Za kratkotrajno zdravljenje pooperacijske bolečine pri odraslih.

Odločitev, da se predpiše selektivni zaviralec ciklooksigenaze-2 (COX-2), mora temeljiti na oceni vseh tveganj za vsakega posameznega bolnika (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 40 mg, intravensko (i.v.) ali intramuskularno (i.m.), ter nato vsakih 6 do 12 ur 20 mg ali 40 mg, glede na potrebo, vendar ne več kot 80 mg/dan.

Kardiovaskularno tveganje zaradi specifičnih zaviralcev COX-2 se pri večjih odmerkih in daljši izpostavljenosti lahko poveča, zato mora biti zdravljenje čim krajše in z najmanjšim učinkovitim dnevnim odmerkom. Kliničnih izkušenj z več kot tridnevno uporabo zdravila Dynastat je malo (glejte poglavje 5.1).

Sočasna uporaba opioidnih analgetikov

Opioidne analgetike lahko uporabljamo hkrati s parekoksibom, odmerjanje pa mora biti takšno, kot je opisano v zgornjem odstavku. V vseh kliničnih ocenjevanjih so parekoksib uporabljali v določenih časovnih presledkih, opioide pa po potrebi.

Starejši

Starejšim bolnikom (≥ 65 let) odmerka praviloma ni treba prilagajati; če pa tehtajo manj kot 50 kg, pa je treba zdravljenje kljub temu začeti s polovičnim običajnim priporočenim odmerkom zdravila Dynastat, maksimalni dnevni odmerek pa zmanjšati na 40 mg (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Kliničnih izkušenj pri bolnikih s hudo okvaro jeter (ocena ≥ 10 po Child-Pughu) ni, zato je zdravilo pri njih kontraindicirano (glejte poglavji 4.3 in 5.2). Bolnikom z blago okvaro jeter (ocena od 5 do 6 po Child-Pughu) odmerka praviloma ni treba prilagajati. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (ocena od 7 do 9 po Child-Pughu) pa je treba zdravljenje začeti previdno in s polovičnim običajnim priporočenim odmerkom zdravila Dynastat; maksimalni dnevni odmerek je treba zmanjšati na 40 mg.

Ledvična okvara

Bolnikom s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali bolnikom, nagnjenim k zastoju tekočine, je treba parekoksib uvesti v najmanjšem priporočenem odmerku (20 mg), bolnikovo delovanje ledvic pa je treba natančno nadzirati (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Glede na farmakokinetiko, bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30–80 ml/min), odmerka ni treba prilagoditi.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost parekoksiba pri otrocih, starih do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Uporaba parekoksiba zato pri tej skupini bolnikov ni priporočljiva.

Način uporabe

Intravensko bolusno injekcijo se lahko daje hitro in neposredno v veno ali v obstoječo intravensko pot. Intramuskularno injekcijo je treba dajati počasi in globoko v mišico. Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6.

Če zdravilo Dynastat kombiniramo v raztopini z drugimi zdravili, lahko pride do precipitacije, zato zdravila Dynastat ne smemo mešati z drugimi zdravili niti med rekonstitucijo niti med injiciranjem. Če se pri bolniku uporablja ista intravenska pot za injiciranje drugih zdravil, je treba pot pred injiciranjem zdravila Dynastat in po njem ustrezno sprati z raztopino, za katero je znano, da je kompatibilna.

Po rekonstituciji z dovoljenim vehiklom smemo zdravilo Dynastat injicirati samo intravensko ali intramuskularno, ali v intravensko pot, po kateri teče:

• 9 mg/ml (0,9 %) raztopina natrijevega klorida za injiciranje/infundiranje;

• 50 mg/ml (5 %) raztopina glukoze za infundiranje;

• 4,5 mg/ml (0,45 %) raztopina natrijevega klorida in 50 mg/ml (5 %) raztopina glukoze za injiciranje/infundiranje; ali

• raztopina Ringerjevega laktata za injiciranje.

Injiciranje v intravensko pot, po kateri teče 50 mg/ml (5 %) glukoza v raztopini Ringerjevega laktata za injiciranje ali kakšna druga intravenska tekočina, ki ni navedena v tem poglavju, ni priporočljivo, ker lahko povzroči precipitacijo iz raztopine.

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Anamneza kakršnekoli resne alergijske reakcije na zdravila, zlasti kožnih reakcij, npr. Stevens- Johnsonovega sindroma, sindroma reakcije na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), toksične epidermalne nekrolize, multiformnega eritema ali bolniki z znano preobčutljivostjo na sulfonamide (glejte poglavji 4.4. in 4.8).

Aktivna peptična razjeda ali krvavitev v prebavilih.

Bolniki, ki so po uporabi acetilsalicilne kisline ali nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID – nonsteroidal anti-inflammatory drugs), vključno z zaviralci COX-2, doživeli bronhospazem, akutni rinitis, nosne polipe, angionevrotičen edem, urtikarijo ali druge alergijske reakcije.

Tretje trimesečje nosečnosti in obdobje dojenja (glejte poglavji 4.6 in 5.3). Huda okvara jeter (albumin v serumu < 25 g/l ali ocena ≥10 po Child-Pughu). Vnetna črevesna bolezen.

Kongestivno srčno popuščanje (NYHA II-IV).

Zdravljenje pooperacijske bolečine po CABG (operativna vstavitev presadka koronarnega obvoda) (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Potrjena ishemična srčna bolezen, bolezen perifernih arterij in/ali cerebrovaskularna bolezen.

Zdravilo Dynastat so preučevali pri stomatoloških, ortopedskih in ginekoloških (predvsem histerektomiji) operacijah in obvodni operaciji koronarnih arterij. Izkušnje pri drugih vrstah operacij, npr. gastrointestinalnih in uroloških, so omejene (glejte poglavje 5.1).

Drugih načinov aplikacije, z izjemo intravenskega ali intramuskularnega (npr. intraartikularna, intratekalna aplikacija), niso preučevali in se jih ne sme uporabljati.

Zaradi možnosti številnejših neželenih učinkov pri večjih odmerkih parekoksiba, drugih zaviralcev COX-2 in nesteroidnih protivnetnih zdravil, je treba bolnike, ki dobivajo parekoksib, po zvečanju odmerka ponovno pregledati in v primeru, da se učinkovitost ne zveča, pretehtati druge terapevtske možnosti (glejte poglavje 4.2). Kliničnih izkušenj z več kot tridnevno uporabo zdravila Dynastat je malo (glejte poglavje 5.1).

Če se med zdravljenjem poslabša delovanje kateregakoli organskega sistema, opisanega spodaj, je treba izvesti ustrezne ukrepe in razmisliti o ukinitvi zdravljenja s parekoksibom.

Srce in ožilje

Dolgotrajna uporaba zaviralcev COX-2 je bila povezana s povečanim tveganjem za srčnožilne in trombotične neželene dogodke. Natančna velikost tveganja, povezanega z uporabo enkratnega odmerka, ni bila ugotovljena, prav tako pa ni bilo ugotovljeno natančno trajanje zdravljenja, ki je povezano s povečanim tveganjem.

Bolnike s pomembnimi dejavniki tveganja za srčnožilne dogodke (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, diabetes mellitus, kajenje) lahko zdravimo s parekoksibom le po skrbnem premisleku (glejte poglavje 5.1).

Če se pri teh bolnikih pojavijo klinični znaki poslabšanja specifičnih kliničnih simptomov, je treba ustrezno ukrepati in razmisliti o prekinitvi zdravljenja s parekoksibom. Zdravilo Dynastat, razen v študijo operacij obvodov koronarne arterije (CABG – coronary artery bypass graft), ni bilo vključeno v nobeno drugo študijo kardiovaskularnih kirurških postopkov revaskularizacije. Študije drugih tipov operacijskih posegov, razen postopkov CABG, so vključevale le bolnike s kliničnim statusom Ameriškega združenja za anesteziologijo (ASA - American Society of Anaesthesiology), razreda I-III.

Acetilsalicilna kislina in druga nesteroidna protivnetna zdravila

Ker zaviralci COX-2 nimajo antiagregacijskega delovanja, niso nadomestilo za acetilsalicilno kislino v profilaksi kardiovaskularnih trombemboličnih bolezni. Zato antiagregacijskega zdravljenja ne smemo ukiniti (glejte poglavje 5.1). Pri sočasni uporabi zdravila Dynastat in varfarina ali drugih peroralnih antikoagulantov je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5). Sočasni uporabi parekoksiba z ostalimi ne-aspirinskimi NSAID se je treba izogibati.

Zdravilo Dynastat lahko prikrije zvišano telesno temperaturo in druge znake vnetja (glejte poglavje 5.1). Pri posameznikih so v zvezi z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili in v nekliničnih študijah z

zdravilom Dynastat opisali poslabšanje okužbe mehkih tkiv (glejte poglavje 5.3). Kirurškim bolnikom, zdravljenim z zdravilom Dynastat, je treba iz previdnosti nadzirati operacijsko rano glede prisotnosti znakov okužbe.

Prebavila

Pri bolnikih, zdravljenih s parekoksibom, so se pojavili zapleti v zgornjih prebavilih (perforacije, ulkusi ali krvavitve), ki so imeli v nekaterih primerih smrten izid. Med zdravljenjem je potrebna previdnost pri bolnikih, ki jih ob uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil najbolj ogrožajo zapleti na prebavilih, pri starejših, pri bolnikih z anamnezo bolezni prebavil, npr. razjedami ali krvavitvami v prebavilih, ali pri bolnikih, ki sočasno jemljejo acetilsalicilno kislino. Ta razred NSAID je povezan s pogostejšimi gastrointestinalnimi zapleti tudi pri sočasni uporabi z glukokortikoidi, selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina, drugimi antiagregacijskimi zdravili, drugimi NSAID ali pri bolnikih, ki uživajo alkohol. Tveganje za neželene učinke v prebavilih (razjeda v prebavilih ali drugi gastrointestinalni zapleti), se še dodatno poveča, kadar se parekoksib uporablja sočasno z acetilsalicilno kislino (celo pri majhnih odmerkih).

Kožne reakcije

V študijah v obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali parekoksib, poročali o hudih kožnih reakcijah, vključno z multiformnim eritemom, eksfoliativnim dermatitisom in Stevens-Johnsonovim sindromom (nekateri s smrtnim izidom). Dodatno so v študijah v obdobju trženja pri bolnikih, ki so prejemali valdekoksib (aktivni presnovek parekoksiba), poročali o toksični epidermalni nekrolizi s smrtnim izidom; pojava le-teh ni mogoče izključiti pri uporabi parekoksiba (glejte poglavje 4.8).

Nekateri NSAID in selektivni zaviralci COX-2 so povezani s povečanim tveganjem za generaliziran bulozni fiksni medikamentozni eksantem (GBFDE – generalized bullous fixed drug eruption). Glede na druge hude kožne reakcije, o katerih so poročali pri izpostavljenosti celekoksibu in valdekoksibu, se pri izpostavljenosti parekoksibu lahko pojavi sindrom DRESS. Kaže, da je tveganje za te reakcije največje kmalu po začetku zdravljenja; v večini primerov so reakcije nastopile v prvem mesecu zdravljenja.

Zdravniki morajo izvajati ustrezne ukrepe za nadzor kakršnihkoli resnih kožnih reakcij med zdravljenjem, npr. z dodatnimi kontrolami bolnika. Bolnikom je treba naročiti, da morajo o vsaki novonastali kožni spremembi takoj obvestiti zdravnika.

Parekoksib je treba ukiniti ob prvem pojavu kožnega izpuščaja, lezij na sluznicah ali kakršnegakoli drugega znaka preobčutljivosti. Znano je, da se med uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno s selektivnimi zaviralci COX-2, in tudi drugih zdravil pojavljajo resne kožne reakcije. Toda, kot kaže, je opisani delež resnih kožnih reakcij večji pri valdekoksibu (aktivnem presnovku parekoksiba) kot pri drugih selektivnih zaviralcih COX-2. Pri bolnikih z anamnezo alergije na sulfonamid obstaja večje tveganje za pojav kožnih reakcij (glejte poglavje 4.3). Tveganje za pojav resnih kožnih reakcij je lahko prisotno tudi pri bolnikih, ki nimajo alergije na sulfonamid v anamnezi.

Preobčutljivost

Med izkušnjami z valdekoksibom in parekoksibom so v obdobju trženja poročali o preobčutljivostnih reakcijah (anafilaksa in angioedem) (glejte poglavje 4.8). Nekaj od teh reakcij se je pojavilo pri bolnikih, ki so imeli reakcije alergijskega tipa na sulfonamide (glejte poglavje 4.3). Zdravljenje s parekoksibom je treba prekiniti ob prvih znakih preobčutljivosti.

V obdobju po začetku trženja zdravila so poročali o primerih hude hipotenzije, ki se je pojavila kmalu po aplikaciji parekoksiba. V nekaterih primerih ni bilo drugih znakov anafilakse. Zdravnik naj bo pripravljen na zdravljenje hude hipotenzije.

Zastajanje tekočine, edemi, ledvica

Tako kot pri drugih zdravilih, ki zavirajo sintezo prostaglandinov, so tudi pri bolnikih, ki so jemali parekoksib, opazili zastajanje tekočine in edeme. Zato je treba parekoksib uporabljati previdno pri bolnikih z okvarjenim delovanjem srca, obstoječim edemom ali drugimi boleznimi, ki povzročijo nagnjenost k zastajanju tekočine, ali ki se poslabšajo z zastajanjem tekočine, vključno z bolniki, ki

dobivajo diuretike ali jih sicer ogroža hipovolemija. Če obstajajo klinični dokazi za poslabšanje stanja teh bolnikov, je treba izvesti ustrezne ukrepe, vključno s prekinitvijo zdravljenja s parekoksibom.

Med študijami v obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali parekoksib, poročali o akutni odpovedi ledvic (glejte poglavje 4.8). Ker lahko zavrtje sinteze prostaglandinov poslabša delovanje ledvic in povzroči zastajanje tekočine, je treba zdravilo Dynastat uporabljati previdno pri bolnikih z oslabelim delovanjem ledvic (glejte poglavje 4.2) ali hipertenzijo ali oslabelim delovanjem srca, jeter ali drugimi stanji, ki povečujejo zastajanje tekočine.

Pri dehidriranih bolnikih je med uvajanjem zdravljenja z zdravilom Dynastat potrebna previdnost. Te bolnike je priporočljivo najprej rehidrirati in šele nato začeti zdravljenje z zdravilom Dynastat.

Hipertenzija

Kot vsa nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID - non-steroidal anti-inflammatory drugs) lahko tudi parekoksib povzroči pojav hipertenzije ali poslabšanje obstoječe hipertenzije; oboje lahko pripomore k večji pojavnosti srčnožilnih dogodkov. Parekoksib je treba pri bolnikih s hipertenzijo uporabljati previdno. Med uvedbo in ves čas zdravljenja s parekoksibom je treba natančno nadzirati krvni tlak. Če krvni tlak občutno naraste, je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja.

Okvara jeter

Zdravilo Dynastat je treba uporabljati previdno pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (ocena od 7 do 9 po Child-Pughu) (glejte poglavje 4.2).

Uporaba s peroralnimi antikoagulanti

Sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil in peroralnih antikoagulantov poveča tveganje za krvavitve. Med peroralne antikoagulante uvrščamo peroralne antikoagulante varfarinskega/kumarinskega tipa in novejše peroralne antikoagulante (npr. apiksaban, dabigatran in rivaroksaban) (glejte poglavje 4.5).

Vsebnost natrija

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Farmakodinamične interakcije

Pri bolnikih, ki prejemajo varfarin ali druge antikoagulante, je treba nadzirati antikoagulantno zdravljenje, zlasti v prvih nekaj dneh po uvedbi zdravila Dynastat, saj imajo ti bolniki povečano tveganje za hemoragične zaplete. Zato je pri bolnikih, ki dobivajo peroralne antikoagulante, treba natančno nadzirati protrombinski čas oz. INR, zlasti v prvih dneh po začetku zdravljenja s parekoksibom ali spremembi njegovega odmerka (glejte poglavje 4.4).

Zdravilo Dynastat ne vpliva na zavrtje agregacije trombocitov ali čas krvavitev, povezanih z acetilsalicilno kislino. Klinične študije kažejo, da je zdravilo Dynastat mogoče uporabljati hkrati z majhnim odmerkom acetilsalicilne kisline (≤325 mg). V predloženih študijah so (tako kot velja za druga nesteroidna protivnetna zdravila) ugotovili večje tveganje za razjede in druge zaplete na prebavilih, če je bil parekoksib uporabljen z majhnim odmerkom acetilsalicilne kisline, kot če je bil uporabljen sam (glejte poglavje 5.1).

Sočasna uporaba parekoksiba in heparina ni vplivala na farmakodinamiko heparina (aktivirani delni tromboplastinski čas) v primerjavi z dajanjem samega heparina.

Zaviralni učinek nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno z zaviralci COX-2, na prostaglandine lahko zmanjša učinek zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACE - angiotensin converting enzyme), antagonistov angiotenzina II, antagonistov adrenergičnih receptorjev beta in diuretikov. To medsebojno delovanje je treba upoštevati pri bolnikih, ki parekoksib prejemajo sočasno z zaviralci ACE, antagonisti angiotenzina II, antagonisti adrenergičnih receptorjev beta in diuretiki.

Pri starejših bolnikih s hipovolemijo (vključno s tistimi, ki se zdravijo z diuretiki), ali z zmanjšanim delovanjem ledvic, lahko sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil, vključno s selektivnimi zaviralci COX-2, z zaviralci ACE ali antagonisti angiotenzina II povzroči nadaljnje poslabšanje ledvične funkcije, vključno z akutno odpovedjo ledvic. Ti učinki so običajno reverzibilni.

Pri sočasni uporabi navedenih zdravil je zato potrebna previdnost. Bolniki morajo biti primerno hidrirani. Na začetku sočasnega zdravljenja in občasno tudi kasneje je treba oceniti potrebo po spremljanju ledvične funkcije.

Sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil in ciklosporina ali takrolimusa naj bi povečala nefrotoksični učinek ciklosporina in takrolimusa zaradi učinka nesteroidnih protivnetnih zdravil na ledvične prostaglandine. Med sočasno uporabo parekoksiba s katerim od teh zdravil je treba nadzirati delovanje ledvic.

Zdravilo Dynastat se lahko uporablja sočasno z opioidnimi analgetiki. V kliničnih preskušanjih se je dnevna potreba po opioidih PP (PP – po potrebi) pomembno zmanjšala, če so bili uporabljeni sočasno s parekoksibom.

Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko parekoksiba (ali njegovega aktivnega presnovka valdekoksiba)

Parekoksib se hitro hidrolizira v aktivni presnovek valdekoksib. Študije so pokazale, da presnova valdekoksiba pri ljudeh poteka pretežno s pomočjo izoencimov CYP3A4 in 2C9.

Plazemska izpostavljenost (AUC in Cmax) valdekoksibu se je med sočasno uporabo flukonazola (ki zavira predvsem CYP2C9) povečala (AUC za 62 % in Cmax za 19 %); kar kaže, da je treba pri bolnikih, ki dobivajo flukonazol, odmerek parekoksiba zmanjšati.

Plazemska izpostavljenost (AUC in Cmax) valdekoksibu se je med sočasno uporabo ketokonazola (zaviralca CYP3A4) povečala (AUC za 38 % in Cmax za 24 %), vendar bolnikom, ki prejemajo ketokonazol, odmerka praviloma ni treba prilagajati.

Učinek indukcije encimov ni raziskan. Presnova valdekoksiba se lahko poveča pri sočasni uporabi induktorjev encimov, kakršni so rifampicin, fenitoin, karbamazepin ali deksametazon.

Vpliv parekoksiba (ali njegovega aktivnega presnovka valdekoksiba) na farmakokinetiko drugih zdravil

Zdravljenje z valdekoksibom (40 mg dvakrat na dan 7 dni) je povzročilo 3-kratno povečanje koncentracije dekstrometorfana (substrata CYP2D6) v plazmi. Zato je potrebna previdnost med sočasno uporabo zdravila Dynastat in zdravil, ki se presnavljajo pretežno s CYP2D6 in imajo ozko terapevtsko območje (npr. flekainid, propafenon, metoprolol).

Plazemska izpostavljenost omeprazolu (substratu CYP2C19) v odmerku 40 mg enkrat na dan se je po 7-dnevni uporabi valdekoksiba 40 mg dvakrat na dan povečala za 46 %, plazemska izpostavljenost valdekoksibu pa se ob tem ni spremenila. To kaže, da valdekoksib lahko zavira CYP2C19, čeprav se ne presnavlja s pomočjo tega izoencima. Zato je potrebna previdnost med uporabo zdravila Dynastat z zdravili, za katera je znano, da so substrati CYP2C19 (npr. fenitoin, diazepam ali imipramin).

V dveh farmakokinetičnih študijah o medsebojnem delovanju pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, ki so enkrat na teden dobivali stabilen odmerek metotreksata (5-20 mg/teden kot enkratni peroralni ali intramuskularni odmerek), je peroralno dan valdekoksib (10 mg dvakrat na dan ali 40 mg dvakrat na dan) malo ali pa sploh ni vplival na koncentracijo metotreksata v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja. Kljub temu je priporočljiva previdnost pri sočasni uporabi metotreksata z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, ker lahko dajanje le-teh privede do zvišanih koncentracij metotreksata v plazmi. Med sočasno uporabo parekoksiba in metotreksata je zato treba razmisliti o ustreznem spremljanju z metotreksatom povezanih toksičnih učinkov.

Sočasna uporaba valdekoksiba in litija je povzročila pomembno zmanjšanje serumskega (25 %) in ledvičnega očistka (30 %) litija, tako da se je serumska izpostavljenost v primerjavi s samim litijem povečala za 34 %. Če uvedemo ali spremenimo zdravljenje s parekoksibom pri bolnikih, ki dobivajo litij, je treba koncentracijo litija v serumu natančno nadzorovati.

Sočasna uporaba valdekoksiba in glibenklamida (substrata CYP3A4) ni vplivala niti na farmakokinetiko (izpostavljenost) niti na farmakodinamiko (koncentracijo glukoze in insulina v krvi) glibenklamida.

Anestetiki za injiciranje

Sočasna uporaba intravenskega parekoksiba v odmerku 40 mg in propofola (substrata CYP2C9) ali midazolama (substrata CYP3A4) ni vplivala niti na farmakokinetiko (presnovo in izpostavljenost) niti na farmakodinamiko (EEG učinke, psihomotorične teste in prebujanje iz sedacije) intravenskega propofola ali intravenskega midazolama. Poleg tega sočasna uporaba valdekoksiba ni klinično pomembno vplivala na jetrno ali črevesno presnovo (posredovano s CYP3A4) peroralno uporabljenega midazolama. Uporaba intravenskega parekoksiba v odmerku 40 mg ni pomembno vplivala na farmakokinetiko intravenskega fentanila ali intravenskega alfentanila (substratov CYP3A4).

Inhalacijski anestetiki

Formalnih študij o medsebojnem delovanju niso opravili. V kirurških študijah, v katerih so parekoksib uporabili pred operacijo, pri bolnikih, ki so dobivali parekoksib in inhalacijska anestetika dušikov oksid in izofluran, niso ugotovili nobenih farmakodinamičnih interakcij (glejte poglavje 5.1).

Nosečnost

O uporabi parekoksiba pri nosečnicah ali med porodom ni dovolj podatkov. Vendar pa lahko zaviranje sinteze prostagladinov neugodno vpliva na nosečnost. Podatki iz epidemioloških študij kažejo na večje tveganje za splav po uporabi zaviralcev sinteze prostaglandinov v zgodnji nosečnosti. Pri živalih se je pokazalo, da uporaba zaviralcev sinteze prostagladinov, vključno s parekoksibom, zveča izgube zarodkov pred in po implantaciji in embrionalno-fetalno smrtnost (glejte poglavji 5.1 in 5.3). Od

20. tedna nosečnosti dalje lahko zdravilo Dynastat povzroči oligohidramnij zaradi motenj delovanja ledvic pri plodu. To se lahko pojavi kmalu po začetku zdravljenja in je običajno reverzibilno po prekinitvi zdravljenja. Poleg tega so po zdravljenju v drugem trimesečju poročali o primerih konstrikcije arterioznega duktusa, pri čemer je v večini primerov to izzvenelo po ukinitvi zdravljenja. Zato zdravila Dynastat ne smemo uporabljati v prvem in drugem trimesečju nosečnosti, razen če je nujno potrebno. Če zdravilo Dynastat uporablja ženska, ki namerava zanositi ali je v prvem in drugem trimesečju nosečnosti, mora biti odmerek čim manjši, trajanje zdravljenja pa čim krajše. Po večdnevni izpostavljenosti zdravilu Dynastat od 20. tedna nosečnosti dalje je treba razmisliti o prenatalnem spremljanju glede oligohidramnija in konstrikcije arterioznega duktusa. Če se pojavi oligohidramnij ali konstrikcija arterioznega duktusa, je treba zdravljenje z zdravilom Dynastat prekiniti.

V tretjem trimesečju nosečnosti lahko vsi zaviralci sinteze prostaglandinov izpostavijo plod:

• kardiopulmonalni toksičnosti (prezgodnja konstrikcija/zaprtje arterioznega duktusa in pljučna hipertenzija),

• motnji delovanja ledvic (glejte zgoraj), mater in novorojenčka ob koncu nosečnosti pa:

• morebitnemu podaljšanju časa krvavitve, tj. protiagregacijskemu učinku, ki se lahko pojavi tudi pri zelo majhnih odmerkih,

• zavrtju krčenja maternice s posledičnim zapoznelim ali podaljšanim porodom.

Zato je zdravilo Dynastat v tretjem trimesečju nosečnosti kontraindicirano (glejte poglavji 4.3 in 5.3).

Dojenje

Dajanje enkratnega odmerka parekoksiba doječim ženskam po carskem rezu je imelo za posledico prenos relativno majhne količine parekoksiba in njegovega aktivnega presnovka valdekoksiba v materino mleko in posledično nizek relativen odmerek za dojenčka (približno 1 % materinega odmerka, prilagojenega na telesno maso). Zdravila Dynastat ne smemo dajati doječim ženskam (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Uporaba zdravila Dynastat, tako kot drugih zdravil, za katera je znano, da zavirajo sintezo ciklooksigenaze/prostaglandinov, pri ženskah, ki načrtujejo nosečnost, ni priporočljiva (glejte poglavja 4.3, 5.1 in 5.3).

Na osnovi mehanizma delovanja lahko uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil upočasni ali prepreči pretrganje ovarijskih foliklov, kar so povezovali z reverzibilno neplodnostjo pri nekaterih ženskah. Pri ženskah, ki imajo težave z zanositvijo ali pri katerih potekajo preiskave zaradi neplodnosti, je smiselno razmisliti o prekinitvi zdravljenja z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, vključno z zdravilom Dynastat.

Bolniki, pri katerih se po prejemu zdravila Dynastat pojavijo omotica, vrtoglavica ali zaspanost, ne smejo voziti ali upravljati strojev.

Povzetek varnostnega profila

Najbolj pogost neželeni učinek zdravila Dynastat je navzea. Večina resnih neželenih učinkov se pojavi občasno do redko in vključujejo srčnožilne dogodke, npr. miokardni infarkt in hudo hipotenzijo, ter preobčutljivostne reakcije, kot so anafilaktične reakcije, angioedem in hude kožne reakcije. Po obvodni operaciji koronarnih arterij bolnike, ki dobijo zdravilo Dynastat, bolj ogrožajo neželeni učinki, kot so: kardiovaskularni/tromboembolični dogodki (vključujoč miokardni infarkt, kap/TIA, pljučno embolijo in globoko vensko trombozo; glejte poglavji 4.3 in 5.1), globoke kirurške okužbe in zapleti na sternalni rani.

Preglednica neželenih učinkov

V 28 s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih so poročali o naslednjih neželenih učinkih pri bolnikih, ki so prejemali parekoksib (N = 5402). Poročila iz izkušenj v obdobju trženja zdravila so navedena v rubriki »neznana pogostnost«, saj odgovarjajoče pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki, upoštevajoč MedDRA terminologijo, navedeni po padajoči resnosti.

Opis izbranih neželenih učinkov

Med izkušnjami v obdobju trženja je bila toksična epidermalna nekroliza opisana v zvezi z uporabo valdekoksiba in je ni mogoče izključiti tudi pri parekoksibu (glejte poglavje 4.4). Poleg tega so bili med uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil opisani naslednji redki, resni neželeni učinki, ki jih pri zdravilu Dynastat ni mogoče izključiti: bronhospazem in hepatitis.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Neželeni učinki iz poročil o prekomernem odmerjanju parekoksiba so bili opisani tudi pri uporabi priporočenih odmerkov parekosiba.

V primeru akutnega prevelikega odmerjanja je potrebno simptomatsko in podporno zdravljenje. Specifičnih antidotov ni. Parekoksib je predzdravilo valdekoksiba. Hemodializa ne odstrani valdekoksiba. Diureza ali alkalizacija urina sta vprašljiva ukrepa, ker je valdekoksib v veliki meri vezan na beljakovine.