Valaciklovir Lek 250 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Valaciklovir 250 mg
Okužbe z virusom varicella zoster (VZV) – herpes zoster
Zdravilo Valaciklovir Lek je indicirano za zdravljenje herpesa zostra (pasovca) in oftalmičnega zostra pri imunokompetentnih odraslih (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo Valaciklovir Lek je indicirano za zdravljenje herpesa zostra pri odraslih bolnikih z blago do zmerno imunosupresijo (glejte poglavje 4.4).
Okužbe z virusom herpes simpleks (HSV)
Zdravilo Valaciklovir Lek je indicirano
-
za zdravljenje okužb kože in sluznic s HSV, kar vključuje tudi
-
zdravljenje prve epizode genitalnega herpesa pri imunokompetentnih odraslih in mladostnikih ter odraslih z oslabljenim imunskim odzivom;
-
zdravljenje ponavljajočega se genitalnega herpesa pri imunokompetentnih odraslih in mladostnikih ter odraslih z oslabljenim imunskim odzivom;
-
supresijo ponavljajočega se genitalnega herpesa pri imunokompetentnih odraslih osebah in mladostnikih ter odraslih z oslabljenim imunskim odzivom.
-
-
za zdravljenje in supresijo ponavljajočih se očesnih okužb s HSV pri imunokompetentnih odraslih in mladostnikih ter odraslih z oslabljenim imunskim odzivom (glejte poglavje 4.4).
Klinične študije so bile opravljene samo pri bolnikih, okuženih s HSV in oslabljenim imunskim odzivom zaradi okužbe s HIV (glejte poglavje 5.1).
Okužbe s citomegalovirusom (CMV)
Zdravilo Valaciklovir Lek je indicirano za profilakso okužb s CMV in bolezni po presaditvi organa pri odraslih in mladostnikih (glejte poglavje 4.4).
Okužbe z virusom varicella zoster (VZV) – herpes zoster in oftalmični zoster
Bolnikom je potrebno svetovati, da začnejo z zdravljenjem čim prej po diagnozi okužbe s herpesom zoster. Ni podatkov o pričetku zdravljenja po več kot 72 urah po pojavu izpuščaja zoster.
Imunokompetentni odrasli
Odmerek pri imunokompetentnih bolnikih je 1000 mg trikrat dnevno sedem dni (celokupni dnevni odmerek je 3000 mg). Ta odmerek je treba zmanjšati glede na kreatininski očistek (glejte Okvara ledvic spodaj).
Odrasli z oslabljenim imunskim odzivom
Odmerek pri bolnikih z oslabljenim imunskim odzivom je 1000 mg trikrat dnevno najmanj sedem dni (celokupni dnevni odmerek je 3000 mg) in dva dni po nastajanju krast na lezijah. Ta odmerek je treba zmanjšati glede na kreatininski očistek (glejte Okvara ledvic spodaj).
Pri bolnikih z oslabljenim imunskim odzivom se protivirusno zdravljenje priporoča bolnikom, ki jim v času enega tedna nastanejo mehurčki ali kadarkoli pred popolnim nastankom krast na lezijah.
Zdravljenje okužb z virusom herpes simpleks (HSV) pri odraslih in mladostnikih (≥12 let)
Imunokompetentni odrasli in mladostniki (≥12 let)
Odmerek zdravila Valaciklovir Lek je 500 mg dvakrat dnevno (celokupni dnevni odmerek je 1000 mg). Ta odmerek je treba zmanjšati glede na kreatininski očistek (glejte Okvara ledvic spodaj).
Pri ponavljajočih se epizodah naj zdravljenje traja tri do pet dni. Pri začetnih epizodah, ki so lahko hujše, je potrebno zdravljenje podaljšati na deset dni. Odmerjanje se naj začne čim prej, ko je to mogoče. Pri ponavljajočih se epizodah herpesa simpleks je najbolje začeti v prodromskem obdobju ali takoj po pojavu prvih znakov in simptomov. Valaciklovir Lek lahko prepreči nastanek lezij, če ga bolnik vzame ob prvih znakih in simptomih ponovitve okužbe s HSV.
Labialni herpes
Učinkovito zdravljenje labialnega herpesa (herpes na ustnicah) pri odraslih in mladostnikih je 2000 mg valaciklovirja dvakrat dnevno en dan. Drugi odmerek se vzame približno 12 ur (ne prej kot 6 ur) po prvem odmerku. Ta odmerek je treba zmanjšati glede na kreatininski očistek (glejte Okvara ledvic spodaj). Pri tem režimu odmerjanja zdravljenje ne sme trajati več kot en dan, ker ni pokazalo dodatne klinične koristi. Zdravljenje se naj začne ob pojavu prvega simptoma herpesa na ustnicah (npr. ščemenje, srbenje ali pekoč občutek).
Odrasli z oslabljenim imunskim odzivom
Za zdravljenje HSV pri odraslih z oslabljenim imunskim odzivom je po oceni resnosti kliničnega stanja in imunološkega statusa bolnika odmerek 1000 mg dvakrat dnevno najmanj 5 dni. Pri začetnih epizodah, ki so lahko hujše, je potrebno zdravljenje podaljšati na deset dni. Odmerjanje se naj začne čim prej, ko je to mogoče. Ta odmerek se lahko zmanjša glede na kreatininski očistek (glejte Okvara ledvic spodaj). Za dosego maksimalnega kliničnega učinka je potrebno zdravljenje začeti v roku 48 ur. Priporočljiv je strog nadzor razvoja lezij.
Profilaksa citomegalovirusne okužbe (CMV) i n bolezni pri odraslih in mladostnikih (≥12 let) Odmerek je 2000 mg valaciklovirja štirikrat dnevno, ki ga je potrebno uvesti čim prej po presaditvi. Ta odmerek je treba zmanjšati glede na kreatininski očistek (glejte Okvara ledvic spodaj).
Trajanje zdravljenja je običajno 90 dni, vendar pa ga bo morda potrebno podaljšati pri bolnikih z visokim tveganjem.
Posebne skupine bolnikov
Otroci
Učinkovitost zdravila Valaciklovir Lek pri otrocih, starih manj kot 12 let, ni bila ocenjena.
Starejši
Pri starejših je potrebno upoštevati možno okvaro ledvic in pri tem ustrezno prilagoditi odmerek (glejte Okvara ledvic spodaj). Potrebno je vzdrževati primerno hidracijo.
Okvara ledvic
Pri predpisovanju zdravila Valaciklovir Lek bolnikom z okvaro ledvic priporočamo previdnost. Potrebno je vzdrževati primerno hidracijo. Pri bolnikih z okvaro ledvic je potrebno odmerek zdravila Valaciklovir Lek zmanjšati, kot je prikazano v Preglednici 1.
Bolniki na občasni hemodializi morajo dobiti odmerek zdravila Valaciklovir Lek po opravljeni hemodializi. Kreatininski očistek je potrebno nadzorovati pogosto, še posebej v obdobjih hitrega spreminjanja ledvične funkcije, npr. takoj po transplantaciji ledvice ali vsaditvi. Odmerek zdravila Valaciklovir Lek je potrebno ustrezno prilagoditi.
Okvara jeter
Študije z odmerkom 1000 mg valaciklovirja pri odraslih bolnikih so pokazale, da prilagajanje odmerka ni potrebno pri blagi ali zmerni cirozi (ohranjeno sintezno delovanje jeter).
Farmakokinetični podatki pri odraslih bolnikih z napredovalo cirozo (okvarjeno sintezno delovanje jeter in znaki portosistemskega šanta) ne kažejo potrebe po prilagoditvi odmerka; vendar je kliničnih izkušenj malo. Glede večjih odmerkov (4000 mg ali več na dan) glejte poglavje 4.4.
Preglednica 1: ODMERJANJE PRI OKVARI LEDVIC
| Terapevtska indikacija | Kreatininski očistek (ml/min) | Odmerjanje valaciklovirjaa |
| Okužbe z virusom varicella zoster (VZV) | ||
| Zdravljenje herpesa zostra (pasovca) Pri imunkompetentnih odraslih in odraslih z oslabljenim imunskim odzivom | ≥ 5030 do 4910 do 29< 10 | 1000 mg trikrat dnevno 1000 mg dvakrat dnevno 1000 mg enkrat dnevno 500 mg enkrat dnevno |
| Okužbe z virusom herpes simpleks (HSV) | ||
| Zdravljenje okužb s HSV | ||
| - imunokompetentni odrasli in mladostniki | ≥ 30< 30 | 500 mg dvakrat dnevno 500 mg enkrat dnevno |
| - odrasli z oslabljenim imunskim odzivom | ≥ 30< 30 | 1000 mg dvakrat dnevno 1000 mg enkrat dnevno |
| Zdravljenje labialnega herpesa (herpes na ustnicah) pri odraslih in mladostnikih z oslabljenim imunskim odzivom (alternativni 1-dnevni režim) | ≥ 5030 do 4910 do 29< 10 | 2000mg dvakrat v enem dnevu 1000 mg dvakrat v enem dnevu 500 mg dvakrat v enem dnevu 500 mg enkratni odmerek |
| Citomegalovirusne (CMV) okužbe |
| Profilaksa CMV pri presaditvi organov pri odraslih in mladostnikih | ≥ 7550 do < 7525 do < 5010 do < 25< 10 ali na dializi | 2000 mg štirikrat dnevno 1500 mg štirikrat dnevno 1500 mg trikrat dnevno 1500 mg dvakrat dnevno 1500 mg enkrat dnevno |
aBolniki na občasni hemodializi naj dobijo odmerek po opravljeni dializi na dan dialize.
Preobčutljivost na valaciklovir, aciklovir ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Stanje hidracije
Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav dehidracije, še posebej pri starejših bolnikih, je potrebno zagotoviti zadosten vnos tekočin.
Uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic in pri starejših bolnikih
Aciklovir se izloča skozi ledvice, zato je potrebno pri bolnikih z okvaro ledvic odmerek valaciklovirja zmanjšati (glejte poglavje 4.2). Starejši bolniki imajo lahko zmanjšano ledvično funkcijo, zato je v tej skupini bolnikov potrebno upoštevati ustrezno zmanjšanje odmerka.
Tako pri starejših bolnikih kot tudi pri bolnikih z okvaro ledvic obstaja večje tveganje za
pojav nevroloških neželenih učinkov in zato je potrebno skrbno spremljati možnost pojava teh učinkov. Po podatkih iz opisanih primerov so bile te reakcije pri prekinitvi zdravljenja na splošno reverzibilne (glejte poglavje 4.8).
Uporaba večjih odmerkov valaciklovirja pri okvari jeter in pri presaditvi jeter
Ni podatkov o uporabi večjih odmerkov valaciklovirja (4000 mg ali več na dan) pri bolnikih z boleznimi jeter. Specifične študije z valaciklovirjem pri presaditvi jeter niso bile opravljene in zato je pri teh bolnikih potrebna previdnost pri predpisovanju dnevnih odmerkov, večjih od 4000 mg.
Uporaba pri zdravljenju herpesa zostra
Klinični odgovor je potrebno skrbno spremljati, še posebej pri bolnikih z oslabljenim imunskim odzivom. V primeru, ko odgovor na peroralno terapijo ni zadosten, je potrebno razmisliti o uvedbi intravenske protivirusne terapije.
Bolnike z zapleti herpes zostra, npr. tisti z mehurčki, diseminiranim herpes zostrom, motoričnimi nevropatijami, encefalitisom in možganskožilnimi zapleti, je potrebno zdraviti z intravensko protivirusno terapijo.
Prav tako je potrebno bolnike z oslabljenim imunskim odzivom z oftalmičnim zostrom ali tiste z visokim tveganjem za diseminacijo bolezni in pri katerih so vključeni visceralni organi,
zdraviti z intravensko protivirusno terapijo.
Prenosljivost genitalnega herpesa
Bolnikom je potrebno svetovati, da se med prisotnostjo simptomov izogibajo spolnim odnosom, čeprav so že začeli s protivirusnim zdravljenjem. Med protivirusnim zdravljenjem je nevarnost prenosa še vedno prisotna. Zato je poleg zdravljenja z valaciklovirjem priporočljivo varnejše spolno vedenje bolnikov.
Uporaba pri očesnih okužbah s HSV
Pri teh bolnikih je potrebno klinični odgovor skrbno spremljati. V primeru, ko odgovor na peroralno terapijo ni zadosten, je potrebno razmisliti o uvedbi intravenske protivirusne terapije.
Uporaba pri CMV okužbah
Podatki o učinkovitosti valaciklovirja pri bolnikih s presajenimi organi (~200) in visokim tveganjem za CMV bolezen (npr. darovalec CMV-pozitiven/prejemnik CMV negativen ali uporaba uvodne terapije z antitimocitnim globulinom) so pokazali, da je uporaba valaciklovirja upravičena le v primerih, ko iz varnostnih razlogov ni možna uporaba valganciklovirja ali ganciklovirja.
Veliki odmerki valaciklovirja, kot so potrebni pri profilaksi CMV, lahko privedejo v pogostejše pojavljanje neželenih dogodkov, vključno z motnjami centralnega živčnega sistema (CŽS), kot so bili opaženi pri manjših odmerkih, predpisanih za druge indikacije (glejte poglavje 4.2).
Potrebna je previdnost pri kombinaciji valaciklovirja z nefrotoksičnimi zdravili, še posebej pri osebah z okvarjeno ledvično funkcijo in zahteva redno spremljanje ledvične funkcije. To se nanaša na sočasno uporabo z aminoglikozidi, organskimi spojinami s platino, jodiranimi kontrastnimi sredstvi, metotreksatom, pentamidinom, foskarnetom, ciklosporinom in takrolimusom.
Aciklovir se v glavnem izloča v nespremenjeni obliki v urin z aktivno ledvično tubulno sekrecijo. Po zaužitju 1000 mg valaciklovirja, cimetidin in probenecid zmanjšata ledvični očistek aciklovirja in povečata AUC aciklovirja za okrog 20 % oz. 45 %, ker zmanjšata aktivno ledvično sekrecijo aciklovirja. Pri sočasni uporabi cimetidina in probenecida skupaj z valaciklovirjem se poveča AUC aciklovirja za okrog 65 %. Druga zdravila (vključno s tenofovirjem) uporabljena sočasno, ki tekmujejo za aktivno tubulno sekrecijo ali jo inhibirajo, lahko s tem mehanizmom zvišajo koncentracijo aciklovirja. Podobno lahko uporaba valaciklovirja zveča plazemske koncentracije sočasno uporabljene učinkovine.
Pri bolnikih, ki so izpostavljeni višjim koncentracijam aciklovirja, ki izvira iz valaciklovirja (npr. pri odmerkih za zdravljenje zostra ali profilakso CMV), je potrebna previdnost med sočasno uporabo zdravil, ki zavirajo aktivno ledvično tubulno sekrecijo.
Pri sočasni uporabi aciklovirja in mofetilmikofenolata (imunosupresivno zdravilo, ki se uporablja po presaditvah) se je povečala tako plazemska AUC aciklovirja kot plazemska AUC neaktivnega presnovka mofetilmikofenolata. Pri zdravih prostovoljcih ni bilo opaženih sprememb v doseženih najvišjih koncentracijah ali AUC pri sočasni uporabi valaciklovirja in mofetilmikofenolata. Klinične izkušnje z uporabo te kombinacije so omejene.
Nosečnost
V registrih nosečnosti je na voljo omejeno število podatkov o uporabi valaciklovirja med nosečnostjo in manjše število podatkov o uporabi aciklovirja med nosečnostjo (dokumentirani so izidi nosečnosti pri ženskah, ki so bile izpostavljene valaciklovirju ali peroralnemu ali intravenskemu aciklovirju (aktivni presnovek valaciklovirja); 111 oz. 1246 izidov (29 oz. 756 izpostavljenih med prvim trimestrom nosečnosti) in postmarketinške izkušnje ne kažejo na malformacijsko ali feto/neonatalno toksičnost. Študije na živalih ne kažejo vpliva valaciklovirja na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Valaciklovir se lahko uporablja med nosečnostjo samo, če potencialna korist odtehta potencialno tveganje.
Dojenje
Aciklovir, glavni presnovek valaciklovirja, se izloča v materino mleko. Vendar se pri terapevtskih odmerkih valaciklovirja ne pričakuje učinkov na dojene novorojence/otroke, ker je odmerek, ki ga zaužije otrok, manjši od 2 % terapevtskega odmerka intravensko apliciranega aciklovirja za zdravljenje neonatalnega herpesa (glejte poglavje 5.2).
Valaciklovir je potrebno med doejnjem uporabljati previdno in samo takrat, ko je klinično indiciran.
Plodnost
Valaciklovir ni vplival na plodnost pri podganah pri peroralni uporabi. Pri velikih parenteralnih odmerkih aciklovirja so opazili testikularno atrofijo in spermatogenezo pri podganah in psih. Študije plodnosti pri ljudeh z valaciklovirjem niso bile opravljene, vendar pri 20 bolnikih po 6 mesecih zdravljenja s 400 do 1000 mg aciklovirja dnevno niso poročali o spremembah v številu semenčic, gibljivosti ali morfologiji.
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso bile izvedene. Pri presojanju bolnikovih sposobnosti za vožnjo in upravljanje strojev je potrebno upoštevati klinično stanje bolnika in profil neželenih učinkov zdravila Valaciklovir Lek. Prav tako ni mogoče napovedati škodljivega vpliva na te aktivnosti iz farmakologije zdravilne učinkovine.
Najbolj pogosta neželena učinka, o katerih so bolniki, zdravljeni z valaciklovirjem, poročali pri vsaj eni indikaciji v kliničnih preskušanjih, sta bila glavobol in navzea. Bolj resni neželeni učinki, kot so trombotična trombocitopenična purpura/hemolitični uremični sindrom, akutna
odpoved ledvic in nevrološke motnje, so opisani bolj podrobno v drugih poglavjih. Neželeni učinki so navedeni spodaj po organskih sistemih in po pogostnosti.
Uporabljene so naslednje kategorije pogostnosti za klasifikacijo neželenih učinkov: zelo pogosti ≥ 1/10,
pogosti ≥ 1/100 do < 1/10,
občasni ≥ 1/1.000 do ≤ 1/100,
redki ≥ 1/10.000 do ≤ 1/1.000, zelo redki ≤ 1/10.000
Za določitev kategorij pogostnosti neželenih učinkov so bili uporabljeni podatki iz kliničnih študij, če je bila v študijah odkrita povezava z valaciklovirjem.
Za določitev pogostnosti neželenih učinkov iz postmarketinških izkušenj, ki niso bili opaženi v kliničnih preskušanjih, je bila uporabljena najbolj konservativna metoda določitve vrednosti (“pravilo treh”). Pri neželenih učinkih iz pomarketinških izkušenj, kjer je bila odkrita povezava z valaciklovirjem in so bili ti opaženi tudi v kliničnih preskušanjih, je bila za določitev pogostnosti uporabljena incidenca iz študije. Podatkovna baza o varnosti iz kliničnih preskušanj temelji na 5855 osebah, izpostavljenih valaciklovirju v kliničnih preskušanjih, ki pokrivajo več indikacij (zdravljenje herpesa zostra, zdravljenje/supresija genitalnega herpesa in zdravljenje herpesa na ustnicah).
Podatki kliničnih študij
Bolezni živčevja
Zelo pogosti: glavobol
Bolezni prebavil Pogosti: navzea
Podatki postmarketinških poročil
Bolezni krvi in limfatičnega sistema Občasni: levkopenija, trombocitopenija
O levkopeniji so v glavnem poročali pri bolnikih z oslabljenim imunskim odzivom.
Bolezni imunskega sistema Redki: anafilaksija
Psihiatrične motnje in bolezni živčevja Pogosti: omotica
Občasni: zmedenost, halucinacije, zmanjšana stopnja zavesti, tremor, agitacija Redki: ataksija, disartrija, konvulzije, encefalopatija, koma, psihotični simptomi, delirij
Nevrološke motnje, včasih hude, so lahko povezane z encefalopatijo in vključujejo zmedenost, agitacijo, konvulzije, halucinacije, komo. Ti dogodki so na splošno reverzibilni in se običajno pojavijo pri bolnikih z okvaro ledvic ali z drugimi predispozicijami (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, ki za profilakso okužbe s CMV po presaditvi prejemajo visoke odmerke (8000 mg dnevno) valaciklovirja, pogosteje prihaja do nevroloških motenj kot pa pri bolnikih, ki prejemajo manjše odmerke pri drugih indikacijah.
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora Občasni: dispneja
Bolezni prebavil
Pogosti: bruhanje, driska Občasni: nelagodje v trebuhu
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Občasni: reverzibilno povečanje vrednosti testov jetrnih funkcij (npr. bilirubin, jetrni encimi)
Bolezni kože in podkožja
Pogosti: izpuščaji vključno s fotosenzitivnostjo, pruritus Občasni: utrikarija
Redki: angioedem
Bolezni sečil
Občasni: bolečine v ledvicah, hematurija (pogosto povezana z drugimi učinki na ledvica)
Redki: okvara ledvic, akutna ledvična odpoved (posebno pri starejših bolnikih ali pri bolnikih z okvaro ledvic, ki prejemajo višje odmerke od priporočenih)
Bolečine v ledvicah so lahko povezane z ledvično odpovedjo.
Poročali so tudi o intratubularni precipitaciji kristalov aciklovirja v ledvicah. Med zdravljenjem je potrebno skrbeti za zadosten vnos tekočine (glejte poglavje 4.4).
Dodatne informacije pri posebnih skupinah bolnikov
Poročali so o primerih oslabljenega delovanja ledvic, mikroangiopatične hemolitične anemije in trombocitopenije (včasih v kombinaciji) pri odraslih bolnikih s hudo oslabljenim imunskim odzivom, zlasti pri tistih z napredovalo okužbo z virusom HIV, ki so v kliničnih preskušanjih dolga obdobja dobivali velike odmerke (8000 mg na dan) valaciklovirja. To so opažali tudi pri bolnikih, ki niso bili zdravljeni z valaciklovirjem in so imeli ista osnovna ali spremljajoča stanja.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na
Javno agencijo Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Simptomi in znaki
Pri bolnikih, ki so zaužili prevelike odmerke valaciklovirja, so poročali o akutni ledvični odpovedi in nevroloških simptomih, ki so vključevali zmedenost, halucinacije, agitacijo, zmanjšano stopnjo zavesti in komo. Pojavi se lahko tudi navzea in bruhanje. Previdnost je potrebna, da se prepreči nehoteno prekomerno odmerjanje. Veliko poročil vključuje bolnike z okvaro ledvic in starejše bolnike, ki so prejemali ponavljajoče prevelike odmerke, ker odmerki niso bili ustrezno zmanjšani.
Zdravljenje
Bolnike je potrebno natančno opazovati glede znakov toksičnosti. Hemodializa znatno pospeši odstranjevanje aciklovirja iz krvi in je tako ena izmed možnosti zdravljenja v primeru simptomov prevelikega odmerka.
Farmakološke lastnosti - Valaciklovir 250 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, nukleozidi in nukleotidi (razen zaviralcev reverzne transkriptaze), oznaka ATC: J05AB11
Mehanizem delovanja
Protivirusno zdravilo valaciklovir je L-valinski ester aciklovirja. Aciklovir je analog purinskega (gvaninskega) nukleozida.
Pri človeku se valaciklovir hitro in skoraj popolnoma pretvori v aciklovir in valin, verjetno z encimom valaciklovir hidrolaza.
Aciklovir je specifičen zaviralec herpes virusov ter je in vitro učinkovit proti virusu herpes simpleks (HSV), tipa 1 in tipa 2, virusu varicella-zoster (VZV), citomegalovirusu (CMV), Epstein-Barrovemu virusu (EBV) in humanemu herpes virusu 6 (HHV-6).
Po fosforilaciji do aktivne trifosfatne oblike pa aciklovir zavira sintezo DNK v herpes virusih. Za prvo stopnjo fosforilacije je potrebna aktivnost virusno specifičnega encima. Pri virusih HSV, VZV in EBV je to virusni encim timidin-kinaza (TK), ki se nahaja le v z virusom okuženih celicah. Pri CMV pa je selektivnost vsaj deloma ohranjena s fosforilacijo, ki poteka preko fosfotransferaznega genskega produkta UL97. Selektivnost aciklovirja je v veliki meri pojasnjena s tem, da je za njegovo aktivacijo potreben specifični virusni encim.
Proces fosforilacije (konverzija monofosfata v trifosfat) zaključijo celične kinaze. Aciklovir trifosfat kompetitivno zavira virusno DNK-polimerazo, posledica vgradnje tega nukleozidnega analoga pa je dokončna prekinitev verige, zaustavitev sinteze virusne DNK in tako zaustavitev replikacije virusa.
Farmakodinamični učinki
Odpornost na aciklovir je običajno posledica fenotipsko izraženega pomanjkanja timidin- kinaze. Posledično pa je virus v naravnem gostitelju bistveno na slabšem. Zmanjšana občutljivost za aciklovir je bila opisana kot posledica blagih sprememb bodisi virusne timidin-kinaze bodisi DNA polimeraze. Virulenca takšnih variant je podobna virulenci divjega tipa virusa.
Spremljanje kliničnih izolatov HSV in VZV pri bolnikih, ki so prejemali aciklovir bodisi terapevtsko bodisi profilaktično, je pokazalo, da so pri imunokompetentnih bolnikih virusi z zmanjšano senzitivnostjo za aciklovir izjemno redki. Občasno se odkrijejo le pri bolnikih z zelo oslabljenim imunskim odzivom, npr. bolniki po presaditvi organa ali kostnega mozga, bolniki s kemoterapijo zaradi rakavih obolenj in ljudje, okuženi z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV).
Klinične študije
Okužba z virusom varicella zoster
Zdravilo Valaciklovir Lek pospešuje odpravo bolečine: zmanjšuje trajanje in delež bolnikov z bolečino povezano z zostrom, ki vključuje akutno in pri bolnikih, starejših od 50 let, tudi postherpetično nevralgijo. Zdravilo Valaciklovir Lek zmanjša nevarnost za očesne komplikacije pri oftalmičnem zostru.
Intravenska terapija se na splošno smatra kot standard za zdravljenje zostra pri bolnikih z oslabljenim imunskim odzivom. Vendar omejeni podatki kažejo klinično korist valaciklovirja pri zdravljenju okužb z VZV (herpes zoster) pri nekaterih bolnikih z oslabljenim imunskim odzivom, vključno s tistimi z rakom na čvrstih organih, HIV, avtoimunskimi boleznimi, limfomi, levkemijo in presaditvi matičnih celic.
Okužba z virusom herpes simpleks
Za očesne okužbe s HSV se valaciklovir predpisuje glede na ustrezne smernice zdravljenja.
Opravljene so bile študije zdravljenja genitalnega herpesa z valaciklovirjem pri bolnikih, okuženih s HIV/HSV, s srednjo vrednostjo števila celic CD4 ob izhodišču > 100celic/mm3. Valaciklovir 1000 mg dvakrat dnevno za zdravljenje ponovitev je bil primerljiv s peroralnim aciklovirjem 200 mg petkrat dnevno glede na trajanje epizod herpesa. Valaciklovirja niso preučevali pri bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo.
Dokumentirana je učinkovitost valaciklovirja za zdravljenje drugih okužb kože s HSV. Valaciklovir se je izkazal kot učinkovit za zdravljenje labialnega herpesa (herpesa na ustnicah), mukozitisa kot posledice kemoterapije ali radioterapije, reaktivacije HSV na obrazni površini in herpesa gladiatorum. Glede na zgodovinske izkušnje z aciklovirjem, je valaciklovir enako učinkovit kot aciklovir za zdravljenje multiformega eritema, herpetičnega ekcema in herpetičnih mehurčkov.
Okužbe s citomegalovirusom (glejte poglavje 4.4)
Profilaksa CMV z valaciklovirjem pri osebah po presaditvi organa (ledvica, srce) zmanjša pojav akutne zavrnitve presadka, oportunističnih okužb in drugih okužb s herpesvirusi (HSV, VZV). Direktnih primerjalnih študij z valganciklovirjem za določitev optimalne terapevtske obravnave pri bolnikih s presajenim organom ni.
Absorpcija
Valaciklovir je predzdravilo aciklovirja. Biološka uporabnost aciklovirja iz valaciklovirja je približno 3,3 do 5,5-krat večja od v preteklosti opažene za peroralni aciklovir. Po zaužitju se valaciklovir dobro absorbira in se hitro ter skoraj popolnoma pretvori v aciklovir in valin.
Pretvorba verjetno poteka pod vplivom encima, ki je bil izoliran iz humanih jeter in je poznan kot valaciklovir hidrolaza. Biološka uporabnost aciklovirja v 1000 mg odmerku valaciklovirja je 54 % in se s sočasnim uživanjem hrane ne zmanjša. Farmakokinetika valaciklovirja ni sorazmerna z odmerkom. Stopnja in obseg absorpcije pada s povečevanjem odmerka, kar vodi v manj kot sorazmerno povečanje Cmax v razponu terapevtskih odmerkov in zmanjšano biološko uporabnostjo pri odmerkih nad 500 mg. Ocene farmakokinetičnih (FK) parametrov aciklovirja po dajanju enkratnih odmerkov 250 mg do 2000 mg valaciklovirja zdravim osebam z normalno ledvično funkcijo so prikazane spodaj.
| FK parameter aciklovirja 250 mg 500 mg 1000 mg 20(N=15) (N=15) (N=15) ( | |||
| Cmax | mikrogrami/ml 2,20 ± 0,38 3,37 ± 0,95 5,20 | ± 1,92 8,30 | ± 1,43 |
| tmax | ure (h) 0,75(0,75–1,5) 1,0(0, | 75–2,5) 2,0(0,75–3,0) 2,0(1,5–3,0) | |
| AUC | h.mikrogrami/ml 5,50 ± 0,82 11,1 ± 1,75 18,9 | ± 4,51 29,5 | ± 6,36 |
00 mg N=8)
Cmax = najvišja koncentracija; tmax = čas do doseganja najvišje koncentracije; AUC = površina pod koncentracija-čas krivuljo. Vrednosti za Cmax in AUC označuje srednja vrednost ±
standardna deviacija. Vrednosti za tmax označuje srednja vrednost in razpon.
Najvišje koncentracije valaciklovirja v plazmi, ki znašajo le 4 % koncentracij aciklovirja, se v povprečju pojavijo od 30 do 100 minut po prejemu odmerka, 3 ure po prejemu odmerka pa se zmanjšajo na ali pod mejo merljivosti. Farmakokinetika valaciklovirja in aciklovirja je podobna tako po enkratnem odmerku kot po večkratnih odmerkih. Pri peroralnem odmerjanju valaciklovirja, okužbe z virusom herpes zoster, herpes simpleks in HIV znatneje ne spremenijo farmakokinetičnih lastnosti valaciklovirja in aciklovirja v primerjavi z zdravimi odrasli. Pri bolnikih, ki po presaditvi prejemajo valaciklovir v odmerku 2000 mg štirikrat dnevno, so najvišje koncentracije aciklovirja podobne ali višje od koncentracij pri zdravih prostovoljcih, ki prejemajo isti odmerek. Ocenjeni dnevni AUC-ji so znatno večji.
Porazdelitev
Vezava valaciklovirja na plazemske beljakovine je zelo nizka (15 %). Penetracija v CSF, določena z razmerjem med AUC CSF in AUC plazme, je neodvisna od ledvične funkcije in je bila okrog 25 % za aciklovir in presnovek 8-OH-ACV, in okrog 2,5% za presnovek CMMG.
Biotransformacija
Po peroralnem dajanju se valaciklovir presnovi v aciklovir in L-valin z metabolizmom prvega prehoda v črevesju in/ali jetrih. Aciklovir se v manjši meri pretvori v presnovka 9- (karboksimetoksi)metilgvanin (CMMG) z alkoholno in aldehidno dehidrogenazo in 8- hidroksi-aciklovir (8-OH-ACV) z aldehidno oksidazo. Približno 88 % od celokupne plazemske izpostavljenosti pripada aciklovirju, 11 % CMMG in 1 % 8-OH-ACV. Niti valaciklovir niti aciklovir se ne presnavljata z encimi citokroma P450.
Izločanje
Valaciklovir se z urinom izloča v glavnem kot aciklovir (več kot 80 % absorbiranega odmerka) in kot presnovek aciklovirja CMMG (približno 14 % absorbiranega odmerka). Presnovek 8-OH-ACV je v urinu možno zaznati le v majhnih količinah (< 2 % absorbiranega odmerka). Manj kot 1 % uporabljenega odmerka valaciklovirja se pojavi v urinu kot nespremenjeno zdravilo. Pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic je razpolovni čas izločanja aciklovirja po posameznih in ponavljajočih se odmerkih približno 3 ure.
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
Izločanje aciklovirja je povezano z ledvično funkcijo in zato bo izpostavljenost aciklovirju naraščala z večanjem stopnje okvare ledvic. Pri bolnikih v zadnjem stadiju odpovedi ledvic je povprečen razpolovni čas izločanja aciklovirja po uporabi valaciklovirja približno 14 ur, v primerjavi s približno 3 urami pri tistih z normalnim delovanjem ledvic (glejte poglavje 4.2).
Izpostavljenost aciklovirju in njegovima presnovkoma CMMG in 8-OH-ACV v plazmi in cerebrospinalni tekočini (CSF) je bila ocenjena v stanju dinamičnega ravnovesja po večkratnem odmerjanju valaciklovirja pri 6 osebah z normalnim delovanjem ledvic (srednja vrednost kreatininskega očistka 111 ml/min, razpon 91-144 ml/min), ki so prejemali 2000 mg vsakih 6 ur in pri 3 osebah s hudo okvaro ledvic (srednja vrednost CLcr 26 ml/min, razpon
17-31 ml/min), ki so prejemali 1500 mg vsakih 12 ur. Tako v plazmi kot v CSF so bile koncentracije aciklovirja, CMMG in 8-OH-ACV v povprečju 2, 4 oz. 5-6-krat višje pri hudi okvari ledvic v primerjavi z normalnim delovanjem ledvic.
Okvara jeter
Farmakokinetični podatki kažejo, da okvara jeter zmanjša hitrost pretvorbe valaciklovirja v aciklovir, ne pa obsega pretvorbe. Razpolovni čas aciklovirja se ne spremeni.
Nosečnice
Študija farmakokinetike valaciklovirja in aciklovirja med pozno nosečnostjo kaže, da nosečnost ne vpliva na farmakokinetiko valaciklovirja.
Prehajanje v materino mleko
Po peroralnem odmerku 500 mg valaciklovirja so najvišje dosežene koncentracije (Cmax) aciklovirja v materinem mleku od 0,5 do 2,3-krat višje kot ustrezne koncentracije aciklovirja v materinem serumu. Srednja vrednost koncentracije aciklovirja v materinem mleku je bila
2,24 mikrogramov/ml (9,95 mikromolov/l). Če bi mati jemala valaciklovir v odmerku 500 mg dvakrat dnevno, bi bil dojenček zaradi količine učinkovine, ki se izloči v materino mleko, izpostavljen odmerku aciklovirja približno 0,61 mg/kg na dan. Razpolovni čas izločanja aciklovirja iz materinega mleka je približno enak kot iz plazme. Nespremenjenega valaciklovirja niso našli niti v serumu matere niti v materinem mleku ali v dojenčkovem urinu.
