Vigistat 20 mg filmsko obložene tablete

Odrasli, mladostniki in otroci, stari več kot 10 let, s primarno holesterolemijo (tip IIa), ali z mešano dislipidemijo (tip IIb), kot dodatek k dieti, kadar odziv nanjo ali druge nefarmakološke ukrepe (npr. telesno vadbo, zmanjšanje telesne mase) ni zadovoljiv.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija kot dodatek k dieti in drugim ukrepom za znižanje ravni lipidov (npr. afereza LDL) ali kadar ti ukrepi niso primerni.

Preprečevanje večjih kardiovaskularnih dogodkov pri bolnikih z ocenjenim visokim tveganjem za prvi kardiovaskularni dogodek (glejte poglavje 5.1), kot dopolnilo pri odpravljanju ostalih dejavnikov tveganja.

Pred začetkom zdravljenja je potrebno bolniku predpisati standardno dieto za zmanjševanje vrednosti holesterola, ki jo mora nadaljevati tudi med zdravljenjem. Odmerjanje je individualno, v skladu s ciljem zdravljenja in bolnikovim odzivom na zdravilo ter veljavnimi smernicami.

Bolniki lahko rosuvastatin zaužijejo kadar koli, bodisi s hrano bodisi brez nje.

Priporočen začetni peroralni odmerek je 5 ali 10 mg enkrat na dan, tako pri bolnikih, ki se še niso zdravili s statini, kot tudi pri tistih bolnikih, ki so se pred tem zdravili z drugim zaviralcem HMG CoA reduktaze. Pri odločitvi o začetnem odmerku je potrebno upoštevati vrednosti holesterola posameznega bolnika, njegovo bodoče kardiovaskularno tveganje in tudi možno tveganje zaradi neželenih učinkov (glejte spodaj). Odmerek se po štirih tednih zdravljenja lahko po potrebi poveča na naslednjo stopnjo (glejte poglavje 5.1). Glede na povečano število poročil o neželenih učinkih pri uporabi 40 mg odmerkov v primerjavi z nižjimi odmerki (glejte poglavje 4. 8) pride končna titracija na največji odmerek 40 mg v poštev le pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo in visokim kardiovaskularnim tveganjem (predvsem pri tistih z družinsko hiperholesterolemijo), pri katerih z uporabo 20 mg odmerka cilj zdravljenja ni bil dosežen; te bolnike je treba rutinsko spremljati (glejte poglavje 4. 4). Pri uvedbi zdravljenja s 40 mg odmerkom je priporočljiv nadzor zdravnika specialista.

V študiji zmanjševanja tveganj kardiovaskularnih dogodkov je bil uporabljeni dnevni odmerek 20 mg (glejte poglavje 5.1).

Zdravljenje otrok smejo izvajati le zdravniki specialisti.

Otroci in mladostniki, stari od 10 do 17 let (fantje v stadiju II ali višjem po Tannerju in deklice, ki so prvo menstruacijo dobile pred vsaj enim letom)

Za otroke in mladostnike je običajni začetni odmerek 5 mg na dan. Običajni razpon odmerka je 5–20 mg peroralno enkrat na dan. Titracijo se izvaja glede na odziv in toleranco pri posameznem pediatričnem bolniku, v skladu s priporočili za zdravljenje otrok in mladostnikov (glejte poglavje 4.4). Otroci in mladostniki morajo biti pred začetkom zdravljenja s rosuvastatinom na standardni dieti za zniževanje ravni holesterola; s to dieto morajo nadaljevati tudi med zdravljenjem z rosuvastatinom. Varnosti in učinkovitosti odmerkov, večjih od 20 mg, pri tej populaciji niso preučevali.

40 mg tableta ni primerna za uporabo pri otrocih in mladostnikih. Otroci, mlajši od 10 let

Izkušnje pri otrocih, mlajših od 10 let, so omeje na majhno število otrok (starih med 8 in 10 let) s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Zato zdravilo Crestor ni priporočljivo za uporabo pri otrocih, mlajši od 10 let.

Začetni odmerek 5 mg je priporočljiv za bolnike > 70 let (glejte poglavje 4.4). Drugo prilagajanje odmerka v zvezi s starostjo ni potrebno.

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi.

Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (očistek kreatinina < 60 ml/min) je priporočen začetni odmerek 5 mg. 40 mg odmerek je kontraindiciran pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro.

Uporaba rosuvastatina pri bolnikih s hudo ledvično okvaro je kontrainidicirana za vse odmerke. (glejte poglavje 4.3 in poglavje 5.2).

Sistemska izpostavljenost rosuvastatinu se pri bolnikih, ocenjenih s 7 ali manj točkami po Child-Pughovi lestvici, ni povečala. Povečala pa se je pri bolnikih, ki so bili po Child-Pughovi lestvici ocenjeni z 8 in 9 točkami (glejte poglavje 5.2). Pri teh bolnikih je treba upoštevati oceno delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4). Ni izkušenj glede uporabe zdravila pri bolnikih z več kot 9 točkami po Child-Pughovi lestvici. Uporaba rosuvastatina je kontraindicirana pri bolnikih z aktivno jetrno boleznijo (glejte poglavje 4.3).

Povečana sistemska izpostavljenost je bila opažena pri azijskih bolnikih (glejte poglavje 4.4 in poglavje 5.2). Priporočen začetni odmerek za bolnike azijskega porekla je 5 mg. Pri teh bolnikih je 40 mg odmerek kontraindiciran.

Priporočen začetni odmerek za bolnike s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo je 5 mg (glejte poglavje 4.4).

Odmerek 40 mg je kontraindiciran pri nekaterih od teh bolnikov (glejte poglavje 4.3).

Rosuvastatin je kontraindiciran:

• pri bolnikih s preobčutljivostjo za rosuvastatin ali za katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• pri bolnikih s preobčutljivostjo za sojin lecitin.

• pri bolnikih z aktivno jetrno boleznijo, vključno z nepojasnjenim persistentnim zvišanjem vrednosti serumske transaminaze in kakršnim koli zvišanjem serumske transaminaze, ki presega 3-kratno zgornjo mejo normale (ULN – upper limit of normal).

• pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min).

• pri bolnikih z miopatijo.

• pri bolnikih, ki istočasno jemljejo ciklosporin.

• med nosečnostjo in dojenjem ter pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljive kontracepcije.

  Uporaba 40 mg odmerkov je kontraindicirana pri bolnikih, pri katerih je prisoten kateri od predispozicijskih dejavnikov za miopatijo/rabdomiolizo. Ti dejavniki so:

• zmerna ledvična okvara (očistek kreatinina <60 ml/min)

• hipotiroidizem

• osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih motenj

• toksično delovanje drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA ali fibrata na mišice v preteklosti

• zloraba alkohola

• stanja, pri katerih se lahko povečajo plazemske ravni zdravila

• azijski bolniki

• sočasna uporaba fibratov (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2)

Proteinurija, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulna, se je pojavila pri bolnikih, ki so dobivali velike odmerke rosuvastatina, zlasti 40 mg; pri večini bolnikov je bila prehodna ali intermitentna. Proteinurija ni napovedovala akutne ali napredujoče ledvične bolezni (glejte poglavje 4.8). V obdobju trženja zdravila so o resnih dogodkih v zvezi z

ledvicami pogosteje poročali pri 40 mg odmerkih. Med rutinskim spremljanjem bolnikov, ki jemljejo 40 mg odmerek zdravila, je smiselno tudi ocenjevanje delovanja ledvic.

Pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin v vseh odmerkih, predvsem pa pri odmerkih >20 mg, so poročali o vplivih na skeletne mišice, npr. mialgiji, miopatiji in redko rabdomiolizi. O zelo redkih primerih rabdomiolize so poročali pri uporabi ezetimiba v kombinaciji z zaviralcem reduktaze HMG-CoA. Farmakodinamične interakcije ni mogoče izključiti (glejte poglavje 4.5), zato je pri kombinirani uporabi potrebna previdnost.

Kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA je pogostost poročanja o rabdomiolizi, povezani z rosuvastatinom, v obdobju trženja višja za 40 mg odmerke.

Merjenje kreatin-kinaze

Kreatin-kinaze (CK) se ne sme meriti po naporni telesni vadbi ali če obstaja drug možen vzrok povišane vrednosti CK, ki lahko vpliva na rezulate merjenja. Če so izhodiščne vrednosti CK bistveno povišane (> 5xULN), je treba test za potrditev rezultata izvesti v 5–7 dneh. Če je tudi takrat izhodiščna vrednost CK > 5xULN, ne smete začeti z zdravljenjem.

Pred zdravljenjem

Tako kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA je treba tudi rosuvastatin zelo previdno predpisovati bolnikom s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo/rabdomiolizo. Ti dejavniki so:

• ledvična okvara

• hipotiroidizem

• osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih motenj

• toksično delovanje drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA ali fibrata na mišice v preteklosti

• zloraba alkohola

• starost >70 let

• stanja, pri katerih se lahko povečajo plazemske ravni zdravila (glejte poglavje 5.2)

• sočasna uporaba fibratov

Pri teh bolnikih je treba pretehtati tveganje zdravljenja glede na možne koristi, priporočljivo je tudi klinično spremljanje. Če so izhodiščne vrednosti CK bistveno povišane (>5xULN), z zdravljenjem ne smete začeti.

Med zdravljenjem

Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru pojava nepojasnjenih bolečin, oslabelosti ali krčev v mišicah, predvsem če je to povezano tudi s splošnim slabim počutjem ali zvišano telesno temperaturo, o tem nemudoma obvestijo svojega zdravnika. Pri takih bolnikih je treba izmeriti vrednost CK. Zdravljenje je treba ustaviti, če je raven CK bistveno povišana (>5xULN) ali če so mišični simptomi hudi in motijo dnevne dejavnosti (četudi je vrednost CK ≤ 5x ULN). Če simptomi minejo in se raven CK vrne na normalno vrednost, je treba razmisliti o vnovični uvedbi najmanjšega odmerka rosuvastatina ali alternativnega zaviralca reduktaze HMG-CoA ob natančnem spremljanju. Rutinsko spremljanje ravni CK pri asimptomatskih bolnikih ni smiselno. V kliničnih preskušanjih, v katerih je majhno število bolnikov sočasno s rosuvastatinom prejemalo še druga zdravila, niso dokazali povečanega vpliva na skeletne mišice. Povečala pa se

je pojavnost miozitisa in miopatije pri bolnikih, ki so sočasno jemali druge zaviralce reduktaze HMG- CoA in fibrate, vključno gemfibrozilom, ciklosporin, nikotinsko kislino, azolne antimikotike, zaviralce proteaze in makrolidne antibiotike. Gemfibrozil poveča nevarnost pojava miopatije ob sočasni uporabi nekaterih zaviralcev reduktaze HMG-CoA. Zaradi tega kombinirano zdravljenje z rosuvastatinom in gemfibrozilom ni priporočljivo. Skrbno je treba pretehtati, kolikšne so koristi nadaljnjega spreminjanja ravni lipidov s kombinirano uporabo rosuvastatina in fibratov ali niacina v primerjavi z možnim tveganjem takih kombinacij. Uporaba 40 mg odmerka je pri sočasni uporabi s fibrati kontraindicirana.

(glejte poglavje 4.5 in poglavje 4.8)

Rosuvastatina ne smejo jemati bolniki s hudo akutno boleznijo, ki bi utegnila biti miopatija ali bi lahko povzročila razvoj ledvične okvare zaradi rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, obsežen kirurški poseg, travma, hude presnovne, endokrine in elektrolitske motnje; nenadzorovani krči).

Tako kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA je treba tudi rosuvastatin uporabljati zelo previdno pri bolnikih, ki popijejo veliko alkoholnih pijač in/ali imajo jetrno bolezen v anamnezi. Priporočljivo je opraviti teste za ugotavljanje delovanja jeter pred začetkom zdravljenja in tri mesece po njegovem začetku. Zdravljenje z rosuvastatinom je treba ustaviti ali pa odmerek zmanjšati, če serumske vrednosti transaminaz trikratno presegajo zgornjo mejo normalne vrednosti. V obdobju trženja zdravila so o resnih dogodkih v zvezi z jetri (večinoma gre za povišane vrednosti jetrnih transaminaz) pogosteje poročali pri 40 mg odmerkih.

Pri bolnikih s sekundarno hiperholesterolemijo, ki je posledica hipotiroidizma ali nefrotskega sindroma, je treba pred začetkom uporabe rosuvastatina najprej zdraviti osnovno bolezen.

Farmakokinetične raziskave so pokazale povečano izpostavljenost pri azijskih bolnikih v primerjavi z belci (glejte poglavje 4.2 in poglavje 5.2).

Sočasna uporaba zaviralcev proteaze ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5)

Bolniki z redko dedno motnjo intolerance za galaktozo, laponske oblike pomanjkanja laktaze ali malabsorpcije glukoze in galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Med uporabo nekaterih statinov, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju, so poročali o posamičnih primerih intersticijske bolezni pljuč (glejte poglavje 4.8). Znaki lahko vključujejo dispnejo, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravja (utrujenost, izguba teže, povišana telesna temperatura). Če obstaja sum, da ima bolnik intersticijsko bolezen pljuč, je treba zdravljenje s statini prekiniti.

Nekateri izsledki kažejo, da statini kot skupina zvišujejo raven glukoze v krvi in da lahko pri nekaterih bolnikih, pri katerih je tveganje, da zbolijo za sladkorno boleznijo, visoko, povzročijo raven hiperglikemije, pri kateri je potrebno formalno zdravljenje sladkorne bolezni. To tveganje pa odtehta zmanjšanje vaskularnega tveganja, ki ga predstavljajo statini, in zato ne bi smelo predstavljati razloga za prenehanje zdravljenja s statini. Bolnike s tveganjem (raven glukoze na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM >30 kg/m², povišani trigliceridi, hipertenzija) je treba spremljati klinično in biokemično v skladu z nacionalnimi smernicami.

V študiji JUPITER je bila poročana pogostnost sladkorne bolezni 2,8 % pri rosuvastatinu in 2,3

% pri placebu, večinoma pri bolnikih z ravnjo glukoze na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l.

Sočasna uporaba ne vpliva na plazemske koncentracije ciklosporina.

Gemfibrozil in druga zdravila, ki znižujejo koncentracijo lipidov: Sočasna uporaba rosuvastatina in gemfibrozila je povzročila dvakratno povečanje C^max in AUC rosuvastatina (glejte poglavje 4.4).

Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati farmakokinetično pomembnih interakcij s fenofibratom, medtem ko se farmakodinamične interakcije lahko pojavijo. Pri sočasni uporabi zaviralcev reduktaze HMG-CoA in gemfibrozila, fenofibrata, drugih fibratov in niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki znižujejo koncentracijo lipidov ( > ali enaka 1 g/dan), se poveča tveganje za pojav miopatije najverjetneje zato, ker lahko tudi sami povzročajo miopatijo. 40 mg odmerek je pri sočasni uporabi fibratov kontraindiciran (glejte poglavje 4.3 in poglavje 4.4). Tudi ti bolniki morajo začeti zdravljenje s 5 mg odmerki.

Ezetimib: Sočasna uporaba rosuvastatina in ezetimiba ni povzročila sprememb AUC ali C^max pri katerem koli od teh zdravil. Vendar pa farmakodinamične interakcije med rosuvastatinom in ezetimibom v smislu neželenih učinkov ne moremo izključiti (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci proteaze: Čeprav natančen mehanizem interakcije ni znan, lahko sočasno jemanje zaviralca proteaze močno poveča izpostavljenost rosuvastatinu. V farmakokinetični študiji je sočasno dajanje 20 mg rosuvastatina in kombinacije dveh zaviralcev proteaze (400 mg lopinavirja / 100 mg ritonavirja) pri zdravih prostovoljcih povezano s približno dvakratnim povečanjem AUC(0-24) in petkratnim povečanjem C^max rosuvastatina v stanju dinamičnega

ravnovesja. Zato sočasna uporaba rosuvastatina pri bolnikih s HIV, ki prejemajo zaviralce proteaze, ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Encimi citokroma P450: V raziskavah in vitro in in vivo so ugotovili, da rosuvastatin ni niti zaviralec niti induktor izoencimov citokroma P450. Poleg tega je slab substrat za te izoencime. Ni klinično pomembnih interakcij med rosuvastatinom in flukonazolom (zaviralcem CYP2C9 in CYP3A4) ali ketokonazolom (zaviralcem CYP2A6 in CYP3A4). Med hkratno uporabo itrakonazola (zaviralca CYP3A4) in rosuvastatina se AUC rosuvastatina poveča za 28 %. To povečanje ni klinično pomembno. Zato interakcij, ki so posledica presnove s pomočjo citokroma P450, ni pričakovati.

Uporaba rosuvastatina med nosečnostjo in dojenjem je kontraindicirana. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati primerno kontracepcijsko zaščito.

Ker so holesterol in drugi produkti, ki nastanejo pri njegovi biosintezi, nujno potrebni za plodov razvoj, morebitna nevarnost zaviranja reduktaze HMG-CoA prevlada nad prednostmi zdravljenja med nosečnostjo. V raziskavah pri živalih so ugotovili, da so podatki o reproduktivni toksičnosti omejeni ( glejte poglavje 5.3). Če bolnica med zdravljenjem s tem zdravilom zanosi, je treba zdravljenje takoj prekiniti.

Rosuvastatin se pri podganah izloča v mleko. Podatkov o njegovem izločanju v mleko pri ženskah ni.

(glejte poglavje 4.3).

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji nisi izvedli. Na podlagi farmakodinamičnih lastnosti rosuvastatina pa je malo verjetno, da bi ta vplival na to sposobnost. Med vožnjo motornih vozil ali delom s stroji se je treba zavedati, da se lahko med zdravljenjem pojavi omotica.

Neželeni učinki, ki se pojavijo med zdravljenjem z rosuvastatinom, so na splošno blagi in prehodni. V kontroliranih kliničnih preskušanjih je zaradi pojavljanja neželenih učinkov prenehalo sodelovati manj kot 4 % bolnikov, ki so prejemali rosuvastatin.

Neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti v skladu s naslednjim dogovorom: Zelo pogosti (>1/10); pogosti (>1/100, <1/10); občasni (>1/1,000, <1/100); redki (>1/10,000, <1/1000); zelo redki (<1/10,000); ni znano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Bolezni imunskega sistema

Redko: preobčutljivostne reakacije, vključno z angioedemom

Bolezni endokrinega sistema Pogosto: sladkorna bolezen¹

Bolezni živčevja

Pogosto: glavobol, omotica

Bolezni prebavil

Pogosto: zaprtje, navzea, bolečine v trebuhu

Redko: pankreatitis

Bolezni kože in podkožja

Občasno: pruritus, izpuščaj in urtikarija

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva Pogosto: mialgija

Redko: miopatija (vključno z miozitisom) in rabdomioliza

Splošne težave Pogosto: astenija

1 Pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (raven glukoze v krvi na tešče ≥ 5,6 mmol/l, ITM >30 kg/m2, povišani trigliceridi, anamneza hipertenzije).

Tako kot velja za druge zaviralce reduktaze HMG-CoA, je incidenca neželenih učinkov zdravila odvisna od velikosti odmerka.

seču z 0 ali v sledeh na stopnjo ++ ali več se je pojavila pri <1 % bolnikov med zdravljenjem z 10 mg in 20 mg odmerki, ki je trajalo že nekaj časa, in pri približno 3 % bolnikov, ki so prejemali 40 mg odmerke. Manjše povečanje z 0 ali v sledeh na + se je pojavilo pri tistih, ki so jemali 20 mg odmerke. Pri večini primerov se proteinurija med kontinuiranim zdravljenjem zmanjša ali izgine. Pri pregledu podatkov kliničnih preskušanj in dosedanjih izkušnenj med obdobjem trženja zdravila niso ugotovili vzročne povezave med proteinurijo in akutno ali progresivno ledvično boleznijo.

Pri bolnikih, ki jo jemali rosuvastatin, je bila opažena hematurija, podatki kliničnih preskušanj pa kažejo, da je pojavnost redka.

Pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin, so opažali od velikosti odmerka odvisno zvišanje ravni CK; v večini primerov je bilo zvišanje blago, asimptomatsko in prehodno. Če so vrednosti CK povišane (> 5xULN), je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.4).

Poleg zgoraj navedenih neželenih učinkov so v obdobju trženja poročali tudi o naslednjih neželenih učinkih rosuvastatina:

Bolezni živčevja: Zelo redko: polinevropatija, izguba spomina

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora: Ni znano: kašelj, dispneja

Bolezni prebavil: Ni znano: diareja

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov: Zelo redko: zlatenica, hepatitis; redko: povišanje jetrnih transaminaz.

Bolezni kože in podkožja: Ni znano: Stevens-Johnsonov sindrom

Bolezni mišično-skeletnega sistema: Zelo redko: artralgija

Bolezni sečil: Zelo redko: hematurija

Motnje reprodukcije in dojk: Zelo redko: ginekomastija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije: Ni znano: edem.

O naslednjih neželenih učinkih so poročali v povezavi z nekaterimi statini: Depresija.

Motnje spanja, vključno z nespečnostjo in nočnimi morami. Spolna disfunkcija.

Izjemni primeri intersticijske pljučne bolezni, predvsem pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4).

O rabdomiolizi, hudih ledvičnih in jetrnih dogodkih (večinoma gre za povišane vrednosti jetrnih transaminaz) so pogosteje poročali pri 40 mg odmerkih.

Specifičnega zdravljenja v primeru prevelikega odmerjanja ni. Zdravljenje je simptomatsko; zagotoviti je treba delovanje vitalnih organov. Spremljati je treba delovanje jeter in vrednosti CK. Hemodializa verjetno ni učinkovita.