CIRCADIN 2 mg tablete s podaljšanim sproščanjem
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- △
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - CIRCADIN 2 mg
Zdravilo Circadin se uporablja kot monoterapija za kratkotrajno zdravljenje primarne nespečnosti, za katero je značilna slaba kakovost spanca pri bolnikih, starih 55 ali več let.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 2 mg enkrat dnevno, 1-2 uri pred spanjem in po hrani. S tem odmerkom se lahko nadaljuje do trinajst tednov.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Circadin pri otrocih, starih 0 do 18 let, še nista bili dokazani.
Pri tej populaciji je morda primernejša uporaba drugih farmacevtskih oblik/jakosti. Podatki, ki so trenutno na voljo, so opisani v poglavju 5.1.
Ledvična okvara
Učinkov ledvične okvare katere koli stopnje na farmakokinetiko melatonina niso raziskovali. Pri dajanju melatonina takim bolnikom je potrebna previdnost.
Jetrna okvara
Izkušenj z uporabo zdravila Circadin pri bolnikih z okvaro jeter ni. Objavljeni podatki kažejo na znatno povišane ravni endogenega melatonina podnevi zaradi zmanjšanega očistka pri bolnikih z okvaro jeter. Zato uporaba zdravila Circadin pri bolnikih z okvaro jeter ni priporočljiva.
Način uporabe
Peroralna uporaba. Tablete je treba pogoltniti cele, da se ohrani njihovo podaljšano sproščanje. Ne sme se jih drobiti ali žvečiti zaradi lažjega požiranja.
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Zdravilo Circadin lahko povzroči zaspanost. Zato je treba zdravilo jemati previdno, če so učinki zaspanosti povezani s tveganjem za varnost.
V zvezi z uporabo zdravila Circadin pri posameznikih z avtoimunimi boleznimi ni kliničnih podatkov. Zato se uporaba zdravila Circadin pri bolnikih z avtoimunimi boleznimi ne priporoča.
Zdravilo Circadin vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Farmakokinetične interakcije
-
Opazili so, da melatonin inducira CYP3A in vitro pri koncentracijah, višjih kot so terapevtske. Klinični pomen te ugotovitve ni znan. Če se indukcija pojavi, lahko to privede do znižane plazemske koncentracije zdravil, ki se dajejo sočasno.
-
Melatonin ne inducira CYP1A encimov in vitro pri koncentracijah, višjih kot so terapevtske. Zato je manj verjetno, da so interakcije med melatoninom in drugimi zdravilnimi učinkovinami, kot posledica učinkovanja melatonina na CYP1A encime, pomembne.
-
Melatonin v glavnem presnavljajo CYP1A encimi. Zato so možne interakcije med melatoninom in drugimi zdravilnimi učinkovinami, kot posledica njihovega učinka na encime CYP1A.
-
Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki se zdravijo s fluvoksaminom, ki povišuje ravni melatonina (za 17-krat višji AUC in 12-krat višji serum Cmax) z zaviranjem njegove presnove preko izocimov jetrnega citokroma P450 (CYP) CYP1A2 in CYP2C19. Izogibajte se tej kombinaciji.
-
Pri bolnikih, ki se zdravijo s 5- ali 8-metoksipsoralenom (5 in 8-MOP) je potrebna previdnost, saj dviguje ravni melatonina z zaviranjem njegove presnove.
-
Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki se zdravijo s cimetidinom, zaviralcem CYP2D, ki povečuje ravni melatonina v plazmi z zaviranjem njegove presnove.
-
Kajenje cigaret lahko zniža ravni melatonina zaradi indukcije CYP1A2.
-
Previdnost je potrebna pri bolnikih, ki jemljejo estrogen (npr. kontracepcijska sredstva ali nadomestno hormonsko terapijo), saj ta zvišuje raven melatonina z zaviranjem njegove presnove s CYP1A1 in CYP1A2.
-
Zaviralci CYP1A2, kot so kinoloni, lahko povzročijo povečano izpostavljenost melatoninu.
-
Snovi, ki inducirajo CYP1A2, kot sta karbamazepin in rifampicin, lahko povzročijo znižane koncentracije melatonina v plazmi.
-
V literaturi so na voljo številni podatki glede učinkov adrenergičnih agonistov/antagonistov, opiatnih agonistov/antagonistov, zdravil proti depresiji, zaviralcih prostaglandina, benzodiazepinih, triptofanu in alkoholu na endogeno izločanje melatonina. Niso preučevali ali te zdravilne učinkovine vplivajo na dinamične ali kinetične učinke zdravila Circadin ali obratno.
Farmakodinamične interakcije:
-
Z zdravilom Circadin naj ne bi uživali alkohola, saj slednji zmanjša učinkovitost zdravila Circadin na spanje.
-
Zdravilo Circadin lahko poveča pomirjevalne lastnosti benzodiazepinskih in
ne-benzodiazepinskih hipnotikov kot so zaleplon, zolpidem in zopiklon. V kliničnem preskušanju so se pokazali jasni znaki prehodnih farmakodinamičnih interakcij med zdravilom Circadin in zolpidemom eno uro po hkratnem dajanju. Hkratno dajanje je vplivalo na poslabšanje pozornosti, spominskih funkcij in koordinacije v primerjavi z dajanjem samega zolpidema.
-
V študijah so zdravilo Circadin dajali hkrati s tioridazinom in imipraminom, zdravilnima učinkovinama, ki vplivata na centralni živčni sistem. V nobenem primeru niso ugotovili klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij. Vendar pa je povzročilo hkratno dajanje zdravila Circadin povečan občutek mirnosti in težave pri izvajanju nalog v primerjavi z dajanjem samega imipramina, ter povečan občutek „topoglavosti“ v primerjavi s samim tioridazinom.
Nosečnost
Za melatonin ni na voljo kliničnih podatkov od nosečnic, ki so bile izpostavljene zdravilu. Študije na živalih ne kažejo na neposredne ali posredne škodljive vplive na nosečnost, razvoj zarodka/plodu, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Uporaba zdravila pri nosečnicah in ženskam, ki načrtujejo nosečnost, ni priporočljiva zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov.
Dojenje
V materinem mleku je bil izmerjen endogeni melatonin, iz česar se sklepa, da se eksogeni melatonin verjetno izloča v materino mleko. Obstajajo podatki iz živalskih modelov, vključno z glodavci, ovcami, govedom in primati, ki nakazujejo prenos melatonina na zarodek preko placente ali v mleko. Zato se dojenje ženskam, ki se zdravijo z melatoninom, ne priporoča.
Zdravilo Circadin ima blag ali zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Zdravilo Circadin lahko povzroči zaspanost, zato je treba zdravilo jemati previdno, če so učinki zaspanosti povezani s tveganjem za varnost.
Povzetek varnostnega profila
V kliničnih preskušanjih (v katerih je skupno 1931 bolnikov jemalo zdravilo Circadin in
1642 bolnikov placebo) je 48,8 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Circadin, poročalo o neželenih učinkih v primerjavi s 37,8 %, ki so jemali placebo. Pri primerjavi razmerja bolnikov z neželenimi učinki s 100 tedni zdravljenja je bila stopnja za placebo višja od stopnje za zdravilo Circadin (5,743 – placebo v primerjavi s 3,013 – zdravilo Circadin). Najpogostejši neželeni učinki so bili glavobol, nazofaringitis, bolečine v hrbtu in artralgija, ki so bili, po opredelitvi MedDRA, pogosti v obeh skupinah, v skupini, ki je prejemala zdravilo Circadin in v skupini, ki je prejemala placebo.
Tabelarični seznam neželenih učinkov
V kliničnih preskušanjih in spontanih poročilih iz obdobja trženja so poročali o naslednjih neželenih učinkih.
V kliničnih preskušanjih je skupno 9,5 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Circadin, poročalo o neželenih učinkih, v primerjavi s 7,4 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V nadaljevanju so vključeni le neželeni učinki, ki so se med kliničnimi preskušanji pojavili v enaki ali večji pogostnosti pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo, glede na tiste, ki so prejemali placebo.
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do <1/10); občasni (≥ 1/1.000 do <1/100); redki (≥ 1/10.000 do <1/1.000); zelo redki (<1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljvihpodatkov) |
| Infekcijske in parazitskebolezni | herpes zoster | ||||
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | levkopenija, trombocitopenija | ||||
| Bolezni imunskegasistema | preobčutljivostne reakcije | ||||
| Presnovne inprehranske motnje | hipertrigliceridemija,hipokalciemija, hiponatriemija | ||||
| Psihiatrične motnje | razdražljivost, nervoza, nemirnost, nespečnost, nenavadne sanje, nočne more, anksioznost | nihanje v razpoloženju nasilnost, razburjenost, jokanje, simptomi stresa, dezorientiranost, zgodnje jutranje zbujanje, povečan libido, depresivno razpoloženje, depresija | |||
| Bolezni živčevja | migrena, glavobol, letargija, psihomotorična hiperaktivnost,vrtoglavica, zaspanost | sinkopa, težave s spominom, motnje pozornosti, zaspanost , sindromnemirnih nog, šibek spanec, parestezija | |||
| Očesne bolezni | zmanjšana ostrina vida, zamegljen vid, povečano izločanjesolz | ||||
| Ušesne bolezni, vključno zmotnjami labirinta | pozicijski vertigo, vertigo | ||||
| Srčnebolezni | angina pektoris,palpitacije | ||||
| Žilnebolezni | hipertenzija | vročinski vali |
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljvihpodatkov) |
| Bolezni prebavil | bolečine v trebuhu, bolečine v zgornjem delu trebuha, dispepsija, razjede v ustih, suha usta, navzea | gastro-ezofagealna refluksna bolezen, gastrointestinalne težave, mehurji ustne sluznice, razjede jezika, gastrointestinalne motnje, bruhanje, nenormalni črevesni zvoki, napenjanje, povečano izločanje sline, ustni zadah, nelagodje v trebuhu, želodčne motnje,gastritis | |||
| Bolezni jeter, žolčnika inžolčevodov | hiperbilirubinemija | ||||
| Bolezni kože in podkožja | dermatitis, nočno potenje, pruritus, izpuščaj, generalizirani pruritus, suha koža | ekcemi, eritem, dermatitis rok, psoriaza, generalizirani osip, pruritični osip,motnje nohtov | angioedem, edem v ustih, edem jezika | ||
| Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnegatkiva | bolečina v okončinah | artritis, mišični spazmi, bolečine v vratu, nočni krči | |||
| Bolezni sečil | glikozurija,proteinurija | poliurija, hematurija,nokturija | |||
| Motnjereprodukcije in dojk | menopavzni sindrom | priapizem, prostatitis | galaktoreja | ||
| Splošne težave in spremembe na mestuaplikacije | astenija, bolečina v prsih | utrujenost, bolečina, žeja | |||
| Preiskave | abnormalni testi delovanja jeter, povečanje telesne mase | povečanje jetrnega encima, nenormalni elektroliti v krvi, nenormalnilaboratorijski testi |
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V obdobju trženja so poročali o nekaj primerih prevelikega odmerjanja. Najpogosteje navedeni neželeni učinek je bila somnolenca. Ta je bila v večini primerov blaga do zmerna. V kliničnih preskušanjih so zdravilo Circadin dajali v 5 mg dnevnih odmerkih 12 mesecev brez pomembne spremembe v naravi sporočenih neželenih učinkov.
V literaturi poročajo o dajanju dnevnih odmerkov do 300 mg melatonina brez klinično pomembnih neželenih učinkov.
Pri prevelikem odmerku je treba pričakovati zaspanost. Očistek zdravilne učinkovine se pričakuje v 12 urah po zaužitju. Posebno zdravljenje ni potrebno.
Farmakološke lastnosti - CIRCADIN 2 mg
Farmakoterapevtska skupina: psiholeptiki, agonisti receptorjev melatonina, oznaka ATC: N05CH01 Melatonin je naraven hormon, ki ga proizvaja češarika in je po strukturi soroden serotoninu.
Fiziološko se pojavi izločanje melatonina takoj, ko se začne temniti, in doseže vrhunec med 2-4 uro
zjutraj, v drugi polovici noči pa se količina manjša. Melatonin povezujejo z nadzorom cirkadianega ritma in uvajanjem v cikel svetlobe in teme. Povezuje se tudi s hipnotičnimi učinki in povečano nagnjenostjo k spanju.
Mehanizem delovanja
Predvideva se, da aktivnost melatonina pri receptorjih MT1, MT2 in MT3 prispeva k lastnostim, ki spodbujajo spanje, saj ti receptorji (pretežno MT1 in MT2) sodelujejo pri uravnavanju cirkadianega ritma in uravnavanju spanja.
Smiselnost uporabe
Zaradi vloge melatonina pri uravnavanju spanja in cirkadianega ritma in s starostjo povezanim zmanjšanjem proizvodnje endogenega melatonina, lahko melatonin učinkovito izboljša kakovost spanja, še zlasti pri bolnikih s primarno nespečnostjo, starih več kot 55 let.
Klinična učinkovitost in varnost
V kliničnih preskušanjih, kjer so bolniki s primarno nespečnostjo 3 tedne vsak večer prejemali zdravilo Circadin 2 mg, so se pokazale prednosti pri zdravljenih bolnikih v primerjavi s tistimi, ki so jemali placebo, pri latentnosti uspavanja (merjeno z objektivnimi in subjektivnimi sredstvi), subjektivni kakovosti spanja in funkcioniranjem čez dan (krepčilni spanec) brez vpliva na budnost čez dan.
V polisomnografični (PSG) študiji, ki je trajala 2 tedna (enojno slepa, s placebom), ki ji je sledilo 3-tedensko obdobje zdravljenja (dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija, zasnovana kot
paralelna skupina) in 3-tedensko obdobje odtegnitve, je bila latentnost uspavanja krajša za 9 minut, v primerjavi s placebom. Sprememb v arhitekturi spanja in učinkov na trajanje spanja REM pri jemanju zdravila Circadin niso opazili. Pri jemanju zdravila Circadin 2 mg niso opazili sprememb funkcioniranja v vsakodnevnem življenju.
V ambulantni študiji primerjave s placebom, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani, z dvotedenskim uvajalnim obdobjem, s 3-tedenskim trajanjem in dvotedenskim obdobjem odtegnitve, je bil odstotek bolnikov, ki so pokazali klinično pomembno izboljšanje tako v kakovosti spanja kot jutranji budnosti 47 % v skupini, ki je jemala zdravilo Circadin, v primerjavi s 27 % v skupini, ki je jemala placebo. Poleg tega se je kakovost spanja in jutranje budnosti v skupini z zdravilom Circadin pomembno izboljšala v primerjavi s tisto s placebom. Spremenljivke spanja so se postopoma vrnile k
izhodišču brez povratnega učinka (rebound), povečanih neželenih učinkov in brez povečanih odtegnitvenih simptomov.
V drugi ambulantni študiji z dvotedenskim uvajalnim obdobjem s placebom, randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani s 3-tedenskim trajanjem paralelni skupini je bila stopnja bolnikov, ki so kazali klinično pomembno izboljšanje v kakovosti spanja in budnosti zjutraj 26% v skupini z zdravilom Circadin v primerjavi s 15% v skupini s placebom. Bolniki, ki so jim zmanjšali odmerek zdravila Circadin, so poročali o latentnosti uspavanja 24,3 minute v primerjavi z 12,9 minutami s placebom. Poleg tega poročila bolnikov kažejo na pomembno izboljšavo kakovosti spanja in jutranje budnosti v skupini z zdravilom Circadin v primerjavi s tisto s placebom. V skupini, ki je jemala zdravilo Circadin 2 mg se je kakovost življenja pomembno izboljšala v primerjavi s tisto, ki je jemala placebo.
V dodatnem randomiziranem kliničnem preskušanju (n = 600) so primerjali učinke zdravila Circadin in placeba v obdobju do šest mesecev. Bolniki so bili pri 3 tednih ponovno randomizirani. Študija je pokazala izboljšanje latence spanja, kakovosti spanja in jutranje budnosti brez odtegnitvenih simptomov in povratne nespečnosti. Študija je pokazala, da se koristi, opažene po 3 tednih, ohranijo do 3 mesece, vendar pa ni prestala niza primarnih analiz pri 6 mesecih. Pri 3 mesecih so v skupini, zdravljeni z zdravilom Circadin opazili dodatnih približno 10 % oseb, ki se je odzivalo.
Pediatrična populacija
Pediatrična študija (n = 125) z odmerki 2 mg, 5 mg ali 10 mg melatonina s podaljšanim sproščanjem v večkratni količini 1-mg mini tablet (starosti primerna farmacevtska oblika), z dvotedenskim uvajanjem placeba v izhodiščnem obdobju in z randomiziranim, dvojno slepim, s placebom nadzorovanim,
13-tedenskim obdobjem zdravljenja z vzporedno skupino, je po 13 tednih dvojno slepega zdravljenja pokazala izboljšanje skupnega časa spanja (TST, total sleep time). Udeleženci z aktivnim zdravljenjem so spali več (508 minut) v primerjavi s placebom (488 minut).
Pri aktivnem zdravljenju so po 13 tednih dvojno slepega zdravljenja opazili tudi zmanjšanje latence spanja (61 minut) v primerjavi s placebom (77 minut), brez zgodnejšega časa prebujanja.
Tudi upad udeležencev je bil v skupini zdravljenja z učinkovino manjši (9 bolnikov; 15,0 %) v primerjavi s skupino s placebom (21 bolnikov; 32,3 %). O neželenih učinkih zaradi zdravljenja je poročalo 85 % bolnikov v aktivni skupini in 77 % v skupini s placebom. Motnje živčnega sistema so bile pogostejše v skupini z učinkovino, in sicer pri 42 % bolnikov, v primerjavi s 23 % v skupini s placebom, predvsem zaradi zaspanosti in glavobola, ki sta bila bolj pogosta v skupini z učinkovino.
Absorpcija
Absorpcija peroralno zaužitega melatonina pri odraslih je popolna in se lahko zmanjša za do 50 % pri starejših. Kinetika melatonina je linearna v razponu med 2-8 mg.
Biološka uporabnost je približno 15 %. Učinek prvega prehoda je pomemben z oceno presnove prvega prehoda 85 %. Tmax se pojavi po 3 urah na poln želodec. Hrana vpliva na stopnjo absorpcije melatonina in Cmax po peroralnem jemanju zdravila Circadin 2 mg. Prisotnost hrane upočasni absorpcijo melatonina, kar povzroči kasnejši (Tmax = 3,0 h v primerjavi s Tmax = 0,75 h) in nižji vrh plazemske koncentracije v stanju na poln želodec (Cmax = 1020 pg/ml v primerjavi s
Cmax = 1176 pg/ml).
Porazdelitev
In vitro vezava melatonina na proteine plazme je približno 60 %. Zdravilo Circadin se veže pretežno na albumin, alfa1 kisli glikoprotein in lipoprotein visoke gostote.
Biotransformacija
Eksperimentalni podatki nakazujejo, da pri presnovi melatonina sodelujejo izoencimi CYP1A1, CYP1A2 in morebiti CYP2C19 sistema citokroma P450. Najpomembnejši metabolit je 6-sulfatoksi-
melatonin (6-S-MT), ki ni aktiven. Biotransformacija poteka v jetrih. Izločanje metabolita je zaključeno v 12 urah po zaužitju.
Izločanje
Končna razpolovna doba (t½) je 3,5-4 ure. Izločanje poteka z izločanjem metabolitov skozi ledvice, 89 % kot sulfatni in glukoronidni konjugati 6-hidroksimelatonina in 2 % se izloča kot melatonin (nespremenjena zdravilna učinkovina).
Spol
Pri ženskah je povečanje Cmax 3-4-kratno v primerjavi z moškimi. Opazili so tudi petkratno spremenljivost Cmax med različnimi predstavniki istega spola.
Vendar pa farmakodinamičnih razlik med moškimi in ženskami kljub različnih ravneh v krvi niso zaznali.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Znano je, da z leti presnova melatonina upada. Med različnimi razponi odmerkov poročajo o višjih ravneh AUC and Cmax pri starejših bolnikih v primerjavi z mlajšimi, kar kaže na nižjo presnovo melatonina pri starejših: ravni Cmax okoli 500 pg/ml pri odraslih (18-45) v primerjavi z 1200 pg/ml pri starejših (55-69); ravni AUC okoli 3.000 pg*h/ml pri odraslih, v primerjavi s 5.000 pg*h/ml pri starejših.
Okvara ledvic
Podatki družbe kažejo, da se melatonin ne akumulira s ponavljajočimi odmerki. Ta ugotovitev je združljiva s kratko razpolovno dobo melatonina pri ljudeh.
Ravni, izmerjene v krvi bolnikov ob 23:00 (2 uri po zaužitju) po 1 in 3 tednih vsakodnevnega jemanja so bile 411,4 ± 56,5 oziroma 432,00 ± 83,2 pg/ml in so bile podobne tistim, ki so jih izmerili pri zdravih prostovoljcih po enojnem odmerku zdravila Circadin 2 mg.
Okvara jeter
Presnova melatonina poteka pretežno v jetrih, zato so posledica okvare jeter višje ravni endogenega melatonina.
Ravni melatonina v plazmi pri bolnikih s cirozo so bile v svetlih urah dneva znatno povečane. V primerjavi s kontrolnimi skupinami je bil skupni izloček 6-sulfatoksimelatonin pri teh bolnikih znatno manjši.
Farmacevtski podatki - CIRCADIN 2 mg
amonijev metakrilat, kopolimer (vrsta B) kalcijev hidrogenfosfat dihidrat
laktoza monohidrat
brezvoden koloiden silicijev dioksid smukec
magnezijev stearat
Shranjujte pri temperature do 25°C. Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Tablete so pakirane v neprozorne pretisne omote PVC/PVDC s hrbtno stranjo iz aluminija. Vsako pakiranje vsebuje en pretisni omot z 7, 20 ali 21 tabletami, dva dvojna traka, ki vsebujeta po 15 tablet (30 tablet) ali perforiran deljiv pretisni omot s posameznimi odmerki 30 x 1 tableto. Pretisni omoti so pakirani v kartonaste škatle.
Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.