CIAMBRA 500 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - CIAMBRA 500 mg
Maligni plevralni mezoteliom
Zdravilo CIAMBRA je v kombinaciji s cisplatinom indicirano za zdravljenje bolnikov z neresektabilnim malignim plevralnim mezoteliomom, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo.
Nedrobnocelični karcinom pljuč
Zdravilo CIAMBRA je v kombinaciji s cisplatinom indicirano za zdravljenje prvega izbora za bolnike z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima pretež no ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo CIAMBRA je indicirano kot monoterapija za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega karcinoma, ki nima pretež no ploščatocelične histologije pri bolnikih, pri katerih bolezen ni napredovala neposredno po kemoterapiji na osnovi platine (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo CIAMBRA je indicirano kot monoterapija za zdravljenje drugega izbora bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim pljučnim karcinomom, ki nima pretež no ploščatocelične histologije (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo CIAMBRA smemo dajati le pod nadzorom zdravnika, usposobljenega za uporabo kemoterapije za zdravljenje raka.
Odmerjanje
Zdravilo CIAMBRA v kombinaciji s cisplatinom
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Priporočeni odmerek zdravila CIAMBRA je 500 mg/m2 telesne površine (TP), dan kot intravenska infuzija v 10 minutah prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Priporočeni odmerek cisplatina je
75 mg/m2TP, infundiran v dveh urah približ no 30 minut po zaključku infuzije pemetrekseda prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa. Bolniki morajo prejeti zadostno antiemetično zdravljenje, pred in/ali po prejemanju cisplatina jih moramo tudi ustrezno hidrirati (glejte tudi Povzetek glavnih značilnosti zdravila cisplatin za posebne nasvete o odmerjanju).
Zdravilo CIAMBRA kot samostojno zdravilo
Pri bolnikih, pri katerih zdravimo nedrobnocelični pljučni karcinom po predhodni kemoterapiji, je priporočeni odmerek zdravila CIAMBRA 500 mg/m2 TP, dan kot intravenska infuzija v 10 minutah prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa.
Režim premedikacije
Za zmanjšanje incidence in resnosti kož nih reakcij, dajemo kortikosteroid dan pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja pemetrekseda in naslednji dan. Kortikosteroid naj ustreza 4 mg deksametazona, danega peroralno dvakrat dnevno (glejte poglavje 4.4).
Za zmanjšanje toksičnosti morajo bolniki, ki so zdravljeni s pemetreksedom, prejemati tudi dopolnila vitaminov (glejte poglavje 4.4). Bolniki morajo dnevno jemati peroralno folno kislino ali multivitaminski pripravek, ki vsebuje folno kislino (350 do 1000 mikrogramov). V sedmih dneh pred prvim odmerkom pemetrekseda morajo vzeti vsaj pet odmerkov folne kisline, odmerjanje pa morajo nadaljevati ves čas zdravljenja in še 21 dni po zadnjem odmerku pemetrekseda. Bolniki morajo prejeti tudi intramuskularno injekcijo vitamina B12 (1000 mikrogramov) v tednu pred prvim odmerkom pemetrekseda in enkrat vsake tri cikluse zatem. Kasnejše injekcije vitamina B12 so lahko dane isti dan kot pemetreksed.
Spremljanje
Bolnikom, ki prejemajo pemetreksed, moramo pred vsakim odmerkom odvzeti kri za popolno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko (WCC) in številom trombocitov. Pred vsakim dajanjem kemoterapije je potrebno opraviti tudi teste biokemije seruma za vrednotenje ledvičnega in jetrnega delovanja. Pred začetkom kateregakoli ciklusa kemoterapije morajo bolniki izpolnjevati naslednja merila: absolutno število nevtrofilcev (ANC) mora biti ≥ 1500 celic/mm3 ter število trombocitov ≥ 100.000 celic/mm3.
Očistek kreatinina mora biti ≥ 45 ml/min.
Celotni bilirubin mora biti ≤ 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti. Alkalna fosfataza (AF), aspartatna aminotransferaza (AST ali SGOT) in alaninska aminotransferaza (ALT ali SGPT) morajo biti ≤ 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti. Če so jetra tumorsko prizadeta, so sprejemljive vrednosti AF, AST in ALT ≤ 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti.
Prilagajanje odmerkov
Prilagajanja odmerkov na začetku naslednjega ciklusa naj temeljijo na najniž jih hematoloških vrednostih ali na največji nehematološki toksičnosti iz predhodnega ciklusa zdravljenja. Zdravljenje lahko odlož imo, da omogočimo zadosten čas za okrevanje. Po okrevanju bolnike ponovno zdravimo z uporabo smernic v Preglednicah 1, 2 in 3, ki veljajo za zdravilo CIAMBRA, če ga uporabljamo kot edino zdravilo ali v kombinaciji s cisplatinom.
| Preglednica 1 – Preglednica za prilagajanje odmerkov zdravila CIAMBRA (kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji) in cisplatina – Hematološke toksičnosti | |
| Najniž ji ANC < 500 /mm3 in najniž je številotrombocitov ≥ 50.000 /mm3 | 75 % predhodnega odmerka (obeh, zdravila CIAMBRA in cisplatina) |
| Najniž je število trombocitov < 50.000 /mm3 ne glede na najniž ji ANC | 75 % predhodnega odmerka (obeh, zdravilaCIAMBRA in cisplatina) |
| Najniž je število trombocitov < 50.000 /mm3 s krvavitvijoa, ne glede na najniž ji ANC | 50 % predhodnega odmerka (obeh, zdravila CIAMBRA in cisplatina) |
a Ta merila ustrezajo Merilom pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998), definiciji za ≥ CTC
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
stopnjo krvavitve 2
Če se pri bolnikih razvijejo nehematološke toksičnosti ≥ stopnje 3 (z izjemo nevrološke toksičnosti), moramo dajanje zdravila CIAMBRA prekiniti, dokler se vrednosti ne povrnejo na manjše ali enake, kot jih je imel bolnik pred zdravljenjem. Z zdravljenjem nadaljujemo skladno s smernicami v Preglednici 2.
| Preglednica 2 - Preglednica za prilagajanje odmerkov zdravila CIAMBRA (kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji) in cisplatina – Nehematološke toksičnosti a, b | ||
| Odmerek zdravila CIAMBRA (mg/m2) | Odmerek cisplatina (mg/m2) | |
| Katerekoli toksičnosti stopnje 3 ali4, razen vnetja sluznice | 75% predhodnega odmerka | 75% predhodnega odmerka |
| Kakršnakoli diareja, ki potrebuje hospitalizacijo (ne glede nastopnjo) ali diareja stopnje 3 ali 4 | 75% predhodnega odmerka | 75% predhodnega odmerka |
| Vnetje sluznice stopnje 3 ali 4 | 50% predhodnega odmerka | 100% predhodnega odmerka |
a Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998) bBrez nevrološke toksičnosti
Priporočene prilagoditve odmerkov zdravila CIAMBRA in cisplatina v primeru nevrološke toksičnosti so navedene v Preglednici 3. Če opazimo nevrološko toksičnost stopnje 3 ali 4, zdravljenje prekinemo.
| Preglednica 3 – Preglednica za prilagajanje odmerkov zdravila CIAMBRA (kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji) in cisplatina – Nevrotoksičnost | ||
| Stopnja CTC a | Odmerek zdravila CIAMBRA(mg/m2) | Odmerek cisplatina (mg/m2) |
| 0 – 1 | 100% predhodnega odmerka | 100% predhodnega odmerka |
| 2 | 100% predhodnega odmerka | 50% predhodnega odmerka |
a Merila pogostih toksičnosti Nacionalnega inštituta za rakava obolenja (CTC v2.0; NCI 1998)
Zdravljenje z zdravilom CIAMBRA je potrebno prekiniti, če bolnik izkusi kakršnokoli hematološko ali nehematološko toksičnost stopnje 3 ali 4 po 2 zniž anjih odmerka ali nemudoma, če opazimo nevrološko toksičnost stopnje 3 ali 4.
Posebne populacije Starejši
V kliničnih študijah ni kazalo, da bi bili bolniki, stari 65 let ali več, bolj izpostavljeni tveganju za než elene učinke v primerjavi z bolniki, mlajšimi od 65 let. Zniž anja odmerkov, razen tistih, ki so priporočena za vse bolnike, niso potrebna.
Pediatrična populacija
Pri pediatrični populaciji se zdravila CIAMBRA ne uporablja za zdravljenje malignega plevralnega mezotelioma in nedrobnoceličnega karcinoma pljuč.
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic (po standardni formuli Cockcrofta in Gaulta ali hitrost glomerularne filtracije, izmerjena z metodo Tc99m-DPTA serumskega očistka)
Pemetreksed se primarno izloča nespremenjen preko ledvic. V kliničnih študijah bolniki z očistkom kreatinina ≥ 45 ml/min niso potrebovali prilagajanja odmerkov, razen tistih prilagoditev, ki so priporočeni za vse bolnike. O uporabi pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina, niž jim od 45 ml/min, ni zadostnih podatkov, zato uporabe pemetrekseda ne priporočamo (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Bolniki z okvarjenim delovanjem jeter
Ugotovili niso nobenih razmerij med AST (SGOT), ALT (SGPT), ali celokupnim bilirubinom in farmakokinetiko pemetrekseda. Vendar pa bolnikov z okvarjenim delovanjem jeter, ki se kaž e kot bilirubin > 1,5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti in/ali aminotransferaza > 3,0-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (brez zasevkov v jetrih) ali > 5,0-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (z zasevki v jetrih), niso posebej preučevali.
Način uporabe
Zdravilo CIMBRA je za intravensko uporabo. Zdravilo CIAMBRA se daje kot 10-minutna intravenska infuzija prvi dan vsakega 21-dnevnega ciklusa.Za previdnostne varnostne ukrepe pri pripravi in dajanju zdravila CIAMBRA glejte poglavje 6.6.
Za informacije o rekonstituciji in redčenju zdravila CIAMBRA pred uporabo glejte poglavje 6.6.
Pemetreksed lahko zavre delovanje kostnega mozga, kar se kaž e kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija (ali pancitopenija) (glejte poglavje 4.8). Mielosupresija običajno predstavlja toksičnost za omejitev odmerka. Pri bolnikih je med zdravljenjem potrebno biti pozoren na morebiten pojav mielosupresije, pemetrekseda pa bolnikom ne smemo dajati, dokler se ANC ne povrne na ≥ 1500 celic/mm3 ter število trombocitov na ≥ 100.000 celic/mm3. Odmerke v naslednjih ciklusih niž amo na podlagi najniž jega ANC, števila trombocitov in največje nehematološke toksičnosti iz prejšnjega ciklusa (glejte poglavje 4.2).
Poročali so o manjši toksičnosti in zniž anju hematoloških in nehematoloških toksičnosti stopnje 3/4, kot je nevtropenija, febrilna nevtropenija ter okuž ba z nevtropenijo stopnje 3/4, kadar so pred zdravljenjem dajali folno kislino in vitamin B12. Zato moramo vsem bolnikom, zdravljenim s pemetreksedom, naročiti, naj jemljejo folno kislino in vitamin B12 kot preprečevalni ukrep za zmanjšanje toksičnosti, povezane z zdravljenjem (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih, ki pred zdravljenjem niso prejemali kortikosteroidov, so poročali o kož nih reakcijah. Predhodno zdravljenje z deksametazonom (ali drugim enakovrednim kortikosteroidom) lahko zmanjša incidenco in resnost kož nih reakcij (glejte poglavje 4.2).
Zadostnega števila bolnikov z očistkom kreatinina pod 45 ml/min niso preučili. Zato uporaba pemetrekseda pri bolnikih z očistkom kreatinina < 45 ml/min ni priporočena (glejte poglavje 4.2).
Bolniki z blago do zmerno ledvično insuficienco (očistek kreatinina od 45 do 79 ml/min) se morajo izogibati jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), kot je ibuprofen in acetilsalicilna kislina (> 1,3 g dnevno) 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.5).
Bolniki z blago do zmerno ledvično insuficienco, ki se lahko zdravijo s pemetreksedom, naj jemanje NSAID z dolgimi razpolovnimi časi izločanja prekinejo vsaj za 5 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.5).
Poročali so o resnih ledvičnih primerih, vključno z akutno ledvično odpovedjo, s pemetreksedom samim ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki. Mnogi bolniki, pri katerih so se le-ti pojavili, so imeli v osnovi dejavnike tveganja za razvoj ledvičnih primerov, vključno z dehidracijo ali ž e prej
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
obstoječo hipertenzijo ali diabetesom. V obdobju trž enja so poročali tudi o nefrogenem diabetesu insipidusu in ledvični tubulni nekrozi s pemetreksedom samim ali v povezavi z drugimi kemoterapevtiki. Večina od teh dogodkov je po prekinitvi zdravljenja s pemetreksedom izzvenela. Redno je treba spremljati, ali so se pri bolnikih pojavili akutna tubulna nekroza, zmanjšano delovanje ledvic ter znaki in simptomi nefrogenega diabetesa insipidusa (npr. hipernatriemija).
Učinek tekočine tretjega prostora, denimo plevralnega izliva ali ascitesa, na pemetreksed ni popolnoma opredeljen. V študiji pemetrekseda so v fazi II pri 31 bolnikih s solidnim tumorjem in stabilno tekočino tretjega prostora pokazali, da ni razlike med normalno koncentracijo v plazmi ali očistkom, dosež eno glede na odmerek pemetrekseda, v primerjavi z bolniki brez zaloge tekočine tretjega prostora. Zato je pred zdravljenjem s pemetreskedom vredno premisliti o drenaž i tekočine tretjega prostora, čeprav to morda ni potrebno.
Zaradi gastrointestinalne toksičnosti pemetrekseda v kombinaciji s cisplatinom so opaž ali hudo dehidracijo. Zato morajo bolniki pred prejemanjem terapije in/ali po njej ustrezno hidrirati, prejeti morajo zadostno antiemetično zdravljenje.
Občasno so v kliničnih študijah s pemetreksedom, običajno ob sočasnem dajanju drugega citostatika, poročali o resnih srčnož ilnih dogodkih, vključno z miokardnim infarktom in mož ganskož ilnimi dogodki. Večina bolnikov, pri katerih so take dogodke opaž ali, je imela v preteklosti srčnož ilne dejavnike tveganja (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z rakom je delovanje imunskega sistema pogosto oslabljeno. Zato odsvetujemo uporabo ž ivih oslabljenih cepiv (glejte poglavji 4.3 in 4.5).
Pemetreksed lahko ima gensko škodljive učinke. Spolno zrelim moškim odsvetujemo zaploditev otroka v času zdravljenja in še 3 mesece zatem. Priporočamo ukrepe prosti zanositvi ali vzdrž nost. Zaradi mož nosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju semena.
Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 4.6).
Poročali so o primerih radiacijske pljučnice pri bolnikih, ki so jih zdravili z radiacijo pred, med ali po zdravljenju s pemetreksedom. Pri teh bolnikih je potrebna posebna pozornost in previdnost pri uporabi drugih radiosenzitirajočih učinkovin.
Poročali so o kož ni reakciji (“radiation recall”) pri bolnikih, ki so se zdravili z radioterapijo pred tedni ali leti.
To zdravilo vsebuje 54 mg natrija na vialo, kar je ekvivalentno 2,7% maksimalnega dnevnega vnosa 2 g natrija za odraslega, priporočenega s strani WHO.
Pemetreksed se izloča predvsem preko ledvic nespremenjen s tubulno sekrecijo in v manjšem obsegu z glomerulno filtracijo. Sočasno dajanje nefrotoksičnih zdravil (denimo aminoglikozidov, diuretikov zanke, spojin platine, ciklosporina) lahko potencialno povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. To kombinacijo moramo uporabljati previdno. Po potrebi moramo skrbno spremljati očistek kreatinina.
Sočasno dajanje učinkovin, ki se tudi izločajo s tubulno sekrecijo (denimo probenecid, penicilin), lahko potencialno povzroči zakasnjeni očistek pemetrekseda. Pri sočasnem dajanju teh zdravil s pemetreksedom je potrebna previdnost. Po potrebi moramo skrbno spremljati očistek kreatinina.
Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina > 80 ml/min) lahko visoki odmerki NSAID (denimo ibuprofen > 1600 mg dnevno) in acetilsalicilno kislino v visokih odmerkih (> 1,3 g dnevno) zmanjšajo izločanje pemetrekseda in tako lahko povečajo pojavnost než elenih učinkov
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
pemetrekseda. Zato je pri dajanju visokih odmerkov NSAID ali acetilsalicilne kisline sočasno s pemetreksedom bolnikom z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina > 80 ml/min) potrebna previdnost.
Pri bolnikih z blago do zmerno ledvično insuficienco (očistek kreatinina 45 – 79 ml/min) se moramo izogibati sočasnemu dajanju pemetrekseda z NSAID (z npr. ibuprofenom) ali acetilsalicilno kislino v visokih odmerkih 2 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4).
Ker ni podatkov o mož nem medsebojnem delovanju pemetrekseda in NSAID z daljšimi razpolovnimi časi, denimo piroksikama ali rofekoksiba, moramo sočasno dajanje NSAID s pemetreksedom pri bolnikih z blago do zmerno ledvično insuficienco prekiniti vsaj za 5 dni pred dajanjem pemetrekseda, na dan dajanja in še vsaj za 2 dni po dajanju pemetrekseda (glejte poglavje 4.4). Če je sočasno dajanje NSAID potrebno, je pri bolnikih potrebno skrbno spremljati toksičnost, predvsem mieolosupresijo in gastrointestinalno toksičnost.
Pemetreksed je podvrž en omejeni jetrni presnovi. Izsledki študij in vitro s človeškimi jetrnimi mikrosomi so pokazali, da za pemetreksed ne pričakujemo, da bi povzročil klinično pomembno zaviranje presnovnega očistka zdravil, ki se presnavljajo s CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 in CYP1A2.
Medsebojna delovanja, ki so skupna vsem citostatikom
Zaradi povečanega tveganja za trombozo pri bolnikih z rakom pogosto uporabljamo antikoagulacijsko zdravljenje. Velika različnost med posamezniki v koagulacijskem statusu v času bolezni in mož nost medsebojnega delovanja med peroralnimi antikoagulanti ter kemoterapijo proti raku zahtevata povečano pogostnost spremljanja International Normalised Ratio (INR), če se odločimo za zdravljenje bolnika s peroralnimi antikoagulacijskimi učinkovinami.
Kontraindicirana sočasna uporaba: Cepivo proti rumeni mrzlici: tveganje za smrtno razširjeno bolezen po cepljenju (glejte poglavje 4.3).
Odsvetovana sočasna uporaba: Živa oslabljena cepiva (razen proti rumeni mrzlici, za katero je sočasna uporaba kontraindicirana): tveganje za sistemsko, potencialno smrtno bolezen. Tveganje je povečano pri ljudeh, ki imajo ž e zaradi svoje osnovne bolezni oslabljeno delovanje imunskega sistema.
Uporabite inaktivirano cepivo, če to obstaja (poliomielitis) (glejte poglavje 4.4).
Ženske v rodni dobi / Kontracepcija pri moških in ž enskah
Pemetreksed ima lahko genetsko škodljive učinke.Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja in še 6 mesecev po zaključku zdravljenja s pemetreksedom uporabljati učinkovito kontracepcijo. Spolno zrelim moškim svetujemo uporabo učinkovite kontracepcije in odsvetujemo zaploditev otroka v času zdravljenja in še 6 mesecev zatem.
Nosečnost
Podatkov o uporabi pemetrekseda pri nosečnicah ni, vendar za pemetreksed, kot za druge anti-metabolite, sumimo, da povzroča resne prirojene okvare, če ga dajemo med nosečnostjo. Študije na
ž ivalih so pokazale reproduktivno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Pemetrekseda med nosečnostjo ne smemo uporabljati, če to ni neizogibno potrebno, uporabimo ga le po skrbni preučitvi potreb matere in tveganja za plod (glejte poglavje 4.4).
Dojenje
Ni znano, ali se pemetreksed izloča v materino mleko, in než elenih reakcij za dojenega otroka ne moremo izključiti. Dojenje je treba med zdravljenjem s pemetreksedom prekiniti (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
Zaradi mož nosti, da zdravljenje s pemetreksedom povzroči trajno neplodnost, naj se moški pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranjevanju sperme.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Pemetreksed ima lahko manjši vpliv na sposobnost vož nje in upravljanja strojev. Po prejemu pemetrekseda lahko nastopi utrujenost (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Než eleni učinki, o katerih so pri uporabi pemetrekseda, tako v primeru monoterapije kot v kombinaciji z drugimi zdravili, najpogosteje poročali, so bili povezani z zavrtjem delovanja kostnega mozga, kar se je izrazilo kot anemija, nevtropenija, levkopenija, trombocitopenija; in z gastrointestinalno toksičnostjo, kar se je izrazilo kot anoreksija, slabost, bruhanje, diareja, zaprtje, faringitis, mukozitis in stomatitis. Drugi než eleni učinki vključujejo toksičnost za ledvice, povišane aminotransferaze, alopecijo, utrujenost, dehidracijo, izpuščaj, okuž bo/sepso in nevropatijo. Redkeje opaž eni učinki so Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza.
V preglednici prikazani než elen učinki
V preglednici 4 so navedeni než eleni učinki ne glede na vzročnost, povezani s pemetreksedom, uporabljenim bodisi v monoterapiji ali v kombinaciji s cisplatinom, iz ključnih registracijskih študij (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN in PARAMOUNT) in iz obdobja po prihodu zdravila na trg.
Než eleni učinki so navedeni po organskem sistemu MedDRA. Za razvrščanje pogostnosti je bil uporabljen naslednji dogovor:
zelo pogosti: ≥ 1/10; pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10; občasni: ≥ 1/1.000 do < 1/100; redki: ≥ 1/10.000 do
< 1/1.000: zelo redki: < 1/10.000; neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razplož ljivih podatkov).
Preglednica 4. Pogostnosti než elenih učinkov vseh stopenj ne glede na vzročnost iz ključnih registracijskih študij: JMEI (zdravilo Pemetreksed v primerjavi z docetakselom), JMDB (zdravilo Pemetreksed in cisplatin v primerjavi z zdravilom GEMZAR in cisplatinom), JMCH (zdravilo Pemetreksed in cisplatin v primerjavi s cisplatinom), JMEN in PARAMOUNT (pemetreksed in najboljša podporna oskrba v primerjavi s placebom in najboljšo podporno oskrbo) in iz obdobja po prihodu zdravila na trg.
| Organski sistem (MedDRA) | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Infekcijske in parazitskebolezni | okuž baa faringitis | sepsab | dermohipode rmitis | |||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | nevtropenija levkopenija zniž an hemoglobin | febrilna nevtropenija zniž ano število trombocitov | pancitopenija | avtoimunsk a hemolitična anemija | ||
| Motnjeimunskega sistema | preobčutljivost | anafilaktičn i šok | ||||
| Presnovne inprehranske motnje | dehidracija | |||||
| Bolezni ž ivčevja | motnje okusa perifernamotorična | cerebrovaskular ni inzultishemična |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| nevropatija periferna senzoričnanevropatija omotica | možg anska kap intrakranialna krvavitev | |||||
| Očesne bolezni | konjunktivitis suho oko povečano solzenjesuhi keratokonjunkt ivitisedem očesne vekebolezen očesnepovršine | |||||
| Srčne bolezni | srčno popuščanje aritmija | angina pektoris miokardni infarkt koronarna arterijska bolezen supraventrikularna aritmija | ||||
| Žilne bolezni | perifernaishemijac | |||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pljučna embolija intersticijski pnevmonitisbd | |||||
| Bolezni prebavil | stomatitis anoreksija bruhanje diareja navzea | dispepsija zaprtje bolečina v trebuhu | krvavitev iz danke krvavitev iz prebavil črevesna perforacijaezofagitis kolitise | |||
| Bolezni jeter, ž olčnika inž olčevodov | zvišana alanin-aminotransfera zazvišana aspartat-aminotransfera za | hepatitis | ||||
| Bolezni kož e in podkož ja | izpuščaj luščenje kož e | hiperpigmenta cijapruritus multiformni eritem alopecija urtikarija | eritem | Stevens-Johnsonov sindromb toksična epidermalna nekrolizab pemfigoid bulozni dermatitispridobljena |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| bulozna epidermoliza eritematozni edemf psevdocelulit isdermatitisekcem prurigo | ||||||
| Bolezni sečil | zmanjšan kreatininski očistek zvišana vrednostkreatinina v krvie | odpoved ledvic zmanjšana hitrost glomerulne filtracije | nefrogeni diabetes insipidus ledvična tubulna nekroza | |||
| Splošne tež ave inspremembe na mestu aplikacije | utrujenost | pireksija bolečina edem bolečina v prsnem košuvnetje sluznice | ||||
| Preiskave | zvišana gamaglutamil-transferaza | |||||
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | radiacijski ezofagitis radiacijski pneumonitis | preobčutlji vost obsevane kož e (t.i. recall phenomenon) |
a z nevtropenijo in brez nje
b v nekaterih primerih s smrtnim izidom
c včasih je privedlo do nekroze okončin
d z respiratorno insuficienco
e opaž eno samo v kombinaciji s cisplatinom
f večinoma na spodnjih okončinah
Poročanje o domnevnih než elenih učinkih
Poročanje o domnevnih než elenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem než elenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Poročani simptomi prevelikega odmerjanja vključujejo nevtropenijo, anemijo, trombocitopenijo, vnetje sluznic, senzorno polinevropatijo in izpuščaj. Pričakovani zapleti prevelikega odmerjanja vključujejo depresijo kostnega mozga, kar se kaž e kot nevtropenija, trombocitopenija in anemija. Poleg tega lahko opazimo okuž bo s povišano telesno temperaturo ali brez nje, diarejo in/ali vnetje sluznic. V primeru suma na preveliko odmerjanje moramo spremljati bolnikovo krvno sliko, po potrebi naj prejema podporno zdravljenje. Pri zdravljenju prevelikega odmerjanja pemetrekseda velja razmisliti o uporabi kalcijevega folinata / folinične kisline.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Farmakološke lastnosti - CIAMBRA 500 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), analogi folne kisline, ATC oznaka: L01BA04
Zdravilo CIAMBRA (pemetreksed) je večtarčno protirakavo antifolatno zdravilo, ki deluje s porušenjem ključnih presnovnih procesov, odvisnih od folata, ki so nujni za podvajanje celic.
Študije in vitro so pokazale, da se pemetreksed vede kot večtarčni antifolat z zaviranjem timidilatne sintaze (TS), dihidrofolatne reduktaze (DHFR) in glicinamidne ribonukleotidne formiltransferaze (GARFT), ki so ključni od folata odvisni encimi za de novo biosintezo timidinskih in purinskih nukleotidov. Pemetreksed pride v celice s prenašalcem reduciranega folata in tudi preko membranskih transportnih sistemov folat vezavne beljakovine. Ko je enkrat v celici, se pemetreksed hitro in učinkovito pretvori z encimom folilpoliglutamatno sintetazo v poliglutamatne oblike. Poliglutamatne oblike se zadrž ujejo v celicah in so še močnejši zaviralci TS in GARFT. Poliglutamacija je proces, odvisen od časa in koncentracije, ki se dogaja v tumorskih celicah, in v manjšem obsegu v normalnih tkivih. Poliglutamirani presnovki imajo podaljšani znotrajcelični razpolovni čas, kar povzroči podaljšano delovanje učinkovine v malignih celicah.
Klinična učinkovitost
Mezoteliom
EMPHACIS, multicentrična, randomizirana, enojno slepa študija faze 3 pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki v preteklosti še niso prejemali kemoterapije, je pokazala, da so imeli bolniki, zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom, klinično pomembno prednost 2,8-mesečne mediane prež ivetja pred bolniki, ki so prejemali samo cisplatin.
Med študijo so bolnikom uvedli v terapijo nizke odmerke dopolnilne folne kisline in vitamin B12, za zmanjšanje toksičnosti. Primarno analizo te študije so opravili na populaciji vseh bolnikov, ki so bili naključno dodeljeni v vejo zdravljenja, kjer so prejemali zdravilo (randomizirani in zdravljeni).
Analizo podskupin so opravili pri bolnikih, ki so prejemali dopolnilno folno kislino in vitamin B12 celoten čas trajanja zdravljenja v študiji (popolno dopolnjevanje). Izsledki teh analiz učinkovitosti so povzeti v spodnji preglednici:
Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom v primerjavi s cisplatinom pri malignem plevralnem mezoteliomu
| Randomizirani in zdravljeni bolniki | Bolniki s popolnim dopolnjevanjem | |||
| Parameter učinkovitosti | pemetreksed / cisplatin(N = 226) | cisplatin(N = 222) | pemetreksed / cisplatin(N = 168) | cisplatin(N = 163) |
| Mediana skupnega prež ivetja | 12,1 | 9,3 | 13,3 | 10,0 |
| (meseci) (95% IZ) | (10,0- 4,4) | (7,8 – 10,7) | (11,4 – 14,9) | (8,4 – 11,9) |
| Log Rank p-vrednosti* | 0,020 | 0,051 | ||
| Mediana časa do napredovanjatumorja (meseci) (95% IZ) | 5,7 | 3,9 | 6,1 | 3,9 |
| (4,9 – 6,5) | (2,8 – 4,4) | (5,3 – 7,0) | (2,8 – 4,5) | |
| Log Rank p-vrednosti* | 0,001 | 0,008 | ||
| Čas do neuspeha zdravljenja (meseci) (95% IZ) | 4,5(3,9 – 4,9) | 2,7(2,1 – 2,9) | 4,7(4,3 – 5,6) | 2,7(2,2 – 3,1) |
| Log Rank p-vrednosti* | 0,001 | 0,001 | ||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Skupna stopnja odziva**(95% IZ) | 41,3%(34,8 – 48,1) | 16,7%(12,0 – 22,2) | 45,5%(37,8 – 53,4) | 19,6%(13,8 – 26,6) |
| Fisherjeva točna p-vrednost* | < 0,001 | < 0,001 | ||
Okrajšava: IZ = interval zaupanja
*p-vrednost se nanaša na primerjavo med vejami zdravljenja.
**V veji zdravljenja s pemetreksedom/cisplatinom, randomizirani in zdravljeni (N = 225) ter s popolnim dopolnjevanjem (N = 167).
Z uporabo Lestvice simptomov pljučnega raka (Lung Cancer Symptom Scale) so pokazali statistično značilno izboljšanje klinično pomembnih simptomov (bolečina in dispneja), povezanih z malignim plevralnim mezoteliomom v veji zdravljenja s pemetreksed/cisplatinom (212 bolnikov) v primerjavi z vejo zdravljenja s cisplatinom samim (218 bolnikov). Opaž ali so tudi statistično značilne razlike v testih pljučnega delovanja. Razlikovanje med vejama zdravljenja je bilo dosež eno z izboljšanjem delovanja pljuč v veji zdravljenja s pemetreksed/cisplatinom in poslabšanjem pljučnega delovanja s časom v kontrolni veji preskušanja.
O bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, zdravljenih samo s pemetreksedom, so na voljo le omejeni podatki. Pemetreksed kot edino učinkovino so preučevali v odmerku 500 mg/m2 pri 64 bolnikih z malignim plevralnim mezoteliomom, ki predhodno še niso prejemali kemoterapije.
Povprečna stopnja odzivnosti je bila 14,1%.
NSCLC, zdravljenje drugega izbora:
Multicentrična, randomizirana, odprta študija faze 3, kjer so preskušali pemetreksed v primerjavi z docetakselom pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC po predhodni kemoterapiji, je pokazala mediano časa prež ivetja 8,3 mesece pri bolnikih, zdravljenih s pemetreksedom (populacija z namenom zdraviti (ITT) n = 283), in 7,9 mesecev pri bolnikih, zdravljenih z docetakselom (ITT n = 288). Predhodna kemoterapija ni vključevala pemetrekseda. Analiza vpliva histologije NSCLC glede učinka zdravljenja na skupno prež ivetje je bila prednostna za pemetreksed proti docetakselu pri tistih, ki nimajo pretež no luskaste histologije (n = 399, 9,3 proti 8,0 mesecev, prilagojen RT = 0,78; 95% IZ = 0,61-1,00, p = 0,047) in je bila prednostna za docetaksel za luskasto celično histologijo karcinoma (n = 172, 6,2 proti 7,4 mesecev, prilagojen RT = 1,56; 95% IZ
= 1,08-2,26, p = 0,018). Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.
Omejeni klinični podatki iz ločeno randomiziranih, kontroliranih preskušanj faze 3, nakazujejo, da so podatki o učinkovitosti (skupno prež ivetje, prež ivetje brez napredovanja) za pemetreksed podobni med bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z docetakselom (n = 41) in bolniki, ki niso prejeli predhodnega zdravljenja z docetakselom (n = 540).
Učinkovitost pemetrekseda v primerjavi z docetakselom pri NSCLC - ITT populacija
| pemetreksed | docetaksel | ||
| Čas preživetja (meseci) | (n = 283) | (n = 288) | |
| Mediana (m) | 8,3 | 7.9 | |
| 95% IZ za mediano | (7,0 – 9,4) | (6,3 – 9,2) | |
| RT | 0.99 | ||
| 95% IZ za RT | (0,82 – 1,20) | ||
| Prednostna p-vrednost (RT) | 0,226 | ||
| Prež ivetje brez napredovanja (meseci) | (n = 283) (n = 288) | ||
| Mediana | 2,9 2,9 | ||
| RT (95% IZ) | 0,97 (0,82 – 1,16) | ||
| Čas do neuspeha napredovanja (TTTF – | (n = 283) (n = 288) | ||
| meseci) | 2,3 2,1 | ||
| Mediana | 0,84 (0,71 – 0,997) | ||
| HR (95 % IZ) | |||
| Odziv (n: ustrezen za odziv) | (n = 264) | (n = 274) | |
| Stopnja odzivnosti (%) (95% IZ) | 9,1 (5,9 – 13,2) | 8,8 (5,7 – 12,8) | |
| Stabilna bolezen (%) | 45,8 | 46,4 | |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; RT = razmerje tveganja; ITT = namen zdraviti; n = velikost populacije.
NSCLC, zdravljenje prvega izbora:
Multicentrična, randomizirana, odprta študija faze 3 pemetrekseda skupaj s cisplatinom proti gemcitabinu skupaj s cisplatinom pri bolnikih, ki v preteklosti še niso prejemali kemoterapije, z lokalno napredovalim ali metastatskim (stopnja IIIb ali IV) NSCLC, je pokazala, da je pemetreksed skupaj s cisplatinom (ITT populacija n = 862) dosegla prvotno končno točko in pokazala podobno klinično učinkovitost, kot gemcitabin skupaj s cisplatinom (ITT n = 863) v skupnem prež ivetju (prilagojeno razmerje tveganja 0,94; 95% IZ = 0,84-1,05). Vsi vključeni bolniki v tej študiji so imeli ECOG status učinka 0 ali 1.
Prvotna analiza učinkovitosti je bila osnovana na ITT populaciji. Analize občutljivosti glavne končne točke učinkovitosti so ocenili tudi s protokolom kvalificirano (PK) populacijo. Analiza učinkovitosti z uporabo PK populacije je skladna z analizo ITT populacije in podpira prednost AC proti GC.
Prež ivetje brez napredovanja (PBN) in celokupno razmerje odziva sta bila podobna med vejama zdravljenja: mediana PBN je bila 4,8 mesecev za pemetreksed skupaj s cisplatinom proti 5,1 mesecev za gemcitabin skupaj s cisplatinom (prilagojeno razmerje tveganja 1,04; 95% IZ 0,94-1,15) in celokupno razmerje odziva je bilo 30,6% (95% IZ 27,3-33,9) za pemetreksed skupaj s cisplatinom proti 28,2% (95% IZ 25,0-31,4) za gemcitabin skupaj s cisplatinom. PBN podatki so bili delno potrjeni z neodvisnim pregledom (400/1725 bolnikov je bilo naključno izbranih za pregled).
Analiza vpliva histologije NSCLC na skupno prež ivetje je pokazala klinično ustrezne razlike v prež ivetju glede na histologijo, glejte preglednico spodaj.
Učinkovitost pemetrekseda skupaj s cisplatinom proti gemcitabin u skupaj s cisplatinom pri zdravljenju prvega izbora nedrobnoceličnega karcinoma pljuč – ITT populacija in histološke poskupine
| ITT populacija in histološke podskupine | Mediana skupnega prež ivetja v mesecih (95% IZ) | Prilagojeno razmerje tveganja (RT) (95%IZ) | Prednostp-vrednost | |||
| Pemetreksed + cisplatin | Gemcitabin + cisplatin | |||||
| ITT populacija (N = 1725) | 10,3(9,8 – 11,2) | N=862 | 10,3(9,6 – 10,9) | N=863 | 0,94a (0,84 – 1,05) | 0,259 |
| Adenocarcinom | 12,6 | N=436 | 10,9 | N=411 | 0,84 | 0,033 |
| (N=847) | (10,7 – 13,6) | (10,2 – 11,9) | (0,71–0,99) | |||
| Velike celice | 10,4 | N=76 | 6,7 | N=77 | 0,67 | 0,027 |
| (N=153) | (8,6 – 14,1) | (5,5 – 9,0) | (0,48–0,96) | |||
| Drugo | 8,6 | N=106 | 9.2 | N=146 | 1,08 | 0,586 |
| (N=252) | (6,8 – 10,2) | (8,1 – 10,6) | (0,81–1,45) | |||
| Luskaste celice | 9,4 | N=244 | 10,8 | N=229 | 1,23 | 0,050 |
| (N=473) | (8,4 – 10,2) | (9,5 – 12,1) | (1,00–1,51) | |||
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; ITT = namen zdraviti; N = velikost populacije.
a Statistično pomembna za prednost, s celotnim intervalom zaupanja RT znatno pod 1,17645 mejo prednosti (p <0,001).
Kaplan Meier graf skupnega preživetja glede na histologijo
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Za varnostni profil pemetrekseda s cisplatinom niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik histoloških podskupin.
Bolniki zdravljeni s pemetreksedom in cisplatinom so potrebovali manj transfuzij (16,4% proti 28,9%, p < 0,001), transfuzij rdečih krvničk (16,1% proti 27,3%, p < 0,001) in transfuzij krvnih ploščic (1,8% proti 4,5%, p = 0,002). Bolniki so potrebovali tudi niž je odmerjanje eritropoetin/darbopoetina (10,4% proti 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% proti 6,1%, p = 0,004) in pripravkov z ž elezom (4,3%
proti 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, vzdrževalno zdravljenje:
JMEN
Multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija faze 3 (JMEN) je primerjala učinkovitost in varnost vzdrž evalnega zdravljenja s pemetreksedom skupaj z najboljšo podporno oskrbo (BSC) (n = 441) s placebom skupaj z BSC (n = 222) pri bolnikih z lokalno napredovalim (stopnja IIIB) ali metastatskim (stopnja IV) NSCLC, ki po 4 ciklih dvojne terapije prvega izbora s cisplatinom ali karboplatinom v kombinaciji z gemcitabinom, paklitakselom ali docetakselom, ni napredoval. Dvojne terapije prvega izbora s pemetreksedom niso vključili. Vsi bolniki, vključeni v to študijo, so imeli ECOG status učinka 0 ali 1. Bolniki so prejeli vzdrž evalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost so merili od časa randomizacije po zaključku terapije prvega izbora (indukcijske terapije). Bolniki so dobili povprečno 5 ciklov
vzdrž evalnega zdravljenja s pemetreksedom in 3,5 cikle placeba. Skupno 213 bolnikov (48,3%) je zaključilo ≥ 6 ciklov in skupno 103 bolniki (23,4%) so zaključili ≥ 10 ciklov zdravljenja s pemetreksedom.
Študija je dosegla svojo primarno končno točko in pokazala statistično značilno izboljšanje prež ivetja brez napredovanja v skupini s pemetreksedom glede na skupino s placebom (n = 581, neodvisno pregledana populacija; mediana 4,0 mesece in 2,0 meseca) (razmerje tveganja = 0,60, 95% IZ: 0,49 - 0,73, p < 0,00001). Neodvisni pregled posnetkov bolnikov je potrdil izsledke ocen prež ivetja brez napredovanja s strani raziskovalca. Mediana skupnega prež ivetja za celotno populacijo (n = 663) je bila 13,4 mesece za skupino s pemetreksedom in 10,6 mesecev za skupino s placebom, razmerje tveganja = 0,79 (95% IZ: 0,65 do 0,95; p = 0,01192).
V skladu z ostalimi pemetreksed študijami, so v študiji JMEN tudi opaž ali razliko v učinkovitosti glede na histologijo NSCLC. Za bolnike z NSCLC, ki nima pretež no ploščatocelične histologije (n = 430, neodvisno pregledana populacija) je bila mediana prež ivetja brez napredovanja 4,4 mesece za skupino s pemetreksedom in 1,8 meseca za skupino s placebom, razmerje tveganja = 0,47, 95% IZ: 0,37-0,60, p = 0,00001). Mediana skupnega prež ivetja za bolnike z NSCLC, ki nima pretež no ploščatocelične histologije (n = 481) je bila 15,5 mesecev za skupino s pemetreksedom in 10,3 mesecev za skupino s placebom (razmerje tveganja = 0,70, 95% IZ: 0,56-0,88, p = 0,002). Vključno z indukcijsko fazo je bila mediana skupnega prež ivetja za bolnike z NSCLC, ki nima pretež no ploščatocelične histologije 18,6 mesecev za skupino s pemetreksedom in 13,6 mesecev za skupino s placebom (razmerje tveganja = 0,71, 95% IZ: 0,56-0,88, p = 0,002).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Rezultati prež ivetja brez napredovanja in skupnega prež ivetja pri bolnikih z luskasto celično histologijo ne kaž ejo prednosti za pemetreksed nad placebom.
Za varnostni profil pemetrekseda niso opazili nobenih klinično pomembnih razlik znotraj histoloških podskupin.
JMEN: Kaplan Meier graf preživetja brez napredovanja in skupnega preživetja za pemetreksed v primerjavi s placebom pri bolnikih z NSCL, ki nima pretež no ploščatocelične histologije:
PARAMOUNT
V multicentrični, randomizirani, dvojno slepi in s placebom nadzorovani študiji v tretji fazi (PARAMOUNT) so primerjali učinkovitost in varnost nadaljevanja vzdrž evalnega zdravljenja s pemetreksedom in najboljšo podporno oskrbo (n = 359) s placebom in najboljšo podporno oskrbo (n
=180) pri bolnikih z lokalno napredovanim (faza IIIB) ali metastatskim (faza IV) nedrobnoceličnim karcinomom pljuč, ki nima prevladujoče ploščatocelične histologije ter pri katerih ni bilo napredka po 4 ciklih zdravljenja prve izbire z dubletami pemetrekseda v kombinaciji s cisplatinom. Izmed 939 bolnikov, ki so bili zdravljeni s pemetreksedom in indukcijskim zdravilom cisplatina, je bilo naključno izbranih za vzdrž evalno zdravljenje s pemetreksedom ali s placebom. Izmed naključno izbranih bolnikov jih je 44,9% doseglo popoln/delen odziv in 51,9% jih je doseglo odziv stabilne bolezni na pemetreksed in indukcijsko zdravilo cisplatina. Bolniki, ki so bili naključno izbrani za vzdrž evalno zdravljenje so morali imeti indeks zmogljivosti po ECOG 0 ali 1. Mediana časa od začetka zdravljenja s pemetreksedom in indukcijskim zdravilom cisplatina do začetka vzdrž evalnega zdravljenja je bila 2,96 meseca tako v skupini s pemetreksedom, kot v skupini s placebom. Naključno izbrani bolniki so prejemali vzdrž evalno zdravljenje do napredovanja bolezni. Učinkovitost in varnost sta bili merjeni od časa randomizacije po zaključku zdravljenja prve izbire (indukcije). Bolniki so prejeli mediano 4 cikle vzdrž evalnega zdravljenja s pemetreksedom in 4 cikle placeba. Skupno je 169 bolnikov (47,1%) zaključilo ≥ 6 ciklov vzdrž evalnega zdravljenja s pemetreksedom, kar predstavlja vsaj 10 polnih ciklov pemetrekseda.
Študija je dosegla svoj primarni ciljni učinek in dokazala statistično pomembno izboljšanje prež ivetja brez napredovanja bolezni v skupini, ki je prejemala pemetreksed, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (n = 472, neodvisno pregledana populacija; mediano 3,9 meseca in 2,6 meseca) (razmerje tveganja=0,64, 95% IZ = 0,51-0,81, p = 0,0002). Neodvisni pregled slik bolnikov je potrdil ugotovitve ocen raziskovalcev o prež ivetju brez napredovanja bolezni. Za naključno izbrane bolnike, merjeno od začetka zdravljenja s pemetreksedom in indukcijskim zdravljenjem prve izbire s cisplatinom, je bilo mediano prež ivetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalca 6,9 meseca za skupino, ki je prejemala pemetreksed, in 5,6 meseca za skupino, ki je prejemala placebo (razmerje tveganja = 0,59 95% IZ = 0,47-0,74).
Po indukcijskem zdravljenju s pemetreksedom skupaj s cisplatinom (4 cikli) je bilo zdravljenje s pemetreksedom statistično boljše od placeba glede skupnega prež ivetja (mediana 13,9 mesecev v
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
primerjavi z 11,0 meseci, razmerje tveganja = 0,78, 95% IZ=0,64-0,96, p=0,0195). V času te končne analize prež ivetja je bilo ž ivih ali ni bilo na voljo za nadaljnje spremljanje 28,7% bolnikov v kraku pemetreksed v primerjavi z 21,7% v kraku s placebom. Relativni učinek zdravljenja s pemetreksedom je bil notranje konsistenten med podskupinami (vključno s stopnjo bolezni, odzivom na indukcijsko zdravljenje, stanjem zmogljivosti po ECOG, kajenjem, spolom, histologijo in starostjo) in podoben tistemu, ki so ga opazili pri neprilagojenih analizah skupnega prež ivetja in prež ivetja brez napredovanja bolezni. Stopnji prež ivetja pri 1 in pri 2 letih pri bolnikih, ki so prejemali pemetreksed sta bili 58% in 32%, v primerjavi s 45% in 21% pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Od začetka indukcijskega zdravljenja prve izbire s pemetreksedom skupaj s cisplatinom je bilo mediano skupno prež ivetje bolnikov 16,9 meseca v kraku pemetrekseda in 14,0 mesecev v kraku s placebom (razmerje tveganja = 0,78, 95% IZ = 0,64 - 0,96). Odstotek bolnikov, ki so prejeli zdravljenje po študiji, je bil 64,3% za pemetreksed in 71,7% za placebo.
PARAMOUNT: Kaplan Meier graf prež ivetja brez napredovanja (PFS) in skupnega prež ivetja (OS) za nadaljevanje vzdrž evalnega zdravljenja s pemetreksedom v primerjavi s placebom pri bolnikih z NSCLC, ki nima pretež no ploščatocelične histologije (merjeno od randomizacije)
Profila varnosti vzdrž evalnega zdravljenja s pemetreksedom iz obeh študij, JMEN in PARAMOUNT, sta bila podobna.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predlož itev rezultatov študij za referenčno zdravilo, ki vsebuje pemetreksed za vse skupine pediatrične populacije za odobrene indikacije (glejte poglavje 4.2 za informacije o pediatrični uporabi).
Farmakokinetične lastnosti pemetrekseda po dajanju ene učinkovine so vrednotili pri 426 bolnikih z različnimi malignimi trdnimi tumorji v razponu odmerkov od 0,2 do 838 mg/m2, infundiranih v
10 minutah. Pemetreksed ima volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja 9 l/m2. Študije in vitro kaž ejo, da se približ no 81% pemetrekseda vež e na plazemske beljakovine. Na vezavo ni opazno vplivala različna stopnja okvare delovanja ledvic. Pemetreksed je podvrž en omejeni presnovi v jetrih. Pemetreksed se primarno izloča z urinom, 70% do 90% danega odmerka najdemo nespremenjenega v urinu v prvih 24 urah po dajanju. In vitro študije so pokazale, da se pemetreksed aktivno izloča z OAT3 (prenašalcem organskih anionov). Celotni sistemski očistek pemetrekseda je 91,8 ml/min, razpolovni čas izločanja iz plazme je 3,5 ur pri bolnikih z normalnim ledvičnim delovanjem (očistek kreatinina 90 ml/min). Variabilnost med bolniki v očistku je zmerna, 19,3%. Celotna sistemska izpostavljenost pemetreksedu (AUC) ter največja plazemska koncentracija naraščata sorazmerno z odmerkom. Farmakokinetika pemetrekseda ostaja po večih ciklusih zdravljenja enaka.
Na farmakokinetične lastnosti pemetrekseda sočasno dani cisplatin ne vpliva. Peroralno jemanje folne kisline in intramuskularno dopolnjevanje z vitaminom B12 ne vplivata na farmakokinetiko pemetrekseda.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Farmacevtski podatki - CIAMBRA 500 mg
Pemetreksed je fizikalno nekompatibilen z vehikli ki vsebujejo kalcij, vključujoč raztopino Ringerjevega laktata in Ringerjevo raztopino. Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala 3 leta
Rekonstituirane raztopine in raztopine za infundiranje
Kemijska in fizikalna obstojnost za uporabo raztopine pemetrekseda za infundiranje je bila dokazana za 24 ur pri temperaturah 2°C - 8°C ali 15°C - 25°C. Rekonstituirano raztopino je potrebno uporabiti takoj za pripravo raztopine za infundiranje.
Z mikrobiološkega vidika je potrebno raztopino za infundiranje uporabiti nemudoma. Če zdravila, pripravljenega za uporabo, ne uporabimo takoj, je za čas shranjevanja in pogoje pred uporabo odgovoren uporabnik, in naj ne bi presegal 24 ur pri 2°C do 8°C ali 15°C do 25°C.
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji/redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Viala iz stekla tipa I ima klorobutilni gumijast zamašek in je zatesnjena z aluminijasto snemno zaporko. Viala je ovita s plastičnim filmom. Ena 50 ml viala vsebuje 500 mg pemetrekseda (v obliki dinatrijevega pemetreksed hemipentahidrata).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Pakiranje po 1 vialo.
-
Pri rekonstituciji in nadaljnjemu redčenju pemetrekseda za intravensko infundiranje uporabljajte aseptično metodo.
-
Izračunajte odmerek in število potrebnih vial zdravila CIAMBRA. Da omogočimo dajanje označene količine, vsaka viala vsebuje presež ek pemetrekseda.
-
500 mg viale pripravite z 20 ml 9 mg/ml (0,9%) raztopine natrijevega klorida za injiciranje brez konzervansa. Tako dobite raztopino, ki vsebuje 25 mg/ml pemetrekseda. Vsako vialo narahlo vrtite, dokler prašek ni popolnoma raztopljen. Raztopina, ki jo dobite, je bistra, brezbarvna do rumena ali zeleno-rumena, barve v tem razponu ne vplivajo na kakovost zdravila. pH pripravljene raztopine je med 6,6 in 7,8. Raztopino moramo še nadalje redčiti.
-
Ustrezno prostornino rekonstituirane raztopine pemetrekseda moramo še nadalje redčiti do
100 ml z 9 mg/ml (0,9%) raztopino natrijevega klorida za injiciranje brez konzervansa, damo jo kot intravensko infuzijo, ki teče 10 minut.
-
Raztopine pemetrekseda za infundiranje, pripravljene, kot je navedeno zgoraj, so skladne s seti za dajanje in infuzijskimi vrečkami iz polivinilklorida in prevlečenimi s poliolefinom.
-
Videz parenteralnih zdravil moramo pred dajanjem vizualno pregledati, da ne vsebujejo trdnih delcev ali da nimajo spremenjene barve. Če opazite trdne delce ali spremenjeno barvo, te viale ne uporabite.
-
Raztopine pemetrekseda so namenjene samo enkratni uporabi. Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
Previdnostni ukrepi pri pripravi in dajanju
Kot pri drugih potencialno toksičnih učinkovinah za zdravljenje raka je potrebna previdnost pri ravnanju z raztopinami pemetrekseda za infundiranje ter pripravi teh raztopin. Priporočamo uporabo rokavic. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s kož o, kož o nemudoma in temeljito sperite z milom in vodo. Če pride raztopina pemetrekseda v stik s sluznico, temeljito sperite z vodo. Pemetreksed ni mehurjevec. Za ekstravazacijo pemetrekseda ni specifičnega antidota. Poročali so o nekaj primerih ekstravazacije pemetrekseda, ki jih raziskovalec ni ocenil kot resne. Ob ekstravazaciji ukrepajte skladno z lokalno ustaljeno prakso kot pri drugih učinkovinah, ki niso mehurjevci.