Flixabi 100 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Revmatoidni artritis

Zdravilo Flixabi je v kombinaciji z metotreksatom indicirano za zmanjšanje znakov in simptomov ter izboljšanje funkcije sklepov:

• pri odraslih bolnikih z aktivno boleznijo, kadar odziv na protirevmatična zdravila (disease modifying antirheumatic drugs – DMARD), ki vplivajo na imunsko odzivnost, vključno z metotreksatom, ni zadosten.

  • pri odraslih bolnikih s hudo, aktivno in progresivno boleznijo, ki še niso bili zdravljeni z

    metotreksatom ali drugimi protirevmatičnimi zdravili DMARD.

    V teh populacijah bolnikov so pokazali zmanjšanje hitrosti napredovanja okvare sklepov, ki so jo ugotavljali z rentgenskim slikanjem (glejte poglavje 5.1).

    Crohnova bolezen pri odraslih bolnikih

    Zdravilo Flixabi je indicirano za:

  • zdravljenje zmerno do močno aktivne Crohnove bolezni pri odraslih bolnikih, ki se niso odzvali na celoten in ustrezen ciklus zdravljenja s kortikosteroidom in/ali zdravilom za zaviranje imunske odzivnosti, ali pri tistih, ki ne prenašajo tovrstne terapije ali ki imajo medicinske kontraindikacije zanjo,

  • zdravljenje aktivne Crohnove bolezni s fistulami pri odraslih bolnikih, ki se niso odzvali na celoten in ustrezen ciklus konvencionalnega zdravljenja (vključno z antibiotiki, drenažo in imunosupresivno terapijo).

    Crohnova bolezen pri pediatričnih bolnikih

    Zdravilo Flixabi je indicirano za zdravljenje hude, aktivne Crohnove bolezni pri otrocih in mladostnikih, starih od 6 do 17 let, ki se niso odzvali na običajno terapijo, vključno s kortikosteroidi, imunomodulatorji in primarno prehransko terapijo, ter pri tistih, ki ne prenašajo teh običajnih načinov

    zdravljenja oziroma imajo kontraindikacije zanje. Infliksimab so preučevali le v kombinaciji z običajno imunosupresivno terapijo.

    Ulcerozni kolitis

    Zdravilo Flixabi je indicirano za zdravljenje zmerno do močno aktivnega ulceroznega kolitisa pri odraslih bolnikih, ki so se nezadostno odzvali na običajno zdravljenje, na primer na kortikosteroide in 6-merkaptopurin (6-MP) ali azatioprin (AZA), ter pri tistih, ki ne prenašajo takšnega zdravljenja ali imajo medicinske kontraindikacije zanj.

    Ulcerozni kolitis pri pediatričnih bolnikih

    Zdravilo Flixabi je indicirano za zdravljenje močno aktivnega ulceroznega kolitisa pri otrocih

    in mladostnikih, starih od 6 do 17 let, ki so se nezadostno odzvali na običajno zdravljenje, na primer na kortikosteroide in 6-MP ali AZA, ter pri tistih, ki ne prenašajo takšnega zdravljenja ali imajo medicinske kontraindikacije zanj.

    Ankilozirajoči spondilitis

    Zdravilo Flixabi je indicirano za zdravljenje hudega aktivnega ankilozirajočega spondilitisa pri

    odraslih bolnikih, ki so se nezadostno odzvali na konvencionalno terapijo.

    Psoriatični artritis

    Zdravilo Flixabi je indicirano za zdravljenje aktivnega in napredujočega psoriatičnega artritisa pri odraslih bolnikih v primeru nezadostnega odziva na predhodno zdravljenje s protirevmatičnimi zdravili DMARD.

    Zdravilo Flixabi uporabljajte:

  • v kombinaciji z metotreksatom

  • ali samostojno pri bolnikih, ki ne prenašajo metotreksata ali pri katerih je metotreksat kontraindiciran.

  Raziskave so pokazale, da infliksimab izboljšuje funkcijo sklepov pri bolnikih s psoriatičnim artritisom in zmanjšuje hitrost napredovanja okvare perifernih sklepov, ocenjene na podlagi rentgenskih slik pri bolnikih s poliartikularnimi simetričnimi podtipi bolezni (glejte poglavje 5.1).

  Psoriaza

  Zdravilo Flixabi je indicirano za zdravljenje zmerne do hude psoriaze s plaki pri odraslih bolnikih, ki se niso odzvali na druge sistemske terapije, na primer ciklosporine, metotreksat ali psoralen in obsevanje z ultravijoličnimi žarki A (PUVA) (glejte poglavje 5.1), ali pa imajo kontraindikacijo zanje ali jih ne prenašajo.

Zdravljenje z zdravilom Flixabi mora uvesti in nadzorovati kvalificiran zdravnik, ki je izkušen v diagnostiki in zdravljenju revmatoidnega artritisa, vnetnih bolezni črevesa, ankilozirajočega spondilitisa, psoriatičnega artritisa ali psoriaze. Zdravilo Flixabi je treba dajati intravensko. Infuzije zdravila Flixabi morajo bolniku dajati kvalificirani zdravstveni delavci, ki so usposobljeni za ugotavljanje morebitnih težav pri infundiranju zdravil. Bolniki, zdravljeni z zdravilom Flixabi, morajo prejeti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.

Med zdravljenjem z zdravilom Flixabi je treba optimizirati druge sočasne terapije, npr. s kortikosteroidi in zdravili za zaviranje imunske odzivnosti.

Odmerjanje

Odrasli bolniki (≥ 18 let)
Revmatoidni artritis
Odmerek je 3 mg/kg telesne mase (TM) v intravenski infuziji. Temu naj sledita dodatni infuziji v odmerku 3 mg/kg TM, 2 in 6 tednov po prvi infuziji, potem pa na vsakih 8 tednov.

Zdravilo Flixabi morate uporabljati sočasno z metotreksatom.

Podatki, ki so na voljo, kažejo, da klinični odziv običajno dosežemo v 12 tednih zdravljenja. Če se bolnik nezadostno odzove na zdravilo ali če pri njem odziv pozneje izgine, mu lahko tudi postopoma povečujete odmerek za približno 1,5 mg/kg TM na vsakih 8 tednov, do največ 7,5 mg/kg TM. Druga možnost pa je, da bolniku daste 3 mg/kg TM že na vsake 4 tedne. Če dosežete zadosten odziv, naj bolnik nadaljuje z zdravljenjem z izbranim odmerkom in pogostnostjo odmerjanja. O nadaljevanju terapije pa temeljito premislite pri bolnikih, ki v prvih 12 tednih zdravljenja ali po prilagoditvi odmerka ne kažejo nikakršnih znakov, da jim zdravljenje koristi.

Zmerno do močno aktivna Crohnova bolezen
Odmerek je 5 mg/kg TM v obliki intravenske infuzije, čemur naj sledi dodatna infuzija v odmerku 5 mg/kg TM 2 tedna po prvi infuziji. Če se bolnik ne odzove na zdravljenje po 2 odmerkih zdravila, ga ne smete več zdraviti z infliksimabom. Podatki, ki so na voljo, ne govorijo v prid nadaljevanju zdravljenja z infliksimabom pri bolnikih, ki se niso odzvali na zdravilo v roku 6 tednov po prvi infuziji.

Pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravilo, so možnosti nadaljnjega zdravljenja naslednje:

• Vzdrževalno zdravljenje: Dodatna infuzija v odmerku 5 mg/kg TM 6 tednov po prvem odmerku, čemur naj sledijo infuzije na vsakih 8 tednov, ali

• Ponovna uporaba zdravila: Infuzija v odmerku 5 mg/kg TM, če se ponovijo znaki in simptomi bolezni (glejte poglavje “Ponovna uporaba zdravila” spodaj in poglavje 4.4).

Čeprav so primerjalni podatki, ki so na voljo o bolnikih, ki so se najprej odzvali na odmerek 5 mg/kg TM, potem pa so se prenehali odzivati na zdravljenje, pomanjkljivi, so pokazali, da se lahko nekateri bolniki ponovno odzovejo na zdravljenje, če jim povečamo odmerek (glejte poglavje 5.1), medtem ko je treba dobro premisliti, ali je smiselno nadaljevanje zdravljenja pri tistih bolnikih, ki niti po prilagoditvi odmerka niso pokazali nobenih znakov, da jim tovrstno zdravljenje koristi.

Aktivna Crohnova bolezen s fistulami
Odmerek je 5 mg/kg TM v obliki intravenske infuzije, čemur naj sledita dodatni infuziji v odmerku 5 mg/kg TM 2 in 6 tednov po prvi infuziji. Če se bolnik ne odzove na zdravilo po 3 odmerkih, ga ne smete več zdraviti z infliksimabom.

Pri bolnikih, ki se odzovejo na zdravilo, so možnosti nadaljnjega zdravljenja naslednje:

• Vzdrževanje: Dodatne infuzije v odmerku 5 mg/kg TM na vsakih 8 tednov, ali

• Ponovna uporaba zdravila: Infuzija v odmerku 5 mg/kg TM, če se ponovijo znaki in simptomi bolezni, čemur naj sledijo infuzije v odmerku 5 mg/kg TM na vsakih 8 tednov (glejte poglavje “Ponovna uporaba zdravila” spodaj in poglavje 4.4).

Čeprav so omejeni razpoložljivi podatki o bolnikih, ki so se najprej odzvali na odmerek 5 mg/kg TM, potem pa so se prenehali odzivati na zdravljenje pomanjkljivi, so pokazali, da se lahko nekateri bolniki ponovno odzovejo na zdravljenje, če jim povečamo odmerek (glejte poglavje 5.1), medtem ko je treba dobro premisliti, ali je smiselno nadaljevanje zdravljenja pri tistih bolnikih, ki niti po prilagoditvi odmerka niso pokazali nobenih znakov, da jim tovrstno zdravljenje koristi.

Pri Crohnovi bolezni je malo izkušenj s ponovno uporabo zdravila po ponovitvi znakov in simptomov bolezni, primerjalnih podatkov o razmerju med koristmi in tveganji drugih možnosti nadaljnjega zdravljenja pa ni.

Ulcerozni kolitis
Odmerek je 5 mg/kg TM v obliki intravenske infuzije, čemur naj sledita dodatni infuziji v odmerku 5 mg/kg TM 2 in 6 tednov po prvi infuziji, potem pa zdravilo infundirajte bolniku na vsakih 8 tednov.

Razpoložljivi podatki kažejo, da klinični odziv običajno dosežemo v 14 tednih zdravljenja, to je s tremi odmerki. Pri bolnikih, ki v tem času ne pokažejo nobenih znakov koristnega učinka zdravljenja, skrbno premislite, ali je pri njih sploh primerno nadaljevati s terapijo.

Ankilozirajoči spondilitis
Odmerek je 5 mg/kg TM v obliki intravenske infuzije, čemur naj sledita dodatni infuziji v odmerku 5 mg/kg TM 2 in 6 tednov po prvi infuziji, potem pa na vsakih 6 do 8 tednov. Če se bolnik ne odzove na zdravilo do 6. tedna (t. j. po 2 odmerkih), ga ne smete več zdraviti z infliksimabom.

Psoriatični artritis
Odmerek je 5 mg/kg TM v obliki intravenske infuzije, čemur naj sledita dodatni infuziji v odmerku 5 mg/kg TM 2 in 6 tednov po prvi infuziji, potem pa na vsakih 8 tednov.

Psoriaza
Odmerek je 5 mg/kg TM v obliki intravenske infuzije, čemur naj sledita dodatni infuziji v odmerku 5 mg/kg TM 2 in 6 tednov po prvi infuziji, potem pa na vsakih 8 tednov. Če bolnik ne pokaže nobenega odziva po 14 tednih (t. j. po 4 odmerkih), ga ne smete več zdraviti z infliksimabom.

Ponovna uporaba zdravila pri Crohnovi bolezni in revmatoidnem artritisu
Če se znaki in simptomi bolezni ponovijo, lahko infliksimab ponovno uporabite v roku 16 tednov po zadnji infuziji. V kliničnih študijah so bile pozne preobčutljivostne reakcije občasne in so se pojavile po premoru brez prejemanja infliksimaba manj kot 1 leto (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Varnost in učinkovitost ponovne uporabe zdravila Flixabi po premoru brez infliksimaba, daljšem od 16 tednov, še nista bili dokazani. To velja tako za bolnike s Crohnovo boleznijo kot za tiste z revmatoidnim artritisom.

Ponovna uporaba zdravila pri ulceroznem kolitisu
Varnost in učinkovitost ponovne uporabe zdravila, razen na vsakih 8 tednov, še nista bili dokazani (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Ponovna uporaba zdravila pri ankilozirajočem spondilitisu
Varnost in učinkovitost ponovne uporabe zdravila, razen na vsakih 6 do 8 tednov, še nista bili dokazani (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Ponovna uporaba zdravila pri psoriatičnem artritisu
Varnost in učinkovitost ponovne uporabe zdravila, razen na vsakih 8 tednov, še nista bili dokazani (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Ponovna uporaba zdravila pri psoriazi
Omejene izkušnje s ponovnim zdravljenjem z enim samim odmerkom infliksimaba pri psoriazi po časovnem presledku 20 tednov kažejo zmanjšano učinkovitost in večjo incidenco blagih do zmernih z infuzijo povezanih reakcij v primerjavi s prvotnim uvodnim režimom zdravljenja (glejte poglavje 5.1).

Omejene izkušnje s ponovnim zdravljenjem bolnikov zaradi novega izbruha bolezni, t. j. izkušnje s ponovno uporabo uvodne sheme, so pokazale večjo incidenco z infuzijo povezanih reakcij, vključno z resnimi z infuzijo povezanimi reakcijami, v primerjavi z 8-tedenskim vzdrževalnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8).

Ponovna uporaba zdravila za vse indikacije
V primeru prekinitve vzdrževalnega zdravljenja in potrebe po ponovni uvedbi zdravljenja ni priporočljiva ponovna uporaba uvodne sheme (glejte poglavje 4.8). V tem primeru bolniku najprej ponovno uvedite infliksimab v enkratnem odmerku, pozneje pa mu spet predpišite vzdrževalni odmerek zdravila v skladu s priporočili, ki so podana zgoraj.

Posebne skupine bolnikov

Starejši
Specifične študije infliksimaba pri starejših bolnikih niso bile izvedene. V kliničnih študijah niso opazili nikakršnih večjih, s starostjo povezanih razlik v očistku ali porazdelitvenem volumnu, zato prilagoditev odmerka ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Za več informacij o varnosti infliksimaba pri starejših glejte poglavji 4.4 in 4.8.

Okvara ledvic in/ali jeter
Infliksimaba pri teh skupinah bolnikov niso proučevali, zato priporočil za odmerjanje ni mogoče dati (glejte poglavje 5.2)

Pediatrična populacija
Crohnova bolezen (pri bolnikih, starih od 6 do 17 let)
Odmerek je 5 mg/kg TM v obliki intravenske infuzije, čemur naj sledita dve infuziji v odmerku 5 mg/kg TM 2 in 6 tednov po prvi infuziji, potem pa na vsakih 8 tednov. Dosedanji podatki ne govorijo v prid nadaljevanju zdravljenja z infliksimabom pri tistih otrocih in mladostnikih, ki se na zdravljenje ne odzovejo v prvih 10 tednih (glejte poglavje 5.1).

Pri nekaterih bolnikih je za ohranjanje koristnih kliničnih učinkov zdravljenja lahko potreben krajši razmik med odmerki, pri drugih pa lahko zadoščajo infuzije ob daljših časovnih razmikih. Pri bolnikih, ki so imeli razmik med odmerki skrajšan na manj kot 8 tednov, lahko obstaja večje tveganje za pojav neželenih učinkov. Nadaljevanje zdravljenja s skrajšanim razmikom je treba skrbno pretehtati pri tistih bolnikih, ki ne kažejo znakov dodatne klinične koristi po spremembi razmika med odmerki.

Varnost in učinkovitost infliksimaba pri otrocih s Crohnovo boleznijo, mlajših od 6 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi farmakokinetični podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil za odmerjanje za otroke, mlajše od 6 let, ni mogoče dati.

Ulcerozni kolitis (od 6 do 17 let)
Odmerek je 5 mg/kg TM v obliki intravenske infuzije, čemur naj sledita dodatni infuziji v odmerku 5 mg/kg TM 2 in 6 tednov po prvi infuziji, potem pa na vsakih 8 tednov. Razpoložljivi podatki ne govorijo v prid nadaljevanju zdravljenja z infliksimabom pri tistih pediatričnih bolnikih, ki se na zdravljenje ne odzovejo v prvih 8 tednih (glejte poglavje 5.1).

Varnost in učinkovitost infliksimaba pri otrocih z ulceroznim kolitisom, mlajših od 6 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi farmakokinetični podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil za odmerjanje za otroke, mlajše od 6 let, ni mogoče dati.

Psoriaza
Varnost in učinkovitost infliksimaba pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, za indikacijo psoriaza nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil za odmerjanje ni mogoče dati.

Juvenilni idiopatski artritis, psoriatični artritis in ankilozirajoči spondilitis
Varnost in učinkovitost infliksimaba pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, za indikacije juvenilni idiopatski artritis, psoriatični artritis in ankilozirajoči spondilitis nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Juvenilni revmatoidni artritis
Varnost in učinkovitost infliksimaba pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, za indikacijo juvenilni revmatoidni artritis nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

Infliksimab je treba dajati intravensko v času 2 ur. Vse bolnike, ki prejmejo infliksimab, je treba opazovati najmanj 1 do 2 uri po infuziji zaradi akutnih z infuzijo povezanih reakcij. Na voljo morajo biti sredstva za nujno pomoč, npr. adrenalin, antihistaminiki, kortikosteroidi in oprema za umetno ventilacijo. Za zmanjšanje tveganja za pojav z infuzijo povezanih reakcij lahko bolnikom že prej daste npr. antihistaminik, hidrokortizon in/ali paracetamol in upočasnite hitrost infundiranja, še posebej če so se z infuzijo povezane reakcije pojavile že kdaj prej (glejte poglavje 4.4).

Skrajšane infuzije pri indikacijah za odrasle bolnike
Pri skrbno izbranih odraslih bolnikih, ki so dobro prenesli vsaj 3 začetne 2-urne infuzije infliksimaba (uvajalna faza zdravljenja) in so trenutno na vzdrževalnem zdravljenju, lahko razmislite o skrajšanju naslednjih infuzij, vendar ne na manj kot 1 uro. Če pri skrajšani infuziji nastopi z infuzijo povezana reakcija in je treba zdravljenje nadaljevati, lahko pri naslednjih infuzijah razmislite o uporabi manjše hitrosti infundiranja. Uporabe skrajšanih infuzij v odmerkih > 6 mg/kg TM niso proučevali (glejte poglavje 4.8).

Za navodila glede priprave in dajanja zdravila glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino, druge murine beljakovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Bolniki s tuberkulozo ali z drugimi hudimi okužbami, kot so sepsa, abscesi in oportunistične okužbe

(glejte poglavje 4.4).

Bolniki z zmernim do hudim srčnim popuščanjem (razred III/IV po NYHA) (glejte poglavji 4.4

in 4.8).

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Z infuzijo povezane reakcije (infusion-related reactions – IRR) in preobčutljivost

Zdravljenje z infliksimabom je bilo povezano z akutnimi infuzijskimi reakcijami, vključno z anafilaktičnim šokom in poznimi preobčutljivostnimi reakcijami (glejte poglavje 4.8).

Akutna z infuzijo povezana reakcija, vključno z anafilaktično reakcijo, lahko nastopi med infuzijo (t. j. v nekaj sekundah) ali v roku nekaj ur po infuziji. Če se pojavi akutna z infuzijo povezana reakcija, morate infuzijo takoj prekiniti. Na voljo morajo biti sredstva za nujno pomoč, npr. adrenalin, antihistaminiki, kortikosteroidi in oprema za umetno ventilacijo. Za preprečevanje blagih in prehodnih učinkov lahko bolnikom pred zdravljenjem daste premedikacijo, npr. antihistaminik, hidrokortizon in/ali paracetamol.

Pojavijo se lahko protitelesa proti infliksimabu, ki so bila povezana s povečano pogostnostjo z infuzijo povezanih reakcij. Majhen odstotek z infuzijo povezanih reakcij so predstavljale hude alergijske reakcije. Opažali so tudi povezavo med nastankom protiteles na infliksimab in zmanjšanim trajanjem odziva na zdravilo. Sočasna uporaba imunomodulatorjev je bila povezana z manjšo incidenco protiteles na infliksimab in zmanjšanjem pogostnosti z infuzijo povezanih reakcij. Učinek sočasne terapije z imunomodulatorji je bil močnejši pri občasno zdravljenih bolnikih kot pri tistih na vzdrževalni terapiji. Pri bolnikih, ki prekinejo zdravljenje z zdravili za zaviranje imunske odzivnosti bodisi pred uvedbo zdravljenja z infliksimabom ali med njim, je nevarnost za pojav teh protiteles večja. Protiteles na infliksimab v vzorcih seruma ni mogoče vedno odkriti. Če se pojavijo resne

reakcije, morate uvesti simptomatično zdravljenje in bolniku ne smete več dajati infuzij infliksimaba (glejte poglavje 4.8).

V kliničnih preskušanjih so poročali o poznih preobčutljivostnih reakcijah. Podatki, ki so na voljo, kažejo povečano tveganje za pozno preobčutljivost pri povečevanju premora brez prejemanja infliksimaba. Bolnikom naročite, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če opazijo katerega od poznih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8). Če bolnik po daljšem obdobju ponovno prejme zdravilo, ga morate skrbno spremljati zaradi morebitnega pojava znakov in simptomov pozne preobčutljivosti.

Okužbe

Pred, med in po zdravljenju z infliksimabom morate bolnike skrbno spremljati, da ugotovite morebitne okužbe, vključno s tuberkulozo ali drugimi hudimi okužbami, kot so sepsa, abscesi in oportunistične okužbe. Ker lahko izločanje infliksimaba traja do šest mesecev, morate bolnika spremljati ves ta čas. Bolnika ne smete več zdraviti z infliksimabom, če razvije resno okužbo ali sepso.

Pri odločanju o uporabi infliksimaba pri bolnikih s kroničnimi okužbami ali ponavljajočimi se okužbami v pretekli anamnezi, pa tudi pri tistih s sočasno imunosupresivno terapijo, je potrebna previdnost. Bolnike poučite o potencialnih dejavnikih tveganja za okužbe in jim svetujte, naj se izogibajo izpostavljanju le-tem, odvisno od primera.

Tumorje nekrotizirajoči faktor alfa (TNFα) je mediator vnetnega procesa in vpliva na celični imunski

odziv. Eksperimentalni podatki kažejo, da je TNFα bistven za odpravljanje znotrajceličnih okužb. Klinične izkušnje pa so pokazale, da je pri nekaterih bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, odpornost gostitelja proti okužbam zmanjšana.

Treba je tudi poudariti, da lahko zaviranje TNFα prikrije simptome okužbe, npr. zvišano telesno temperaturo. Bistvenega pomena je tudi zgodnja prepoznava atipičnih kliničnih slik resnih okužb in tipičnih kliničnih slik redkih in neobičajnih okužb, da bi lahko čim bolj zmanjšali zamude pri njihovi diagnozi in zdravljenju.

Bolniki, ki jemljejo zaviralce TNF, so bolj občutljivi za resne okužbe.

Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, so ugotavljali tuberkulozo, mikobakterijske okužbe, bakterijske okužbe vključno s sepso in pljučnico, invazivne glivične, virusne in druge oportunistične okužbe. Nekatere od teh okužb so bile tudi smrtne. Najpogosteje poročane oportunistične okužbe s stopnjo smrtnosti > 5 % so bile aspergiloza, kandidiaza, listerioza in pnevmocistoza.

Tiste bolnike, pri katerih se med zdravljenjem z infliksimabom pojavi nova okužba, je treba natančno spremljati in pri njih opraviti celotni diagnostični postopek. Uporabo infliksimaba prekinite, če se pri bolniku pojavi nova resna okužba ali sepsa, in uvedite ustrezno protimikrobno ali protiglivično terapijo, dokler ne bo okužba obvladana.

Tuberkuloza

Bilo je nekaj poročil o aktivni tuberkulozi pri bolnikih, ki so prejemali infliksimab. Treba pa je poudariti, da so pri večini teh bolnikov tuberkulozo ugotovili zunaj pljuč in je šlo bodisi za lokalno ali razsejano bolezen.

Pred začetkom zdravljenja z infliksimabom morate vse bolnike pregledati in preiskati, da ugotovite morebitno aktivno ali neaktivno (latentno) tuberkulozo. Pri tem morate opraviti podrobno zdravstveno anamnezo in osebno anamnezo v zvezi s tuberkulozo ali morebitnimi prejšnjimi stiki s tuberkuloznimi bolniki in v zvezi z morebitno prejšnjo in/ali sedanjo imunosupresivno terapijo. Pri vseh bolnikih je treba opraviti ustrezne presejalne teste (npr. tuberkulinski kožni test, rentgensko slikanje prsnega koša in/ali test sproščanja interferona gama (v skladu z lokalnimi priporočili)). Priporočamo, da te preiskave vpišete v opozorilno kartico za bolnika. Zdravnike opozarjamo, da so izvidi tuberkulinskega kožnega testa lahko lažno negativni, še posebej pri bolnikih, ki so močno bolni ali imajo zmanjšan imunski odziv.

Če postavite diagnozo aktivne tuberkuloze, ne smete uvesti zdravljenja z infliksimabom (glejte poglavje 4.3).

Pri sumu na latentno tuberkulozo se posvetujte z zdravnikom, izkušenim v zdravljenju tuberkuloze. V vseh spodaj opisanih okoliščinah je treba zelo skrbno pretehtati razmerje med koristmi in tveganji zdravljenja z infliksimabom.

V primeru diagnoze neaktivne (latentne) tuberkuloze morate uvesti zdravljenje za latentno tuberkulozo z antituberkulozno terapijo še pred uvedbo infliksimaba, v skladu z lokalnimi priporočili.

Pri bolnikih, ki imajo več dejavnikov tveganja oziroma pomembne dejavnike tveganja za tuberkulozo in pri katerih je bil test na latentno tuberkulozo negativen, premislite, ali bi bilo treba pri njih pred uvedbo infliksimaba najprej zdraviti tuberkulozo.

O potrebi po predhodnem zdravljenju tuberkuloze premislite tudi, preden boste uvedli infliksimab pri bolniku, ki ima latentno ali aktivno tuberkulozo v pretekli anamnezi in pri katerem ni mogoče zagotovo potrditi, da je prejel zadostno zdravljenje.

Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, so med zdravljenjem latentne tuberkuloze in po njem

poročali o nekaj primerih pojava aktivne tuberkuloze.

Vsem bolnikom morate naročiti, naj pridejo k zdravniku, če se v času zdravljenja z infliksimabom ali po njem pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na tuberkulozo (npr. trdovraten kašelj, hujšanje ali nekoliko zvišana telesna temperatura).

Invazivne glivične okužbe

Če se pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, razvije resna sistemska bolezen, je treba posumiti na invazivno glivično okužbo, kot so aspergiloza, kandidiaza, pnevmocistoza, histoplazmoza, kokcidioidomikoza ali blastomikoza, poleg tega pa je pri teh bolnikih že zgodaj v poteku preiskav potreben posvet z zdravnikom, ki ima strokovno znanje iz diagnostike in zdravljenja invazivnih glivičnih okužb.

Invazivne glivične okužbe lahko namesto v obliki lokalizirane nastopajo v obliki razsejane bolezni, poleg tega pa sta lahko pri nekaterih bolnikih z aktivno okužbo testa na antigen in protitelesa negativna. Med izvajanjem diagnostičnih preiskav je treba razmisliti o ustreznem empiričnem protiglivičnem zdravljenju, upoštevajoč tako tveganje za hudo glivično okužbo kot tudi tveganja samega protiglivičnega zdravljenja.

Pri bolnikih, ki so živeli ali potovali v kraje, kjer so endemične invazivne glivične okužbe, kot so histoplazmoza, kokcidioidomikoza ali blastomikoza, je treba pred uvedbo infliksimaba skrbno pretehtati koristi in tveganja zdravljenja z infliksimabom.

Crohnova bolezen s fistulami

Pri bolnikih s fistulirajočo Crohnovo boleznijo z akutnimi gnojnimi fistulami ne smete uvesti terapije z infliksimabom, dokler ne izključite možnosti, da obstaja nekje vir okužbe, na primer absces (glejte poglavje 4.3).

Reaktivacija hepatitisa B (HBV)

Pri bolnikih, ki so prejemali antagonist TNF, na primer infliksimab, in ki so bili kronični prenašalci virusa hepatitisa B, je prišlo do reaktivacije hepatitisa B. V nekaterih primerih je prišlo celo do smrti bolnika.

Pred začetkom zdravljenja z infliksimabom morate bolnike testirati na okužbo z virusom hepatitisa B (HBV). Pri tistih bolnikih, ki imajo pozitiven izvid na okužbo z virusom HBV, je priporočljiv tudi posvet z zdravnikom, ki ima izkušnje z zdravljenjem hepatitisa B. Prenašalce virusa HBV, ki potrebujejo zdravljenje z infliksimabom, je treba ves čas zdravljenja in še več mesecev po prekinitvi oz. zaključku zdravljenja skrbno spremljati, da pri njih ugotovite morebitne znake in simptome aktivne okužbe z virusom HBV. Ni zadostnih podatkov o zdravljenju prenašalcev virusa HBV s protivirusno terapijo ob uporabi antagonista TNF za preprečevanje reaktivacije hepatitisa B. Pri bolnikih, pri

katerih se ponovno aktivira okužba s HBV, je treba infliksimab ukiniti in uvesti učinkovito

protivirusno terapijo z ustreznimi podpornimi ukrepi. Pojavi na jetrih, žolčniku in žolčevodih

Med izkušnjami z infliksimabom v obdobju trženja so opažali primere zlatenice in neinfekcijskega hepatitisa in nekateri od njih so imeli značilnosti avtoimunskega hepatitisa. V osamljenih primerih je prišlo do odpovedi jeter, ki je zahtevala transplantacijo jeter ali povzročila smrt. Bolnike s simptomi ali znaki motenj delovanja jeter morate pregledati oz. opraviti preiskave, da ugotovite morebitne znake poškodbe jeter. Če se pojavi zlatenica in/ali zvišanje vrednosti ALT ≥ 5-kratno zgornjo mejo normale, prenehajte z uporabo infliksimaba in temeljito raziščite vzroke za nenormalne izvide.

Sočasno zdravljenje z zaviralcem TNF-alfa in anakinro

V kliničnih študijah, v katerih so sočasno uporabljali anakinro in drug zaviralec TNFα - etanercept, so opažali resne okužbe in nevtropenijo, ni pa bilo nikakršnih dodatnih koristnih kliničnih učinkov v primerjavi z uporabo samega etanercepta. Glede na vrsto neželenih učinkov, ki so jih opažali pri kombinirani terapiji z etanerceptom in anakinro, lahko podobni toksični učinki nastopijo tudi kot posledica kombiniranja anakinre in drugih zaviralcev TNFα. Kombiniranje infliksimaba in anakinre torej ni priporočljivo.

Sočasna uporaba zaviralcev TNF-alfa in abatacepta

V kliničnih študijah je bila sočasna uporaba antagonistov TNF in abatacepta povezana z večjim tveganjem za okužbe (vključno z resnimi okužbami) kot pa uporaba samih antagonistov TNF, čeprav ni prišlo do povečanja kliničnega učinka. Kombiniranje infliksimaba in abatacepta torej ni priporočljivo.

Sočasna uporaba z drugimi biološkimi zdravili

Na voljo ni zadostnih podatkov o sočasni uporabi infliksimaba z drugimi biološkimi zdravili, ki se uporabljajo za enako zdravljenje kot infliksimab. Sočasne uporabe infliksimaba s temi biološkimi zdravili ne priporočamo zaradi možnosti povečanega tveganja za okužbe in drugih možnih farmakoloških interakcij.

Prehod na zdravljenje z drugim biološkim zdravilom tipa DMARD

Pri prehodu z enega biološkega zdravila na drugega je potrebna previdnost, bolnike pa je treba še naprej spremljati, ker se zaradi prekrivanja biološke učinkovitosti lahko še poveča tveganje za neželene učinke, vključno z okužbami.

Cepljenja

Priporočljivo je, da bolniki pred uvajanjem infliksimaba, če je mogoče, opravijo vsa cepljenja v skladu s trenutnimi veljavnimi smernicami za cepljenje. Bolniki, ki prejemajo infliksimab, lahko sočasno prejmejo cepiva, razen živih cepiv (glejte poglavji 4.5 in 4.6).

V podskupini 90 odraslih bolnikov z revmatoidnim artritisom iz študije ASPIRE se je učinkovito

dva-kratno zvišanje titrov protiteles pri polivalentnem pnevmokoknem cepivu pokazalo pri podobnem deležu bolnikov iz vsake zdravljene skupine (metotreksat in: placebo [n = 17], infliksimab v odmerku 3 mg/kg [n = 27] ali infliksimab v odmerku 6 mg/kg [n = 46]), kar kaže, da infliksimab ni motil od celic T neodvisnih humoralnih imunskih odgovorov. Vseeno pa študije iz objavljene literature za različne indikacije (npr. revmatoidni artritis, psoriaza, Crohnova bolezen) nakazujejo, da cepljenja z neživimi cepivi med prejemanjem anti-TNF terapije, vključno z infliksimabom, lahko izzovejo manjši imunski odgovor kot pri bolnikih, ki ne prejemajo anti-TNF terapije.

Živa cepiva/povzročitelji okužb v terapevtske namene

Pri bolnikih, ki prejemajo anti-TNF terapijo, je na voljo malo podatkov o odzivu na cepljenje z živimi cepivi ali o sekundarnem prenosu okužbe, povzročene z živimi cepivi. Uporaba živih cepiv lahko povzroči klinične okužbe, vključno z razsejanimi okužbami. Sočasna uporaba živih cepiv in infliksimaba ni priporočljiva.

Izpostavljenost dojenčka in utero

Pri dojenčkih, ki so bili in utero izpostavljeni infliksimabu, so poročali o smrtnem izidu zaradi razsejane okužbe s Calmette-Guerinovim bacilom (BCG) po cepljenju s cepivom BCG po rojstvu. Z uporabo živih cepiv pri dojenčkih, ki so bili in utero izpostavljeni infliksimabu, je priporočljivo počakati dvanajst mesecev po rojstvu. Če serumskih koncentracij infliksimaba pri dojenčku ni mogoče zaznati ali je bila uporaba infliksimaba omejena na prvo trimesečje nosečnosti, se lahko razmisli o uporabi živega cepiva prej, če obstaja jasna klinična korist za posameznega dojenčka (glejte

poglavje 4.6).

Izpostavljenost dojenčka preko materinega mleka

Uporaba živega cepiva pri dojenem dojenčku, medtem ko mati prejema infliksimab, ni priporočljiva, razen če serumske koncentracije infliksimaba pri dojenčku niso zaznane (glejte poglavje 4.6).

Povzročitelji okužb v terapevtske namene

Uporaba povzročiteljev okužb, kot so žive oslabljene bakterije (npr. instilacija BCG v sečni mehur za zdravljenje raka), v druge terapevtske namene lahko povzroči klinične okužbe, vključno z razsejanimi okužbami, zato priporočamo, da jih ne dajete sočasno z infliksimabom.

Avtoimunski procesi

Relativno pomanjkanje TNFα kot posledica anti-TNF terapije lahko sproži avtoimunski proces. Če se po zdravljenju z infliksimabom pri bolniku pojavijo simptomi, ki kažejo na lupusu podoben sindrom, in je bolnik pozitiven na protitelesa proti dvojnoverižni DNA, ne sme več prejeti infliksimaba (glejte poglavje 4.8).

Nevrološki pojavi

Uporaba zaviralcev TNF, vključno z infliksimabom, je bila povezana s primeri novega pojava oz. poslabšanja kliničnih simptomov in/ali z rentgenskimi znaki demielinizirajoče bolezni osrednjega živčevja, vključno z multiplo sklerozo, in demielinizirajoče bolezni perifernega živčevja, vključno z Guillain-Barréjevim sindromom. Pri bolnikih z obstoječo ali nedavno nastalo demielinizirajočo boleznijo morate pred uvedbo terapije z infliksimabom skrbno pretehtati razmerje med tveganji in koristmi anti-TNF zdravljenja za bolnika. Če se pojavijo te motnje, je potrebno razmisliti o ukinitvi infliksimaba.

Maligne in limfoproliferativne bolezni

V kontroliranih delih kliničnih študij zaviralcev TNF so opažali več primerov rakavih bolezni, vključno z limfomom med bolniki, ki so prejemali zaviralec TNF, kot pri kontrolni skupini. Med kliničnimi preskušanji infliksimaba za vse odobrene indikacije je bila pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, incidenca limfoma višja od pričakovane za splošno populacijo, vendar se je limfom dejansko pojavljal redko. Pri spremljanju zdravila v obdobju trženja so poročali o primerih levkemije pri bolnikih, zdravljenih z antagonisti TNF. Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki imajo dolgotrajno, močno aktivno vnetno bolezen, je osnovno tveganje za limfom in levkemijo povečano, kar dodatno zaplete oceno tveganja.

V poskusnem kliničnem preskušanju za ovrednotenje uporabe infliksimaba pri bolnikih z zmerno do hudo kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB) so poročali o večjem številu malignomov pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, kot pri tistih iz kontrolne skupine. Vsi bolniki so imeli v anamnezi, da so hudi kadilci. Pri odločanju o uvedbi zdravljenja pri bolnikih, ki veliko kadijo in imajo zato povečano tveganje za nastanek rakave bolezni, je potrebna previdnost.

Glede na sedanje znanje ni mogoče izključiti tveganja za pojav limfomov ali drugih malignih bolezni pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci TNF (glejte poglavje 4.8). Previdnost je potrebna tudi pri odločanju o uvedbi zdravljenja z zaviralci TNF pri bolnikih z rakavimi boleznimi v pretekli anamnezi ter pri odločanju o tem, ali naj nadaljujete z zdravljenjem pri bolnikih, pri katerih se pojavi nov nova rakava bolezen.

Previdnost je potrebna tudi pri bolnikih s psoriazo in obsežno imunosupresivno terapijo ali daljšim

zdravljenjem s PUVA v anamnezi.

Pri otrocih, mladostnikih in mlajših odraslih (do 22 let starosti), ki so se zdravili z zaviralci TNF (začetek zdravljenja je bil pri starosti ≤ 18 let), vključno z infliksimabom po začetku trženja, so poročali o pojavu malignomov, od katerih so bili nekateri smrtni. Približno v polovici primerov je šlo za limfome, drugi primeri pa so zadevali več različnih malignomov, med drugim tudi redke malignome, ki se običajno pojavljajo ob imunosupresiji. Pri bolnikih, ki se zdravijo z zaviralci TNF, torej ni mogoče izključiti tveganja za nastanek malignomov.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zaviralci TNF, vključno z infliksimabom, so v obdobju trženja zdravila poročali o primerih hepatospleničnega limfoma celic T (HSTCL). Ta redka oblika limfoma celic T ima zelo agresiven potek bolezni, običajno s smrtnim izidom. Skoraj vsi bolniki so bili zdravljeni z AZA ali 6-MP, bodisi sočasno z zaviralcem TNF ali neposredno pred uporabo zaviralca TNF. Velika večina primerov, kjer je bil vpleten infliksimab, se je pojavila pri bolnikih s Crohnovo boleznijo ali ulceroznim kolitisom. Večinoma je šlo za mladostnike ali mlajše odrasle moške. Natančno je treba pretehtati potencialno tveganje pri sočasnem dajanju AZA ali 6-MP z infliksimabom. Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, ne moremo izključiti tveganja za pojav hepatospleničnega limfoma celic T (glejte poglavje 4.8).

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zaviralci TNF, vključno z infliksimabom, so poročali o melanomu in karcinomu Merklovih celic (glejte poglavje 4.8). Priporočljivo je redno pregledovanje kože, predvsem za tiste bolnike z dejavniki tveganja za kožnega raka.

V populacijski retrospektivni kohortni študiji, v kateri so uporabili podatke iz švedskih nacionalnih zdravstvenih registrov, so ugotovili povečano pojavnost raka materničnega vratu pri ženskah z revmatoidnim artritisom in zdravljenih z infliksimabom, v primerjavi z bolnicami, ki še niso prejemale bioloških zdravil, ali s splošno populacijo, vključno s starejšimi od 60 let. Pri ženskah, zdravljenih z infliksimabom, vključno s starejšimi od 60 let, je treba nadaljevati s periodičnimi presejalnimi testi.

Pri vseh bolnikih z ulceroznim kolitisom, pri katerih obstaja povečano tveganje za displazijo ali karcinom kolona (na primer pri bolnikih z dolgotrajnim ulceroznim kolitisom ali primarnim sklerozantnim holangitisom), ter pri tistih, ki imajo displazijo ali karcinom kolona v pretekli anamnezi, morate redno opravljati presejalne teste za displazijo, tako pred zdravljenjem kot skozi celoten potek bolezni. Med te teste sodijo na primer kolonoskopija in biopsije, v skladu z lokalnimi priporočili.

Dosedanji podatki ne kažejo, da zdravljenje z infliksimabom vpliva na tveganje za nastanek displazije ali karcinoma kolona.

Ker verjetnost povečanega tveganja za nastanek karcinoma pri bolnikih z novo diagnosticirano displazijo, ki se zdravijo z infliksimabom, ni ugotovljena, mora zdravnik skrbno pretehtati tveganje in koristi nadaljevanja zdravljenja za posameznega bolnika.

Srčno popuščanje

Infliksimab morate uporabljati previdno pri bolnikih z blagim srčnim popuščanjem (razred I/II po NYHA). Bolnike morate skrbno spremljati. Zdravljenja z infliksimabom ne smete nadaljevati pri bolnikih, pri katerih se pojavijo ali poslabšajo simptomi srčnega popuščanja (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Hematološke reakcije

Pri bolnikih, ki so jemali zaviralce TNF, vključno z infliksimabom, so poročali o pojavu pancitopenije, levkopenije, nevtropenije in trombocitopenije. Vsem bolnikom svetujte, naj takoj poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na krvno diskrazijo (npr. trdovratna zvišana telesna temperatura, podplutbe, krvavitve in bledica). Pri bolnikih s potrjenimi bistvenimi hematološkimi anomalijami je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja z infliksimabom.

Drugo

Če je načrtovan kirurški poseg, je treba upoštevati dolgo razpolovno dobo infliksimaba. Bolnika, pri katerem je med zdravljenjem z infliksimabom potreben kirurški poseg, je treba skrbno spremljati glede infekcijskih in neinfekcijskih zapletov ter ustrezno ukrepati (glejte poglavje 4.8).

Neodzivanje na zdravljenje pri Crohnovi bolezni lahko kaže na prisotnost stalne fibrozne strikture, zaradi katere bo morda potrebno kirurško zdravljenje. Ni dokazov, da bi infliksimab poslabšal ali povzročil nastanek fibroznih striktur.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, ki so bili stari 65 let ali več, je bila incidenca resnih okužb večja kot pri bolnikih, ki so bili mlajših od 65 let. Nekatere od teh okužb so se končale s smrtjo. Pri zdravljenju starejših je torej treba posvetiti posebno pozornost tveganju za nastanek okužbe (glejte poglavje 4.8).

Pediatrična populacija Okužbe

V kliničnih študijah so o okužbah poročali pogosteje pri pediatričnih bolnikih kot pri odraslih bolnikih

(glejte poglavje 4.8).

Cepljenja

Priporočljivo je, da se pri pediatričnih bolnikih pred uvajanjem infliksimaba, če je mogoče, opravijo vsa cepljenja v skladu s trenutnimi smernicami za cepljenje. Pediatrični bolniki, ki prejemajo infliksimab, lahko sočasno prejmejo cepiva, razen živih cepiv (glejte poglavji 4.5 in 4.6).

Maligne in limfoproliferativne bolezni

Pri otrocih, mladostnikih in mlajših odraslih (do 22 let starosti), ki so se zdravili z zaviralci TNF (z začetkom zdravljenja pri starosti ≤ 18 let), vključno z infliksimabom v obdobju trženja zdravila, so poročali o pojavu malignomov, od katerih so bili nekateri smrtni. Približno v polovici primerov je šlo za limfome, drugi primeri pa so zadevali več različnih malignomov, med drugim tudi redke malignome, ki so običajno povezani z imunosupresijo. Pri otrocih in mladostnikih, ki se zdravijo z zaviralci TNF, tveganja za nastanek malignomov ni mogoče izključiti.

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zaviralci TNF, vključno z infliksimabom, so v obdobju trženja zdravila poročali o primerih hepatospleničnega limfoma celic T (HSTCL). Ta redka oblika limfoma celic T ima zelo agresiven potek bolezni, običajno s smrtnim izidom. Skoraj vsi bolniki so bili zdravljeni z AZA ali 6-MP, bodisi sočasno z zaviralcem TNF ali neposredno pred uporabo zaviralca TNF. Velika večina primerov, kjer je bil vpleten infliksimab, se je pojavila pri bolnikih s Crohnovo boleznijo ali ulceroznim kolitisom. Večinoma je šlo za mladostnike ali mlajše odrasle moške. Natančno je treba

pretehtati potencialno tveganje pri sočasnem dajanju AZA ali 6-MP z infliksimabom. Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, ne moremo izključiti tveganja za pojav hepatospleničnega limfoma celic T (glejte poglavje 4.8).

Pomožne snovi z znanim učinkom

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni “brez natrija”. Zdravilo Flixabi je razredčeno v 9 mg/ml (0,9 %) raztopini natrijevega klorida za infundiranje, kar je treba upoštevati pri bolnikih, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija (glejte poglavje 6.6).

Polisorbat 80

To zdravilo vsebuje 0,5 mg polisorbata 80 v eni viali (20-ml viala), kar je enako 0,5 mg/10 ml po rekonstituciji z 10 ml vode za injekcije. Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije. Povejte zdravniku, če imate ali ima vaš otrok kakršno koli poznano alergijo.

Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.

Obstajajo znaki, da sočasna uporaba metotreksata in drugih imunomodulatorjev pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, psoriatičnim artritisom in Crohnovo boleznijo zmanjša tvorbo protiteles proti infliksimabu in poveča koncentracijo infliksimaba v plazmi. Ti izsledki pa so nezanesljivi zaradi pomanjkljivosti metod, uporabljenih za serumske analize infliksimaba in protiteles proti njemu.

Ni videti, da bi imeli kortikosteroidi klinično pomemben vpliv na farmakokinetiko infliksimaba.

Kombiniranje infliksimaba z drugimi biološkimi zdravili za zdravljenje enakih bolezni kot z infliksimabom, vključno z anakinro in abataceptom, ni priporočljivo (glejte poglavje 4.4).

Priporočamo, da živih cepiv ne dajete sočasno z infliksimabom. Poleg tega priporočamo, da dojenčkom, ki so bili in utero izpostavljeni infliksimabu, 12 mesecev po rojstvu ne dajete živih cepiv. Če serumskih koncentracij infliksimaba pri dojenčku ni mogoče zaznati ali je bila uporaba infliksimaba omejena na prvo trimesečje nosečnosti, se lahko razmisli o uporabi živega cepiva prej, če obstaja jasna klinična korist za posameznega dojenčka (glejte poglavje 4.4).

Uporaba živega cepiva pri dojenem dojenčku, medtem ko mati prejema infliksimab, ni priporočljiva, razen če serumske koncentracije infliksimaba pri dojenčku niso zaznane (glejte poglavji 4.4 in 4.6).

Priporočamo, da povzročiteljev okužb v terapevtske namene ne dajete sočasno z infliksimabom (glejte poglavje 4.4).

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo za preprečevanje nosečnosti razmisliti o uporabi ustrezne kontracepcije in z njo nadaljevati še najmanj 6 mesecev po zaključku zdravljenja z infliksimabom.

Nosečnost

Manjše število prospektivno zbranih podatkov o izpostavljenosti infliksimabu med nosečnostjo, ki se je končala z rojstvom živorojenega otroka z znanimi izidi, vključno s približno 1.100 primeri izpostavljenosti infliksimabu v prvem trimesečju, ne kaže na zvečano stopnjo malformacij pri novorojencih.

Na podlagi severnoevropske opazovalne študije so pri ženskah, ki so bile v nosečnosti izpostavljene infliksimabu (z ali brez imunomodulatorjev/kortikosteroidov, 270 nosečnosti), v primerjavi z ženskami, ki so bile izpostavljene samo imunomodulatorjem in/ali kortikosteroidom (6.460 nosečnosti), opazili zvečano tveganje (OR; 95-% IZ; vrednost p) za carski rez (1,50; 1,14-1,96;

p = 0,0032), prezgodnji porod (1,48; 1,05-2,09; p = 0,024), majhnost glede na gestacijsko starost (2,79; 1,54-5,04; p = 0,0007) in nizko porodno težo (2,03; 1,41-2,94; p = 0,0002). Morebitni prispevek izpostavljenosti infliksimabu in/ali resnost obstoječe bolezni pri teh izidih ostajata nejasna.

Ker infliksimab zavira TNFα, lahko pri uporabi v času nosečnosti vpliva na normalni imunski odziv novorojenčka. Študija razvojne toksičnosti, opravljena na miših z uporabo analognih protiteles, ki selektivno zavirajo delovanje mišjega TNFα, ni pokazala nobenih znakov toksičnosti za mater, embriotoksičnosti ali teratogenosti zdravila (glejte poglavje 5.3).

Na voljo je malo kliničnih izkušenj. Infliksimab se med nosečnostjo lahko uporablja le, če je nujno

potrebno.

Infliksimab prehaja skozi posteljico in so ga vse do 12. meseca po rojstvu zaznali v serumu dojenčkov. Po in utero izpostavitvi infliksimabu imajo dojenčki lahko povečano tveganje za okužbe, vključno z resno razsejano okužbo, ki je lahko smrtna. Pri dojenčkih, ki so bili in utero izpostavljeni infliksimabu, cepljenje z živimi cepivi (npr. s cepivom BCG) ni priporočljivo še 12 mesecev po rojstvu (glejte poglavji 4.4 in 4.5). Če serumskih koncentracij infliksimaba pri dojenčku ni mogoče zaznati ali je bila uporaba infliksimaba omejena na prvo trimesečje nosečnosti, se lahko razmisli o uporabi živega cepiva prej, če obstaja jasna klinična korist za posameznega dojenčka. Poročali so tudi o primerih agranulocitoze (glejte poglavje 4.8).

Dojenje

Maloštevilni podatki iz objavljene literature kažejo, da so infliksimab zaznali v nizkih koncentracijah v materinem mleku pri človeku, v koncentracijah do 5 % ravni v materinem serumu. Infliksimab so zaznali tudi v serumu dojenčka po izpostavljenosti infliksimabu preko materinega mleka. Čeprav se pričakuje, da bo sistemska izpostavljenost pri dojenem dojenčku majhna, saj se infliksimab v veliki meri razgradi v prebavnem traktu, uporaba živih cepiv pri dojenem dojenčku, ko mati prejema infliksimab, ni priporočljiva, razen če serumske koncentracije infliksimaba pri dojenčku niso zaznane. O uporabi infliksimaba med dojenjem se lahko razmisli.

rinega mleka. Čeprav se pričakuje, da bo sistemska izpostavljenost pri dojenem dojenčku majhna, saj se infliksimab v veliki meri razgradi v prebavnem traktu, uporaba živih cepiv pri dojenem dojenčku, ko mati prejema infliksimab, ni priporočljiva, razen če serumske koncentracije infliksimaba pri dojenčku niso zaznane. O uporabi infliksimaba med dojenjem se lahko razmisli.

očljiva, razen če serumske koncentracije infliksimaba pri dojenčku niso zaznane. O uporabi

infliksimaba med dojenjem se lahko razmisli. Plodnost

Ni zadostnih predkliničnih podatkov, da bi lahko sklepali o učinkih infliksimaba na plodnost in splošno sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Flixabi ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, npr. omotica, vrtoglavica (glejte poglavje 4.8).

Povzetek varnostnega profila zdravila

Najpogostejši neželeni učinek zdravila, o katerem so poročali v kliničnih preskušanjih, je bila okužba

zgornjih dihal, ki se je pojavila pri 25,3 % bolnikov, zdravljenih z infliksimabom, in pri 16,5 %

bolnikov iz kontrolne skupine. Med najresnejše, z uporabo zaviralcev TNF povezane neželene učinke zdravila, o katerih so poročali pri uporabi infliksimaba, sodijo reaktivacija HBV, kongestivno srčno popuščanje (congestive heart failure – CHF), resne okužbe (vključno s sepso, oportunističnimi okužbami in TB), serumska bolezen (zapoznele preobčutljivostne reakcije), hematološke reakcije, sistemski eritematozni lupus/lupusu podoben sindrom, demielinizirajoče bolezni, dogodki povezani z jetri ali žolčnikom, limfom, hepatosplenični limfom celic T (HSTCL), levkemija, karcinom Merklovih celic, melanom, pojav malignomov pri otrocih, sarkoidoza/sarkoidozi podobne reakcije, črevesni ali perianalni absces (pri Crohnovi bolezni) ter resne z infuzijo povezane reakcije (glejte poglavje 4.4).

Tabelarični pregled neželenih učinkov

V Preglednici 1 so podani neželeni učinki, ki so bili zbrani v kliničnih študijah, in tisti, ki so jih prijavljali v okviru izkušenj v obdobju trženja, od tega jih je bilo nekaj s smrtnim izidom. V okviru razvrstitve po organskih sistemih so neželeni učinki razvrščeni po naslednjih kategorijah pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

* vključno z bovino tuberkulozo (razsejano okužbo BCG), glejte poglavje 4.4

1 V 12. mesecu nadzorovanega obdobja za klinična preskušanja pri odraslih za vse indikacije je bila mediana povečanja telesne mase 3,50 kg pri preiskovancih, zdravljenih z infliksimabom, v primerjavi s 3,00 kg pri preiskovancih, ki so prejemali placebo. Mediana povečanja telesne mase pri indikacijah vnetnih bolezni črevesja je bila 4,14 kg pri preiskovancih, zdravljenih z infliksimabom, v primerjavi s 3,00 kg pri preiskovancih, ki so prejemali placebo. Mediana povečanja telesne mase pri revmatoloških indikacijah je bila 3,40 kg pri preiskovancih, zdravljenih z infliksimabom, v primerjavi s 3,00 kg pri preiskovancih, ki so prejemali placebo.

Opis izbranih neželenih učinkov

Z infuzijo povezane reakcije

Z infuzijo povezana reakcija je bila opredeljena v kliničnih študijah kot katerikoli neželeni učinek, ki je nastopil med infuzijo ali 1 uro po infuziji. V kliničnih študijah faze III se je pri 18 % bolnikov, zdravljenih z infliksimabom, med infundiranjem pojavila z infuzijo povezana reakcija, v primerjavi s 5 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Z infuzijo povezano reakcijo je skupno imel večji odstotek bolnikov, ki so prejemali infliksimab v monoterapiji, kot bolnikov, ki so infliksimab prejemali sočasno z imunomodulatorji. Pri približno 3 % bolnikov so terapijo ustavili zaradi z infuzijo povezanih reakcij in vsi bolniki so okrevali, z ali brez medikamentozne terapije. Med bolniki, zdravljenimi z infliksimabom, ki so imeli z infuzijo povezano reakcijo v času uvajalne faze zdravljenja do 6. tedna, je v času vzdrževalnega zdravljenja, to je od 7. do 54. tedna, z infuzijo povezano reakcijo imelo 27 % bolnikov. Med bolniki, ki niso imeli z infuzijo povezane reakcije v času uvajalne faze zdravljenja, pa je imelo to reakcijo v času vzdrževalnega zdravljenja 9 % bolnikov.

V klinični študiji pri bolnikih z revmatoidnim artritisom (ASPIRE) so pri prvih 3 infuzijah zdravilo infundirali v času 2 ur, pozneje pa so pri tistih bolnikih, ki niso imeli resne z infuzijo povezane reakcije, trajanje infuzij skrajšali na ne manj kot 40 minut. V tem preskušanju je 66 % bolnikov (686

od 1.040) prejelo najmanj eno skrajšano infuzijo v trajanju 90 minut ali manj, 44 % bolnikov (454 od 1.040) pa je prejelo najmanj eno skrajšano infuzijo v trajanju 60 minut ali manj. Pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, ki so prejeli najmanj eno skrajšano infuzijo, so se z infuzijo povezane reakcije pojavljale pri 15 % bolnikov, resne z infuzijo povezane reakcije pa pri 0,4 % bolnikov.

V klinični študiji pri bolnikih s Crohnovo boleznijo (SONIC) so se z infuzijo povezane reakcije pojavile pri 16,6 % (27/163) bolnikov, ki so prejemali infliksimab v monoterapiji, pri 5 % (9/179) bolnikov, ki so prejemali infliksimab v kombinaciji z AZA, in pri 5,6 % (9/161) bolnikov, ki so prejemali AZA v monoterapiji. Pojavila se je ena resna z infuzijo povezana reakcija (< 1 %), in sicer pri bolniku na monoterapiji z infliksimabom.

V okviru izkušenj v obdobju trženja je bila uporaba infliksimaba povezana s primeri anafilaktoidnih reakcij, vključno z edemom grla ali žrela in hudim bronhospazmom, ter epileptičnimi napadi (glejte poglavje 4.4).

Poročali so o primerih prehodne izgube vida, ki je nastopila med infundiranjem ali v roku 2 ur po prejemu infuzije infliksimaba. Poročali so o dogodkih (nekaterih s smrtnim izidom) ishemije miokarda/miokardnega infarkta in aritmije, nekaterih v tesni časovni povezanosti z infundiranjem infliksimaba; prav tako so v tesni časovni povezanosti z infundiranjem infliksimaba poročali o cerebrovaskularnih insultih.

Z infuzijo povezane reakcije po ponovni uvedbi infliksimaba

Pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo je bila načrtovana klinična študija za oceno učinkovitosti in varnosti dolgotrajnega vzdrževalnega zdravljenja v primerjavi s ponovno uporabo uvodne sheme zdravljenja z infliksimabom (največ štiri infuzije v 0., 2., 6. in 14. tednu) po izbruhu bolezni. Ti bolniki niso sočasno prejemali nobenih drugih imunosupresivnih zdravil. V kraku za ponovno zdravljenje so imeli 4 % bolnikov (8/219) resno z infuzijo povezano reakcijo, v primerjavi z < 1 % bolnikov (1/222) na vzdrževalnem zdravljenju. Večina resnih z infuzijo povezanih reakcij se je pojavila v času, ko so prejemali drugo infuzijo zdravila v 2. tednu zdravljenja. Časovni razmik med zadnjim vzdrževalnim odmerkom zdravila in prvim odmerkom pri ponovni uporabi uvodne sheme je bil od 35 do 231 dni. Med simptome so sodili dispneja, urtikarija, obrazni edem in hipotenzija, pojavili pa so se tudi drugi simptomi. V vseh primerih je bilo zdravljenje z infliksimabom ukinjeno in/ali so bolniku uvedli drugo zdravljenje, znaki in simptomi bolezni pa so izginili.

Pozna preobčutljivost

V kliničnih študijah so bile pozne preobčutljivostne reakcije občasne in so se pojavile po premoru brez prejemanja infliksimaba, krajšem od enega leta. Pri študijah psoriaze so se reakcije pozne preobčutljivosti pojavile v zgodnjih fazah terapije. Med znaki in simptomi so bili mialgija in/ali artralgija z zvišano telesno temperaturo in/ali izpuščajem, pri nekaterih bolnikih pa so se pojavili srbenje, edem obraza, dlani ali ustnic, disfagija, urtikarija, vnetje žrela in glavobol.

Podatki o incidenci poznih preobčutljivostnih reakcij po premoru brez infliksimaba, daljšem od enega leta, so nezadostni, vendar maloštevilni podatki iz kliničnih preskušanj kažejo povečano tveganje za pozno preobčutljivost pri povečevanju premora brez infliksimaba (glejte poglavje 4.4).

V enoletni študiji z večkratnimi infuzijami zdravila pri bolnikih s Crohnovo boleznijo (študija ACCENT I), je bila incidenca reakcij, podobnih serumski bolezni, 2,4 %.

Imunogenost

Pri bolnikih, pri katerih so se pojavila protitelesa proti infliksimabu, je verjetnost za pojav z infuzijo povezanih reakcij večja (približno 2 do 3-krat). Zdi se, da sočasna uporaba zdravil za zaviranje imunske odzivnosti zmanjša pogostnost z infuzijo povezanih reakcij.

V kliničnih študijah z uporabo enega ali več odmerkov infliksimaba od 1 do 20 mg/kg so protitelesa proti infliksimabu našli pri 14 % bolnikov, zdravljenih s katerim od zdravil za zaviranje imunske odzivnosti, ter pri 24 % bolnikov, ki niso prejemali tovrstnih zdravil. Protitelesa proti infliksimabu so se pojavila pri 8 % bolnikov z revmatoidnim artritisom, ki so prejemali infliksimab po priporočeni shemi večkratnega odmerjanja skupaj z metotreksatom. Pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, ki so prejemali odmerek 5 mg/kg z ali brez metotreksata, so našli protitelesa pri skupaj 15 % bolnikov (protitelesa so se pojavila pri 4 % bolnikov, ki so prejemali metotreksat in pri 26 % bolnikov, ki niso

prejemali metotreksata na začetku študije). Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, ki so prejemali vzdrževalno terapijo, so se protitelesa proti infliksimabu pojavila pri skupno 3,3 % bolnikov, ki so prejemali imunosupresive, in pri 13,3 % tistih, ki niso prejemali imunosupresivov. Pojavnost protiteles je bila 2 do 3-krat večja pri bolnikih, ki so bili zdravljeni občasno. Zaradi pomanjkljivosti uporabljene metode pa negativen izvid ni izključil možnosti za prisotnost protiteles proti infliksimabu. Pri nekaterih bolnikih, pri katerih so ugotavljali visok titer protiteles proti infliksimabu, so opažali znake zmanjšane učinkovitosti zdravila. Pri bolnikih, ki so jim psoriazo vzdrževalno zdravili z infliksimabom brez spremljajočega imunomodulatorja, so se pri približno 28 % razvila protitelesa proti infliksimabu (glejte poglavje 4.4: ''Z infuzijo povezane reakcije (infusion-related reactions – IRR) in preobčutljivost'').

Okužbe

Pri bolnikih, ki so prejemali infliksimab, so opažali tuberkulozo, bakterijske okužbe vključno s sepso in pljučnico, invazivne glivične, virusne in druge oportunistične okužbe. Nekatere od teh okužb so imele tudi smrtni izid. Najpogosteje poročane oportunistične okužbe s stopnjo smrtnosti > 5 % so bile pnevmocistoza, kandidiaza, listerioza in aspergiloza (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih študijah je bilo 36 % bolnikov, zdravljenih z infliksimabom, zdravljenih tudi zaradi

okužbe, v primerjavi z 25 % tistih, ki so prejemali placebo.

V študijah revmatoidnega artritisa so se resne okužbe vključno s pljučnico pojavile pogosteje pri bolnikih zdravljenih z infliksimabom skupaj z metotreksatom, če jih primerjamo s tistimi, zdravljenimi samo z metotreksatom posebno pri odmerkih 6 mg/kg ali višjih (glejte poglavje 4.4)

V spontanih poročilih iz obdobja trženja so okužbe navedene kot najpogostejši resen neželeni učinek. V nekaterih primerih je prišlo celo do smrtnega izida. Skoraj 50 % poročanih primerov smrtnega izida je bilo povezanih z okužbo. Poročali so tudi o primerih tuberkuloze, včasih celo s smrtnim izidom, vključno z miliarno tuberkulozo in tuberkulozo izven pljuč (glejte poglavje 4.4).

Maligne in limfoproliferativne bolezni

V kliničnih študijah z infliksimabom, v katerih je bilo zdravljenih 5.780 bolnikov, to pomeni skupaj

5.494 bolnikov-let, so odkrili 5 primerov limfoma in 26 nelimfomskih rakavih bolezni, pri 1.600 s placebom zdravljenih bolnikih, to pomeni skupaj 941 bolnikov-let, pa nič limfomov in 1 nelimfomsko rakavo bolezen.

Pri spremljanju dolgoročne varnosti infliksimaba do 5 let po kliničnih študijah, to pomeni pri skupaj

6.234 bolnikov-let (3.210 bolnikov), pa so poročali o 5 primerih limfoma in 38 primerih nelimfomskih rakavih bolezni.

Tudi v obdobju trženja so poročali o primerih malignih bolezni, vključno z limfomom (glejte

poglavje 4.4).

V poskusnem kliničnem preskušanju pri bolnikih z zmerno do hudo KOPB, ki so bili bodisi aktivni kadilci ali bivši kadilci, je bilo 157 odraslih bolnikov zdravljenih z infliksimabom v odmerkih, podobnih tistim, ki se uporabljajo pri revmatoidnem artritisu in pri Crohnovi bolezni. Devet od teh bolnikov je dobilo malignom, med njimi eden celo limfom. Mediana dolžine spremljanja bolnikov je bila 0,8 let (incidenca 5,7 % [95-% IZ 2,65 %-10,6 %]. Pri 77 bolnikih iz kontrolne skupine so poročali o enem malignomu (mediana dolžine spremljanja bolnikov je bila 0,8 let, incidenca pa 1,3 % [95-% IZ 0,03 %-7,0 %]). Večina malignomov se je pojavila na pljučih ali na glavi in vratu.

V populacijski retrospektivni kohortni študiji so ugotovili povečano pojavnost raka materničnega vratu pri ženskah z revmatoidnim artritisom, zdravljenih z infliksimabom, v primerjavi z bolnicami, ki še niso prejemale bioloških zdravil, ali s splošno populacijo, vključno s starejšimi od 60 let (glejte poglavje 4.4).

Dodatno so v obdobju trženja poročali o primerih hepatospleničnega limfoma celic T pri bolnikih, ki so se zdravili z infliksimabom. Velika večina teh primerov se je pojavila pri bolnikih s Crohnovo

boleznijo in ulceroznim kolitisom, večina od teh pri mladostnikih ali mlajših odraslih moških (glejte poglavje 4.4).

Srčno popuščanje

V študiji faze II, katere cilj je bil ovrednotiti infliksimab pri CHF, so pri bolnikih, zdravljenih z infliksimabom, ugotavljali večjo incidenco smrtnosti zaradi poslabšanja srčnega popuščanja, še posebej pri tistih, ki so prejemali večji odmerek 10 mg/kg (dvakrat več od največjega odobrenega odmerka). V tej študiji je bilo 150 bolnikov s srčnim popuščanjem stopnje III do IV po NYHA (iztisni delež levega ventrikla ≤ 35 %) zdravljenih s tremi infuzijami: infliksimab v odmerkih 5 mg/kg,

10 mg/kg ali s placebom več kot 6 tednov. Po 38 tednih je umrlo 9 od 101 bolnikov, zdravljenih z infliksimabom (2 z odmerkom 5 mg/kg in 7 z odmerkom 10 mg/kg), v primerjavi z eno smrtjo pri 49 bolnikih, ki so prejemali placebo.

Iz obdobja trženja obstajajo poročila o poslabševanju srčnega popuščanja pri bolnikih, ki so jemali infliksimab, z ugotovljivimi dejavniki ali brez njih, ki bi lahko poslabšali stanje. Obstajajo tudi poročila iz obdobja trženja o novonastalem srčnem popuščanju, vključno s srčnim popuščanjem pri bolnikih brez znane predhodne srčno-žilne bolezni. Nekateri od teh bolnikov so bili tudi mlajši od 50 let.

Pojavi na jetrih, žolčniku in žolčevodih

V kliničnih preskušanjih so opažali blago ali zmerno zvišanje vrednosti ALT in AST pri bolnikih, ki so prejemali infliksimab, brez napredovanja motnje do hude jetrne poškodbe. Opazili so zvišanje vrednosti ALT na ≥ 5-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti (glejte preglednico 2). Zvišanje aminotransferaz (ALT pogosteje kot AST) so opažali pri večjem deležu bolnikov, ki so prejemali infliksimab, kot v kontrolni skupini, in sicer tako med dajanjem infliksimaba v monoterapiji kot pri njegovi uporabi v kombinaciji z drugimi imunosupresivnimi sredstvi. Večinoma so bili nenormalni izvidi aminotransferaz prehodni, pri majhnem številu bolnikov pa je prišlo do dlje časa trajajočega zvišanja. Na splošno bolniki, pri katerih se je pojavilo zvišanje ALT in AST, niso imeli simptomov in nenormalni izvidi so se zmanjšali ali normalizirali bodisi z nadaljevanjem ali z ukinitvijo zdravljenja z infliksimabom ali pa ob prilagoditvi drugih sočasnih terapij. V okviru izkušenj v obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali infliksimab, poročali o primerih zlatenice in hepatitisa, pri nekaterih tudi z znaki avtoimunskega hepatitisa (glejte poglavje 4.4).

1 Bolniki iz skupine s placebom so prejemali metotreksat, medtem ko so bolniki iz skupine z infliksimabom prejemali tako infliksimab kot metotreksat.

2 V dveh preskušanjih tretje faze pri Crohnovi bolezni, ACCENT I in ACCENT II, so bolniki iz placebo skupine na začetku obeh študij prejeli začetni odmerek infliksimaba 5 mg/kg, v fazi vzdrževalnega zdravljenja pa so prejemali placebo. Bolniki, ki so jih naključno razporedili v skupino za vzdrževalno zdravljenje s placebom in so potem prešli v skupino za zdravljenje z infliksimabom, so bili pri analizi ALT vključeni v skupino z infliksimabom. V preskušanju IIIb faze SONIC pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, so bolniki iz placebo skupine, poleg placebo infuzij infliksimaba, prejemali kot kontrolno učinkovino AZA v odmerku 2,5 mg/kg na dan.

3 Število bolnikov, pri katerih so ovrednotili vrednost ALT.

4 Mediana dolžine spremljanja bolnikov je bila določena samo z upoštevanjem zdravljenih bolnikov.

Protitelesa proti celičnemu jedru (anticelular antibodies – ANA)/protitelesa proti dvojnoverižni DNA (dsDNA)

Približno polovica bolnikov, zdravljenih z infliksimabom v kliničnih študijah, ki so imeli na začetku negativen izvid na ANA, je imelo med študijo pozitiven izvid na ANA, v primerjavi s približno eno petino bolnikov, ki so prejemali placebo. Protitelesa anti-dsDNA so na novo ugotovili pri približno

17 % bolnikov, zdravljenih z infliksimabom, v primerjavi z 0 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Ob zadnji oceni je bilo 57 % bolnikov, zdravljenih z infliksimabom, še vedno pozitivnih na anti-dsDNA. Poročila o pojavu lupusa in lupusu podobnih sindromov, pa so še vedno občasna (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Bolniki z juvenilnim revmatoidnim artritisom

Infliksimab so proučevali v preskušanju pri 120 bolnikih (razpon starosti od 4 do 17 let), ki so imeli aktivni juvenilni revmatoidni artritis kljub zdravljenju z metotreksatom. Ti bolniki so prejemali uvodno shemo iz treh odmerkov infliksimaba 3 mg/kg oziroma 6 mg/kg (v tednih 0, 2 in 6 oziroma v tednih 14, 16 in 20), potem pa je sledilo vzdrževalno zdravljenje na vsakih 8 tednov, v kombinaciji z metotreksatom.

Z infuzijo povezane reakcije

Z infuzijo povezane reakcije so se pojavile pri 35 % bolnikov z juvenilnim revmatoidnim artritisom, ki so prejemali odmerek 3 mg/kg, v primerjavi s 17,5 % tistih, ki so prejemali odmerek 6 mg/kg. V skupini, ki je infliksimab prejemala v odmerku 3 mg/kg, so imeli 4 od 60 bolnikov resno z infuzijo povezano reakcijo, pri 3 pa so poročali o možni anafilaktični reakciji (od tega sta 2 sodili med resne z infuzijo povezane reakcije). V skupini, ki je zdravilo prejemala v odmerku 6 mg/kg, pa sta imela 2 od 57 bolnikov resno z infuzijo povezano reakcijo in eden od njiju je morda imel anafilaktično reakcijo (glejte poglavje 4.4).

Imunogenost

Protitelesa proti infliksimabu so se pojavila pri 38 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 3 mg/kg, v primerjavi z 12 % bolnikov, ki so prejemali odmerek 6 mg/kg. Titri protiteles v skupini, ki je prejemala odmerek 3 mg/kg, so bili opazno višji kot v tisti, ki je prejemala 6 mg/kg.

Okužbe

Okužbe so se pojavile pri 68 % (41/60) otrok, ki so prejemali infliksimab v odmerku 3 mg/kg v času 52 tednov, pri 65 % (37/57) otrok, ki so prejemali infliksimab v odmerku 6 mg/kg v času 38 tednov, in pri 47 % (28/60) otrok, ki so prejemali placebo v času 14 tednov (glejte poglavje 4.4).

Crohnova bolezen pri pediatričnih bolnikih

O naslednjih neželenih učinkih so poročali pogosteje pri pediatričnih bolnikih s Crohnovo boleznijo v študiji REACH (glejte poglavje 5.1) kot pri odraslih bolnikih s Crohnovo boleznijo: anemija (10,7 %), kri v blatu (9,7 %), levkopenija (8,7 %), zardevanje (8,7 %), virusna okužba (7,8 %), nevtropenija (6,8 %), bakterijska okužba (5,8 %), alergijska reakcija dihal (5,8 %). Dodatno so poročali o zlomu kosti (6,8 %), vendar vzročna povezava ni bila dokazana. Druge posebnosti so obravnavane v nadaljevanju.

Z infuzijo povezane reakcije

V preskušanju REACH se je pri 17,5 % naključno razvrščenih bolnikov pojavila ena oziroma več z infuzijo povezanih reakcij. Ni bilo nobene resne z infuzijo povezane reakcije, dva preiskovanca v preskušanju REACH pa sta imela anafilaktično reakcijo, ki ni bila resna.

Imunogenost

Protitelesa na infliksimab so ugotovili pri 3 pediatričnih bolnikih (2,9 %).

Okužbe

V preskušanju REACH so o okužbah poročali pri 56,3 % randomiziranih preiskovancih, zdravljenih z infliksimabom. O okužbah so pogosteje poročali pri tistih preiskovancih, ki so prejemali infuzije na vsakih 8 tednov, kot pa pri tistih, ki so jih prejemali na vsakih 12 tednov (73,6 % prvih in 38,0 % drugih). O resnih okužbah so poročali pri 3 preiskovancih iz skupine, ki je infuzije za vzdrževalno zdravljenje prejemala na vsakih 8 tednov, in pri 4 preiskovancih iz skupine, ki je te infuzije prejemala na vsakih 12 tednov. Najpogosteje prijavljene okužbe so bile okužbe zgornjih dihal in faringitis, medtem ko je bila najpogosteje prijavljena resna okužba absces. Poročali so tudi o treh primerih pljučnice (v enem primeru je šlo za resno pljučnico) in dveh primerih herpes zostra (noben od njiju ni bil resen).

Pediatrični bolniki z ulceroznim kolitisom

Neželeni učinki, o katerih so poročali v preskušanju pri pediatričnih bolnikih z ulceroznim kolitisom (C0168T72), so bili večinoma v skladu z neželenimi učinki, o katerih so poročali v študijah pri odraslih bolnikih z ulceroznim kolitisom (ACT 1 in ACT 2). V preskušanju C0168T72 so bili najpogostejši neželeni učinki okužba zgornjih dihal, faringitis, bolečine v trebuhu, zvišana telesna temperatura in glavobol. Najpogostejši neželeni učinek je bil poslabšanje ulceroznega kolitisa, pogostnost katerega je bila večja pri bolnikih, ki so zdravilo prejemali na 12 tednov, kot pri bolnikih, ki so zdravilo prejemali na 8 tednov.

Z infuzijo povezane reakcije

Skupaj se je ena ali več z infuzijo povezanih reakcij pojavilo pri 8 (13,3 %) od 60 zdravljenih bolnikov, in sicer pri 4 od 22 (18,2 %) v skupini, ki je dobivala vzdrževalno zdravljenje na 8 tednov, in pri 3 od 23 (13,0 %) v skupini, ki je dobivala vzdrževalno zdravljenje na 12 tednov. Resnih z infuzijo povezanih reakcij ni bilo. Vse z infuzijo povezane reakcije so bile blage ali zmerne.

Imunogenost

Protitelesa proti infliksimabu so v obdobju do konca 54. tedna ugotovili pri 4 (7,7 %) bolnikih.

Okužbe

O okužbah so v preskušanju C0168T72 poročali pri 31 (51,7 %) od 60 zdravljenih bolnikov in 22 (36,7 %) jih je potrebovalo peroralno ali parenteralno protimikrobno zdravljenje. Delež bolnikov z okužbami je bil v preskušanju C0168T72 podoben kot v študiji Crohnove bolezni pri pediatričnih bolnikih (REACH), a večji od deleža v študijah ulceroznega kolitisa pri odraslih bolnikih (ACT 1 in ACT 2). Celotna incidenca okužb v preskušanju C0168T72 je bila 13/22 (59 %) v skupini, ki je dobivala vzdrževalno zdravljenje na 8 tednov, in 14/23 (60,9 %) v skupini, ki je dobivala vzdrževalno zdravljenje na 12 tednov. Okužba zgornjih dihal (7/60 [12 %]) in faringitis (5/60 [8 %]) sta bili najpogosteje zabeleženi okužbi dihal. O resnih okužbah so poročali pri 12 % (7/60) vseh zdravljenih bolnikov.

V tej študiji je bilo več bolnikov v starostni skupini od 12 do 17 let (45/60 [75,0 %]) kot v starostni skupini od 6 do 11 let 15/60 [25,0 %]). Število bolnikov v vsaki podskupini je sicer premajhno, da bi dopuščalo dokončne sklepe o vplivu starosti na varnost zdravljenja, vendar pa sta bila deleža bolnikov z resnimi neželenimi učinki in s prekinitvijo zdravljenja zaradi neželenih učinkov v mlajši starostni skupini večja kot v starejši. V mlajši starostni skupini je bil večji tudi delež bolnikov z okužbami, toda kar zadeva resne okužbe, sta bila deleža v obeh starostnih skupinah podobna. Celotni delež neželenih učinkov in z infuzijo povezanih reakcij je bil v starostni skupini od 6 do 11 let podoben kot v starostni skupini od 12 do 17 let.

Izkušnje iz obdobja trženja

Med spontano poročanimi resnimi neželenimi učinki v okviru izkušenj z uporabo infliksimaba iz obdobja trženja pri pediatričnih bolnikih so bili tudi malignomi, vključno s T-celičnimi limfomi jeter

in vranice, prehodno nenormalni izvidi jetrnih encimov, lupusu podobni sindromi in pozitivni izvidi na avtoprotitelesa (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Dodatne informacije za posebne skupine bolnikov

Starejši

V kliničnih študijah revmatoidnega artritisa je bila pri bolnikih, ki so se zdravili z infliksimabom in metotreksatom ter so bili stari 65 let ali več, incidenca resnih okužb večja (11,3 %) kot pri tistih, ki so bili mlajši od 65 let (4,6 %). Pri bolnikih, zdravljenih samo z metotreksatom in starih 65 let ali več, je bila incidenca resnih okužb 5,2 % v primerjavi z 2,7 % pri mlajših od 65 let (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Ni poročil o primerih prevelikega odmerjanja. Uporabljeni so bili enkratni odmerki infliksimaba do 20 mg/kg in ti niso povzročili toksičnih učinkov.