Ketokonazol Esteve 200 mg tablete

Zdravilo Ketokonazol Esteve je indicirano za zdravljenje endogenega Cushingovega sindroma pri odraslih in mladostnikih, starejših od 12 let.

Zdravljenje morajo uvesti in nadzorovati zdravniki z izkušnjami z endokrinologijo ali interno medicino, ki imajo na voljo ustrezno opremo za spremljanje biokemičnih odzivov, saj je treba odmerek prilagoditi glede na bolnikovo terapevtsko potrebo, ki temelji na normalizaciji ravni kortizola.

Odmerjanje

Uvajanje

Priporočeni začetni odmerek pri odraslih in mladostnikih je 400–600 mg/dan peroralno v dveh ali treh ločenih

odmerkih. Ta odmerek je mogoče hitro povečati na 800–1200 mg/dan v dveh ali treh ločenih odmerkih.

Na začetku zdravljenja je treba vsakih nekaj dni/tednov preverjati 24-urno raven prostega kortizola v urinu.

Prilagajanje odmerjanja

Dnevni odmerek ketokonazola je treba redno prilagajati glede na posameznega bolnika, pri čemer mora biti cilj normalizacija ravni prostega kortizola v urinu in/ali kortizola v plazmi.

• Odmerek lahko vsakih 7 do 28 dni povečate za 200 mg/dan, če so ravni prostega kortizola v urinu

  in/ali kortizola v plazmi nad normalnimi vrednostmi in bolnik odmerek prenaša.

• Za ponovno vzpostavitev normalnih ravni kortizola bo morda potreben vzdrževalni odmerek od 400 mg/dan do največjega odmerka 1200 mg/dan peroralno, ki se vzame v 2 do 3 ločenih odmerkih. V večini publikacij je bil vzdrževalni odmerek od 600 mg/dan do 800 mg/dan.

• Ko se doseže učinkoviti odmerek ketokonazola, se lahko spremljanje ravni prostega kortizola v urinu

  in/ali kortizola v plazmi opravlja vsake 3 do 6 mesecev (glejte poglavje 4.4).

• Če pride do adrenalne insuficience, je treba glede na resnost dogodka odmerek ketokonazola zmanjšati za vsaj 200 mg/dan ali zdravljenje začasno prekiniti in/ali dodati zdravljenje s kortikosteroidi, dokler dogodek ne izzveni. Potem se lahko ketokonazol ponovno uvede z manjšim odmerkom (glejte poglavje 4.4).

• Zdravljenje s ketokonazolom se lahko prekine takoj, brez postopnega zmanjševanja odmerka, kadar je

  želena sprememba oblike zdravljenja (npr. kirurški poseg).

  Spremljanje delovanja jeter

  Pred začetkom zdravljenja je obvezno:

  • izmeriti jetrne encime (AST, ALT, gama-GT ter alkalno fosfatazo) in bilirubin;

  • bolnike obvestiti o tveganju hepatotoksičnosti, vključno s prekinitvijo zdravljenja in takojšnjem posvetu z zdravnikom, če se ne počutijo dobro ali se pojavijo simptomi, kot so anoreksija, navzea, bruhanje, utrujenost, zlatenica, bolečina v trebuhu ali temen urin.Če se pojavijo taki simptomi, je treba zdravljenje takoj prekiniti in opraviti preiskave delovanja jeter.

    Zaradi znane hepatotoksičnosti ketokonazola se zdravljenje ne sme uvesti pri bolnikih z ravnmi jetrnih

    encimov, ki so višje od dvakratne zgornje meje normalnih vrednosti (glejte poglavje 4.3).

    Med zdravljenjem:

  • opravljati je treba skrbno klinično spremljanje;

  • redno je treba izvajati meritve jetrnih encimov (AST, ALT, gama GT ter alkalne fosfataze) in bilirubina:

    • enkrat tedensko prvi mesec po uvedbi zdravljenja,

    • potem enkrat mesečno 6 mesecev,

    • enkrat tedensko en mesec, kadar se poveča odmerek.

  Če se pojavi povečanje vrednosti jetrnih encimov, ki je manjše od trikratne zgornje meje normalnih vrednosti, je treba izvajati pogostejše preiskave delovanja jeter, dnevni odmerek pa je treba zmanjšati za vsaj 200 mg.

  Če je povečanje vrednosti jetrnih encimov večje od trikratne zgornje meje normalnih vrednosti, je treba uporabo ketokonazola takoj prekiniti in se ne sme ponovno uvesti, saj obstaja tveganje resne jetrne toksičnosti.Če se razvijejo klinični simptomi hepatitisa, je treba uporabo ketokonazola takoj prekiniti.

  Pri dolgotrajnem zdravljenju (daljšem od 6 mesecev):

  Čeprav so hepatotoksičnost navadno opazili na začetku zdravljenja in v prvih šestih mesecih zdravljenja, je treba spremljanje jetrnih encimov opravljati skladno z zdravstvenimi merili. Če po prvih šestih mesecih zdravljenja povečate odmerek, je treba kot previdnostni ukrep jetrne encime en mesec ponovno spremljati enkrat tedensko.

  Režimi odmerjanja za vzdrževalno zdravljenje

  Poznejše vzdrževalno zdravljenje se lahko izvaja na enega izmed dveh načinov:

• Režim samo zaviranja: vzdrževalni odmerek ketokonazola lahko ostane enak, kot je opisano zgoraj.

• Režim zaviranja in nadomeščanja: vzdrževalni odmerek ketokonazola je treba nadalje povečati za

200 mg in dodati sočasno nadomestno zdravljenje s kortikosteroidi (glejte poglavje 4.4).

Posebne populacije

Starejši bolniki

Podatki o uporabi ketokonazola pri bolnikih, starejših od 65 let, so omejeni, vendar ni dokazov, da bi bilo treba pri teh bolnikih odmerek prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Ledvična okvara

Čeprav so podatki omejeni, se farmakokinetika ketokonazola znatno ne razlikuje med bolniki z ledvično odpovedjo in zdravimi preizkušanci, zato se pri tej populaciji ne priporoča posebno prilagajanje odmerka.

Jetrna okvara

Ketokonazol je kontraindiciran pri bolnikih z akutno ali kronično jetrno okvaro (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.3). Zdravljenja ni dovoljeno uvesti pri bolnikih z ravnmi jetrnih encimov nad 2-kratno zgornjo mejo od normalne vrednosti.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Ketokonazol Esteve pri otrocih, mlajših od 12 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Način uporabe

peroralna uporaba

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;

• preobčutljivost na kateri koli imidazolni antimikotik;

• akutna ali kronična jetrna bolezen in/ali ravni jetrnih encimov pred zdravljenjem, višje od dvakratne

  zgornje meje normalnih vrednosti (glejte poglavji 4.2 in 4.4);

• nosečnost (glejte poglavje 4.6);

• dojenje (glejte poglavje 4.6);

• kongenitalno ali dokumentirano pridobljeno podaljšanje intervala QTc;

• sočasno zdravljenje s katerim koli od naslednjih zdravil, ki lahko povzročajo interakcije in posledično morebitno smrtno nevarne neželene učinke (glejte poglavje 4.5):

  • zaviralci reduktaze HMG-CoA, ki jih presnavlja CYP3A4 (npr. simvastatin, atorvastatin in

    lovastatin), zaradi povečanega tveganja mišičnoskeletne toksičnosti, vključno z rabdomiolizo,

  • eplerenon zaradi povečanega tveganja hiperkaliemije in hipotenzije,

  • učinkovine, katerih koncentracija v plazmi se lahko poveča in ki imajo potencial za podaljšanje intervala QT: metadon, dizopiramid, kinidin, dronedaron, pimozid, sertindol, sakvinavir (sakvinavir/ritonavir 1000/100 mg dvakrat na dan), ranolazin, mizolastin, halofantrin,

  • dabigatran zaradi povečanega tveganja krvavitve,

  • triazolam, peroralni midazolam in alprazolam zaradi potenciala za podaljšano ali povečano

    sedacijo ter respiratorno depresijo,

  • alkaloidi ergot (npr. dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin in metilergometrin (metilergonovin)) zaradi povečanega tveganja ergotizma in drugih resnih vazospastističnih neželenih učinkov,

  • lurasidon,

  • kvetiapin zaradi povečanega tveganja toksičnosti,

  • telitromicin in klaritromicin pri bolnikih s hudo ledvično okvaro zaradi povečanega tveganja hepatotoksičnosti in podaljšanja intervala QT,

  • felodipin, nizoldipin zaradi povečanega tveganja edema in kongestivnega srčnega popuščanja,

  • kolhicin pri bolnikih z ledvično okvaro zaradi povečanega tveganja hudih neželenih učinkov,

  • irinotekan zaradi spremembe presnove tega zdravila,

  • everolimus, sirolimus (imenovan tudi rapamicin) zaradi povečanja koncentracij teh zdravil v plazmi,

  • vardenafil pri moških, starejših od 75 let, zaradi povečanega tveganja neželenih učinkov,

  • paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) zaradi povečanega tveganja neželenih učinkov

  • fesoterodin in solifenacin pri bolnikih z ledvično okvaro,

  • tolvaptan, ki se uporablja za specifično bolezen, imenovano »sindrom neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona«.

    Zgornji seznam morda ne vsebuje vseh snovi, ki bi lahko medsebojno delovale s ketokonazolom in povzročile morebitne smrtno nevarne reakcije.

Spremljanje delovanja jeter

Pri vseh bolnikih, ki prejemajo ketokonazol, je treba spremljati jetrne encime. Zaradi tveganja resne jetrne

toksičnosti je potrebno pozorno spremljanje bolnikov (glejte poglavje 4.2).

Spremljanje delovanja nadledvične žleze

Delovanje nadledvične žleze je treba redno spremljati, saj se lahko med zdravljenjem pri pogojih relativnega pomanjkanja kortizola pojavi adrenalna insuficienca, ki je posledica povečane potrebe po glukokortikoidih (npr. pri stresu, kirurškem posegu ali okužbi) in/ali čezmernega zdravljenja s ketokonazolom (pri bolnikih, zdravljenih z režimom samo zaviranja) ali nezadostnega nadomestnega zdravljenja z glukokortikoidi (pri bolnikih, zdravljenih z režimom zaviranja in nadomeščanja).Največ en teden po uvedbi zdravljenja s ketokonazolom je treba preveriti ravni kortizola v serumu ali plazmi in/ali slini in/ali prostega kortizola v urinu, potem pa jih redno spremljati. Ko se ravni prostega kortizola v urinu/kortizola v serumu/plazmi normalizirajo ali se približajo ciljni vrednosti in se vzpostavi učinkoviti odmerek ketokonazola, se lahko spremljanje opravlja vsake 3 do 6 mesecev (za prilagajanje odmerka v primeru adrenalne insuficience glejte poglavje 4.2).

Vse bolnike je treba spremljati in jih obvestiti o znakih ter simptomih, povezanih s hipokortizolizmom (npr. šibkost, utrujenost, anoreksija, navzea, bruhanje, izguba telesne mase, hipotenzija, hiponatriemija, hiperkaliemija in/ali hipoglikemija).

Če klinični simptomi kažejo na adrenalno insuficienco, je treba izmeriti ravni kortizola, ketokonazol začasno prekiniti ali zmanjšati njegov odmerek in po potrebi uvesti nadomestno zdravljenje s kortikosteroidi. Potem se lahko ketokonazol ponovno uvede z manjšim odmerkom (glejte poglavje 4.2).

Režim zaviranja in nadomeščanja

Bolnike, ki se zdravijo z režimom zaviranja in nadomeščanja, je treba naučiti, kako prilagajati odmerek nadomestnega zdravljenja z glukokortikoidi, kadar so pod stresom (glejte poglavje 4.2). Poleg tega morajo prejeti kartico za nujne primere in komplet z glukokortikoidom za nujne primere.

Spremljanje intervala QTc

Priporočljivo je spremljanje učinka na interval QTc. EKG je treba opraviti:

• pred začetkom uporabe ketokonazola;

• v roku enega tedna po začetku zdravljenja;

• potem pa kot je klinično indicirano.

Če se sočasno uporablja zdravilo, za katerega je znano, da podaljša interval QTc (glejte poglavje 4.5), je

priporočeno spremljanje EKG.

Kontracepcija

Ženskam je treba dati izčrpne informacije o preprečevanju nosečnosti. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito metodo kontracepcije (glejte poglavje 4.6).

Zmanjšana želodčna kislost

Če je kislost želodca zmanjšana, je absorpcija poslabšana. Zdravila za nevtralizacijo kisline (npr. aluminijev hidroksid) se ne smejo uporabiti vsaj 2 uri po zaužitju ketokonazola. Pri bolnikih z aklorhidrijo, kot so nekateri bolniki z AIDS-om in bolniki, ki jemljejo zaviralce izločanja kisline (npr. H2-antagoniste, zaviralce protonske črpalke), je priporočljivo dajanje ketokonazola skupaj s kislo pijačo, npr. coca-cola, pomarančni sok.

Če se sočasnim zdravilom dodajo ali ukinejo zaviralci izločanja kisline, je treba odmerek ketokonazola

prilagoditi glede na ravni kortizola. Morebitno medsebojno delovanje z zdravili

Ketokonazol ima velik potencial za klinično pomembne interakcije med zdravili.

Ketokonazol se večinoma presnavlja prek CYP3A4. Sočasna uporaba močnih induktorjev encima CYP3A4 lahko zmanjša biološko uporabnost ketokonazola. Pri uvedbi zdravljenja s ketokonazolom je treba pregledati sočasno uporabljena zdravila, saj je ketokonazol znan močan zaviralec CYP3A4. Za priporočila glede sočasnega dajanja z močnimi zaviralci CYP3A4 je treba preveriti povzetke glavnih značilnosti sočasno uporabljenih zdravil.

Ketokonazol je močan zaviralec CYP3A4: zaviranje CYP3A4, ki ga povzroča ketokonazol, lahko poveča bolnikovo izpostavljenost številnim zdravilom, ki se presnavljajo s tem encimskim sistemom (glejte poglavje 4.5).

Ketokonazol je prav tako močan zaviralec P-gp: zaviranje P-gp, ki ga povzroča ketokonazol, lahko poveča bolnikovo izpostavljenost zdravilom, ki so substrati P-gp (glejte poglavje 4.5).

Zdravila, ki se presnavljajo prek CYP3A4, in/ali substrati P-gp, za katere je znano, da podaljšajo interval QT, so lahko kontraindicirani ali odsvetovani, kar je odvisno od opaženega ali pričakovanega učinka s ketokonazolom (tj. povzročijo povečanje koncentracije v plazmi, AUC, Cmaks pri zdravilih) ter znanih terapevtskih mej pri zdravilih. Nekatere kombinacije lahko povzročijo povečano tveganje ventrikularnih aritmij, vključno s torsade de pointes, morebitno smrtno aritmijo (glejte preglednico 1, Medsebojno delovanje in priporočila za sočasno uporabo, poglavje 4.5).

Uporaba hepatotoksičnih zdravil

Sočasna uporaba ketokonazola in drugih zdravil, za katere je znano, da imajo morebitni hepatotoksični učinek (npr. paracetamol), ni priporočljiva, saj lahko ta kombinacija povzroči povečano tveganje jetrne poškodbe.

Uporaba s pasireotidom

Sočasna uporaba ketokonazola in pasireotida ni priporočljiva, saj lahko ta kombinacija pri bolnikih z znanimi motnjami srčnega ritma podaljša interval QT (glejte poglavje 4.5).

Sočasne vnetne/avtoimunske motnje

Po remisiji Cushingovega sindroma, vključno po zdravljenju s ketokonazolom, so opazili poslabšanje ali razvoj vnetnih/avtoimunskih motenj. Po normalizaciji ravni kortizola med jemanjem ketokonazola je treba bolnike s Cushingovim sindromom in sočasnimi vnetnimi/avtoimunskimi motnjami nadzorovati.

Alkohol

Bolnikom je treba svetovati, naj med zdravljenjem ne uživajo alkohola (glejte poglavje 4.5).

Opozorila glede pomožnih snovi

To zdravilo vsebuje laktozo.

Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega

zdravila.

Sočasno zdravljenje z zdravili, ki so kontraindicirana med zdravljenjem s ketokonazolom, in lahko povzročijo morebitno smrtno nevarne neželene učinke:

• zaviralci reduktaze HMG-CoA, ki jih presnavlja CYP3A4 (npr. simvastatin, atorvastatin in lovastatin),

  zaradi povečanega tveganja mišičnoskeletne toksičnosti, vključno z rabdomiolizo,

• eplerenon zaradi povečanega tveganja hiperkaliemije in hipotenzije,

• učinkovine, katerih koncentracija v plazmi se lahko poveča in ki imajo potencial za podaljšanje intervala QT: metadon, dizopiramid, kinidin, dronedaron, pimozid, sertindol, sakvinavir (sakvinavir/ritonavir 1000/100 mg dvakrat na dan), ranolazin, mizolastin, halofantrin,

• dabigatran zaradi povečanega tveganja krvavitve,

• triazolam, peroralni midazolam in alprazolam zaradi potenciala za podaljšano ali povečano sedacijo ter

  respiratorno depresijo,

• alkaloidi ergot (npr. dihidroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin in metilergometrin (metilergonovin)) zaradi povečanega tveganja ergotizma in drugih resnih vazospastističnih neželenih učinkov,

• lurasidon,

• kvetiapin zaradi povečanega tveganja toksičnosti,

• telitromicin in klaritromicin pri bolnikih s hudo ledvično okvaro zaradi povečanega tveganja hepatotoksičnosti in podaljšanja intervala QT,

• felodipin, nizoldipin zaradi povečanega tveganja edema in kongestivnega srčnega popuščanja,

• kolhicin pri bolnikih z ledvično okvaro zaradi povečanega tveganja hudih neželenih učinkov,

• irinotekan zaradi spremembe presnove tega zdravila,

• everolimus, sirolimus (imenovan tudi rapamicin) zaradi povečanja koncentracij teh zdravil v plazmi,

• vardenafil pri moških, starejših od 75 let, zaradi povečanega tveganja neželenih učinkov,

• paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) zaradi povečanega tveganja neželenih učinkov,

• fesoterodin in solifenacin pri bolnikih z ledvično okvaro,

• tolvaptan, ki se uporablja za specifično bolezen, imenovano »sindrom neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona«.

Zgornji seznam morda ne vsebuje vseh snovi, ki bi lahko medsebojno delovale s ketokonazolom in povzročile morebitne smrtno nevarne reakcije.

Zdravila, ki vplivajo na absorpcijo ketokonazola

Zdravila, ki vplivajo na želodčno kislost, poslabšajo absorpcijo ketokonazola (glejte poglavje 4.4).

Učinki drugih zdravil na presnovo ketokonazola

Ketokonazol se večinoma presnavlja prek citokroma CYP3A4.

Zdravila, ki inducirajo encime, kot so rifampicin, rifabutin, karbamazepin, isoniazid, nevirapin, mitotan in fenitoin, lahko pomembno zmanjšajo biološko uporabnost ketokonazola. Uporaba ketokonazola z močnimi induktorji encimov ni priporočljiva.

Močni zaviralci CYP3A4 (npr. protivirusna zdravila, kot so ritonavir, z ritonavirjem okrepljeni darunavir in z ritonavirjem okrepljeni fosamprenavir) lahko povečajo biološko uporabnost ketokonazola, zato je treba ta zdravila uporabljati previdno, kadar se dajejo sočasno s ketokonazolom, pri bolnikih pa je treba skrbno spremljati znake ter simptome adrenalne insuficience. Skladno s tem je treba prilagoditi odmerek ketokonazola.

Učinki ketokonazola na presnovo drugih zdravil

• Ketokonazol je močan zaviralec CYP3A4 in lahko zavira presnovo zdravil, ki se presnavljajo s tem encimom. To lahko poveča in/ali podaljša njihove učinke, vključno z neželenimi učinki.

• Podatki in vitro kažejo, da je ketokonazol zaviralec CYP1A2, encimov CYP 2A6 in 2E1 pa ne zavira pomembno. Zaviranja CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 in 2D6 zaradi ketokonazola pri klinično pomembnih koncentracijah ni mogoče izključiti.

• Ketokonazol lahko zavira transport zdravil prek P-gp, kar lahko poveča koncentracijo teh zdravil v plazmi.

• Ketokonazol je v študijah in vitro zaviral BCRP (protein odpornosti proti raku dojke; Breast Cancer Resistance Protein). Podatki o zaviranju kažejo, da na sistemski ravni pri zelo velikih koncentracijah ketokonazola tveganja za medsebojno delovanje s substrati BCRP ni mogoče izključiti. Vendar je lahko ketokonazol v klinično pomembnih koncentracijah zaviralec BCRP na črevesni ravni. Glede na hitro absorpcijo ketokonazola je treba uporabo substratov BCRP prestaviti na 2 uri po zaužitju ketokonazola.

Preglednica 1: Medsebojno delovanje in priporočila za sočasno uporabo

Interakcije med ketokonazolom in drugimi zdravili so navedene v spodnji preglednici (povečanje je označeno kot »↑«, zmanjšanje kot »↓«, odsotnost spremembe pa kot »↔«). Stopnje spodaj navedenih interakcij niso absolutne vrednosti in so lahko odvisne od odmerka ketokonazola, tj. o mnogih rezultatih so poročali po odmerku ketokonazola 200 mg, zato se lahko pri večjem odmerku in/ali krajšem presledku odmerjanja pričakuje močnejša interakcija. Spodnji seznam morda ne vsebuje vseh interakcij med ketokonazolom in drugimi zdravili.

* Rosuvastatin ni substrat CYP 3A4. Ketokonazol ni spremenil farmakokinetike rosuvastatina, zato ni verjetno, da bo sočasna uporaba ketokonazola in rosuvastatina povečala tveganje toksičnosti rosuvastatina. Drugi statini, ki niso substrati CYP3A4 (pravastatin in fluvastatin), se lahko uporabljajo sočasno s ketokonazolom.

Druge interakcije

Kadar se je ketokonazol dajal sočasno z alkoholom, so poročali o izjemnih primerih disulfiramu podobnih reakcij, za katere so značilni zardevanje, izpuščaj, periferni edem, navzea in glavobol. Vsi simptomi so popolnoma izginili v nekaj urah.

Sočasna uporaba ketokonazola in pasireotida ni priporočljiva, saj lahko ta kombinacija pri bolnikih z znanimi motnjami srčnega ritma podaljša interval QT.

Ni dokazov o medsebojnem delovanju ketokonazola in drugih zaviralcev steroidogeneze (tj. metirapona).

Nosečnost

Podatkov o uporabi ketokonazola pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Predklinični podatki kažejo, da ketokonazol prehaja skozi posteljico in je teratogen. Ketokonazol je kontraindiciran med nosečnostjo in se ne sme uporabljati pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcijske metode (glejte poglavje 4.3).

Dojenje

Ker se ketokonazol izloča v mleko, matere med zdravljenjem z zdravilom Ketokonazol Esteve ne smejo dojiti (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Študije na živalih so pokazale učinke na moške in ženske parametre razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Ketokonazol ima zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti na morebitno omotico in somnolenco (glejte poglavje 4.8) in jim svetovati, naj ne vozijo ali upravljajo strojev, če se pojavi kateri koli od teh simptomov.

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki so adrenalna insuficienca, navzea, bruhanje, bolečina v trebuhu, diareja, pruritus, izpuščaj in povišane ravni jetrnih encimov.

Najresnejši neželeni učinek je hepatotoksičnost, predvsem akutna hepatocelularna toksičnost, vendar se lahko kaže tudi s holestatsko poškodbo ali toksičnostjo mešanega vzorca. Med zdravljenjem je treba redno spremljati ravni AST, ALT, gama-GT, bilirubina in alkalne fosfataze (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Preglednica z neželenimi učinki

Varnost ketokonazola so ocenili na podlagi objavljene literature in uporabe ketokonazola kot antimikotika.

Spodaj navedeni neželeni učinki v preglednici 2 so razvrščeni glede na organske sisteme. Pogostnost je opredeljena na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do

< 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10,000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih

podatkov).

V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 2: Incidenca neželenih učinkov in pomembnih laboratorijskih abnormalnosti, o katerih so pri odraslih in mladostnikih poročali v literaturi

Opis izbranih neželenih učinkov

Hepatotoksičnost

Resna jetrna toksičnost, ki jo povzroča zdravljenje s ketokonazolom, je redka (1/15.000). Akutno hepatocelularno poškodbo so opazili predvsem v obliki holestatske poškodbe ali toksičnosti z mešanim vzorcem. O smrtnih primerih so poročali predvsem, kadar se je zdravljenje nadaljevalo kljub povišanju ravni jetrnih encimov. Povišanje ravni jetrnih encimov (≤ 5N in > 5N), ki se je večinoma pojavilo v prvih 6 mesecih zdravljenja, so opazili pri ~13,5 % oziroma ~2,5 % bolnikov. Ravni jetrnih encimov so se vrnile na normalne v 2 do 12 tednih po zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja s ketokonazolom. Hepatotoksičnost kot kaže ni odvisna od odmerka. Pred uvedbo zdravljenja s ketokonazolom je treba upoštevati vse morebitne s hepatotoksičnostjo povezane dejavnike in odkriti nenormalne ravni jetrnih encimov. Ketokonazol se ne sme uporabiti, če so ravni jetrnih encimov višje od dvakratne zgornje meje normalnih vrednosti ali v kombinaciji z drugimi hepatotoksičnimi zdravili. V prvem mesecu zdravljenja je treba jetrne encime spremljati enkrat na teden, potem pa 6 mesecev enkrat na mesec. Če se ugotovi povišanje ravni jetrnih encimov, ki je manjše od trikratne zgornje meje normalnih vrednosti, je treba izvajati skrbnejše spremljanje delovanja jeter, dnevni odmerek pa zmanjšati za vsaj 200 mg. Če se ravni jetrnih encimov zvišajo na več kot trikratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, je treba jemanje ketokonazola takoj prekiniti in ga ni dovoljeno ponovno uvesti zaradi tveganja resne jetrne toksičnosti.

Adrenalna insuficienca

Adrenalna insuficienca se lahko pojavi pri bolnikih, ki prejemajo ketokonazol brez nadomeščanja kortikosteroidov (režim samo z zaviranjem) ali pri katerih je nadomestno zdravljenje z glukokortikoidi nezadostno (režim z zaviranjem in nadomeščanjem). Bolnike spremljajte in jih poučite o znakih ter simptomih, povezanih s hipokortizolizmom (npr. šibkost, utrujenost, anoreksija, navzea, bruhanje, hipotenzija, hiperkaliemija, hiponatriemija, hiperkaliemija ali hipoglikemija). Adrenalno insuficienco je mogoče ugotoviti z rednimi kliničnimi ocenami in spremljanjem ravni kortizola v plazmi/serumu ali slini. Če pride do adrenalne insuficience, je treba uporabo zdravila Ketokonazol Esteve začasno prekiniti ali zmanjšati njegov odmerek in po potrebi dodati nadomestno zdravljenje s kortikosteroidi.

Pediatrična populacija

Pri mladostnikih je lahko pogostnost hepatotoksičnosti večja kot pri odraslih. V literaturi se je pri dveh od 24 pediatričnih bolnikov, zdravljenih s ketokonazolom, razvila huda hepatotoksičnost. Pri 14-letni deklici, ki se je zaradi Cushingovega sindroma zdravila z 200 mg ketokonazola dvakrat na dan, so se pojavili zlatenica, povišana telesna temperatura, anoreksija, navzea in bruhanje. Uporabo ketokonazola so prekinili, vendar se je njeno stanje hitro slabšalo in je umrla. Pri 17-letni deklici, ki se je zaradi adrenalnega karcinoma z jetrno metastazo zdravila z 1200 mg ketokonazola/dan, so po 22 dneh ugotovili spremenjene vrednosti preiskav delovanja jeter. Po prekinitvi ketokonazola so se ravni jetrnih encimov v 3 tednih vrnile na normalne (poglavje 5.1).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Za ketokonazol ni znanega antidota. Največji odmerek, ki se je uporabil za zdravljenje Cushingovega sindroma, je bil 1600 mg/dan.

Zdravljenje nenamernega prevelikega odmerjanja vključuje podporne ukrepe. V prvi uri po zaužitju se lahko opravi izpiranje želodca. Uporabi se lahko medicinsko oglje, če je primerno.

Če znaki kažejo na adrenalno insuficienco, je treba poleg splošnih ukrepov za izločanje zdravila in zmanjšanje absorpcije takoj uporabiti tudi 100-miligramski odmerek hidrokortizona skupaj z infundiranjem fiziološke raztopine ter glukoze. Potrebno bo pozorno spremljanje: nekaj dni je treba spremljati krvni tlak ter ravnovesje tekočine in elektrolitov.