciklom zmanjšamo.

Kombinirana uporaba

Priporočeni odmerek za gemcitabin je 1250 mg/m² telesne površine, v 30-minutni intravenski infuziji na 1. in 8. dan cikla zdravljenja (21 dni). Na podlagi stopnje toksičnosti, ki se pojavi pri bolniku, lahko odmerek z vsakim ciklom ali med ciklom zmanjšamo.

Cisplatin uporabljamo v odmerkih med 75 ─ 100 mg/m² vsake 3 tedne.

Rak dojke

Kombinirana uporaba

Priporočena uporaba gemcitabina v kombinaciji s paklitakselom je naslednja: paklitaksel (175 mg/m²) damo 1. dan v približno 3-urni intravenski infuziji, sledi pa mu gemcitabin

(1250 mg/m²) v 30-minutni intravenski infuziji na 1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega cikla. Na podlagi stopnje toksičnosti, ki se pojavi pri bolniku, lahko odmerek z vsakim ciklom ali med

2/18

ciklom zmanjšamo. Pred začetkom zdravljenja s kombinacijo gemcitabina in paklitaksela mora biti absolutno število granulocitov bolnika najmanj 1.500 (× 10⁶/l).

Rak jajčnika

Kombinirana uporaba

Priporočena uporaba gemcitabina v kombinaciji s karboplatinom je naslednja: gemcitabin damo v odmerku 1000 mg/m² v 30-minutni intravenski infuziji na 1. in 8. dan vsakega 21-dnevnega cikla. Po gemcitabinu 1. dan damo karboplatin, da dosežemo ciljno površino pod krivuljo (AUC) 4,0 mg/ml∙min. Na podlagi stopnje toksičnosti, ki se pojavi pri bolniku, lahko odmerek z vsakim ciklom ali med ciklom zmanjšamo.

Spremljanje toksičnosti in spremembe odmerkov zaradi toksičnosti

Spremembe odmerkov zaradi nehematološke toksičnosti

Za odkritje nehematološke toksičnosti so potrebni redni klinični pregledi in nadzor delovanja ledvic in jeter. Na podlagi stopnje toksičnosti, ki se pojavi pri bolniku, se odmerki lahko zmanjšajo z vsakim ciklom ali znotraj cikla. Načeloma je treba za hudo nehematološko toksičnost (stopnje 3 ali 4), z izjemo navzee/bruhanja, terapijo z gemcitabinom prekiniti ali jo zmanjšati, odvisno od odločitve zdravnika. Odmerjanje je treba prekiniti, dokler se po mnenju zdravnika toksična slika ne izboljša.

Za prilagoditev odmerkov cisplatina, karboplatina in paklitaksela v kombinirani terapiji, glejte ustrezne povzetke glavnih značilnosti zdravila.

Sprememba odmerka zaradi hematološke toksičnosti Uvedba cikla

Za vse indikacije je treba bolnika pred vsakim odmerkom nadzorovati glede števila trombocitov in granulocitov. Pred začetkom cikla mora biti absolutno število granulocitov pri bolniku najmanj 1.500 (× 10⁶/l) in število trombocitov 100.000 (× 10⁶/l).

Med ciklom

Modifikacije odmerkov gemcitabina med ciklom je treba izvesti v skladu z naslednjimi preglednicami:

Sprememba odmerka gemcitabina med ciklom za rak sečnega mehurja, NSCLC in raktrebušne slinavke, ki se daje v monoterapiji ali v kombinaciji s cisplatinom
Absolutno število granulocitov (× 10⁶/l)	Število trombocitov (× 10⁶/l)	Odstotek standardnega odmerkagemcitabina (%)
> 1.000 in	> 100.000	100
500−1.000 ali	50.000−100.000	75
< 500 ali	< 50.000	Izpustite odmerek*

* Prekinjeno zdravljenje se v istem ciklu ne nadaljuje, dokler absolutno število granulocitov ne doseže najmanj 500 (× 10⁶/l), število trombocitov pa 50.000 (× 10⁶/l).

Sprememba odmerka gemcitabina med ciklom za rak dojke, ki se daje v kombinaciji spaklitakselom
Absolutno število granulocitov (× 10⁶/l)	Število trombocitov (× 10⁶/l)	Odstotek standardnega odmerkagemcitabina (%)

3/18

≥ 1.200 in	> 75.000	100
1.000− < 1.200 ali	50.000–75.000	75
700− < 1.000 in	≥ 50.000	50
< 700 ali	< 50.000	Izpustite odmerek*

* Prekinjeno zdravljenje se v istem ciklu ne nadaljuje. Zdravljenje se bo začelo 1. dan naslednjega cikla, potem ko absolutno število granulocitov doseže najmanj 1.500 (× 10⁶/l), število trombocitov pa doseže 100.000 (× 10⁶/l).

Sprememba odmerka gemcitabina med ciklom za rak jajčnika, ki se daje v kombinaciji skarboplatinom
Absolutno število granulocitov (× 10⁶/l)	Število trombocitov (× 10⁶/l)	Odstotek standardnega odmerkagemcitabina (%)
> 1.500 in	≥ 100.000	100
1.000−1.500 ali	75.000−100.000	50
< 1.000 ali	< 75.000	Izpustite odmerek*

Sprememba odmerka zaradi hematološke toksičnosti v nadaljnjih ciklih, za vse indikacije v primeru naslednjih hematoloških toksičnosti se odmerek gemcitabina zmanjša na 75 % izhodiščnega odmerka prvotnega cikla:

absolutno število granulocitov < 500 × 10⁶/l več kot 5 dni
absolutno število granulocitov < 100 × 10⁶/l več kot 3 dni
febrilna nevtropenija
trombociti < 25.000 × 10⁶/l
zamik cikla za več kot 1 teden zaradi toksičnosti Način dajanja

Gemcitabin bolniki med infundiranjem dobro prenašajo in se lahko daje ambulantno. Če pride do ekstravazacije, je treba infundiranje nemudoma prekiniti in nadaljevati v drugo žilo. Po končani infuziji je treba bolnika skrbno nadzorovati.

Za navodila glede priprave glejte poglavje 6.6. Posebne skupine bolnikov

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Pri bolnikih z jetrno ali ledvično insufienco je treba gemcitabin uporabljati previdno, saj ni zadostnih podatkov kliničnih študij, da bi lahko oblikovali jasna priporočila za odmerjanje pri tej skupini bolnikov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Starejši bolniki (> 65 let)

Bolniki, starejši od 65 let, gemcitabin dobro prenašajo. Ni dokazov, da je treba pri starejših bolnikih prilagoditi odmerke, razen prilagoditev, ki so priporočene za vse bolnike (glejte poglavje 5.2).

Pediatrični bolniki (< 18 let)

Zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti, uporaba Gemcitabina Sandoz pri

4/18

otrocih, mlajših od 18 let, ni priporočena.

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Posebna opozorila

Podaljšanje časa infundiranja in povečana pogostnost odmerjanja povečata toksičnost. Hematološka toksičnost

Gemcitabin lahko zavre delovanje kostnega mozga, kar se izraža z levkopenijo,

trombocitopenijo in anemijo.

Bolnike, ki prejemajo gemcitabin, je treba pred vsakim odmerkom nadzorovati glede števila trombocitov, levkocitov in granulocitov. Če se pojavi mielosupresija, je treba premisliti o prekinitvi ali spremembi zdravljenja (glejte poglavje 4.2). Vendar pa je mielosupresija kratkotrajna in običajno zahteva zmanjšanje odmerka in le redko zahteva prekinitev zdravljenja.

Po koncu dajanja gemcitabina lahko število celic v periferni krvi še naprej upada. Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem kostnega mozga je treba zdravljenje začeti previdno. Kot velja za druga citotoksična zdravljenja, je treba upoštevati tveganje za kumulativno supresijo kostnega mozga, kadar se gemcitabin uporablja skupaj z drugimi zdravili za kemoterapijo.

Insuficienca jeter in ledvic

Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter ali ledvic je treba gemcitabin uporabljati previdno, saj ni zadostnih podatkov iz kliničnih študij, da bi lahko oblikovali jasna priporočila za odmerjanje pri tej skupini bolnikov (glejte poglavje 4.2).

Dajanje gemcitabina pri bolnikih s sočasnimi jetrnimi metastazami ali anamnezo hepatitisa, alkoholizma ali ciroze jeter lahko privede do poslabšanja osnovne okvare jeter.

Periodično je treba opravljati laboratorijsko oceno delovanja ledvic in jeter (vključno z virološkimi preiskavami).

Sočasna radioterapija

Sočasna radioterapija (dana hkrati ali v razmiku ≤ 7 dni): Poročali so o toksičnosti (za podrobnosti in priporočila za uporabo glejte poglavje 4.5).

Živa cepiva

Pri bolnikih, ki se zdravijo z gemcitabinom, cepivo za rumeno mrzlico in druga živa cepiva niso priporočena (glejte poglavje 4.5).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Poročali so o sindromu posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) s potencialno hudimi posledicami pri bolnikih, ki so prejemali gemcitabin kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki. Pri večini bolnikov s PRES, ki so prejemali gemcitabin, so poročali o akutni hipertenziji in epileptičnih napadih, lahko pa so bili prisotni tudi drugi simptomi kot so glavobol, zaspanost, zmedenost in slepota. Diagnozo optimalno potrdimo s slikanjem z magnetno resonanco (MRI). PRES je bil z ustreznimi podpornimi ukrepi običajno reverzibilen. Če se PRES razvije med zdravljenjem, je treba uporabo gemcitabina trajno prekiniti in izvajati podporne ukrepe, vključno z nadzorom krvnega tlaka in antikonvulzivno terapijo.

5/18

Kardiovaskularni sistem

Zaradi tveganja za bolezni srca in/ali ožilja, ki jih povzroča gemcitabin, je potrebna posebna previdnost pri bolnikih s kardiovaskularnimi dogodki v anamnezi.

Sindrom kapilarne krvavitve (Capillary leak syndrome)

Pri bolnikih, ki prejemajo gemcitabin kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki so poročali o sindromu kapilarne krvavitve (glejte poglavje 4.8). To stanje je običajno ozdravljivo, če je odkrito zgodaj in ustrezno zdravljeno, vendar so poročali tudi o smrtnih primerih. Sindrom vključuje sistemsko kapilarno hiperpermeabilnost, pri kateri tekočine in beljakovine iz intravaskularnega prostora pronicajo v intersticij. Klinične značilnosti vključujejo generalizirani edem, povečanje telesne mase, hipoalbuminemijo, hudo hipotenzijo, akutno ledvično okvaro in pljučni edem. Če se sindrom kapilarne krvavitve pojavi med zdravljenjem, je treba uporabo gemcitabina prekiniti in izvesti podporne ukrepe.

Sindrom kapilarne krvavitve se lahko pojavi v kasnejših ciklih in je po literaturnih virih povezan s sindromom dihalne stiske pri odraslih.

Pljuča

V zvezi s terapijo z gemcitabinom so poročali o učinkih na pljuča, včasih hudih (kot so pljučni edem, intersticijska pljučnica ali sindrom dihalne stiske pri odraslih (ARDS – Adult Respiratory Distress Syndrome). Če se razvijejo takšni učinki, je treba razmisliti o prekinitvi terapije z gemcitabinom. Zgodnja uvedba podpornih ukrepov lahko pomaga izboljšati bolnikovo stanje.

Ledvice

Hemolitično uremični sindrom

Pri bolnikih, ki prejemajo gemcitabin, so bile klinične ugotovitve iz postmarketinških podatkov, ki bi potrjevale hemolitično uremični sindrom (HUS), redke (glej poglavje 4.8). HUS je lahko smrtno nevarna motnja. Terapijo z gemcitabinom je treba prekiniti ob prvih znakih, ki bi kazali na mikroangiopatično hemolitično anemijo, kot so hitro padanje hemoglobina s spremljajočo trombocitopenijo, povišanje koncentracije bilirubina v serumu, kreatinina v serumu, BUN (sečninskega dušika v krvi) ali laktat-dehidrogenaze (LDH).

Odpoved ledvic po prekinitvi terapije ni nujno reverzibilna in včasih je potrebna dializa.

Plodnost

V študijah plodnosti je gemcitabin povzročil hipospermatogenezo pri mišjih samcih (glejte poglavje 5.3). Zato moškim, ki se zdravijo z gemcitabinom, ne priporočamo, da zaplodijo otroka med zdravljenjem in do 6 mesecev po koncu zdravljenja. Priporočamo, da pred začetkom zdravljenja poiščejo nasvet glede shranjevanja sperme z zamrzovanjem zaradi možnosti neplodnosti kot posledice terapije z gemcitabinom (glejte poglavje 4.6).

Natrij

Zdravilo Gemcitabin Sandoz 200 mg vsebuje 21,49 mg (0,93 mmol) natrija na vialo. To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) na vialo, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Zdravilo Gemcitabin Sandoz 500 mg vsebuje 53,74 mg (2,34 mmol) natrija (glavna sestavina kuhinjske soli) na vialo. To je enako 2,7 % največjega priporočenega dnevnega vnosa soli (ki po priporočilih Svetovne zdravstvene organizacije znaša 2 g) za odraslega človeka.

Zdravilo Gemcitabin Sandoz 1000 mg vsebuje 107,47 mg (4,67 mmol) natrija (glavna sestavina kuhinjske soli) na vialo. To je enako 5,4 % največjega priporočenega dnevnega vnosa soli (ki po priporočilih Svetovne zdravstvene organizacije znaša 2 g) za odraslega človeka.

6/18

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Posebnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli (glejte poglavje 5.2).

Radioterapija

Sočasna radioterapija (dana hkrati ali v razmiku ≤ 7 dni) – Toksičnost, ki je povezana s to večmodalno terapijo, je odvisna od številnih dejavnikov, vključno z odmerkom gemcitabina, pogostnostjo dajanja gemcitabina, odmerkom radiacije, načrtovano metodo radioterapije, ciljnega tkiva in ciljnega volumna. Predklinične in klinične študije so pokazale, da gemcitabin povzroča preobčutljivost za radioterapijo. V eni študiji, kjer je bil gemcitabin apliciran v odmerku 1.000 mg/m² šest zaporednih tednov hkrati s terapevtskim obsevanjem prsnega koša bolnikov z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, so opazili znatno toksičnost v obliki hudih in potencialno smrtno nevarnih vnetij sluznice, zlasti ezofagitisa in pnevmonitisa, še posebej pri bolnikih, ki so imeli obsevane velike volumne [srednji zdravljeni volumen 4.795 cm³].

Naknadno izvedene študije so pokazale, da je s sočasno radioterapijo možno dati gemcitabin v nižjih odmerkih in doseči predvideno toksičnost, kot je pokazala študija II. faze nedrobnoceličnega pljučnega raka, kjer je obsevanje prsnega koša v odmerkih 66 Gy potekalo sočasno z dajanjem gemcitabina (600 mg/m², štirikrat) in cisplatina (80 mg/m² dvakrat) v obdobju šestih tednov. Optimalen režim za varno aplikacijo gemcitabina s terapevtskimi odmerki obsevanja še ni bil ugotovljen za vse tipe tumorjev.

Nesočasna radioterapija (dana v razmiku >7 dni) – Analiza podatkov ne kaže na nobeno povišano toksičnost, če je bil gemcitabin dan več kot 7 dni pred ali po obsevanju, z izjemo

t. i. povratne reakcije na mestu obsevanja (''spominska reakcija''). Podatki kažejo, da lahko z dajanjem gemcitabina pričnemo po izginotju akutnih učinkov obsevanja ali najmanj en teden po obsevanju.

Tako v zvezi s sočasno kot tudi nesočasno uporabo gemcitabina poročajo o obsevalnih poškodbah na obsevanih predelih (npr. ezofagitis, kolitis in pnevmonitis).

Drugo

Uporaba cepiva proti rumeni mrzlici in drugih živih cepiv zaradi tveganja sistemske bolezni z možnim smrtnim izidom, še posebej pri bolnikih z zmanjšanim imunskim odzivom, ni priporočena.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov glede uporabe gemcitabina pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Na podlagi rezultatov študij na živalih in mehanizma delovanja gemcitabina se tega zdravila ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je to nujno potrebno. Ženskam je treba svetovati, naj ne zanosijo med zdravljenjem z gemcitabinom in da naj nemudoma opozorijo zdravnika, če bi do zanositve vseeno prišlo.

Dojenje

Ni znano, ali se gemcitabin izloča v človeško mleko, in neželenih učinkov na dojenega otroka ni mogoče izključiti. V času zdravljenja z gemcitabinom je treba dojenje prekiniti.

Plodnost

V študijah plodnosti je gemcitabin povzročil hipospermatogenezo pri mišjih samcih (glejte poglavje 5.3). Moškim, ki se zdravijo z gemcitabinom, svetujemo, naj ne zaplodijo otroka med zdravljenjem in do 6 mesecev po koncu zdravljenja. Priporočeno je, da pred začetkom

7/18

zdravljenja poiščejo nasvet glede shranjevanja sperme z zamrzovanjem zaradi možne neplodnosti kot posledico zdravljenja z gemcitabinom.

Sposobnost vožnje

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Vendar pa gemcitabin povzroča rahlo do zmerno somnolenco, še posebej v kombinaciji z zaužitjem alkohola.

Bolniki naj ne vozijo ali upravljajo s stroji, dokler ni potrjeno, da se pri njih somnolenca ne pojavlja.

Neželeni učinki

Neželeni učinki, povezani z gemcitabinom, o katerih so največkrat poročali, so naslednji: navzea z bruhanjem ali brez njega; povišanje jetrnih encimov transminaz (AST/ALT) in alkalne fosfataze, o katerih so poročali pri približno 60 % bolnikov; proteinurija in hematurija, o katerih so poročali pri približno 50 % bolnikov; dispneja, o kateri so poročali pri približno 10−40 % bolnikov (največja pojavnost pri bolnikih s pljučnim rakom); alergijski kožni izpuščaji se pojavijo pri približno 25 % bolnikov in so povezani s srbenjem pri 10 % bolnikov.

Pogostnost in stopnja neželenih učinkov sta odvisni od odmerka, hitrosti infuzije in intervalov med odmerki (glejte poglavje 4.4). Neželeni učinki, ki omejujejo odmerek, so znižanje števila trombocitov, levkocitov in granulocitov (glejte poglavje 4.2).

Podatki iz kliničnih preskušanj

Pogostnosti so definirane kot: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do <1/1.000), zelo redki (<1/10.000) in neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Naslednja tabela neželenih učinkov in pogostnosti temelji na podatkih iz kliničnih preskušanj. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Skupina organskih sistemov	Pogostnost
Infekcijske in parazitske bolezni	Pogosti
Bolezni krvi in limfatičnega sistema	Zelo pogosti= 19,3 %; stopnje 4 = 6 %) Supresija kostnega mozga je običajno blaga do zmerna in večinoma prizadene število granulocitov (glejte poglavje 4.2 in 4.4)
Bolezni imunskega sistema	Zelo redki
Presnovne in prehranske motnje	Pogosti

okužbe Neznana
sepsa

levkopenija (nevtropenija stopnje 3
trombocitopenija
anemija Pogosti
febrilna nevtropenija Zelo redki
trombocitoza
trombotična mikroangiopatija

anafilaktoidna reakcija

8/18

Skupina organskih sistemov	Pogostnost

Bolezni živčevja	PogostiZelo redki
Srčne bolezni	ObčasniRedki
Žilne bolezni	Redki
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora	Zelo pogostiPogostiRedki
Bolezni prebavil	Zelo pogosti

anoreksija

glavobol
nespečnost
somnolenca Občasni
klinični cerebrovaskularni dogodek
sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije, glejte poglavje 4.4

aritmije, predvsem supraventrikularne
srčno popuščanje
miokardni infarkt

klinični znaki perifernega vaskulitisa in gangrene
hipotenzija Zelo redko
sindrom kapilarne krvavitve (glejte poglavje 4.4)

dispneja – običajno blaga in mine hitro brez zdravljenja
kašelj
rinitis Občasni
intersticijski pnevmonitis (glejte poglavje 4.4).
bronhospazem – običajno blag in prehoden, vendar lahko zahteva parenteralno zdravljenje
pljučni edem
sindrom dihalne stiske pri odraslih (glejte poglavje 4.4)

bruhanje
navzea Pogosti
diareja
stomatitis in razjede v ustih
zaprtje Zelo redki
ishemični kolitis

9/18

Skupina organskih sistemov	Pogostnost
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov	Zelo pogostiPogostiRedki
Bolezni kože in podkožja	Zelo pogosti
Bolezni mišično-skeletnega in vezivnega tkiva	Pogosti
Bolezni sečil	Zelo pogosti
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	Zelo pogosti

povišanje jetrnih transaminaz (AST in ALT) in alkalne fosfataze
povišan bilirubin Občasni
huda hepatotoksičnost, vključno z odpovedjo jeter in smrtjo
povišana gama-glutamil transferaza (GGT)

alergijski kožni izpuščaji, pogosto povezani s pruritusom
alopecija Pogosti
srbenje
znojenje Redki
hude kožne reakcije, vključno z deskvamacijo in buloznimi kožnimi izpuščaji
razjede
pojav mehurčkov in ran
luščenje kože Zelo redki
toksična epidermalna nekroliza
Stevens-Johnsonov sindrom Neznana
psevdocelulitis

bolečine v hrbtu
mialgija

hematurija
blaga proteinurija Občasni
ledvična odpoved (glejte poglavje 4.4)
hemolitično uremični sindrom (glejte poglavje 4.4)

simptomi, podobni gripi – najpogostejši simptomi so povišana telesna temperatura, glavobol, mrzlica, mialgija, astenija in anoreksija. Poročali so tudi o kašlju, rinitisu, slabem počutju, znojenju in težavah s spanjem.
edem/periferni edem – vključno z

10/18

Skupina organskih sistemov	Pogostnost
	obraznim edemom. Edem je običajno reverzibilen po koncu zdravljenja.Pogosti
Poškodbe, zastrupitev in zapleti pri posegih	Redki

povišana telesna temperatura
astenija
mrzlica Redki
reakcije na mestu injiciranja – običajno blage

radiacijska toksičnost (glejte poglavje 4.5).
spominska reakcija

Kombinirana uporaba pri raku dojk

Pogostnost hematoloških toksičnosti stopnje 3 in 4, še posebej nevtropenije, se poveča, če je gemcitabin uporabljen v kombinaciji s paklitakselom. Vendar pa ti pogostejši neželeni učinki ne zajemajo večje pogostnosti okužb ali hemoragičnih dogodkov. Utrujenost in febrilna nevtropenija se pojavita pogosteje, če se gemcitabin uporablja v kombinaciji s paklitakselom. Utrujenost, ki ni povezana z anemijo, običajno mine po prvem ciklu.

Neželeni dogodki stopnje 3 in 4Paklitaksel v primerjavi z gemcitabinom in paklitakselom
	Število (%) bolnikov
	Skupina s paklitakselom(N=259)		Skupina z gemcitabinom inpaklitakselom (N=262)
	Stopnja 3	Stopnja 4	Stopnja 3	Stopnja 4
Laboratorijski
anemija	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
trombocitopenija	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
nevtropenija	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Nelaboratorijski
febrilna nevtropenija	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1(0,4)
izčrpanost	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
driska	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
motorična nevropatija	2(0,8)	0	6(2,3)	1(0,4)
senzorična nevropatija	9(3,5)	0	14(5,3)	1(0,4)

* Nevtropenija stopnje 4, ki je trajala več kot 7 dni, se je pojavila pri 12,6 % bolnikov v skupini s kombinacijo in pri 5,0 % bolnikov v skupini s paklitakselom.

11/18

Kombinirana uporaba pri raku sečnega mehurja

Neželeni dogodki stopnje 3 in 4MVAC v primerjavi z gemcitabinom in cisplatinom
	Število (%) bolnikov
	Skupina z MVAC (metotreksat, vinblastin, doksorubicin incisplatin) (N=196)		Skupina z gemcitabinom in cisplatinom (N=200)
	Stopnja 3	Stopnja 4	Stopnja 3	Stopnja 4
Laboratorijski
anemija	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
trombocitopenija	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Nelaboratorijski
slabost in bruhanje	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
driska	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
okužbe	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
stomatitis	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Kombinirana uporaba pri raku jajčnika

Neželeni dogodki stopnje 3 in 4Karboplatin v primerjavi z gemcitabinom in karboplatinom
	Število (%) bolnikov
	Skupina s karboplatinom (N=174)		Skupina z gemcitabinom in karboplatinom(N=175)
	Stopnja 3	Stopnja 4	Stopnja 3	Stopnja 4
Laboratorijski
anemija	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
nevtropenija	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
trombocitopenija	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
levkopenija	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Nelaboratorijski
krvavitev	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	0 (0,0)
febrilna nevtropenija	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	0 (0,0)
okužbe brez nevtropenije	0 (0)	0 (0,0)	0 (0,0)	1 (0,6)

Senzorična nevropatija je bila prav tako bolj pogosta v skupini s kombinacijo kot pri karboplatinu v monoterapiji.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco

12/18

Slovenčeva ulica 22 SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Preveliko odmerjanje

Ni znanega protisredstva za prevelik odmerek gemcitabina. Odmerki v višini do 5700 mg/m² so bili dani s 30-minutno intravensko infuzijo vsaka 2 tedna s klinično sprejemljivo toksičnostjo. V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba bolnika nadzorovati glede ustreznega števila krvnih celic in mu po potrebi nuditi podporno zdravljenje.

Farmakološke lastnosti - Gemcitabin 10 mg/ml

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: analogi pirimidinskih baz oznaka ATC: L01BC05

Citotoksična aktivnost v celičnih kulturah

Gemcitabin kaže znatne citotoksične učinke proti več vrstam gojenih tumorskih celic pri miših in ljudeh. Njegovo delovanje je fazno specifično, tako da gemcitabin primarno uničuje celice, v katerih poteka sinteza DNK (faza S) in pod določenimi pogoji prepreči razvoj celic na meji med fazo G1 in S. In vitro je citotoksičen učinek gemcitabina odvisen tako od koncentracije kot tudi od časa.

Protitumorski učinek v predkliničnih modelih

V živalskih modelih tumorjev je protitumorski učinek gemcitabina odvisen od sheme dajanja. Pri dnevnem dajanju gemcitabina je opažena visoka smrtnost pri živalih, vendar minimalen protitumorski učinek. Če pa se gemcitabin aplicira vsak tretji ali četrti dan, se lahko daje v neletalnih odmerkih z znatnim protitumorskim učinkom proti širokemu spektru tumorjev pri miših.

Mehanizem delovanja

Celična presnova in mehanizem delovanja: Gemcitabin (dFdC), ki je pirimidinski antimetabolit, se znotrajcelično presnavlja z nukleotidno kinazo do aktivnih difosfat (dFdCDP) in trifosfat (dFdCDP) nukleozidov. Citotoksičen učinek gemcitabina je posledica zaviranja sinteze DNK zaradi dveh mehanizmov delovanja, po katerih delujeta dFdCDP in dFdCTP. dFdCDP najprej zavira ribonukleotidno reduktazo, ki je edina odgovorna za kataliziranje reakcij, ki tvorijo deoksinukleozidne trifosfate (dCTP) za sintezo DNK. Zaviranje tega encima z delovanjem dFdCDP zmanjša koncentracijo deoksinukleotidov na splošno in še posebej koncentracijo dCTP. Nato dFdCTP tekmuje z dCTP za vgraditev v DNK (samopotenciacija).

Prav tako se lahko majhne količine gemcitabina vgradijo v RNK. Na tak način zmanjšana znotrajcelična koncentracija dCTP potencira vgradnjo dFdCTP v DNK. DNK-polimeraza epsilon ne more odstraniti gemcitabina in popraviti rastoče verige DNK. Ko se gemcitabin vgradi v DNK, se rastoči verigi DNK doda dodaten nukleotid. Po tem dodatku pride do popolnega zavrtja nadaljnje sinteze DNK (maskirana zaključitev verige). Po vgraditvi v DNK gemcitabin sproži postopek programirane celične smrti, znan kot apoptoza.

13/18

Klinični podatki Rak mehurja

Randomizirana študija faze III na 405 bolnikih z napredovalim ali metastatskim prehodnim celičnim karcinomom urotelija ni pokazala nobenih razlik med dvema skupinama: gemcitabin/cisplatin proti metotreksat/vinblastin/adriamicin/cisplatin (MVAC), glede srednjega preživetja (12,8 in 14,8 meseca, p = 0,547), časa do napredovanja bolezni (7,4 in 7,6 meseca, p = 0,842) in stopnje odzivnosti (49,4 % in 45,7 %, p = 0,512). Vendar pa je imela kombinacija gemcitabina in cisplatina boljšo toksikološko sliko kot MVAC.

Rak trebušne slinavke

V randomizirani študiji faze III na 126 bolnikih z napredovalim ali metastatskim rakom trebušne slinavke je gemcitabin pokazal statistično pomembne višje stopnje odziva klinične koristi kot 5-fluorouracil (23,8 % in 4,8 %, p = 0,0022). Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z gemcitabinom, je bilo v primerjavi z bolniki, ki so bili zdravljeni s 5-fluorouracilom, poleg tega opaziti tudi statistično značilno podaljšanje časa do napredovanja bolezni z 0,9 na 2,3 meseca (p < 0,0002) ter statistično značilno podaljšanje srednjega preživetja s 4,4 na 5,7 meseca ( p < 0,0024).

Nedrobnocelični pljučni rak

V randomizirani študiji faze III na 522 bolnikih z neoperativnim, lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC je gemcitabin v kombinaciji s cisplatinom pokazal statistično znatno višje stopnje odziva kot sam cisplatin (31,0 % in 12,0 %, p = 0.0001). Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z gemcitabinom/cisplatinom, je bilo v primerjavi z bolniki, ki so bili zdravljeni s cisplatinom, poleg tega opaziti tudi značilno podaljšanje časa do napredovanja bolezni s 3,7 na 5,6 meseca (p < 0.0012), značilno podaljšanje srednjega preživetja s 7,6 na 9,1 meseca ( p < 0,004).

V drugi randomizirani študiji faze III na 135 bolnikih z NSCLC faze IIIB ali IV je kombinacija gemcitabina in cisplatina pokazala statistično znatno višje stopnje odziva kot kombinacija cisplatina in etoposida (40,6 % in 21,2 %, p = 0,025). Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z gemcitabinom/cisplatinom, je bilo v primerjavi z bolniki, ki so bili zdravljeni z etoposidom/cisplatinom, opaziti statistično pomembno podaljšanje časa do napredovanja bolezni s 4,3 na 6,9 meseca (p < 0,014)

V obeh študijah je bilo prenašanje v obeh zdravljenih skupinah podobno.

Karcinom jajčnika

V randomizirani študiji faze III je bilo 356 bolnic z napredovalim epitelnim karcinomom jajčnika, ki se jim je bolezen ponovila najmanj 6 mesecev po koncu zdravljenja na osnovi platine, randomiziranih za zdravljenje z gemcitabinom in karboplatinom (GCb) ali karboplatinom (Cb). Pri bolnicah, ki so bile zdravljene z GCb, je bilo v primerjavi z bolnicami, ki so bile zdravljene z Cb, opaziti statistično značilno podaljšanje časa do napredovanja bolezni s 5,8 na 8,6 meseca (p < 0.0038). Razlike v stopnji odzivnosti 47,2 % v skupini GCb proti 30,9 % v skupini Cb

(p = 0,0016) in povprečnem preživetju 18 mesecev (GCb) proti 17,3 (Cb) (p = 0,73) so pomenile boljše rezultate v skupini GCb.

Rak dojke

V randomizirani študiji faze III na 529 bolnicah z neoperabilnim, lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke s ponovitvijo bolezni po adjuvantni/neoadjuvantni kemoterapiji je gemcitabin v kombinaciji s paklitakselom pokazal statistično značilno podaljšanje časa do napredovanja bolezni s 3,98 na 6,14 meseca ( p < 0,0002) pri bolnicah, zdravljenih z gemcitabinom/paklitakselom v primerjavi z bolnicami, zdravljenimi s paklitakselom.

Po 377 primerih smrti je bilo skupno preživetje 18,6 meseca proti 15,8 meseca ( p = 0,0489, HR 0,82) pri bolnicah, zdravljenih z gemcitabinom/paklitakselom v primerjavi z bolnicami, zdravljenimi s paklitakselom, skupna stopnja odzivnosti pa je bila 41,4 % in 26,2 % (p = 0,0002).

Farmakokinetika

14/18

Farmakokinetične lastnosti gemcitabina so raziskovali na 353 bolnikih v sedmih študijah. 121 žensk in 232 moških je bilo starih med 29 in 79 let. Od teh bolnikov jih je imelo približno 45

% nedrobnoceličnega pljučnega raka in 35 % jih je imelo diagnozo raka na trebušni slinavki. Naslednje farmakokinetične parametre so pridobili iz odmerkov v razponu med 500 in

2.592 mg/m², ki so jih infundirali v času med 0,4 in 1,2 ure.

Absorpcija

Največje plazemske koncentracije (dobljene v 5 minutah po koncu infuzije) so bile 3,2 do 45,5 µg/ml. Plazemske koncentracije izhodne učinkovine po odmerku 1.000 mg/m²/30 minut so višje od 5 µg/ml do približno 30 minut po koncu infuzije ter višje od 0.4 µg/ml v nadaljnji uri.

Porazdelitev

Porazdelitveni volumen v osrednjem prostoru je bil 12,4 l/m² za ženske in 17,5 l/m² za moške (variabilnost med posamezniki je bila 91,9 %). Porazdelitveni volumen v perifernem prostoru je bil 47,4 l/m². Volumen v perifernem prostoru ni bil odvisen od spola.

Vezava na plazemske proteine je zanemarljiva.

Razpolovni čas je v razponu od 42 do 94 minut, odvisno od starosti in spola. Pri priporočeni shemi odmerjanja se gemcitabin skoraj v celoti izloči v 5 do 11 urah po začetku infuzije.

Gemcitabin se pri dajanju enkrat tedensko ne kopiči.

Biotransformacija

Gemcitabin se hitro presnavlja s citidin-deaminazo v jetrih, ledvicah, krvi in drugih tkivih. Znotrajcelična presnova gemcitabina tvori gemcitabin mono-, di- in trifosfate (dFdCMP, dFdCDP in dFdCTP), od katerih sta dFdCDP in dFdCTP aktivna. Teh znotrajceličnih presnovkov v plazmi ali urinu niso odkrili. Primarni presnovek 2'-deoksi-2', 2'-difluorouridin (dFdU) ni aktiven in se pojavlja v plazmi in urinu.

Izločanje

Sistemski očistek je bil v razponu od 29,2 l/h/m² do 92,2 l/h/m², odvisno od spola in starosti (variabilnost med posamezniki je bila 52,2 %). Očistek pri ženskah je za približno 25 % manjši kot pri moških. Čeprav je izločanje hitro, se, kot kaže, tako pri moških kot pri ženskah očistek s starostjo zmanjšuje. Pri priporočenem odmerku gemcitabina 1000 mg/m², danem v 30-minutni infuziji, zaradi zmanjšanih očistkov pri ženskah in moških zmanjšanje odmerka gemcitabina ni potrebno.

Izločanje z urinom: manj kot 10 % se izloči kot nespremenjeno zdravilo. Ledvični očistek je bil 2 do 7 l/h/m².

V tednu po dajanju gemcitabina se izloči 92 % do 98 % odmerka gemcitabina, 99 % z urinom, večinoma v obliki dFdU, 1 % odmerka pa se izloči z blatom.

Farmakokinetika dFdCTP

Ta presnovek lahko najdemo v enojedrnih celicah periferne krvi in spodnji podatki se nanašajo na te celice. Znotrajcelične koncentracije se zvišajo proporcionalno z odmerki gemcitabina 35−350 mg/ m²/30 minut, kar daje koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja 0,4–5 µg/ml. Pri koncentraciji gemcitabina v plazmi nad 5 µg/ml se nivo dFdCTP ne zviša, kar kaže, da v teh celicah lahko pride do nasičenja.

Končni razpolovni čas izločanja: 0,7−12 ur.

Farmakokinetika dFdU

Največje plazemske koncentracije (3−15 minut po koncu 30-minutne infuzije, 1000 mg/m²): 28–52 µg/ml. Najnižja koncentracija po odmerjanju enkrat tedensko: 0,07−1,12 µg/ml, brez

15/18

očitnega kopičenja. Na trofaznem grafu plazemskih koncentracij v odvisnosti od časa je povprečni končni razpolovni čas 65 ur (razpon 33−84 ur).

Tvorba dFdU iz izhodne spojine: 91−98 %.

Povprečni volumen porazdelitve v osrednjem prostoru: 18 l/m² (razpon 11−22 l/m²). Povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss): 150 l/m² (razpon 96−228 l/m²).

Porazdelitev v tkiva: obsežna.

Povprečni navidezni očistek: 2,5 l/h/m² (razpon 1−4 l/h/m²). Izločanje z urinom: v celoti.

Zdravljenje s kombinacijo gemcitabina in paklitaksela

Zdravljenje s kombinacijo ni spremenilo farmakokinetičnih lastnosti ne gemcitabina in ne paklitaksela.

Zdravljenje s kombinacijo gemcitabina in karboplatina

V kombinaciji s karboplatinom se farkamokinetične lastnosti gemcitabina niso spremenile.

Okvare ledvic

Blaga do zmerna ledvična insuficienca (GFR od 30 ml/min do 80 ml/min) nima doslednega, pomembnega vpliva na farmakokinetične lastnosti gemcitabina.

Farmacevtski podatki - Gemcitabin 10 mg/ml

Seznam pomožnih snovi

natrijev acetat trihidrat

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) voda za injekcije

Inkompatibilnosti

Tega zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ko so omenjena v poglavju 6.6.

Rok uporabnosti

16/18

V originalni ovojnini:

30 mesecev.

Stabilnost po prvem odprtju:

Kemična in fizikalna stabilnost sta bili dokazani za 28 dni pri sobni temperaturi (20 °C do 25

°C), z zaščito pred svetlobo ali brez nje.

Z mikrobiološkega vidika morate zdravilo porabiti takoj. Če se ne porabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik.

Rok uporabnosti po redčenju:

Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta bili dokazani za 28 dni pri 2 do 8 °C in pri sobni temperaturi (20 °C do 25 °C) v 5 % raztopini glukoze ali 0,9 % raztopini natrijevega klorida (0,1 mg/ml).

Z mikrobiološkega vidika morate zdravilo porabiti takoj. Če se ne porabi takoj, je uporabnik odgovoren za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo. Ne shranjujte dlje kot 24 ur pri temperaturi 2 do 8 °C, razen če je bilo redčenje opravljeno v nadzorovanih in potrjeno aseptičnih razmerah.

Posebna navodila za shranjevanje

V originalni ovojnini:

Ne shranjujte v hladilniku in ne zamrzujte.

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

Vrsta ovojnine in vsebina

Brezbarvne viale iz stekla tipa I, s sivim bromobutilnim zamaškom (tipa I), z zaščitnim omotom (»Onco-Safe«) ali brez njega. Viale so zatesnjene z aluminijastim pokrovčkom.

Zaščitni omot ne pride v stik z zdravilom in omogoča dodatno zaščito pri prevozu, kar povečuje varnost za medicinsko in farmacevtsko osebje.

Velikosti pakiranja:

200 mg/20 ml: 1 viala, 5 vial, 10 vial

500 mg/50 ml: 1 viala, 5 vial, 10 vial

1000 mg/100 ml: 1 viala, 5 vial, 10 vial

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Posebni varnostni ukrepi za ravnanje z zdravilom in odstranjevanje

Zdravila za parenteralno uporabo je treba pred aplikacijo vizualno pregledati glede prisotnosti delcev in obarvanosti, če to raztopina in vsebnik omogočata.

Če je raztopina obarvana ali če vsebuje delce, jo je treba zavreči.

Ustrezno količino raztopine prenesite v aseptičnih razmerah v primerno infuzijsko vrečo ali steklenico. Tako pripravljena raztopina se lahko uporabi ali pa jo nadalje ustrezno razredčite z 0,9 % raztopino natrijevega klorida ali 5 % raztopino glukoze. Tekočine temeljito premešajte s kroženje roke.

Ravnanje z zdravilom

17/18

Med pripravo in odstranjevanjem raztopine za infundiranje je treba upoštevati običajne varnostne ukrepe za citotoksična zdravila. Z raztopino za infundiranje rokujte v izolatorju ali varnostni kabini za citotoksične snovi. Potrebna je zaščitna oprema (zaščitna halja, rokavice, maska, zaščitna očala).

Če pripravek pride v stik z očmi, lahko povzroči resno draženje. Oči nemudoma in temeljito sperite z vodo. Če draženje ne preneha, se posvetujte z zdravnikom. Če se raztopina razlije po koži, temeljito sperite z vodo.

Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.