Zdravljenje hiperholesterolemije

Odrasli, mladostniki in otroci, stari 6 let ali več s primarno hiperholesterolemijo (tipa IIa, vključno s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo) ali mešano dislipidemijo (tipa IIb) - kot dodatek k dieti, kadar je odziv nanjo in na druge nefarmakološke načine zdravljenja (npr. telesna vadba, zmanjšanje telesne mase) neustrezen.

Odrasli, mladostniki in otroci, stari 6 let ali več s homozigotno družinsko hiperholesterolemij - kot dodatek k dieti in drugim ukrepom za znižanje ravni lipidov (npr. LDL-afereza) ali kadar ti načini zdravljenja niso primerni.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

Preprečevanje večjih srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih, za katere je ocenjeno, da imajo veliko tveganje za pojav prvega srčno-žilnega dogodka (glejte poglavje 5.1), kot dodatek pri odpravljanju drugih dejavnikov tveganja.

Odmerjanje

Pred začetkom zdravljenja je treba bolniku predpisati standardno dieto za zniževanje ravni holesterola, ki jo mora med zdravljenjem nadaljevati. Odmerjanje je individualno. Odmerjanje naj bo prilagojeno posameznemu bolniku, skladno s ciljem zdravljenja in bolnikovim odzivom na zdravilo ter veljavnimi smernicami.

Zdravilo Rosuvastatin Krka lahko bolniki jemljejo ob katerikoli uri dneva, neodvisno od obroka. Morda ni na voljo vseh jakosti tablet Rosuvastatin Krka.

Zdravljenje hiperholesterolemije

Priporočeno začetno odmerjanje je 5 mg ali 10 mg enkrat na dan in je enako za bolnike, ki se še niso zdravili s statinom, in bolnike, ki so prej jemali katerega od drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA. Pri izbiri začetnega odmerka je treba pri bolniku upoštevati raven holesterola in stopnjo srčno-žilnega tveganja v prihodnosti ter morebitno tveganje za pojav neželenih učinkov (glejte spodaj). Odmerek se lahko po potrebi zveča na naslednjo stopnjo po štirih tednih zdravljenja (glejte poglavje 5.1).

Glede na povečano število poročil o neželenih učinkih pri uporabi 40 mg odmerkov v primerjavi z nižjimi odmerki (glejte poglavje 4.8), je prilagajanje odmerka do 30 mg ali do največjega odmerka 40 mg upravičeno le pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo z velikim tveganjem za razvoj srčno- žilnih bolezni (še posebej pri tistih z družinsko hiperholesterolemijo) pri katerih z uporabo 20 mg odmerka cilj zdravljenja ni bil dosežen. Te bolnike je potrebno rutinsko spremljati (glejte poglavje 4.4).

Pri uvajanju odmerkov po 30 mg ali 40 mg je priporočljiv nadzor specialista.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

V študiji zmanjševanja tveganja srčno-žilnih dogodkov je bil uporabljen odmerek 20 mg na dan (glejte poglavje 5.1).

Pediatrična populacija

Otroke mora zdraviti specialist.

Otroci in mladostniki v starosti od 6 do 17 let (s stopnjo po Tannerju < II-V)

Heterozigotna družinska hiperholesterolemija

Pri otrocih in mladostnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je običajen začetni odmerek 5 mg na dan.

• Za otroke, stare od 6 do 9 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, je običajen razpon odmerkov od 5 do 10 mg peroralno, enkrat na dan. Varnost in učinkovitost odmerkov nad 10 mg v tej populaciji nista raziskani.

• Za otroke, stare od 10 do 17 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, je običajen razpon odmerkov od 5 do 20 mg peroralno enkrat na dan. Varnost in učinkovitost odmerkov nad 20 mg v tej populaciji nista raziskani.

Prilagajanje odmerkov pri pediatričnih bolnikih poteka skladno z odzivom in prenašanjem posameznika, tako kot svetujejo priporočila za pediatrično zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pred uvedbo zdravljenja z rosuvastatinom je treba otrokom in mladostnikom predpisati standardno dieto za znižanje ravni holesterola, ki jo morajo nadaljevati tudi med zdravljenjem z rosuvastatinom.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

Pri otrocih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, starih od 6 do 17 let, je največji priporočeni odmerek 20 mg enkrat na dan.

Priporočen začetni odmerek je od 5 mg do 10 mg enkrat na dan, glede na starost, telesno maso in predhodno uporabo statinov. Pri pediatričnih bolnikih mora biti povečevanje odmerka do največjega odmerka 20 mg enkrat na dan usklajeno s posameznikovim odzivom in prenašanjem zdravila, v skladu s priporočili za pediatrično zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pred uvedbo zdravljenja z rosuvastatinom je treba otrokom in mladostnikom predpisati standardno dieto za znižanje ravni holesterola, ki jo morajo nadaljevati tudi med zdravljenjem z rosuvastatinom.

Pri tej populaciji so izkušnje z drugimi odmerki (razen z odmerkom 20 mg) omejene. 30 mg in 40 mg tablete niso primerne za uporabo pri pediatričnih bolnikih.

Otroci, mlajši od 6 let

Varnost in učinkovitost uporabe pri otrocih, mlajših od 6 let, nista raziskani, zato zdravila Rosuvastatin Krka ni priporočljivo uporabljati pri otrocih, mlajših od 6 let.

Uporaba pri starejših

Priporočeni začetni odmerek za bolnike, ki so starejši od 70 let, je 5 mg (glejte poglavje 4.4). Druge prilagoditve odmerka zaradi bolnikovi starosti niso potrebne.

Odmerjanje pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic

Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Priporočeni začetni odmerek za bolnike z zmerno okvaro ledvic (kreatininski očistek manj kot 60 ml/min) je 5 mg. Uporaba odmerkov po 30 mg in 40 mg je pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic kontraindicirana. Pri bolnikih s

hudo okvaro ledvic je uporaba zdravila Rosuvastatin Krka kontraindicirana ne glede na jakost odmerka (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Odmerjanje pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem jeter

Pri bolnikih z oceno 7 ali manj po Child-Pughovi lestvici sistemska izpostavljenost rosuvastatinu ni bila povečana. Pri bolnikih z oceno 8 ali 9 po Child-Pughovi lestvici pa je bila sistemska izpostavljenost povečana (glejte poglavje 5.2). Pri teh bolnikih je zato treba presoditi, ali je potrebna ocena delovanja ledvic (glejte poglavje 4.4). Z zdravljenjem bolnikov z oceno nad 9 po Child-Pughovi lestvici ni izkušenj. Zdravilo Rosuvastatin Krka je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3).

Rasa

Sistemska izpostavljenost je bila večja pri Azijcih (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2). Priporočen začetni odmerek za bolnike azijskega porekla je 5 mg. Odmerka 30 mg in 40 mg sta pri teh bolnikih kontraindicirana.

Genetski polimorfizmi

Znano je, da lahko specifične vrste genetskih polimorfizmov povečajo izpostavljenost rosuvastatinu (glejte poglavje 5.2). Za bolnike, za katere je znano, da imajo takšne specifične vrste polimorfizmov, je priporočljiv nižji dnevni odmerek zdravila Rosuvastatin Krka.

Odmerjanje pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo

Priporočeni začetni odmerek za bolnike s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo je 5 mg (glejte poglavje 5.2).

Odmerka po 30 mg in 40 mg sta pri nekaterih od teh bolnikov kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Sočasno zdravljenje

Rosuvastatin je substrat različnih transportnih beljakovin (npr. OATP1B1 in BCRP). Tveganje za miopatijo (vključno z rabdomiolizo) se poveča, če je zdravilo Rosuvastatin Krka uporabljeno sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo koncentracijo rosuvastatina v plazmi zaradi medsebojnih delovanj s temi transportnimi beljakovinami (npr. ciklosporin in določeni zaviralci proteaz, to vključuje kombinacije ritonavirja z atazanavirjem, lopinavirjem in/ali tipranavirjem, glejte poglavji 4.4 in 4.5). Kadar je le mogoče, je treba razmisliti o drugih zdravilih in če je potrebno začasno prekiniti zdravljenje z rosuvastatinom. V okoliščinah, ko se sočasni uporabi teh zdravil z rosuvastatinom ni mogoče izogniti, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja in prilagoditev odmerka rosuvastatina (glejte poglavje 4.5).

Zdravilo Rosuvastatin Krka je kontraindicirano:

• pri bolnikih, ki so preobčutljivi na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter, vključno z nepojasnjenim dolgotrajnim povečanjem vrednosti serumskih transaminaz ali povečanjem vrednosti serumskih transaminaz nad trikratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ZMN),

• pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek manj kot 30 ml/min),

• pri bolnikih z miopatijo,

• pri bolnikih, ki sočasno prejemajo sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (glejte poglavje 4.5),

• pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s ciklosporinom,

• med nosečnostjo in dojenjem in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustrezne kontracepcijske metode.

  Uporaba odmerkov 30 mg in 40 mg je kontraindicirana pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo oziroma rabdomiolizo. Ti dejavniki so:

• zmerna okvara ledvic (kreatininski očistek manj kot 60 ml/min),

• hipotiroidizem,

• osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih bolezni,

• predhoden pojav toksičnih učinkov na mišice pri uporabi drugega zaviralca reduktaze HMG- CoA ali fibrata,

• zloraba alkohola,

• stanja, pri katerih se lahko povečajo koncentracije zdravila v plazmi,

• bolniki azijskega porekla,

• sočasno jemanje fibratov. (Glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2).

Vpliv na ledvice

Proteinurija, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulna, se je pojavila pri bolnikih, ki so jemali velike odmerke rosuvastatina, zlasti 40 mg. Pri večini bolnikov je bila proteinurija prehodna ali se je pojavljala s presledki. Proteinurija ni napovedovala akutne ali napredujoče bolezni ledvic (glejte poglavje 4.8). Število poročil o resnih neželenih dogodkih na ledvice po prihodu zdravila na trg je večje pri odmerku 40 mg. Med rutinskim spremljanjem bolnikov, ki jemljejo 30 mg ali 40 mg odmerek zdravila, je smiselno ocenjevanje delovanja ledvic.

Vpliv na skeletne mišice

Pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin, so opazili učinke na skeletne mišice, npr. mialgijo, miopatijo in v redkih primerih tudi rabdomiolizo, pri vseh odmerkih, predvsem pa pri odmerkih, večjih od 20 mg. O zelo redkih primerih rabdomiolize so poročali pri uporabi ezetimiba v kombinaciji z zaviralci reduktaze HMG-CoA. Farmakodinamičnih interakcij ni mogoče izključiti (glejte poglavje 4.5), zato je pri sočasnem zdravljenju potrebna previdnost.

Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA so poročila o pojavu rabdomiolize v povezavi z jemanjem rosuvastatina po prihodu zdravila na trg pogostejša pri odmerku po 40 mg.

Merjenje kreatin kinaze

Vrednosti kreatin kinaze (CK-creatine kinase) se ne sme meriti po naporni telesni vadbi ali v prisotnosti drugih vzrokov za njeno povečanje, ki bi lahko vplivali na meritev. Pri močno povečani izhodiščni vrednosti CK (na več kot petkratno zgornjo mejo normalnih vrednosti) je treba test za potrditev izvida ponoviti v 5 do 7 dneh. Če je izhodiščna vrednost CK pri ponovni meritvi večja od petkratne zgornje meje normalnih vrednosti, se zdravljenja ne sme uvesti.

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Rosuvastatin Krka prekiniti. Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

Pred zdravljenjem

Zdravilo Rosuvastatin Krka je treba tako kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA zelo previdno predpisovati bolnikom s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo oziroma rabdomiolizo. Ti dejavniki so:

• okvara ledvic,

• hipotiroidizem,

• osebna ali družinska anamneza dednih mišičnih bolezni,

• predhoden pojav toksičnih učinkov na mišice pri uporabi drugega zaviralca reduktaze HMG- CoA ali fibrata,

• zloraba alkohola,

• starost več kot 70 let,

• stanja, pri katerih se lahko povečajo plazemske koncentracije rosuvastatina (glejte poglavje 4.2, 4.5 in 5.2),

• sočasno jemanje fibratov.

Pri teh bolnikih je treba pretehtati razmerje med tveganjem zdravljenja in pričakovano koristjo zdravljenja. Priporočeno je klinično spremljanje bolnika. Če so izhodiščne vrednosti kreatin-kinaze pomembno povečane (nad 5-kratno ZMN), se zdravljenja ne sme začeti.

Med zdravljenjem

Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru pojava nepojasnjenih bolečin, oslabelosti ali krčev v mišicah, še posebej če je to povezano tudi s splošnim slabim počutjem ali zvišano telesno temperaturo, nemudoma obvestijo svojega zdravnika. V teh primerih je treba bolnikom izmeriti vrednosti CK. Zdravljenje je treba ukiniti, če je vrednost CK izrazito povečana ((> 5-kratna ZMN) ali če so mišični simptomi hudi in povzročajo vsakodnevne težave (četudi je vrednost CK ≤ 5-kratna ZMN). Če simptomi minejo in se vrednost CK zmanjša na normalno vrednost, je treba presoditi o ponovnem uvajanju zdravila Rosuvastatin Krka ali alternativnega zaviralca reduktaze HMG-CoA v najmanjših odmerkih in zdravljenje skrbno spremljati. Rutinsko spremljanje vrednost CK pri nesimptomatskih bolnikih ni smiselno. Opisani so bili zelo redki primeri imunsko posredovane nekrotizirajoče miopatije (IMNM) med zdravljenjem ali po zdravljenju s statini, vključno z rosuvastatinom. Klinični značilnosti IMNM sta šibkost proksimalnih mišic in zvišanje vrednosti serumske kreatin-kinaze, ki trajata kljub prenehanju zdravljenja s statinom.

V kliničnih preskušanjih se pri manjšem številu bolnikov, ki so se sočasno zdravili z rosuvastatinom in drugimi zdravili, učinki na skeletne mišice niso povečali. O pogostejšem miozitisu in miopatiji so poročali pri bolnikih, ki so jemali druge zaviralce reduktaze HMG-CoA hkrati s fibrati (npr. gemfibrozilom), ciklosporinom, nikotinsko kislino, azolnimi antimikotiki, zaviralci proteaze ali makrolidnimi antibiotiki. Gemfibrozil poveča tveganje za miopatijo, če ga bolnik jemlje hkrati z nekaterimi zaviralci reduktaze HMG-CoA, zato kombinacija zdravila Rosuvastatin Krka in gemfibrozila ni priporočena. Koristi dodatnega spreminjanja ravni lipidov zaradi sočasnega jemanja zdravila Rosuvastatin Krka in fibratov ali niacina ter možno tveganost njihove uporabe je treba skrbno pretehtati. Sočasno jemanje odmerkov 30 mg in 40 mg rosuvastatina in fibratov je kontraindicirano (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Rosuvastatina ne smete dajati sočasno s sistemskimi formulacijami fusidne kisline ali sedem dni po prenehanju zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statini v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Obstajajo poročila o rabdomiolizi (tudi o nekaj smrtnih primerih) pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statinov (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, da v primeru mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti takoj poiščejo zdravniško pomoč.

Zdravljenje s statini se lahko nadaljuje sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline

V izjemnih okoliščinah, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za zdravljenje hujših okužb, se potreba po sočasnem dajanju statina in fusidne kisline ocenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Zdravila Rosuvastatin Krka ne smejo jemati bolniki z resnim akutnim obolenjem, ki kaže na miopatijo ali pa bi lahko povzročilo razvoj odpovedi ledvic kot posledico rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, večja operacija, poškodba, hude presnovne, endokrine in elektrolitske motnje ali nenadzorovani krči).

Vpliv na jetra

Zdravilo Rosuvastatin Krka je treba tako kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA previdno uporabljati pri bolnikih, ki uživajo prekomerne količine alkohola in/ali imajo v anamnezi bolezen jeter.

Priporočeno je, da se pred začetkom zdravljenja in tri mesece po njegovem začetku opravijo testi za ugotavljanje delovanja jeter. Če so vrednosti serumskih transaminaz večje od trikratne zgornje meje normalnih vrednosti, je treba zdravilo Rosuvastatin Krka ukiniti ali zmanjšati odmerek. Število poročil o resnih neželenih dogodkih na jetra (predvsem o zvišanih vrednostih trasaminaz v jetrih) med uporabo po prihodu zdravila na trg je večje pri odmerku 40 mg.

Pri bolnikih s sekundarno hiperholesterolemijo, ki je posledica hipotiroidizma ali nefrotskega sindroma, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Rosuvastatin Krka najprej zdraviti osnovno bolezen.

Rasa

Farmakokinetične študije kažejo, da je izpostavljenost Azijcev večja od izpostavljenosti belcev (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

Zaviralci proteaze

Pri preiskovancih, ki so rosuvastatin prejemali sočasno z različnimi zaviralci proteaz v kombinaciji z ritonavirjem, so opažali večjo sistemsko izpostavljenost rosuvastatinu. Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki prejemajo zaviralce proteaz, je treba upoštevati tako koristi znižanja lipidov z uporabo rosuvastatina kot možnost za povečanje koncentracije rosuvastatina v plazmi na začetku zdravljenja z rosuvastatinom in med povečevanjem njegovega odmerjanja pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci proteaz. Brez prilagoditve odmerka rosuvastatina sočasna uporaba z določenimi zaviralci proteaz ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Intersticijska bolezen pljuč

Med uporabo nekaterih statinov, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem, so poročali o izjemnih primerih intersticijske bolezni pljuč (glejte poglavje 4.8). Lahko se pojavijo dispneja, neproduktivni kašelj in poslabšanje splošnega zdravja (utrujenost, izguba telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če sumimo, da se je pri bolniku razvila intersticijska bolezen pljuč, je treba zdravljenje s statini prekiniti.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo na to, da statini povečajo koncentracijo glukoze v krvi in pri nekaterih bolnikih, pri katerih obstaja veliko tveganje za pojav sladkorne bolezni v prihodnosti, lahko povzročijo stopnjo hiperglikemije, ki zahteva formalno zdravljenje sladkorne bolezni. Vendar to tveganje odtehta zmanjšanje tveganja za žilne bolezni pri bolnikih, ki se zdravijo s statini, zato to ne predstavlja razloga za prenehanje zdravljenja s statini. Pri bolnikih s tveganjem (vrednost glukoze na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m2, povečana koncentracija trigliceridov, hipertenzija) je potrebno klinično in biokemično spremljanje v skladu z nacionalnimi smernicami.

V študiji JUPITER je bila skupna pogostnost sladkorne bolezni v skupini, ki je prejemala rosuvastatin, 2,8 %, v skupini, ki je prejemala placebo, pa 2,3 %; sladkorna bolezen se je pojavila predvsem pri bolnikih z vrednostjo glukoze na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l.

Pediatrična populacija

Ocena linearne rasti (telesne višine), telesne mase, ITM (indeksa telesne mase) in sekundarnih znakov spolnega dozorevanja po Tannerjevi lestvici pri pediatričnih bolnikih v starosti od 6 do 17 let, ki jemljejo rosuvastatin, je omejena na dvoletno obdobje. Po dveh letih zdravljenja v študiji niso odkrili nobenih učinkov na rast, telesno maso, ITM ali spolno dozorevanje (glejte poglavje 5.1).

V kliničnih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih, ki so prejemali rosuvastatin 52 tednov, so zvišanje CK nad 10-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti opažali pogosteje kot v kliničnih preskušanjih pri odraslih (glejte poglavje 4.8).

Hudi kožni neželeni učinki

Med uporabo rosuvastatina so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih, vključno s

Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS) in reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS), ki so lahko življenjsko nevarni ali smrtni. Ob času predpisovanja zdravila je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi hudih kožnih reakcij in bolnike skrbno spremljati. Če se pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na takšno reakcijo, je treba zdravilo Rosuvastatin Krka nemudoma prenehati uporabljati in razmisliti o drugačnem zdravljenju.

Če se bolniku med uporabo zdravila Rosuvastatin Krka pojavi resna kožna reakcija, na primer SJS ali DRESS, takšen bolnik nikoli več ne sme dobiti zdravila Rosuvastatin Krka.

Zdravilo Rosuvastatin Krka vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Vpliv sočasno uporabljenih zdravil na rosuvastatin

Zaviralci transportnih beljakovin

Rosuvastatin je substrat določenih transportnih beljakovin, med drugim jetrnega privzemnega prenašalca OATP1B1 in iztočnega prenašalca BCRP. Sočasna uporaba rosuvastatina z zdravili, ki zavirajo katero od teh transportnih beljakovin, lahko poveča plazemsko koncentracijo rosuvastatina in poveča tveganje za miopatijo (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5 preglednica 1).

Ciklosporin

Med sočasnim zdravljenjem z rosuvastatinom in ciklosporinom je vrednost AUC rosuvastatina povprečno sedemkrat večja kot pri zdravih prostovoljcih (glejte preglednico 1). Rosuvastatin je kontraindiciran pri bolnikih, ki sočasno prejemajo ciklosporin (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba ne vpliva na plazemske koncentracije ciklosporina.

Zaviralci proteaz

Čeprav natančen mehanizem interakcije ni poznan lahko pri sočasnem jemanju zaviralcev proteaz in rosuvastatina pride do velikega povečanja izpostavljenosti rosuvastatinu (glejte preglednico 1). Tako je bila npr. v farmakokinetični študiji sočasna uporaba 10 mg rosuvastatina in kombiniranega zdravila z dvema zaviralcema proteaz (300 mg atazanavirja/100 mg ritonavirja) pri zdravih prostovoljcih ^{povezana s približno trikratnim povečanjem AUC in približno sedemkratnim povečanjem C}max rosuvastatina. Sočasna uporaba rosuvastatina in nekaterih kombinacij zaviralcev proteaz pride v poštev po skrbnem pretehtanju odmerka rosuvastatina, prilagoditve pa morajo temeljiti na pričakovanem povečanju izpostavljenosti rosuvastatinu (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5 preglednica 1).

Gemfibrozil in druga zdravila, ki znižujejo koncentracijo lipidov

Pri sočasnem jemanju rosuvastatina in gemfibrozila sta se za dvakrat povečali Cmax in AUC rosuvastatina (glejte poglavje 4.4).

Podatki iz študij o medsebojnem delovanju kažejo, da pomembnejše farmakokinetične interakcije s fenofibratom ni pričakovati, možne pa so farmakodinamične interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati in odmerki niacina (nikotinske kisline), ki znižajo raven lipidov (1 g na dan ali več), pri sočasnem jemanju z zaviralci reduktaze HMG-CoA povečajo verjetnost pojava miopatije, kar je verjetno posledica tega, da povzročajo miopatijo tudi pri samostojnem jemanju. Odmerka po 30 mg in 40 mg sta za sočasno dajanje s fibratom kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Tudi ti bolniki se morajo začeti zdraviti s 5 mg odmerkom.

Ezetimib

Sočasna uporaba 10 mg rosuvastatin in 10 mg ezetimiba je pri bolnikih s hiperholesterolemijo

povzročila 1,2-kraten porast AUC rosuvastatina (preglednica 1). Vendar farmakodinamičnih interakcij v smislu neželenih učinkov med rosuvastatinom in ezetimibom ne mogoče izključiti (glejte poglavje 4.4).

Antacid

Pri sočasnem dajanju rosuvastatina in suspenzije antacida, ki je vsebovala aluminijev in magnezijev hidroksid, se je koncentracija rosuvastatina v plazmi zmanjšala za približno 50 %. Ta učinek je bil manj izrazit, če so bolniki vzeli antacid dve uri po jemanju zdravila Rosuvastatin Krka. Klinični pomen interakcije ni bil raziskan.

Eritromicin

Pri sočasnem jemanju rosuvastatina in eritromicina se je za 20 % zmanjšala AUC0–t rosuvastatina in za 30 % njegova Cmax. Interakcija je lahko posledica povečane črevesne motilitete, ki jo povzroča eritromicin.

Encimi citokroma P450

V študijah in vitro in in vivo so ugotovili, da rosuvastatin ni niti zaviralec niti induktor izoencimov citokroma P450. Poleg tega je rosuvastatin slab substrat za te izoencime. Zato ni pričakovati medsebojnega delovanja z zdravili, katerih presnova poteka preko citokroma P450. Klinično pomembnih interakcij med rosuvastatinom in flukonazolom (zaviralcem CYP2C9 in CYP3A4) ali ketokonazolom (zaviralcem CYP2A6 in CYP3A4) ni.

Medsebojno delovanje, ki zahteva prilagoditev odmerka rosuvastatina (glejte tudi preglednico 1)

Če je treba rosuvastatin uporabiti z drugimi zdravili, za katera je znano, da povečajo izpostavljenost rosuvastatinu, je treba odmerek rosuvastatina prilagoditi. Če je pričakovano povečanje izpostavljenosti (AUC) približno 2-kratno ali večje, je treba začeti z odmerkom 5 mg rosuvastatina enkrat na dan.

Največji dnevni odmerek rosuvastatina je treba prilagoditi tako, da ni verjetno, da bi pričakovana izpostavljenost rosuvastatinu presegla izpostavljenost pri odmerku 40 mg rosuvastatina, uporabljenega brez zdravil z medsebojnim delovanjem, npr. 20-mg odmerek rosuvastatina z gemfibrozilom (1,9- kratno povečanje) in 10-mg odmerek rosuvastatina s kombinacijo atazanavir/ritonavir (3,1-kratno povečanje).

Ticagrelor

Ticagrelor lahko poslabša izločanje rosuvastatina skozi ledvice, s čemer poveča tveganje za kopičenje rosuvastatina. Čeprav natančen mehanizem še ni znan, je v nekaterih primerih sočasna uporaba ticagrelorja in rosuvastatina povzročila zmanjšanje delovanja ledvic, zvišanje ravni CPK in rabdomiolizo.

Če zdravilo poveča AUC rosuvastatina za manj kot dvakrat, začetnega odmerka ni treba zmanjšati, pri povečanju odmerka rosuvastatina nad 20 mg pa je potrebna previdnost.

Pri sočasnem dajanju naslednjih zdravil/kombinacij ni bilo klinično pomembnega učinka na AUC rosuvastatina: aleglitazar 0,3 mg 7 dni; fenofibrat 67 mg 3x/dan 7 dni; flukonazol 200 mg 1x/dan 11

dni; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2x/dan 8 dni; ketokonazol 200 mg 2x/dan 7 dni;

rifampicin 450 mg 1x/dan 7 dni; silimarin 140 mg 3x/dan 5 dni. Vpliv rosuvastatina na sočasno uporabljena zdravila

Antagonisti vitamina K

Pri bolnikih, ki dobivajo antagoniste vitamina K (npr. varfarin ali druge kumarinske antikoagulante), se lahko na začetku zdravljenja z zdravilom Rosuvastatin Krka ali pri postopnem zvečevanju njegovega odmerka, enako kot pri uporabi drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA, zveča INR (mednarodno umerjeno razmerje protrombinskega časa). Vrednost INR se lahko zmanjša, če prekinemo zdravljenje z zdravilom Rosuvastatin Krka ali če se zmanjša njegov odmerek. V takem

primeru je zaželeno spremljanje INR.

Peroralni kontraceptivi/nadomestno hormonsko zdravljenje

Pri sočasnem jemanju rosuvastatina in peroralnega kontraceptiva se je AUC etinilestradiola povečala za 26 %, AUC norgestrela pa za 34 %. Zvišanje vrednosti v plazmi je treba upoštevati pri določanju odmerka peroralnega kontraceptiva. Farmakokinetičnih podatkov o sočasnem dajanju rosuvastatina in zdravil za nadomestno hormonsko zdravljenje ni, zato podobnega učinka ni mogoče izključiti. Ta kombinacija je bila v kliničnih preizkušanjih pogosta in so jo ženske dobro prenašale.

Druga zdravila

Digoksin:

Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati klinično pomembnih interakcij z digoksinom.

Fusidna kislina:

Pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje miopatije, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem tega medsebojnega delovanja (ali gre za farmakodinamiko, farmakokinetiko ali oboje) še ni znan. Obstajajo poročila o rabdomiolizi (tudi o nekaj smrtnih primerih) pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo.

Če je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje z rosuvastatinom v času zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Glejte tudi poglavje 4.4.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Obseg medsebojnih delovanj pri pediatrični populaciji ni znan.

Zdravilo Rosuvastatin Krka je med nosečnostjo in dojenjem kontraindicirano. Nosečnost

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati ustrezno kontracepcijo.

Ker so holesterol in druge snovi, ki nastanejo pri njegovi biosintezi, nujno potrebni za razvoj ploda, je nevarnost morebitnih škodljivih posledic zaviranja reduktaze HMG-CoA večja od prednosti zdravljenja med nosečnostjo. Iz študij na živalih je na voljo malo podatkov o toksičnih učinkih na plodnost (glejte poglavje 5.3). Če bolnica med zdravljenjem s tem zdravilom zanosi, ga mora takoj prenehati uporabljati.

Dojenje

Rosuvastatin se pri podganah izloča v mleko. Podatkov o njegovem izločanju v materino mleko doječe matere ni (glejte poglavje 4.3).

Študij o vplivu rosuvastatina na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Na podlagi njegovih farmakodinamičnih lastnosti pa je malo verjetno, da bi vplival na to sposobnost. Med zdravljenjem je treba upoštevati, da se lahko med vožnjo motornih vozil ali delom s stroji pojavi omotica.

Povzetek varnostnega profila:

Neželeni dogodki, ki so se pojavili med uporabo rosuvastatina, so bili večinoma blagi in prehodni. V nadzorovanih kliničnih preizkušanjih je zaradi neželenih dogodkov zdravljenje prekinilo manj kot 4 % bolnikov.

Seznam neželenih učinkov

Naslednja preglednica prikazuje profil neželenih učinkov rosuvastatina na podlagi podatkov iz kliničnih študij in obsežnih izkušenj iz obdobja trženja. Spodaj našteti neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti in po organskih sistemih (SOC).

Neželeni učinki so glede na pogostost razdeljeni na: pogoste ( 1/100 do < 1/10), občasne ( 1/1000 do < 1/100), redke ( 1/10 000 do < 1/1000), zelo redke (< 1/10 000) in neznane pogostnosti (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 2. Neželeni učinki na podlagi podatkov iz kliničnih študij in izkušenj iz obdobja trženja

1 Pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza v krvi na tešče ≥ 5.6 mmol/l, ITM > 30 kg/m2, zvišani trigliceridi, anamneza hipertenzije).

Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA so neželeni učinki odvisni od odmerka. Opis izbranih neželenih učinkov:

Vpliv na ledvice: Pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin, se je pojavila proteinurija, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulna. Sprememba beljakovin v seču z 0 ali v sledeh na stopnjo ++ ali več se je pojavila pri manj kot 1 % bolnikov med zdravljenjem z 10 mg in 20 mg odmerki, ki je trajalo že nekaj časa, in pri približno 3 % bolnikov, ki so jemali 40 mg. Manjše zvečanje z 0 ali v sledeh na stopnjo + se je pojavilo pri tistih, ki so jemali 20 mg odmerke. V večini

primerov se je proteinurija zmanjšala ali je spontano izginila ob nadaljevanju zdravljenja. Pri pregledu podatkov kliničnih preskušanj in izkušenj po prihodu zdravila na trg do danes niso ugotovili vzročne povezave med proteinurijo in akutno ali napredujočo boleznijo ledvic.

Hematurija je bila opažena pri bolnikih zdravljenih z rosuvastatinom, medtem ko podatki iz kliničnih preskušanj kažejo, da je pogostnost nizka.

Vpliv na skeletne mišice: O učinkih na skeletne mišice, npr. mialgiji, miopatiji (vključno z miozitisom) in, redko, rabdomiolizi z akutno odpovedjo ledvic ali brez nje, so poročali pri jemanju vseh odmerkov rosuvastatina, še zlasti pa pri odmerkih, ki so bili večji od 20 mg.

Pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin, so opazili z velikostjo odmerka povezano zvečanje vrednosti CK. Povečanje je bilo večinoma blago, nesimptomatsko in prehodno. Če so vrednosti CK povečane (na več kot petkratno zgornjo mejo normalnih vrednosti), je treba zdravljenje ukiniti (glejte poglavje 4.4).

Vpliv na jetra: Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA so pri majhnem številu bolnikov, ki so jemali rosuvastatin, opazili od velikosti odmerka odvisno povečanje transaminaz. Večina primerov je bila blaga, nesimptomatska in prehodna.

Med uporabo nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

• motnje v spolnosti,

• izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4).

  Število poročil o pojavu rabdomiolize, resnih neželenih učinkov na ledvice in resnih neželenih učinkov na jetra (predvsem o zvečanju vrednosti jetrnih transaminaz) je večje pri odmerku 40 mg.

  Pediatrična populacija

  V 52-tedenskem kliničnem preskušanju so zvečanje vrednosti kreatin-kinaze nad 10-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti pri otrocih in mladostnikih opažali pogosteje kot pri odraslih (glejte poglavje 4.4). Sicer je bil varnostni profil rosuvastatina pri otrocih in mladostnikih podoben kot pri odraslih.

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

  Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

  SI-1000 Ljubljana

  Tel: +386 (0)8 2000 500

  Faks: +386 (0)8 2000 510

  e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Specifičnega zdravljenja pri prevelikem odmerjanju ni. Po zaužitju prevelikega odmerka je treba bolnika zdraviti simptomatsko in uvesti ustrezne podporne ukrepe. Spremljati je treba delovanje jeter in vrednosti CK. Hemodializa verjetno ne bo učinkovita.