Pixuvri 29 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Pixuvri 29 mg
Zdravilo Pixuvri je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z večkrat ponovljenimi ali neodzivnimi agresivnimi ne-Hodgkinovimi B-celičnimi limfomi (NHL). Koristi zdravljenja s piksantronom niso bile dokazane, ko je bil uporabljen kot kemoterapevtsko zdravljenje pete ali kasnejše izbire pri bolnikih, ki se niso odzvali na zadnje zdravljenje.
Zdravilo Pixuvri morajo dajati zdravniki, ki so seznanjeni z uporabo antineoplastičnih zdravil ter ki imajo na razpolago pogoje za redno spremljanje kliničnih, hematoloških in biokemijskih parametrov med zdravljenjem in po njem (glejte poglavje 6.6).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 50 mg/m2 piksantrona 1., 8. in 15. dan vsakega 28-dnevnega cikla, do 6 ciklov.
Pomnite:
V EU se priporočeni odmerek nanaša na zdravilno učinkovino (piksantron). Izračun primernega odmerka za vsakega posameznega bolnika mora temeljiti na jakosti rekonstituirane raztopine, ki vsebuje 5,8 mg/ml piksantrona ter na priporočenem odmerku 50 mg/m2 .V nekaterih kliničnih preskušanjih in publikacijah temelji priporočeni odmerek na zdravilni učinkovini v obliki soli (piksantronijev dimaleat). Vendar je treba pred začetkom vsakega cikla odmerek prilagoditi na podlagi števila krvnih celic v najnižji točki ali največje toksičnosti v prejšnjem ciklu zdravljenja. Količino zdravila Pixuvri v miligramih, ki bo dana bolniku, je treba določiti na podlagi bolnikove telesne površine (BSA). Telesno površino je treba določiti skladno z bolnišničnim standardom za njen izračun ter pri tem uporabiti telesno maso, izmerjeno 1. dan vsakega cikla.
Pri bolnikih s čezmerno telesno maso je potrebna previdnost, saj so podatki o odmerjanju na podlagi telesne površine pri tej skupini zelo omejeni.
Smernice za spreminjanje odmerka
Spreminjanje odmerka in časovno uskladitev nadaljnjih odmerkov je treba določiti s klinično oceno na podlagi stopnje in trajanja mielosupresije. Pri nadaljnjih ciklih zdravljenja je običajno mogoče ponoviti prejšnji odmerek, če se število levkocitov in trombocitov vrne na sprejemljivo raven.
Če je 1. dan katerega koli cikla absolutno število nevtrofilcev (ANC) < 1,0 x 109/l ali število trombocitov < 75 x 109/l, je priporočeno počakati z zdravljenjem, dokler se absolutno število nevtrofilcev ne vrne na ≥ 1,0 x 109/l, število trombocitov pa na ≥ 75 x 109/l.
Tabela 1 in tabela 2 sta priporočeni kot smernici za prilagoditev odmerka 8. in 15. dan 28-dnevnih ciklov.
| Tabela 1 Spreminjanje odmerka zaradi hematološke toksičnosti 8. in 15. dan katerega koli cikla | |||
| Stopnja | Število trombocitov | Vrednost ANC | Sprememba odmerka |
| 1-2 | SMN* – 50 x 109/l | SMN – 1,0 x 109 /l | Ni sprememb v odmerku ali v razporedu odmerjanja. |
| 3 | < 50 – 25 x 109 /l | < 1,0 – 0,5 x 109 /l | Počakajte z zdravljenjem, dokler se število trombocitov ne vrne na ≥ 50 x 109/l, ANC** pa na ≥ 1,0 x 109/l. |
| 4 | < 25 x 109 /l | < 0,5 x 109 /l | Počakajte z zdravljenjem, dokler se število trombocitov ne vrne na ≥ 50 x 109/l, ANC** pa na ≥ 1,0 x 109/l. Odmerek zmanjšajte za 20 %. |
| * SMN: spodnja meja normalnega razpona. ** ANC: absolutno število nevtrofilcev |
|||
| Tabela 2 Spreminjanje odmerka zaradi nehematološke toksičnosti | |
| Toksičnost | Sprememba |
| Katera koli nekardiološka toksičnost 3. ali 4. stopnje, povezana z zdravilom, razen slabosti ali bruhanja | Počakajte z zdravljenjem do okrevanja do 1. stopnje. Odmerek zmanjšajte za 20 %. |
| Katera koli kardiovaskularna toksičnost 3. ali 4. stopnje po NYHA* ali vztrajajoče zmanjševanje LVEF** | Počakajte z zdravljenjem in spremljajte bolnika do okrevanja. Pri vztrajajočem zmanjševanju LVEF** ≥ 15 % izhodiščne vrednosti pretehtajte možnost prekinitve zdravljenja. |
| * NYHA: New York Heart Association (Newyorško združenje za srce). ** LVEF: Left Ventricular Ejection Fraction (iztisni delež levega prekata). |
|
Posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Pixuvri pri otrocih, starih < 18 let, še nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.
Starejši
Pri starejših bolnikih (starih ≥ 65 let) posebno prilagajanje odmerka ni potrebno.
Ledvična okvara
Varnost in učinkovitost zdravila Pixuvri pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic nista bili dokazani. Bolniki s koncentracijo kreatinina v serumu > 1,5 x večjo od zgornje meje normalne vrednosti (ULN) so bili izključeni iz randomizirane študije. Pri bolnikih z ledvično okvaro je treba zdravilo Pixuvri uporabljati previdno.
Bolniki z okvaro delovanja jeter
Varnost in učinkovitost zdravila Pixuvri pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter nista bili dokazani. Pri bolnikih z blago do zmerno jetrno okvaro je treba zdravilo Pixuvri uporabljati previdno. Pri bolnikih s hudo okvaro izločevalne funkcije jeter uporaba zdravila Pixuvri ni priporočljiva (glejte poglavje 4.3).
Bolniki s slabo oceno zmogljivosti
Informacij o varnosti in učinkovitosti pri bolnikih s slabo oceno zmogljivosti (ocena po lestvici ECOG > 2) trenutno ni na voljo. Pri zdravljenju teh bolnikov je potrebna previdnost.
Način uporabe
Zdravilo Pixuvri je le za intravensko uporabo. Varnost intratekalne uporabe ni bila dokazana.
Zdravilo Pixuvri je namenjeno uporabi s počasnim intravenskim infundiranjem z linijskim filtrom (infundiranje mora trajati najmanj 60 minut) po rekonstituciji s 5 ml 9 mg/ml raztopine natrijevega klorida (0,9-odstotne) za injekcije in po dodatnem redčenju z 9 mg/ml raztopino natrijevega klorida (0,9-odstotno) za injekcije do končne prostornine 250 ml.
Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na piksantronijev dimaleat ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;
-
imunizacija z živimi cepivi;
-
huda supresija kostnega mozga;
-
hude okvare delovanja jeter.
Pred vsemi začetnimi zdravljenji z zdravilom Pixuvri je treba opraviti natančno izhodiščno oceno krvne slike, ravni celokupnega bilirubina v serumu, ravni skupnega kreatinina v serumu in srčne funkcije, izmerjene kot iztisni delež levega prekata (LVEF).
Mielosupresija
Lahko se pojavi huda mielosupresija. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Pixuvri, obstaja verjetnost, da se bo pojavila mielosupresija (nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija in limfopenija), najverjetneje v obliki nevtropenije. Pri priporočenem odmerku in razporedu odmerjanja je nevtropenija po navadi prehodna, najnižjo točko pa doseže od 15. do 22. dneva po dajanju zdravila 1., 8., in 15. dan, do okrevanja pa po navadi pride do 28. dneva.
Treba je pozorno spremljati krvno sliko, vključno s številom levkocitov, eritrocitov in trombocitov ter absolutnim številom nevtrofilcev. Uporabijo se lahko rekombinantni hematopoetski rastni faktorji skladno z bolnišničnimi smernicami ali smernicami Evropskega društva za medicinsko onkologijo
(European Society for Medical Oncology, ESMO). Treba je pretehtati možnost spreminjanja odmerka
(glejte poglavje 4.2).
Kardiotoksičnost
Med zdravljenjem z zdravilom Pixuvri in po njem se lahko pojavijo spremembe srčne funkcije, vključno z zmanjšano vrednostjo LVEF ali smrtnim kongestivnim srčnim popuščanjem.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Aktivna ali mirujoča kardiovaskularna bolezen, predhodno zdravljenje z antraciklini ali antracenedioni, predhodno ali sočasno obsevanje mediastinalnega območja ali sočasna uporaba drugih kardiotoksičnih zdravil lahko povečajo tveganje toksičnosti za srce. Pri uporabi zdravila Pixuvri se tveganje za kardiotoksičnost lahko pojavi ne glede na prisotnost dejavnikov tveganja za bolezni srca.
Pri bolnikih s srčno boleznijo ali dejavniki tveganja, kot so izhodiščna vrednost LVEF < 45 % pri večkratno proženem radionuklidnem slikanju (multigated radionuclide scan, MUGA), klinično pomembne kardiovaskularne nepravilnosti (3. ali 4. stopnje po lestvici Newyorškega združenja za srce [NYHA]), miokardni infarkt v zadnjih 6 mesecih, huda aritmija, nenadzorovana hipertenzija, nenadzorovana angina pektoris ali predhodni kumulativni odmerki doksorubicina ali enakovrednega zdravila, ki presegajo 450 mg/m2, je treba pozorno oceniti tveganje in koristi pred začetkom zdravljenja z zdravilom Pixuvri.
Pred začetkom zdravljenja in med zdravljenjem z zdravilom Pixuvri je treba nadzirati srčno funkcijo. Če se med zdravljenjem pojavi kardiotoksičnost, je treba oceniti tveganja in koristi nadaljevanja zdravljenja z zdravilom Pixuvri.
Sekundarne maligne bolezni
Pojav hematoloških malignosti, kot sta sekundarna akutna mieloidna levkemija (AML) ali mielodisplastični sindrom (MDS) je dobro znano tveganje, povezano z zdravljenjem z antraciklinom in drugimi zaviralci topoizomeraze II. Sekundarna rakava obolenja, vključno z AML in MDS, se lahko pojavijo med ali po zdravljenju z zdravilom Pixuvri.
Okužba
Med kliničnimi preskušanji so poročali o okužbah, vključno s pljučnico, flegmono, bronhitisom in sepso (glejte poglavje 4.8). Okužbe so bile povezane s hospitalizacijo, septičnim šokom in smrtjo. Bolniki z nevtropenijo so bolj dovzetni za okužbe, vendar se v kliničnih študijah pojavnost atipičnih okužb, ki se težko zdravijo, kot so sistemske glivične okužbe ali okužbe z oportunističnimi organizmi, kot je Pneumocystis jiroveci, ni povečala.
Zdravila Pixuvri se ne sme dajati bolnikom z aktivnimi hudimi okužbami, bolnikom s ponavljajočimi se ali kroničnimi okužbami v anamnezi ali bolnikom z obstoječimi boleznimi, zaradi katerih bi lahko bili dodatno dovzetni za resne okužbe.
Sindrom lize tumorja
Piksantron lahko sproži hiperurikemijo kot posledico obsežnega katabolizma purinov, ki spremlja hitro lizo neoplastičnih celic zaradi zdravila (sindrom lize tumorja), zaradi katerega se lahko pojavi neravnovesje elektrolitov, ki lahko povzroči okvare ledvic. Pri bolnikih z velikim tveganjem za lizo tumorja (povišane ravni LDH, velika prostornina tumorja, visoka izhodiščna koncentracija sečne kisline ali fosfatov v serumu) je treba po zdravljenju oceniti koncentracije sečne kisline, kalija, kalcijevega fosfata in kreatinina v krvi. Hidracija, alkalizacija urina in profilaksa z alopurinolom ali drugimi učinkovinami za preprečevanje hiperurikemije lahko zmanjšajo morebitne zaplete sindroma lize tumorja.
Imunizacija
Med zdravljenjem z zdravilom Pixuvri je lahko imunizacija neučinkovita. Zaradi imunosupresije, povezane z zdravljenjem z zdravilom Pixuvri, je imunizacija s cepivi z živimi virusi kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Ekstravazacija
Če se pojavi ekstravazacija, je treba takoj prekiniti dajanje zdravila in začeti infundiranje v drugo veno.
Zdravilo Pixuvri ni vezikant, zato je tveganje za lokalne reakcije po ekstravazaciji majhno.
Preprečevanje fotosenzitivnostnih reakcij
Fotosenzitivnost je možno tveganje, ki temelji na in vitro ter nekliničnih in vivo podatkih. V programu kliničnega preskušanja so poročali o enem primeru fotosenzitivnostne reakcije, ki je bila ocenjena kot neresna in po kateri je bolnik okreval. Kot previdnostni ukrep je treba bolnikom svetovati, naj upoštevajo strategije
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
za zaščito pred soncem, vključno z uporabo oblačil za zaščito pred soncem in z uporabo kreme za sončenje. Večino fotosenzitivnostnih reakcij, povezanih z uporabo zdravil, povzročajo valovne dolžine v ultravijoličnem razponu, zato je priporočljiva uporaba kreme za sončenje, ki močno absorbira žarke UV-A.
Bolniki na dieti z omejenim vnosom natrija
Po redčenju zdravilo vsebuje približno 1000 mg (43 mmol) natrija na odmerek. Bolniki na dieti z malo natrija morajo to upoštevati.
Pri človeku niso poročali o medsebojnem delovanju z drugimi zdravili in študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili pri človeku niso izvedli.
Študije zaviranja in vitro
Študije in vitro z najpogostejšimi izoformami človeškega citokroma P450 (vključno s CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 in 3A4) so pokazale morebitno zaviranje mešanega tipa CYP1A2 in CYP2C8, ki bi lahko bilo klinično pomembno. Drugih klinično pomembnih interakcij z encimi CYPP450 niso opazili.
Teofilin: pri sočasni uporabi zdravila z ozkim terapevtskim indeksom teofilina, ki ga predvsem presnavlja CYP1A2, obstaja teoretična možnost, da se lahko poveča koncentracija tega substrata, kar lahko povzroči teofilinsko toksičnost. V tednih takoj po začetku sočasnega zdravljenja z zdravilom Pixuvri je treba pozorno spremljati koncentracijo teofilina.
Varfarin delno presnavlja encim CYP1A2, zato obstaja teoretična skrb glede sočasne uporabe tega zdravila in učinka zaviranja njegove presnove na njegovo delovanje. V dneh takoj po začetku sočasnega zdravljenja z zdravilom Pixuvri je treba spremljati parametre koagulacije, predvsem mednarodno normalizirano razmerje (INR).
CYP1A2 presnavlja amitriptilin, haloperidol, klozapin, ondansetron in propranolol, zato obstaja
teoretična skrb, da sočasna uporaba zdravila Pixuvri lahko poveča koncentracije teh zdravil v krvi.
Čeprav tveganja za zaviranje CYP2C8 s piksantronom ni mogoče potrditi, je pri sočasni uporabi zdravil, ki jih presnavlja predvsem CYP2C8, kot so na primer repaglinid, rosiglitazon ali paklitaksel, potrebna previdnost, in pozorno spremljanje neželenih učinkov.
Na podlagi študij in vitro so ugotovili, da je piksantron substrat za beljakovine za membranski transport P-gp/BRCP in OCT1, učinkovine, ki zavirajo te transportne beljakovine, pa lahko zmanjšajo jetrni privzem in učinkovitost izločanja piksantrona. Pri sočasni uporabi z učinkovinami, ki zavirajo take transportne beljakovine, kot sta ciklosporin A ali takrolimus, ki se pogosto uporabljajo za nadzorovanje kronične bolezni reakcije presadka proti gostitelju, ter z učinkovinami proti virusu HIV, ritonavirjem, sakvinavirjem ali nelfinavirjem, je treba pozorno spremljati krvno sliko.
Poleg tega je pozornost potrebna, kadar se piksantron neprekinjeno sočasno uporablja z induktorji efluksnega transporta, kot so rifampicin, karbamazepin in glukokortikoidi, saj se izločanje piksantrona lahko poveča, kar posledično zmanjša sistemsko izpostavitev.
Ženske v rodni dobi
Ženskam v rodni dobi in njihovim partnerjem je treba svetovati, naj se izognejo nosečnosti.
Ženske in moški morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in do 6 mesecev po njem.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Nosečnost
Podatkov o uporabi piksantrona pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Pixuvri ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se zdravilo Pixuvri/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.
Med zdravljenjem z zdravilom Pixuvri je treba prenehati z dojenjem.
Plodnost
Po ponavljajoči se uporabi z zdravilom Pixuvri pri tako majhnih odmerkih, kot je 0,1 mg/kg/dan, so pri psih opazili od odmerka odvisno atrofijo testisov. Ta učinek pri človeku ni bil ocenjen. Kot pri drugih učinkovinah v splošnem razredu učinkovin, ki poškodujejo deoksiribonukleinsko kislino (DNK), je lahko tudi zdravilo Pixuvri povezano s slabšo plodnostjo. Čeprav učinka za plodnost niso ocenili, je treba moškim bolnikom kot previdnostni ukrep svetovati, naj med zdravljenjem in
6 mesecev po njem uporabljajo kontracepcijsko metodo (po možnosti barierno), da dozori nova sperma. Treba je pretehtati možnost uporabe banke sperme, da se prepreči tveganje dolgoročne neplodnosti.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejša toksičnost je bila supresija kostnega mozga, zlasti linije nevtrofilcev. Čeprav je pojavnost hude supresije kostnega mozga s kliničnimi posledicami sorazmerno majhna, so pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pixuvri, pozorno pogosto spremljali krvno sliko, zlasti zaradi nevtropenije.
Incidenca hudih okužb je bila majhna, oportunističnih okužb, povezanih z oslabljeno imunostjo, pa niso opazili. Čeprav je videti, da je pojavnost kardiotoksičnosti, ki se kaže kot kongestivno srčno popuščanje, manjša, kot bi pričakovali pri sorodnih zdravilih, kot so antraciklini, je priporočeno spremljanje vrednosti LVEF s slikanjem MUGA ali ehokardiografijo, da se oceni subklinična kardiotoksičnost. Izkušnje s piksantronom so omejene na bolnike z vrednostjo LVEF
≥ 45%, pri čemer je vrednost pri večini bolnikov ≥ 50%. Izkušnje pri uporabi zdravila Pixuvri pri bolnikih s pomembnejšo oslabelostjo srca so omejene in jih je treba upoštevati samo v kontekstu kliničnih preskušanj. Pri bolnikih, ki prejemajo citotoksične učinkovine, so druge toksičnosti, kot so slabost, bruhanje in diareja, na splošno redke, blage, reverzibilne, obvladljive in pričakovane. Učinki na delovanje jeter in ledvic so bili majhni.
Tabela z neželenimi učinki
Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali pri uporabi zdravila Pixuvri, temeljijo na končnih podatkih vseh dokončanih študij z enim zdravilom (N=197). Neželeni učinki, razvrščeni po organskih sistemih po MedDRA in po pogostnosti, so navedeni v tabeli 3 spodaj: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000); zelo redki
(< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so
neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Tabela 3Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali v povezavi zzdravilom Pixuvri v dokončanih študijah z zdravilom Pixuvri kot edinim zdravilom, razvrščeni po pogostnosti | ||
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | pogosti | nevtropenične okužbe, okužbe dihal, okužbe, sepsa |
| občasni | bronhitis, kandidoza, flegmona, herpes zoster, meningitis, okužba nohtov, glivična okužba ust, ustni herpes, pljučnica, gastroenteritis, ki ga povzroča salmonela, septični šok | |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | občasni | napredovanje novotvorb, sekundarna malignost(vključno s poročili o AML in MDS |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema* | zelo pogosti | nevtropenija, levkopenija, limfopenija, anemija, trombocitopenija |
| pogosti | febrilna nevtropenija, bolezni krvi | |
| občasni | odpoved kostnega mozga, eozinofilija | |
| Bolezni imunskega sistema | občasni | preobčutljivost na zdravilo |
| Presnovne in prehranske motnje | pogosti | anoreksija, hipofosfatemija |
| občasni | hiperurikemija, hipokalciemija, hiponatriemija | |
| Psihiatrične motnje | občasni | tesnoba, nespečnost, motnje spanja |
| Bolezni živčevja | pogosti | motnje okušanja, parestezija, glavobol, somnolenca |
| občasni | omotica, letargija | |
| Očesne bolezni | pogosti | konjunktivitis |
| občasni | suhe oči, keratitis | |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | občasni | vrtoglavica |
| Srčne bolezni* | pogosti | disfunkcija levega prekata, srčna bolezen, kongestivno srčno popuščanje, levokračni blok,tahikardija |
| občasni | aritmija | |
| Žilne bolezni | pogosti | bledica, sprememba barve ven, hipotenzija |
| občasni | bolezni ven | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pogosti | dispneja, kašelj |
| občasni | plevralni izliv, pljučnica, rinoreja | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | slabost, bruhanje |
| pogosti | stomatitis, diareja, zaprtje, bolečine v trebuhu, suha usta, dispepsija | |
| občasni | ezofagitis, parestezija v ustih, rektalne krvavitve | |
| Bolezni jeter, žolčnika inžolčevodov | občasni | hiperbilirubinemija, hepatotoksičnost |
| Bolezni kože in podkožja* | zelo pogosti | sprememba barve kože, alopecija |
| pogosti | eritem, bolezni nohtov, srbenje | |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Tabela 3Neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali v povezavi zzdravilom Pixuvri v dokončanih študijah z zdravilom Pixuvri kot edinim zdravilom, razvrščeni po pogostnosti | ||
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| občasni | nočno znojenje, petehije, makularni izpuščaj, razjede nakoži | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | pogosti | bolečine v kosteh |
| občasni | artralgija, artritis, bolečine v hrbtu, šibkost mišic, bolečine v mišicah in kosteh prsnega koša, otrdelost mišic in skeleta, bolečine v vratu, bolečine v udih | |
| Bolezni sečil | zelo pogosti | kromaturija |
| pogosti | proteinurija, hematurija | |
| občasni | oligurija | |
| Motnje reprodukcije in dojk | občasni | spontana erekcija penisa |
| Splošne težave in spremembe namestu aplikacije | zelo pogosti | astenija |
| pogosti | utrujenost, vnetje sluznice, pireksija, bolečine v prsnem košu, edem | |
| občasni | mrzlica, občutek mraza na mestu injiciranja, lokalne reakcije | |
| Preiskave | pogosti | povišana alanin aminotransferaza, povišana aspartat aminotransferaza, povišana alkalna fosfataza v krvi, povišan kreatinin v krvi |
| občasni | bilirubin v urinu, povišan fosfor v krvi, povišana sečnina v krvi, povišana gama glutamiltransferaza, povečano število nevtrofilcev, zmanjšana telesna masa | |
*Neželeni učinki, ki so opisani spodaj.
Opis izbranih neželenih učinkov
Hematološka toksičnost in zapleti pri nevtropeniji
Hematološka toksičnost je bila najpogostejša toksičnost, ki so jo opazili, vendar je bila na splošno lahko obvladljiva z granulocitne kolonije spodbujajoči dejavnikom (G-CSF) in podporo s transfuzijo po potrebi. V randomiziranih preskušanjih so bile nevtropenije 3.– 4. stopnje pogostejše pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pixuvri, vendar v večini primerov niso bile zapletene, niso bile kumulativne, povezane so bile z majhno pogostnostjo febrilne nevtropenije ali okužb, nobena pa ni bila smrtna.
Pomembno je, da podpora z rastnimi faktorji ni bila rutinsko potrebna ter da so bile transfuzije eritrocitov in trombocitov občasne. (Glejte poglavje 4.4.)
Kardiotoksičnost
V študiji PIX 301 je bil iztisni delež manjši pri 13 bolnikih (19,1 %) v skupini, ki je prejemala zdravilo Pixuvri. Pri 11 bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pixuvri, so bili ti dogodki 1.– 2. stopnje, pri 2 bolnikih so bili 3. stopnje. Ti dogodki so bili prehodni in niso bili povezani z odmerkom zdravila Pixuvri. Srčno popuščanje (srčno popuščanje, akutno srčno popuščanje in kongestivno srčno popuščanje po MedDRA) se je pojavilo pri 6 bolnikih (8,8 %), ki so prejemali zdravilo Pixuvri (pri 2 bolnikih 1.– 2. stopnje, pri 1 bolniku 3. stopnje in pri 3 bolnikih, od tega pri 2 ocenjena kot nepovezana, 5. stopnje). Pri treh bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pixuvri (4,4 %), so se pojavili tahikardija, aritmija, sinusna tahikardija, supraventrikularna tahikardija ali bradikardija. Večina bolnikov je predhodno prejela doksorubicin ali ekvivalentno zdravilo v odmerku do 450 mg/m2.
Priporočljiva je izhodiščna ocena srca s slikanjem MUGA ali ehokardiografijo, zlasti pri bolnikih z dejavniki tveganja za povečano kardiotoksičnost. Pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot je predhodna
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
velika kumulativna izpostavljenost antraciklinom ali pomembna obstoječa srčna bolezen, je treba pretehtati možnost ocene vrednosti LVEF s ponovljenim slikanjem MUGA ali ehokardiografijo. (Glejte poglavje 4.4.)
Druge pogoste toksičnosti
Sprememba barve kože in kromaturija sta znana učinka, povezana z uporabo zdravila Pixuvri, zaradi barve spojine (modra). Sprememba barve kože na splošno izgine po nekaj dnevih do nekaj tednih po izločitvi zdravila iz telesa.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Iz programa kliničnega preskušanja je bilo eno poročilo o prevelikem odmerjanju zdravila Pixuvri brez
poročanih sočasnih neželenih dogodkov.
V kliničnih preskušanjih s povečevanjem odmerka so dajali posamezne odmerke piksantrona do
158 mg/m2 brez znakov od odmerka odvisne toksičnosti.
V primeru prevelikega odmerjanja se priporoča podporno zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Pixuvri 29 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, antraciklini in sorodne učinkovine
Oznaka ATC: L01DB11
Mehanizem delovanja
Zdravilna učinkovina v zdravilu Pixuvri je piksantron, citotoksični aza-antracenedion.
Za razliko od odobrenih antraciklinov (doksorubicin in drugi) in antracenedionov (mitoksantron) je piksantron le šibki zaviralec topoizomeraze II. Poleg tega za razliko od antraciklinov ali antracenedionov piksantron neposredno alkilira DNK, pri čemer nastajajo stabilni adukti DNK in prelomi dvojne verig. Poleg tega ima piksantron dušikov heteroatom v obroču in nima ketonske skupine, zato je verjetnost nastanka reaktivnih kisikovih vrst, vezave železa in nastajanja alkoholnih presnovkov, za katere menijo, da povzročajo kardiotoksičnost pri antraciklinih, manjša. Zaradi svoje edinstvene strukture je piksantron v primerjavi z doksorubicinom ali mitoksantronom povzročil minimalno kardiotoksičnost pri živalskih modelih.
Temeljita retrospektivna populacijska analiza farmakokinetike/farmakodinamike v preskušanjih
1. faze in kombinacijskih režimov (1./2. faza) je pokazala, da sta bila preživetje brez napredovanja bolezni in nevtropenija 2.–3. stopnje povezana z izpostavitvijo zdravilu Pixuvri.
Klinična učinkovitost in varnost
Varnost in učinkovitost zdravila Pixuvri kot učinkovine pri samostojnem zdravljenju so ocenili v multicentričnem, randomiziranem, aktivno nadzorovanem preskušanju pri bolnikih s ponovljenimi ali refraktorno agresivnimi ne-Hodgkinovimi limfomi, ki so predhodno prejeli vsaj dve terapiji (PIX301). V študiji so 140 bolnikov naključno razdelili (1 : 1) v skupino, ki je prejemala zdravilo Pixuvri, ali primerjalno skupino, ki je prejemala samostojno kemoterapijo z eno učinkovino po
izboru raziskovalca. V obeh skupinah so bile demografija bolnikov in izhodiščne značilnosti bolezni uravnovešene ter med njima niso opazili nobenih statistično pomembnih razlik. V celotni študiji je bila
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
mediana starosti bolnikov 59 let, 61 % bolnikov je bilo moških, 64 % bolnikov je bilo belcev,
76 % bolnikov je imelo ob izhodišču III./IV. stopnjo bolezni po razvrstitvi Ann Arbor, 74 % bolnikov je imelo ob izhodišču rezultat ≥ 2 po Mednarodnem prognostičnem indeksu (IPI), 60 % bolnikov pa je v preteklosti prejelo ≥ 3 kemoterapij. Bolniki z limfomom plaščnih celic niso bili vključeni v to ključno študijo. Bolniki v študiji PIX 301 so morali biti občutljivi na predhodno zdravljenje z antraciklini (potrjeni ali nepotrjeni popolni odziv (Complete Response, CR) ali relativni odziv (Relative Response, RR)).
Podatki o bolnikih, ki so v preteklosti prejemali rituksimab, so omejeni (38 bolnikov v skupini, ki je prejemal zdravilo Pixuvri, in 39 bolnikov v primerjalni skupini).
Odziv tumorja je ocenila slepa neodvisna osrednja skupina za ocenjevanje skladno z mednarodno delavnico za standardizacijo kriterijev odziva za ne-Hodgkinov limfom. Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pixuvri, je bila stopnja popolnega odziva ali nepotrjenega popolnega odziva (CR/CRu) pomembno večja, objektivna stopnja odziva (ORR) pa večja kot v primerjalni skupini (glejte tabelo 4).
| Tabela 4Povzetek odzivov po neodvisni skupini za oceno (populacija, ki so jo nameravali zdraviti) | ||||||
| konec zdravljenja | konec študije | |||||
| Pixuvri(n = 70) | Primerjalno zdravilo(n = 70) | Vrednost p | Pixuvri(n = 70) | Primerjaln o zdravilo(n = 70) | Vrednost p | |
| CR/CRu | 14 (20,0 %) | 4 (5,7 %) | 0,021 | 17 (24,3 %) | 5 (7,1 %) | 0,009 |
| CR | 8 (11,4 %) | 0 (0 %) | 11 (15,7 %) | 0 (0,0 %) | ||
| CRu | 6 (8,6 %) | 4 (5,7 %) | 6 (8,6 %) | 5 (7,1 %) | ||
| ORR (CR, Cru in PR) | 26 (37,1 %) | 10 (14,3 %) | 0,003 | 28 (40,0 %) | 10 (14,3 %) | 0,001 |
| Za primerjavo deležev v skupinah, ki sta prejemali zdravilo Pixuvri in primerjalni kemoterapevtik, souporabili Fisherjev eksaktni test. | ||||||
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pixuvri, je bilo preživetje brez napredovanja bolezni 40 % daljše, mediana preživetja brez napredovanja bolezni pa 2,7 mesecev daljša kot pri bolnikih, ki so prejemali primerjalno zdravilo (razmerje ogroženosti (HR) = 0,60, logrank p = 0,005) (glejte sliko 1 spodaj).
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Pixuvri, je bila mediana splošnega preživetja 2,6 mesecev daljša kot pri bolnikih, ki so prejemali primerjalno zdravilo (HR = 0,79, logrank p = 0,25) (glejte sliko 2 spodaj).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Slika 1
Preživetje brez napredovanja bolezni ob koncu študije PIX 301
Slika 2
P vrednost logrank = 0,251
HR = 0,79 (95-odstotni IZ 0,53, 1,18)
Skupno preživetje ob koncu študije PIX 301
Rezultati pri bolnikih, ki so predhodno prejemali rituksimab, še vedno kažejo korist zdravljenja z zdravilom Pixuvri v primerjavi s primerjalnim zdravilom pri stopnji skupnega odziva (31,6 % pri zdravilu Pixuvri v primerjavi s 17,9 % pri primerjalnem zdravilu) in mediani preživetja brez napredovanja bolezni (3,3 meseca pri zdravilu Pixuvri v primerjavi z 2,5 meseca pri primerjalnem zdravilu). Vendar koristi zdravljenja z zdravilom Pixuvri niso pokazali, ko je bilo to zdravilo uporabljeno kot zdravilo pete ali kasnejše izbire pri bolnikih, ki se niso odzvali na zadnje zdravljenje Pri tej skupini bolnikov pa so podatki zelo omejeni.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Pixuvri za vse podskupine pediatrične populacije za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Absorpcija
Po intravenskem dajanju je koncentracija piksantrona v plazmi dosegla največjo vrednost ob koncu infundiranja, nato pa se je polieksponentno manjšala. V razponu odmerkov od 3 mg/m2 do 105 mg/m2 je bila farmakokinetika zdravila Pixuvri odvisna od odmerka. Če so zdravilo dajali kot samostojno učinkovino ali v kombinacijskih študijah, niso opazili bistvenih razlik.
Povprečne izpostavljenosti pri uporabi kot samostojno zdravilo so znašale:
| Odmerek zdravila | ||
| Pixuvri (mg/m2) | Število bolnikov | AUC (0-24) (ng.h/ml ) |
| 33 | 3 | 982 ± 115 |
| 49 | 6 | 1727 ± 474 |
| 88 | 2 | 3811 |
Iz analize farmakokinetičnih podatkov za ciljni zabeleženi odmerek 50 mg/m2 piksantrona je bila mediana izpostavitve pri 28-dnevnem ciklu zdravljenja 6320 ng.h/ml (90-odstotni IZ,
5990-6800 ng.h/ml), za cikel 3 odmerkov/4 tedne.
Porazdelitev
Zdravilo Pixuvri ima velik volumen porazdelitve, 25,8 l, približno 50 % pa je vezano na beljakovine v
plazmi.
Biotransformacija
Glavni produkti biotransformacije piksantrona so acetilirani presnovki. Vendar je bila konverzija piksantrona v acetilirane presnovke z NAT1 ali NAT2 in vitro zelo omejena. V človeškem urinu se je spojina predvsem izločala nespremenjena. Našli so zelo majhne količine acetiliranih presnovkov 1. in
2. faze. Zato ni videti, da je presnova pomembna pot izločanja piksantrona. Acetilirani presnovki so bili farmakološko neaktivni in presnovno stabilni.
Izločanje
Piksantron ima zmeren do velik skupni očistek iz plazme 72,7 l/h, majhna stopnja izločanja skozi ledvice pa prispeva k izločanju manj kot 10 % uporabljenega odmerka v 0-24 urah. Končni razpolovni čas je bil od 14,5 do 44,8 h, s povprečno vrednostjo 23,3 ± 8,0 (n = 14, koeficient variacije = 34 %) in mediano 21,2 h. Zaradi omejenega prispevka očistka skozi ledvice, je očistek iz plazme predvsem neledvičen. Zdravilo Pixuvri se lahko presnavlja v jetrih in/ali izloča z žolčem. Videti je, da je presnova omejena, zato naj bi bilo izločanje nespremenjenega piksantrona z žolčem glavna pot izločanja. Jetrni očistek je podoben jetrnemu pretoku plazme, kar kaže na velik delež izločanja skozi jetra, in torej na učinkovito izločanje izvorne zdravilne učinkovine. Jetrni privzem piksantrona morda uravnavajo aktivni transporterji OCT1, izločanje v žolču pa P-gp in BCRP.
Piksantron lahko le šibko zavira P-gp, BCRP in transportni mehanizem BSEP in vitro ali pa ga sploh ne more zavirati.
Piksantron je in vitro zaviral transport metformina, ki ga uravnava OCT1, vendar ni pričakovati, da zavira OTC1 in vivo v klinično pomembnih koncentracijah.
Piksantron je šibek zaviralec privzemnih transporterjev OATP1B1 in OATP1B3 in vitro.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika piksantrona je bila linearna v širokem razponu odmerkov od 3 mg/m2 do 105 mg/m2.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Opazili so povezavo med plazemsko izpostavitvijo piksantronu in številom nevtrofilcev.
Farmacevtski podatki - Pixuvri 29 mg
natrijev klorid laktoza monohidrat
natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) klorovodikova kislina (za uravnavanje pH)
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala 5 let
Rekonstituirana in razredčena raztopina
Raztopina ostane kemično in fizično stabilna 24 ur, če je shranjena pri sobni temperaturi (15 °C do 25 °C), in pri izpostavljenosti dnevni svetlobi v standardnih vrečkah za infundiranje iz polietilena (PE).
Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo porabiti takoj. Če se zdravilo ne porabi takoj, je uporabnik odgovoren za čas in pogoje hranjenja pred uporabo, ti pa ne bi smeli trajati dlje kot 24 ur pri temperaturi od 2 °C do 8 °C, razen če sta rekonstitucija in redčenje opravljena v nadzorovanih in preverjeno aseptičnih pogojih.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).
Vialo shranjujte v zunanji škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Viala iz stekla vrste I s sivim zamaškom iz butilne gume z aluminijastim tesnilom in rdečo plastično zaporko, ki vsebuje 29 mg piksantrona v obliki 50 mg piksantronijevega dimaleata.
Velikost pakiranja: 1 viala.
Rekonstitucija in redčenje
Pri aseptičnih pogojih rekonstituirajte vsako 29-miligramsko vialo s 5 ml 9 mg/ml raztopine natrijevega klorida (0,9-odstotne) za injekcije. Liofilizirani prašek se mora ob tresenju popolnoma raztopiti v 60 sekundah. Pri tem nastane temno modra raztopina s koncentracijo piksantrona 5,8 mg/ml.
Pri aseptičnih pogojih odvzemite prostornino, ki jo potrebujete za želeni odmerek (na podlagi koncentracije 5,8 mg/ml), in jo prenesite v 250-mililitrsko vrečko za infundiranje z 9 mg/ml raztopine natrijevega klorida (0,9-odstotne) za injekcije. Končna koncentracija piksantrona v vrečki za infundiranje mora biti manjša od 580 mikrogramov/ml na podlagi količine uporabljenega rekonstituiranega zdravila. Združljivosti z drugimi redčili niso ugotavljali. Po prenosu temeljito premešajte vsebino vrečke za infundiranje. Zmes mora biti bistra temno modra raztopina.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Med dajanjem razredčene raztopine zdravila Pixuvri je treba uporabiti linijski filter iz polietersulfona z velikostjo por 0,2 µm.
Zdravilo Pixuvri vsebuje citotoksično učinkovino. Preprečite stik s kožo in očmi. Pri ravnanju z zdravilom Pixuvri in med postopki dekontaminacije uporabljate rokavice, masko in zaščito za oči.
Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje
Zdravilo Pixuvri je namenjeno le za enkratno uporabo. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material, vključno z materialom, ki ste ga uporabili za rekonstitucijo, redčenje in dajanje zdravila, zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi, ki veljajo za citotoksične učinkovine.