Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil, oznaka ATC: L01FC01.

Mehanizem delovanja

Daratumumab je človeško monoklonsko protitelo vrste IgG1κ. Veže se na protein CD38, ki je v veliki meri prisoten na površini tumorskih celic diseminiranega plazmocitoma, v različnih merah pa tudi na drugih vrstah celic in tkiv. Protein CD38 ima več funkcij, kot so receptorsko posredovana adhezija, signaliziranje in encimska aktivnost.

Dokazano je, da daratumumab in vivo močno zavira razmnoževanje tumorskih celic, na katerih je prisoten protein CD38. Po podatkih študij in vitro daratumumab lahko povzroči imunsko posredovano smrt tumorskih celic preko več mehanizmov. Kot kažejo te študije, lahko daratumumab sproži lizo tumorskih celic z od komplementa odvisno citotoksičnostjo, od protiteles odvisno celično posredovano citotoksičnostjo in od protiteles odvisno celično fagocitozo pri malignih boleznih z izraženim proteinom CD38. Z daratumumabom povzročena citoliza zmanjša število podskupin mieloičnih ^{supresorskih celic (CD38+MDSC), regulatornih limfocitov T (CD38+T}reg^{) in limfocitov B (CD38+B}reg^{). Tudi za limfocite T (CD3+, CD4+ in CD8+) je znano, da izražajo protein CD38 v} odvisnosti od stopnje razvoja in ravni aktivacije. Pri zdravljenju z daratumumabom so opazili pomembno zvečanje absolutnega števila CD4+ in CD8+ limfocitov T in njihovih odstotkov med vsemi limfociti v periferni krvi in kostnem mozgu. Poleg tega so s sekvencioniranjem DNK za

T-celični receptor potrdili, da zdravljenje z daratumumabom poveča klonalnost limfocitov T, kar kaže na imunomodulatorno delovanje, ki lahko prispeva k doseganju kliničnega odziva.

In vitro je daratumumab sprožil apoptozo po navzkrižnem povezovanju, ki ga posreduje Fc fragment. Poleg tega je daratumumab vplival tudi na encimsko aktivnost proteina CD38, in sicer je zaviral ciklazno encimsko aktivnost in stimuliral hidrolazno aktivnost. Pomen teh in vitro mehanizmov za klinično uporabo in njihov vpliv na razmnoževanje tumorskih celic nista povsem pojasnjena.

Farmakodinamične lastnosti

Število naravnih celic ubijalk (celic NK, natural killer) in limfocitov T

Znano je, da celice NK izražajo velike količine proteina CD38 in so dovzetne za z daratumumabom posredovano citolizo. Pri zdravljenju z daratumumabom so opazili zmanjšanje tako absolutnega števila kot odstotkov vseh celic NK (CD16+CD56+) in aktiviranih celic NK (CD16+CD56^dim) v periferni krvi in kostnem mozgu, vendar ni kazalo, da bi bilo izhodiščno število celic NK povezano s kliničnim odzivom.

Imunogenost

Med bolniki, ki so v kliničnih študijah daratumumab prejemali intravensko, je pri manj kot 1% bolnikov prišlo do razvoja z zdravljenjem povezanih protiteles proti daratumumabu.

Klinična učinkovitost in varnost

Novo odkrit diseminirani plazmocitom

Kombinirano zdravljenje z lenalidomidom in deksametazonom pri bolnikih, ki niso primerni za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic

V študiji MMY3008, odprti, randomizirani, aktivno nadzorovani študiji faze III, so primerjali zdravljenje z zdravilom DARZALEX 16 mg/kg v kombinaciji z lenalidomidom in majhnimi odmerki deksametazona (DRd) z zdravljenjem z lenalidomidom in majhnimi odmerki deksametazona (Rd) pri bolnikih z novo odkritim diseminiranim plazmocitomom. Bolniki so prejemali lenalidomid (25 mg enkrat na dan peroralno od 1. do 21. dne v več 28-dnevnih [4-tedenskih] krogih) skupaj z majhnimi odmerki peroralnega ali intravenskega deksametazona v odmerku 40 mg/teden (ali zmanjšan odmerek 20 mg/teden pri bolnikih, ki so bili stari več kot 75 let ali so imeli indeks telesne mase [ITM] < 18,5). V dneh, ko so bolniki prejemali infuzijo zdravila DARZALEX, so deksametazon prejemali kot premedikacijo pred infuzijo. Pri prilagajanju odmerka lenalidomida in deksametazona so upoštevali proizvajalčeve informacije za predpisovanje zdravila. V obeh skupinah so bolniki z zdravljenjem nadaljevali do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Skupno so randomizirali 737 bolnikov: 368 v skupino DRd in 369 v skupino Rd. Izhodiščne demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile podobne v obeh zdravljenih skupinah. Mediana starost bolnikov je bila 73 let (od 45 do 90 let), pri čemer je bilo 44% bolnikov starih

≥ 75 let. Večina bolnikov je bila belcev (92%), moškega spola (52%), 34% bolnikov je imelo oceno stanja zmogljivosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0, 49,5% jih je imelo oceno ECOG 1 in 17% jih je imelo oceno ECOG ≥ 2. Sedemindvajset odstotkov jih je imelo stadij I po mednarodnem sistemu razvrščanja v stadije bolezni (ISS), 43% jih je imelo ISS stadij II in 29% ISS

stadij III. Učinkovitost so vrednotili s trajanjem preživetja brez napredovanja bolezni (PFS - Progression Free Survival) po kriterijih mednarodne delovne skupine za plazmocitom (IMWG - International Myeloma Working Group) in s celokupnim preživetjem (OS - overall survival).

Ob mediani trajanja spremljanja 28 mesecev so rezultati primarne analize PFS v študiji MMY3008 pokazali izboljšanje v skupini DRd v primerjavi s skupino Rd; mediana PFS v skupini DRd ni bila dosežena, v skupini Rd pa je bila 31,9 meseca (razmerje ogroženosti [hazard ratio, HR]=0,56;

95-odstotni IZ: 0,43; 0,73; p < 0,0001), kar predstavlja 44-odstotno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt pri bolnikih, zdravljenih z DRd. Tudi rezultati dopolnjene analize PFS po mediani trajanja spremljanja 64 mesecev so pokazali izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih v skupini DRd v primerjavi s skupino Rd. Mediana PFS v skupini DRd je bila 61,9 meseca, v skupini Rd pa 34,4 meseca (razmerje ogroženosti=0,55; 95-odstotni IZ: 0,45; 0,67).

Slika 1: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS v študiji MMY3008

Ob mediani trajanja spremljanja 56 mesecev se je pokazalo, da je OS v skupini DRd boljše kot v skupini Rd (razmerje ogroženosti=0,68; 95-odstotni IZ: 0,53; 0,86; p=0,0013). Tudi rezultati dopolnjene analize OS po mediani spremljanja 89 mesecev so pokazali izboljšanje celokupnega preživetja pri bolnikih v skupini DRd v primerjavi s skupino Rd. Mediana OS v skupini DRd je bila 90,3 meseca, v skupini Rd pa 64,1 meseca (razmerje ogroženosti=0,67; 95-odstotni IZ: 0,55; 0,82).

Slika 2: Kaplan-Meierjeva krivulja OS v študiji MMY3008

Dodatni rezultati učinkovitosti iz študije MMY3008 so prikazani v preglednici 7.

DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolezen (minimal residual disease); IZ=interval zaupanja

1. na osnovi populacije z namenom zdravljenja (Intent-to-treat)

2. vrednost-p pri testu hi-kvadrat po Cochran Mantel-Haenszelu

3. na osnovi pražne vrednosti 10^-5

4. za nestratificirane preglednice je uporabljena ocena razmerja obetov po Mantel-Haenszelu: razmerje obetov > 1 pomeni prednost zdravljenja z DRd

5. vrednost p pri Fisherjevem eksaktnem testu

Med bolniki z odzivom je bil mediani čas do odziva v skupini DRd 1,05 meseca (od 0,2 do

12,1 meseca) in v skupini Rd 1,05 meseca (od 0,3 do 15,3 meseca). Mediana trajanja odziva v skupini DRd ni bila dosežena, v skupini Rd pa je bila 34,7 meseca (95-odstotni IZ: 30,8, zgornje meje ni bilo mogoče oceniti).

Kombinirano zdravljenje z bortezomibom, melfalanom in prednizonom (VMP) pri bolnikih, ki niso primerni za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic

V študiji MMY3007, odprti, randomizirani, aktivno nadzorovani študiji faze III, so primerjali zdravljenje z zdravilom DARZALEX 16 mg/kg v kombinaciji z bortezomibom, melfalanom in prednizonom (D-VMP) z zdravljenjem z VMP pri bolnikih z novo odkritim diseminiranim plazmocitomom. Bortezomib so prejemali s subkutanimi injekcijami v odmerku 1,3 mg/m² telesne površine dvakrat na teden v 1., 2., 4. in 5. tednu prvega 6-tedenskega kroga zdravljenja (1. krog;

8 odmerkov), nato pa so ga prejemali enkrat na teden v 1., 2., 4. in 5. tednu nadaljnjih osem

6-tedenskih krogov zdravljenja (2. do 9. krog; 4 odmerki na krog). Melfalan v odmerku 9 mg/m² in prednizon v odmerku 60 mg/m² so bolniki prejemali peroralno na 1. do 4. dan devetih 6-tedenskih krogov zdravljenja (1.-9. krog). Zdravljenje z zdravilom DARZALEX je trajalo do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Skupno so randomizirali 706 bolnikov: 350 v skupino D-VMP in 356 v skupino VMP. Izhodiščne demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile podobne v obeh zdravljenih skupinah. Mediana starost bolnikov je bila 71 let (od 40 do 93 let), pri čemer je bilo 30% bolnikov starih

≥ 75 let. Večina je bila belcev (85%), žensk je bilo 54%, 25% bolnikov je imelo oceno stanja zmogljivosti ECOG 0, 50% jih je imelo oceno ECOG 1 in 25% jih je imelo oceno ECOG 2. Bolniki so imeli plazmocitom z IgG/IgA/lahkimi verigami v 64%/22%/10% primerov, po mednarodnem sistemu razvrščanja v stadije bolezni (ISS) jih je imelo 19% stadij I, 42% stadij II in 38% stadij III, 84% pa je imelo prisotne standardne neugodne citogenetske spremembe. Učinkovitost so ocenili s trajanjem preživetja brez napredovanja bolezni po kriterijih IMWG in celokupnega preživetja (OS - overall survival).

Z mediano trajanja spremljanja 16,5 meseca so rezultati primarne analize PFS v študiji MMY3007 pokazali izboljšanje preživetja v skupini D-VMP v primerjavi s skupino VMP; mediana PFS v skupini D-VMP ni bila dosežena, v skupini VMP pa je bila 18,1 meseca (razmerje ogroženosti=0,5;

95-odstotni IZ: 0,38; 0,65; p < 0,0001). Tudi rezultati dopolnjene analize PFS po medianem trajanju spremljanja 40 mesecev so pokazali izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih v skupini D-VMP v primerjavi s skupino VMP. Mediana PFS v skupini D-VMP je bila 36,4 meseca, v skupini VMP pa 19,3 meseca (razmerje ogroženosti=0,42; 95-odstotni IZ: 0,34; 0,51; p < 0,0001), kar predstavlja 58-odstotno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt pri bolnikih, zdravljenih z D-VMP.

Slika 3: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS v študiji MMY3007

Po mediani trajanja spremljanja 40 mesecev se je pokazalo, da je OS v skupini D-VMP boljše kot v skupini VMP (razmerje ogroženosti=0,60; 95-odstotni IZ: 0,46; 0,80; p=0,0003), kar predstavlja 40-odstotno zmanjšanje tveganja za smrt pri bolnikih, zdravljenih v skupini D-VMP. Po mediani trajanja spremljanja 87 mesecev je bila mediana trajanja celokupnega preživetja v skupini D-VMP

83 mesecev (95-odstotni IZ: 72,5; zgornje meje ni bilo mogoče oceniti) in v skupini VMP 53,6 meseca (95-odstotni IZ: 46,3; 60,9).

Slika 4: Kaplan-Meierjeva krivulja OS v študiji MMY3007

Drugi rezultati učinkovitosti iz študije MMY3007 so prikazani spodaj v preglednici 8.

D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizon; VMP=bortezomib-melfalan-prednizon; MRD=minimalna rezidualna bolezen; IZ=interval zaupanja

1. na osnovi populacije z namenom zdravljenja (Intent-to-treat)

2. vrednost-p pri testu hi-kvadrat po Cochran Mantel-Haenszelu

3. na osnovi pražne vrednosti 10^-5

4. za stratificirane preglednice je uporabljena ocena skupnega razmerja obetov po Mantel-Haenszelu: razmerje obetov

   > 1 pomeni prednost zdravljenja z D-VMP

5. vrednost p pri Fisherjevem eksaktnem testu

Med bolniki z odzivom je bil mediani čas do odziva v skupini D-VMP 0,79 meseca (od 0,4 do 15,5 meseca), v skupini VMP pa 0,82 meseca (od 0,7 do 12,6 meseca). Mediana trajanja odziva v

skupini D-VMP ni bila dosežena, v skupini VMP pa je bila 21,3 meseca (od 18,4, zgornje meje ni bilo mogoče oceniti).

Analizo podatkov podskupine bolnikov so izvedli pri bolnikih, ki so bili stari najmanj 70 let in pri tistih, ki so bili stari 65-69 let in so imeli oceno ECOG 2, ter pri bolnikih, ki so bili stari manj kot

65 let in so imeli pomembno sočasno bolezen ali oceno stanja zmogljivosti ECOG 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Rezultati učinkovitosti v tej podskupini so bili podobni kot v celotni populaciji. V tej podskupini bolnikov mediana PFS ni bila dosežena v skupini D-VMP, v skupini VMP pa je bila

17,9 meseca (razmerje ogroženosti=0,56; 95-odstotni IZ: 0,42; 0,75; p < 0,0001). Celokupna stopnja odziva je bila v skupini D-VMP 90%, v skupini VMP pa 74% (stopnja zelo dobrega delnega odziva (VGPR) je bila v skupini D-VMP 29%, v skupini VMP pa 26%; stopnja popolnega odziva (CR): 22% v skupini D-VMP in 18% v skupini VMP; stopnja strogega popolnega odziva (sCR): 20% v skupini D-VMP in 7% v skupini VMP). Tudi rezultati za oceno varnosti v tej skupini so bili podobni kot v celotni populaciji. Poleg tega pa je bila tudi analiza varnosti v podskupini bolnikov z oceno stanja zmogljivosti ECOG 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) podobna kot v celotni populaciji.

Kombinirano zdravljenje z bortezomibom, talidomidom in deksametazonom (VTd) pri bolnikih, ki so primerni za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic (autologous stem cell transplantation, ASCT)

Študija MMY3006, odprta randomizirana, aktivno nadzorovana študija faze III je bila sestavljena iz 2 delov. V 1. delu so primerjali indukcijsko in konsolidacijsko zdravljenje z zdravilom DARZALEX

16 mg/kg v kombinaciji z bortezomibom, talidomidom in deksametazonom (D-VTd) z zdravljenjem z bortezomibom, talidomidom in deksametazonom (VTd) pri bolnikih z novo odkritim diseminiranim plazmocitomom, ki so bili primerni za avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic. S konsolidacijsko fazo zdravljenja so začeli najmanj 30 dni po avtologni presaditvi krvotvornih matičnih celic, ko je bolnik v zadostni meri okreval in je bil proces vsaditve zaključen. V 2. delu so preiskovance z najmanj delnim odzivom (PR – Partial Response) do 100. dneva po transplantaciji randomizirali 1:1 na vzdrževanje z daratumumabom ali samo na opazovanje. V nadaljevanju so opisani samo rezultati prvega dela.

Bortezomib so prejemali s subkutanimi ali intravenskimi injekcijami v odmerku 1,3 mg/m² telesne površine dvakrat na teden dva tedna (na 1., 4., 8. in 11. dan) v več 28-dnevnih (4-tedenskih) krogih indukcijskega zdravljenja (1.-4. krog) in dveh konsolidacijskih krogih (5. in 6. krog), ki sta sledila avtologni presaditvi krvotvornih matičnih celic po 4. krogu. Talidomid so prejemali peroralno v odmerku 100 mg enkrat na dan v šestih krogih z bortezomibom. Deksametazon (peroralni ali intravenski) so prejemali v odmerku 40 mg na 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. in 23. dan 1. in 2. kroga ter v

odmerku 40 mg na 1. in 2. dan in 20 mg na naslednje dni odmerjanja (na 8., 9., 15. in 16. dan) 3. in

4. kroga. V 5. in 6. krogu so deksametazon prejeli v odmerku 20 mg na 1., 2., 8., 9., 15. in 16. dan. V dneh, ko so bolniki prejemali infuzijo zdravila DARZALEX, so deksametazon prejemali kot premedikacijo pred infuzijo. Pri prilagajanju odmerkov bortezomiba, talidomida in deksametazona so upoštevali proizvajalčeve informacije za predpisovanje zdravila.

Skupno so randomizirali 1085 bolnikov: 543 v skupino D-VTd in 542 v skupino VTd. Izhodiščne demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile podobne v obeh zdravljenih skupinah. Mediana starost bolnikov je bila 58 let (od 22 do 65 let). Vsi bolniki so bili stari ≤ 65 let: 43% jih je bilo v starostni skupini ≥ 60-65 let, 41% jih je bilo v starostni skupini ≥ 50-60 let, 16% bolnikov pa je bilo starih manj kot 50 let. Večina bolnikov je bila moškega spola (59%), 48% bolnikov je imelo oceno ECOG 0, 42% jih je imelo oceno ECOG 1 in 10% jih je imelo oceno ECOG 2. Po mednarodnem sistemu razvrščanja v stadije bolezni (ISS) jih je imelo štirideset odstotkov stadij I, 45% jih je imelo ISS stadij II in 15% ISS stadij III.

Učinkovitost so vrednotili s stopnjo strogega popolnega odziva (sCR) na 100. dan po presaditvi in s PFS.

D-VTd=daratumumab-bortezomib-talidomid-deksametazon; VTd=bortezomib-talidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolezen (minimal residual disease); IZ=interval zaupanja.

1. na osnovi populacije z namenom zdravljenja (Intent-to-treat)

2. vrednost-p pri testu hi-kvadrat po Cochran Mantel-Haenszelu

3. na osnovi pražne vrednosti 10^-5

4. ne glede na odziv po IMWG

5. za stratificirane preglednice je uporabljena ocena skupnega razmerja obetov po Mantel-Haenszelu

Z mediano trajanja spremljanja 18,8 meseca je primarna analiza PFS s krnenjem bolnikov, ki so bili randomizirani na vzdrževanje z daratumumabom v drugi randomizaciji, na dan druge randomizacije pokazala razmerje ogroženosti=0,50; 95-odstotni IZ: 0,34, 0,75; p=0,0005. Rezultati dopolnjene analize PFS po medianem trajanju spremljanja 44,5 meseca s krnenjem bolnikov, ki so bili randomizirani na vzdrževanje z daratumumabom v drugi randomizaciji so pokazali razmerje ogroženosti=0,43; 95-odstotni IZ: 0,33, 0,55; p < 0,0001. Mediana PFS ni bila dosežena v skupini D- VTd, v skupini VTd pa je bila 37,8 meseca.

Slika 5: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS v študiji MMY3006

Ponovljen oziroma neodziven diseminirani plazmocitom

Monoterapija:

Klinično učinkovitost in varnost zdravila DARZALEX v monoterapiji pri zdravljenju odraslih bolnikov s ponovljenim in neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, pri katerih je predhodno zdravljenje vključevalo zaviralec proteasoma in imunomodulatorno zdravilo in pri katerih je bolezen po zadnji terapiji napredovala, so dokazali v dveh odprtih študijah.

V študiji MMY2002 je 106 bolnikov s ponovljenim in neodzivnim diseminiranim plazmocitomom prejemalo zdravilo DARZALEX v odmerku 16 mg/kg do napredovanja bolezni. Mediana starost bolnikov je bila 63,5 let (od 31 do 84 let), 11% je bilo starejših od 75 let, 49% je bilo moškega spola in 79% je bilo belcev. Bolniki so predhodno prejeli mediano 5 linij zdravljenja. Osemdesetim odstotkom bolnikov so predhodno opravili avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic. Predhodno zdravljenje je vključevalo bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) in karfilzomib (50%). Ob izhodišču je bilo na zadnjo linijo zdravljenja neodzivnih 97% bolnikov, na obe liniji zdravljenja (na zaviralec proteasoma (PI) in imunomodulatorno zdravilo) je bilo neodzivnih 95% bolnikov, na alkilirajoča zdravila je bilo neodzivnih 77% bolnikov, na pomalidomid je bilo neodzivnih 63% bolnikov in na karfilzomib je bilo neodzivnih 48% bolnikov.

V Preglednici 10 so prikazani rezultati učinkovitosti v načrtovani vmesni analizi na osnovi ocene neodvisnega odbora (Independent Review Committee - IRC).

1 primarni cilj opazovanja za oceno učinkovitosti (po kriterijih IMWG)

IZ=interval zaupanja; NMO=vrednosti ni mogoče oceniti; MR=minimalni odziv (minimal response)

Celokupna stopnja odziva (ORR) v študiji MMY2002 je bila približno enaka ne glede na vrsto predhodnega zdravljenja diseminiranega plazmocitoma.

Pri posodobitvi podatkov za oceno preživetja bolnikov (po mediani trajanja sledenja bolnikom 14,7 meseca) je bilo mediano trajanje OS 17,5 meseca (95-odstotni IZ: 13,7; zgornje meje ni bilo mogoče oceniti).

V študiji GEN501 je 42 bolnikov s ponovljenim in neodzivnim diseminiranim plazmocitomom prejemalo zdravilo DARZALEX v odmerku 16 mg/kg do napredovanja bolezni. Mediana starost bolnikov je bila 64 let (od 44 do 76 let), 64% bolnikov je bilo moškega spola in 76% je bilo belcev. Bolniki v študiji so predhodno prejeli mediano 4 linije zdravljenja. Štiriinsedemdesetim odstotkom bolnikov so predhodno opravili avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic. Predhodno zdravljenje je vključevalo bortezomib (100%), lenalidomid (95%), pomalidomid (36%) in karfilzomib (19%). Ob izhodišču je bilo na zadnjo linijo zdravljenja neodzivnih 76% bolnikov, na obe liniji zdravljenja (na zaviralec proteasoma (PI) in imunomodulatorno zdravilo) je bilo neodzivnih 64% bolnikov, na alkilirajoča zdravila je bilo neodzivnih 60% bolnikov, na pomalidomid je bilo neodzivnih 36% bolnikov in na karfilzomib je bilo neodzivnih 17% bolnikov.

Rezultati načrtovane vmesne analize so pokazali, da je zdravljenje z daratumumabom v odmerku 16 mg/kg omogočilo ORR 36%, pri čemer je bila stopnja popolnega odziva (CR) 5%, stopnja zelo dobrega delnega odziva (VPGR) pa 5%. Mediana časa do odziva je bila 1 mesec (od 0,5 do

3,2 meseca). Mediana trajanja odziva ni bila dosežena (95-odstotni IZ: 5,6 meseca, zgornje meje ni mogoče oceniti).

Pri posodobitvi podatkov za oceno preživetja bolnikov po mediani trajanja spremljanja bolnikov 15,2 meseca mediana trajanja celokupnega preživetja ni bila dosežena (95-odstotni IZ: 19,9 meseca, zgornje meje ni bilo mogoče oceniti), pri čemer je bilo 74% preiskovancev še živih.

Kombinirano zdravljenje z lenalidomidom

V študiji MMY3003, odprti, randomizirani, aktivno nadzorovani študiji faze III, so primerjali zdravljenje z zdravilom DARZALEX 16 mg/kg v kombinaciji z lenalidomidom in majhnimi odmerki deksametazona (DRd) z zdravljenjem z lenalidomidom in majhnimi odmerki deksametazona (Rd) pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so že prejeli najmanj eno predhodno zdravljenje. Bolniki so prejemali lenalidomid (25 mg enkrat na dan peroralno od 1. do 21. dne v več 28-dnevnih

[4-tedenskih] krogih) skupaj z majhnimi odmerki deksametazona 40 mg/teden (ali zmanjšan odmerek 20 mg/teden pri bolnikih, ki so bili stari več kot 75 let ali so imeli ITM < 18,5). V dneh, ko so bolniki prejemali infuzijo zdravila DARZALEX, so deksametazon prejemali kot premedikacijo pred infuzijo, preostanek odmerka pa so prejeli dan po infuziji. V obeh skupinah so bolniki z zdravljenjem nadaljevali do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Skupno so randomizirali 569 bolnikov: 286 v skupino DRd in 283 v skupino Rd. Izhodiščne demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile podobne v skupini z zdravilom DARZALEX in v kontrolni skupini. Mediana starost bolnikov je bila 65 let (od 34 do 89 let), 11% bolnikov je bilo starih ≥ 75 let. Večina bolnikov (86%) je predhodno prejemala zaviralec proteasoma, 55% bolnikov je predhodno prejemalo imunomodulatorno zdravilo, vključno z 18% bolnikov, ki so predhodno prejemali lenalidomid, 44% bolnikov pa je predhodno prejemalo tako zaviralec proteasoma kot imunomodulatorno zdravilo. Ob izhodišču je bilo 27% bolnikov neodzivnih na zadnjo linijo zdravljenja. Osemnajst odstotkov (18%) bolnikov je bilo neodzivnih samo na zaviralec proteasoma, 21% pa jih je bilo neodzivnih na bortezomib. Bolnikov, ki so bili neodzivni na lenalidomid, niso vključevali v študijo.

Z mediano trajanja spremljanja 13,5 meseca so rezultati primarne analize preživetja brez napredovanja bolezni v študiji MMY3003 pokazali izboljšanje v skupini DRd v primerjavi s skupino Rd. Mediana PFS v skupini DRd ni bila dosežena, v skupini Rd pa je bila 18,4 mesece (razmerje ogroženosti=0,37; 95-odstotni IZ: 0,27; 0,52; vrednost-p < 0,0001). Tudi rezultati dopolnjene analize PFS po mediani trajanja spremljanja 55 mesecev so pokazali izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih v skupini DRd v primerjavi s skupino Rd. Mediana PFS v skupini DRd je bila 45,0 meseca, v skupini Rd pa 17,5 meseca (razmerje ogroženosti=0,44; 95-odstotni IZ: 0,35; 0,54; p < 0,0001), kar predstavlja 56-odstotno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt pri bolnikih, zdravljenih z DRd (glejte sliko 6).

Slika 6: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS v študiji MMY3003

Po mediani trajanja spremljanja 80 mesecev se je pokazalo, da je OS v skupini DRd boljše kot v skupini Rd (razmerje ogroženosti=0,73; 95-odstotni IZ: 0,58; 0,91; p=0,0044). Mediana OS v skupini DRd je bila 67,6 meseca, v skupini Rd pa 51,8 meseca.

Slika 7: Kaplan-Meierjeva krivulja OS v študiji MMY3003

Drugi rezultati učinkovitosti iz študije MMY3003 so prikazani spodaj v preglednici 11.

DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolezen (minimal residual disease); IZ=interval zaupanja; NMO=vrednosti ni mogoče oceniti

1. vrednost-p pri testu hi-kvadrat po Cochran Mantel-Haenszelu

2. na osnovi populacije z namenom zdravljenja (Intent-to-treat) in pražne vrednosti 10^-5

3. uporabljena je ocena skupnega razmerja obetov po Mantel-Haenszelu: razmerje obetov > 1 pomeni prednost zdravljenja z DRd

4. vrednost- p pri Fisherjevem eksaktnem testu

Kombinirano zdravljenje z bortezomibom

V študiji MMY3004, odprti, randomizirani, z učinkovino nadzorovani študiji faze III, so primerjali zdravljenje z zdravilom DARZALEX 16 mg/kg v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom (DVd) z zdravljenjem z bortezomibom in deksametazonom (Vd) pri bolnikih, ki so imeli diseminirani plazmocitom in so že prejeli najmanj eno predhodno zdravljenje. Bortezomib so prejemali s subkutanimi injekcijami ali z intravenskimi injekcijami v odmerku 1,3 mg/m² telesne površine, dvakrat na teden dva tedna, na 1., 4., 8. in 11. dan v več 21-dnevnih (3-tedenskih) krogih, skupno

8 krogov zdravljenja. Deksametazon so prejemali peroralno v odmerku 20 mg

na 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. in 12. dan vsakega od 8 krogov z bortezomibom (80 mg/teden v dveh od treh tednov kroga z bortezomibom) ali zmanjšan odmerek 20 mg/teden pri bolnikih, ki so bili stari več kot 75 let, so imeli indeks telesne mase [ITM] < 18,5, slabo urejeno sladkorno bolezen ali predhodno niso prenašali zdravljenja s kortikosteroidi. V dneh, ko so bolniki prejemali infuzijo zdravila DARZALEX, so odmerek 20 mg deksametazona prejemali kot premedikacijo pred infuzijo.

Zdravljenje z zdravilom DARZALEX je trajalo do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.

Skupno so randomizirali 498 bolnikov: 251 v skupino DVd in 247 v skupino Vd. Izhodiščne demografske karakteristike in karakteristike bolezni so bile podobne v skupini z zdravilom DARZALEX in v kontrolni skupini. Mediana starost bolnikov je bila 64 let (od 30 do 88 let), 12% bolnikov je bilo starih ≥ 75 let. Devetinšestdeset odstotkov (69%) bolnikov je predhodno prejemalo zaviralec proteasoma (66% jih je prejemalo bortezomib) in 76% bolnikov je prejemalo imunomodulatorno zdravilo (42% jih je prejemalo lenalidomid). Ob izhodišču je bilo 32% bolnikov neodzivnih na zadnjo linijo zdravljenja. Triintrideset odstotkov (33%) bolnikov je bilo neodzivnih samo na imunomodulatorno zdravilo, 28% jih je bilo neodzivnih na lenalidomid. Bolnikov, ki so bili neodzivni na bortezomib, niso vključevali v študijo.

Z mediano trajanja spremljanja 7,4 meseca so rezultati primarne analize preživetja brez napredovanja bolezni v študiji MMY3004 pokazali izboljšano preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) v skupini DVd v primerjavi s skupino Vd. Mediana PFS v skupini DVd ni bila dosežena, v skupini Vd pa je bila 7,2 meseca (razmerje ogroženosti [95-odstotni IZ]: 0,39 [0,28; 0,53]; vrednost-p < 0,0001). Tudi rezultati dopolnjene analize PFS po mediani trajanja spremljanja 50 mesecev so pokazali izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni pri bolnikih v skupini DVd v primerjavi s skupino Vd. Mediana PFS v skupini DVd je bila 16,7 meseca, v skupini Vd pa 7,1 meseca (razmerje ogroženosti

[95-odstotni IZ]: 0,31 [0,24; 0,39]; vrednost-p < 0,0001), kar predstavlja 69-odstotno zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt pri bolnikih, zdravljenih z DVd v primerjavi z Vd (glejte sliko 8).

Slika 8: Kaplan-Meierjeva krivulja PFS v študiji MMY3004

Po mediani trajanja spremljanja 73 mesecev se je pokazalo, da je OS v skupini DVd boljše kot v skupini Vd (razmerje ogroženosti=0,74; 95-odstotni IZ: 0,59; 0,92; p=0,0075). Mediana OS v skupini DVd je bila 49,6 meseca, v skupini Vd pa 38,5 meseca.

Slika 9: Kaplan-Meierjeva krivulja OS v študiji MMY3004

Drugi rezultati učinkovitosti iz študije MMY3004 so prikazani spodaj v preglednici 12.

DVd=daratumumab-bortezomib-deksametazon; Vd=bortezomib-deksametazon; MRD=minimalna rezidualna bolezen (minimal residual disease); IZ=interval zaupanja; NMO=vrednosti ni mogoče oceniti

1. vrednost-p pri testu hi-kvadrat po Cochran Mantel-Haenszelu

2. na osnovi populacije z namenom zdravljenja (Intent-to-treat) in pražne vrednosti 10^-5

3. uporabljena je ocena skupnega razmerja obetov po Mantel-Haenszelu: razmerje obetov > 1 pomeni prednost zdravljenja z DVd

4. vrednost-p pri Fisherjevem eksaktnem testu

Elektrofiziologija srca

Ker je daratumumab velik protein, je verjetnost za neposredne interakcije z ionskimi kanalčki majhna. Učinek daratumumaba na interval QTc so ocenjevali v odprti študiji (študija GEN501) pri 83 bolnikih

s ponovljenim in neodzivnim diseminiranim plazmocitomom po infundiranju daratumumaba (v ^{odmerku 4-24 mg/kg). Linearna kombinirana analiza farmakokinetike in farmakodinamike pri C}max daratumumaba ni pokazala večjega (več kot 20 ms) povečanja povprečnega intervala QTcF.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom DARZALEX za vse podskupine pediatrične populacije za indikacijo diseminirani plazmocitom (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetiko daratumumaba po intravenskem odmerjanju daratumumaba v monoterapiji so pri bolnikih s ponovljenim in neodzivnim diseminiranim plazmocitomom ocenjevali pri odmernih ravneh od 0,1 mg/kg do 24 mg/kg.

V kohorti bolnikov, ki so prejemali odmerke od 1 do 24 mg/kg, je vrednost najvišje koncentracije v serumu (Cmax) po prvem odmerku naraščala približno sorazmerno z velikostjo odmerka, volumen porazdelitve pa je bil skladen z začetno porazdelitvijo v predelek plazme. Cmax po zadnjem od odmerkov, ki so jih prejemali enkrat tedensko, je naraščala bolj kot sorazmerno z velikostjo odmerka, kar je v skladu s tarčno posredovanim razporejanjem zdravila. Povečevanje AUC je bilo večje od sorazmernega z velikostjo odmerka, očistek zdravila pa se je z velikostjo odmerka zmanjševal. Ta opažanja kažejo, da pri večjih odmerkih morda pride do zasičenosti proteina CD38 in da je po tej točki pomen odstranjevanja po vezavi na tarčo (target binding clearance) majhen, očistek daratumumaba pa se približa linearnemu očistku endogenih IgG1. Očistek se je zmanjšal tudi po večkratnem odmerjanju, kar je lahko povezano z zmanjšanjem tumorskega bremena.

Končni razpolovni čas izločanja se podaljšuje z velikostjo odmerka in s ponavljanjem odmerjanja. Povprečna vrednost ocenjenega končnega razpolovnega časa daratumumaba po prvem odmerku

16 mg/kg je bila 9 dni (s standardnim odklonom 4,3 dneva). Ocenjeni končni razpolovni čas izločanja daratumumaba se je po zadnjem odmerku 16 mg/kg povečal, vendar za zanesljivo oceno ni dovolj podatkov. Po podatkih populacijske farmakokinetične analize je bila povprečna vrednost razpolovnega časa pri nespecifičnem linearnem izločanju približno 18 dni (s standardnim odklonom 9 dni), kar je razpolovni čas, ki ga je mogoče pričakovati po doseženi popolni zasičenosti tarčno posredovanega očistka zdravila in pri ponavljajočih odmerkih daratumumaba.

Ob koncu priporočenega razporeda odmerjanja enkrat tedensko v monoterapiji in odmerku 16 mg/kg je bila povprečna vrednost Cmax v serumu 915 mikrogramov/ml (s standardnim odklonom

410,3 mikrogramov/ml), kar je približno 2,9-krat več kot po prvi infuziji. Ob koncu odmerjanja enkrat tedensko je bila povprečna najnižja koncentracija učinkovine v serumu pred prejemom novega odmerka 573 mikrogramov/ml (s standardnim odklonom 331,5 mikrogramov/ml).

Za opis farmakokinetičnih lastnosti daratumumaba in oceno vpliva sospremenljivk na razporejanje daratumumaba pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom so izvedli štiri analize populacijske farmakokinetike: 1. analizo (n=223) pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo DARZALEX v monoterapiji, in 2. analizo (n=694), 3. analizo (n=352) in 4. analizo (n=355), ki so jih izvedli pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejemali daratumumab v kombinaciji z drugimi zdravili. 2. analiza je zajemala podatke 694 bolnikov (n=326 za kombinacijo lenalidomid- deksametazon; n=246 za kombinacijo bortezomib-deksametazon; n=99 za kombinacijo pomalidomid- deksametazon; n=11 za kombinacijo bortezomib-melfalan-prednizon in n=12 za kombinacijo bortezomib-talidomid-deksametazon), 3. analiza je zajemala podatke 352 bolnikov (s kombinacijo bortezomib-melfalan-prednizon) in 4. analiza je zajemala podatke 355 bolnikov (s kombinacijo lenalidomid-deksametazon).

Po podatkih analize populacijske farmakokinetike (1. analize) doseže daratumumab v monoterapiji stanje dinamičnega ravnovesja po približno 5 mesecih obdobja odmerjanja na vsake 4 tedne (do 21. infuzije). Povprečna vrednost razmerja med Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja in Cmax po

prvem odmerku je 1,6 (s standardnim odklonom 0,5). Povprečna vrednost centralnega volumna porazdelitve je 56,98 ml/kg (s standardnim odklonom 18,07 ml/kg).

Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejemali daratumumab v kombinacijah z drugimi zdravili, so izvedli tri dodatne analize populacijske farmakokinetike (2., 3. in 4. analizo). Profili časovnega poteka koncentracij daratumumaba so bili pri zdravljenju v monoterapiji in kombiniranem zdravljenju podobni. Povprečni ocenjeni končni razpolovni čas pri linearnem izločanju zdravila je bil pri kombiniranem zdravljenju približno 15-23 dni.

Po podatkih štirih analiz populacijske farmakokinetike (1.-4. analize) je telesna masa statistično pomembna sospremenljivka za očistek daratumumaba in zato je odmerjanje na osnovi telesne mase primerna strategija odmerjanja za bolnike z diseminiranim plazmocitomom.

Simulacija farmakokinetike daratumumaba je bila izvedena za vse priporočene razporede odmerjanja pri 1309 bolnikih z diseminiranim plazmocitomom. Rezultati teh simulacij potrjujejo, da odmerjanje prvega odmerka v dveh deljenih odmerkih zagotavlja podobno farmakokinetiko kot enkratno odmerjanje z izjemo farmakokinetičnega profila na prvi dan zdravljenja.

Posebne skupine bolnikov

Starost in spol

Po podatkih štirih ločenih analiz populacijske farmakokinetike (1.-4. analize) pri bolnikih, ki so daratumumab prejemali v monoterapiji ali v različnih kombinacijah z drugimi zdravili (1.-4. analiza), starost (v okviru od 31 do 93 let) nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko daratumumaba, saj je bila izpostavljenost daratumumabu pri mlajših bolnikih (starih manj kot 65 let, n = 518) podobna kot pri starejših bolnikih (starih ≥ 65 do < 75 let, n=761; oziroma starih ≥ 75 let, n=334).

Spol ni v klinično pomembni meri vplival na izpostavljenost daratumumabu pri nobeni od analiz populacijske farmakokinetike.

Okvara ledvic

Formalnih študij uporabe daratumumaba pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvajali. Štiri ločene analize populacijske farmakokinetike so izvedli na podatkih prej pridobljenih izvidov ledvične funkcije pri bolnikih, ki so prejemali daratumumab v monoterapiji ali v različnih kombinacijah z drugimi zdravili (1.-4. analiza) pri skupno 441 bolnikih z normalno ledvično funkcijo (z očistkom

kreatinina ≥90 ml/min), 621 bolnikih z blago okvaro ledvic (z očistkom kreatinina < 90 ml/min in

≥ 60 ml/min), 523 bolnikih z zmerno okvaro levic (z očistkom kreatinina <60 ml/min in ≥ 30 ml/min) in pri 27 bolnikih s hudo okvaro ledvic ali s končno ledvično odpovedjo (z očistkom

kreatinina < 30 ml/min). Izpostavljenost daratumumabu se ni klinično pomembno razlikovala med bolniki z okvaro ledvic in tistimi z normalno ledvično funkcijo.

Okvara jeter

Formalnih študij uporabe daratumumaba pri bolnikih z okvaro jeter niso izvajali. Po vsej verjetnosti razlike v delovanju jeter ne vplivajo na izločanje daratumumaba, saj se molekule IgG1, kot je daratumumab, ne presnavljajo s procesi v jetrih.

Štiri ločene analize populacijske farmakokinetike so izvedli pri bolnikih, ki so prejemali daratumumab v monoterapiji ali v različnih kombinacijah z drugimi zdravili (1.-4. analiza) pri skupno 1404 bolnikih z normalno jetrno funkcijo (z vrednostmi celokupnega bilirubina in aspartat aminotransferaze [AST] do največ zgornje meje normalnih vrednosti [ZMN]) in 189 bolnikih z blago okvaro jeter (z vrednostmi celokupnega bilirubina 1,0 do 1,5-kratnikom ZMN ali vrednostmi AST nad ZMN) ter pri 8 bolnikih z zmerno (z vrednostmi celokupnega bilirubina nad 1,5 do 3,0-kratnikom ZMN; n=7) oziroma s hudo okvaro jeter (z vrednostmi celokupnega bilirubina nad 3,0-kratnikom ZMN; n=1).

Med bolniki z okvaro jeter in tistimi z normalno jetrno funkcijo niso opazili klinično pomembnih razlik v izpostavljenosti daratumumabu.

Rasa

Po podatkih štirih ločenih analiz populacijske farmakokinetike pri bolnikih, ki so prejemali daratumumab v monoterapiji ali v različnih kombinacijah z drugimi zdravili, (1.-4. analiza) je bila izpostavljenost daratumumabu približno enaka pri belcih (n=1371) in pripadnikih drugih ras (n=242).