Steglatro 15 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Steglatro 15 mg
Zdravilo Steglatro je indicirano za zdravljenje odraslih z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 kot dodatek k dieti in telesni aktivnosti:
-
kot samostojno zdravljenje, kadar uporaba metformina zaradi intolerance ali kontraindikacij ni
primerna.
-
v kombinaciji z drugimi zdravili za zdravljenje sladkorne bolezni.
Za rezultate študij glede kombiniranih zdravljenj, učinkov na urejenost glikemije, srčno-žilnih
dogodkov in preučevanih populacij glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.1.
Odmerjanje
Priporočeni začetni odmerek ertugliflozina je 5 mg enkrat na dan. Pri bolnikih, ki prenašajo ertugliflozin v odmerku 5 mg enkrat na dan, se odmerek lahko poveča na 15 mg enkrat na dan, če je potrebno dodatno urejanje glikemije.
Če se ertugliflozin uporablja v kombinaciji z insulinom ali insulinskim sekretagogom, bo morda potreben manjši odmerek insulina ali insulinskega sekretagoga, da bi se zmanjšalo tveganje za hipoglikemijo (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 4.8).
Pri bolnikih s hipovolemijo je priporočljivo to stanje odpraviti pred uvedbo ertugliflozina (glejte poglavje 4.4).
Izpuščeni odmerek
Če bolnik izpusti odmerek, ga mora vzeti takoj, ko se spomni. Bolnik ne sme vzeti dveh odmerkov zdravila Steglatro na isti dan.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Pred uvedbo zdravila Steglatro je priporočljivo oceniti delovanje ledvic in te kontrole pozneje redno ponavljati (glejte poglavje 4.4).
Uvedba tega zdravila ni priporočljiva pri bolnikih, ki imajo ocenjeno hitrost glomerulne filtracije (eGFR - estimated glomerular filtration rate) manj kot 45 ml/min/1,73 m2 ali kreatininski očistek (CrCl) manj kot 45 ml/min (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih z eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2 je treba zdravilo Steglatro uvesti v odmerku 5 mg in
odmerek nato povečevati do 15 mg, kot je potrebno za ureditev glikemije.
Učinkovitost ertugliflozina za znižanje glikemije je pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic zmanjšana, pri
bolnikih s hudo okvaro ledvic pa je verjetno ni. Zato je treba v primeru, če je potrebno nadaljnje urejanje glikemije, razmisliti o dodatku drugih antihiperglikemičnih učinkovin (glejte poglavje 4.4).
Zdravilo Steglatro je treba ukiniti, kadar je eGFR neprestano manj kot 30 ml/min/1,73 m2 ali CrCl neprestano manj kot 30 ml/min.
Zdravila Steglatro se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo okvaro ledvic, končno odpovedjo ledvic (ESRD - end-stage renal disease) ali bolnikih na dializi, saj ni kliničnih podatkov, ki bi podpirali učinkovitost pri teh bolnikih.
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagoditev odmerka ertugliflozina ni potrebna. Ertugliflozina niso preučevali pri bolnikih s hudo okvaro jeter in njegova uporaba pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavje 5.2).
Starejše osebe
Prilagoditev odmerka ertugliflozina glede na starost ni potrebna. Upoštevati je treba delovanje ledvic
in tveganje za hipovolemijo (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost ertugliflozina pri otrocih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Steglatro je treba jemati peroralno enkrat na dan zjutraj, s hrano ali brez nje. V primeru težav pri požiranju se tableto lahko prelomi ali zdrobi, saj gre za farmacevtsko obliko s takojšnjim sproščanjem.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Splošno
Zdravila Steglatro se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1, saj lahko pri teh
bolnikih poveča tveganje za diabetično ketoacidozo (DKA).
Hipotenzija/hipovolemija
Ertugliflozin povzroči osmotsko diurezo, kar lahko povzroči zmanjšanje intravaskularnega volumna. Po uvedbi zdravila Steglatro se zato lahko pojavi simptomatska hipotenzija (glejte poglavje 4.8), zlasti pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic (eGFR manj kot 60 ml/min/1,73 m2 ali CrCl manj kot
60 ml/min), starejših bolnikih (≥ 65 let), bolnikih, ki uporabljajo diuretike, ali bolnikih s hipotenzijo v
anamnezi, ki uporabljajo antihipertenzive. Pred uvedbo zdravila Steglatro je treba oceniti volumsko stanje (volemijo) in ga korigirati, če je potrebno. Po uvedbi zdravljenja spremljajte znake in simptome.
Zaradi svojega mehanizma delovanja ertugliflozin povzroči osmotsko diurezo in zviša kreatinin v serumu ter zmanjša eGFR. Zvišanje kreatinina v serumu in zmanjšanje eGFR sta bila večja pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (glejte poglavje 4.8).
V primeru stanj, ki lahko povzročijo izgubo tekočine (npr. bolezni prebavil), se pri bolnikih, ki prejemajo ertugliflozin, priporoča skrbno spremljanje volumskega stanja (npr. s fizikalnim pregledom, meritvami krvnega tlaka, laboratorijskimi preiskavami, vključno s hematokritom) in elektrolitov.
Dokler izguba tekočine ni odpravljena, pride v poštev začasna prekinitev zdravljenja z ertugliflozinom.
Diabetična ketoacidoza
V kliničnih preskušanjih in v času trženja zdravila so pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci natrijevih glukoznih koprenašalcev 2 (SGLT2 - sodium glucose co-transporter-2), vključno z ertugliflozinom,
poročali o redkih primerih DKA, vključno z življenjsko nevarnimi in smrtnimi primeri. V številnih primerih je bila klinična slika tega stanja neznačilna, z le zmerno zvišano koncentracijo glukoze v krvi, in sicer pod 14 mmol/l (250 mg/dl). Ni znano, ali je verjetnost za pojav DKA večja pri uporabi večjih odmerkov ertugliflozina.
Če se pojavijo nespecifični simptomi, kot so navzea, bruhanje, anoreksija, bolečine v trebuhu, prekomerna žeja, težave z dihanjem, zmedenost, neobičajna utrujenost ali zaspanost, je treba upoštevati tveganje za DKA. Ob pojavu teh simptomov je treba pri bolnikih takoj preveriti, ali gre za
ketoacidozo, ne glede na koncentracijo glukoze v krvi.
Pri bolnikih s sumom na DKA ali z diagnosticirano DKA je treba zdravljenje z ertugliflozinom takoj ukiniti.
Zdravljenje je treba prekiniti pri bolnikih, sprejetih v bolnišnico zaradi večjega kirurškega posega ali
akutne resne bolezni. Pri teh bolnikih se priporoča spremljanje ketonov. Ravni ketonov je bolj priporočljivo meriti v krvi kot urinu. Zdravljenje z ertugliflozinom je mogoče znova uvesti, ko so vrednosti ketonov normalne in se bolnikovo stanje stabilizira.
Pred uvedbo ertugliflozina je treba glede na bolnikovo anamnezo upoštevati dejavnike, ki bi lahko
povečali nagnjenost h ketoacidozi.
Med bolniki, ki imajo lahko večje tveganje za DKA, so bolniki z nizko funkcijsko rezervo celic beta (npr. bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 z nizkim C-peptidom ali odrasli z latentno avtoimunsko sladkorno boleznijo (LADA - latent autoimmune diabetes in adults) ali bolniki s pankreatitisom v anamnezi), bolniki s stanji, ki vodijo do omejenega vnosa hrane ali hude dehidracije, bolniki z
zmanjšanim odmerkom insulina in bolniki s povečano potrebo po insulinu zaradi akutnih bolezni,
operacije ali zlorabe alkohola. Pri teh bolnikih je pri uporabi zaviralcev SGLT2 potrebna previdnost.
Pri bolnikih, pri katerih se je predhodno med zdravljenjem z zaviralcem SGLT2 pojavila DKA, ponovno zdravljenje z zaviralcem SGLT2 ni priporočljivo, razen če je ugotovljen in odpravljen drug jasen sprožilni dejavnik.
Varnost in učinkovitost ertugliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 nista bili dokazani in se ga ne sme uporabljati za zdravljenje bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 1. Maloštevilni podatki iz kliničnih preskušanj nakazujejo pogost pojav DKA, če se bolnike s sladkorno boleznijo tipa 1 zdravi z
zaviralci SGLT2.
Amputacije na spodnjih okončinah
Dolgoročna študija srčno-žilnih izidov VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin effIcacy and Safety, CardioVascular) je bila študija, izvedena pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in ugotovljeno aterosklerotično srčno-žilno boleznijo. V tej študiji je bila pojavnost netravmatskih amputacij na
spodnjih okončinah (predvsem prstov) v skupini s 5 mg ertugliflozina 2 % (0,57 oseb z dogodkom na 100 bolnik-let), v skupini s 15 mg ertugliflozina 2,1 % (0,60 oseb z dogodkom na 100 bolnik-let) in v skupini s placebom 1,6 % (0,47 oseb z dogodkom na 100 bolnik-let). Delež primerov amputacij na
spodnjih okončinah na 100 bolnik-let je bil v skupini s 5 mg ertugliflozina 0,75, v skupini s 15 mg
ertugliflozina 0,96 in v skupini s placebom 0,74. Povečanje števila primerov amputacij na spodnjih okončinah (predvsem prstov) so opazili v dolgoročnih kliničnih študijah z zaviralci SGLT2 pri sladkorni bolezni tipa 2. Ni znano, ali gre za učinek, ki je značilen za celo skupino zdravil. Bolnikom s
sladkorno boleznijo je treba svetovati o redni preventivni negi stopal. Okvara ledvic
Učinkovitost ertugliflozina pri urejanju glikemije je odvisna od delovanja ledvic in je pri bolnikih z
zmerno okvaro ledvic zmanjšana, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic pa glikemične učinkovitosti
verjetno ni (glejte poglavje 4.2).
Zdravila Steglatro se ne sme uvesti pri bolnikih z eGFR pod 45 ml/min/1,73 m2 ali CrCl pod 45 ml/min. Če je eGFR neprestano manjša od 30 ml/min/1,73 m2 ali CrCl neprestano manj kot 30 ml/min, je treba zdravilo Steglatro ukiniti zaradi zmanjšane učinkovitosti.
Delovanje ledvic je priporočljivo spremljati:
-
pred uvedbo ertugliflozina in periodično med zdravljenjem (glejte poglavje 4.2).
-
pogosteje pri bolnikih z eGFR pod 60 ml/min/1,73 m2 ali CrCl pod 60 ml/min.
Hipoglikemija med sočasno uporabo z insulinom in insulinskimi sekretagogi
Ertugliflozin lahko poveča tveganje za hipoglikemijo, če se uporablja v kombinaciji z insulinom in/ali insulinskim sekretagogom, za katera je znano, da povzročata hipoglikemijo (glejte poglavje 4.8). Da bi zmanjšali tveganje za hipoglikemijo, bo pri uporabi v kombinaciji z ertugliflozinom morda potreben manjši odmerek insulina ali insulinskega sekretagoga (glejte poglavji 4.2 in 4.5).
Glivične okužbe spolovil
Ertugliflozin poveča tveganje za glivične okužbe spolovil. V preskušanjih z zaviralci SGLT2 je pri bolnikih z glivičnimi okužbami spolovil v anamnezi in pri neobrezanih moških obstajala večja verjetnost za razvoj glivičnih okužb spolovil (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba ustrezno spremljati
in zdraviti.
Okužbe sečil
Izločanje glukoze z urinom je lahko povezano s povečanim tveganjem za okužbe sečil (glejte poglavje 4.8). V primeru zdravljenja pielonefritisa ali urosepse je treba razmisliti o začasni ukinitvi ertugliflozina.
Nekrotizirajoči fasciitis presredka (Fournierjeva gangrena)
Po začetku trženja so poročali o primerih nekrotizirajočega fasciitisa presredka (znan tudi kot
Fournierjeva gangrena) pri bolnikih in bolnicah, ki so jemali zaviralce SGLT2. To je redek, vendar
resen zaplet, ki je lahko življenjsko nevaren ter zahteva nujen kirurški poseg in zdravljenje z
antibiotiki.
Bolnikom s simptomi, ki vključujejo bolečino, občutljivost, eritem ali otekanje v genitalnem predelu ali predelu presredka, skupaj s povišano telesno temperaturo in slabim počutjem, je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč. Zavedajte se, da se pred nekrotizirajočim fasciitisom lahko pojavi urogenitalna infekcija ali perinealni absces. Če obstaja sum na Fournierjevo gangreno, je treba zdravilo Steglatro ukiniti in uvesti takojšnje zdravljenje (vključno z antibiotiki in kirurško
odstranitvijo prizadetega tkiva).
Starejši bolniki
Starejši bolniki imajo lahko povečano tveganje za hipovolemijo in okvaro ledvic. Pri bolnikih, starih 65 let ali več, zdravljenih z ertugliflozinom, je bila pojavnost neželenih učinkov, povezanih s hipovolemijo, večja kot pri mlajših bolnikih. V dolgoročni študiji srčno-žilnih izidov VERTIS CV sta
bili varnost in učinkovitost pri bolnikih, starih 65 let ali več, podobni kot pri bolnikih mlajših od 65 let (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Srčno popuščanje
Izkušenj iz kliničnih študij z ertugliflozinom v razredu IV po NYHA (NYHA - New York Heart Association) ni.
Laboratorijske preiskave urina
Zaradi mehanizma delovanja bodo rezultati testov glukoze v urinu pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Steglatro, pozitivni. Za spremljanje urejenosti glikemije je treba uporabiti alternativne metode.
Motenje preiskave z 1,5-anhidroglucitolom (1,5-AG)
Spremljanje urejenosti glikemije s preiskavo 1,5-AG ni priporočljivo, saj pri bolnikih, ki jemljejo zaviralce SGLT2, z merjenjem 1,5-AG ni mogoče zanesljivo oceniti urejenosti glikemije. Za spremljanje urejenosti glikemije je treba uporabiti alternativne metode.
Laktoza
Zdravilo Steglatro vsebuje laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Farmakodinamične interakcije
Diuretiki
Ertugliflozin lahko doprinese k diuretičnemu učinku diuretikov in lahko poveča tveganje za
dehidracijo in hipotenzijo (glejte poglavje 4.4).
Insulin in insulinski sekretagogi
Insulin in insulinski sekretagogi, kot so sulfonilsečnine, povzročajo hipoglikemijo. Ertugliflozin lahko poveča tveganje za hipoglikemijo, če se uporablja v kombinaciji z insulinom in/ali insulinskim sekretagogom. Za zmanjšanje tveganja za hipoglikemijo bo zato v kombinaciji z ertugliflozinom morda potreben manjši odmerek insulina ali insulinskega sekretagoga (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).
Farmakokinetične interakcije
Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko ertugliflozina
Glavni mehanizem očistka ertugliflozina je presnova z UGT1A9 in UGT2B7.
Študije medsebojnega delovanja, ki so jih izvedli pri zdravih osebah z uporabo enkratnega odmerka, kažejo, da sitagliptin, metformin, glimepirid ali simvastatin ne spremenijo farmakokinetike ertugliflozina.
Uporaba večkratnih odmerkov rifampicina (induktorja uridin 5’-difosfo-glukuronoziltransferaze [UGT] in citokroma P450 [CYP]) zmanjša površino pod krivuljo koncentracije v odvisnosti od časa (AUC) ertugliflozina za 39 % in njegovonajvečjokoncentracijo v plazmi (Cmax) za 15 %. To zmanjšanje izpostavljenosti ne velja za klinično pomembno, zato se prilagoditev odmerka ne priporoča. Pri uporabi z drugimi induktorji (npr. karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom) ni pričakovati klinično pomembnega učinka.
Vpliva zaviralcev UGT na farmakokinetiko ertugliflozina v kliničnih študijah niso preučevali, vendar se ne smatra, da bi bilo kakršno koli morebitno zvišanje izpostavljenosti ertugliflozinu zaradi zaviranja UGT klinično pomembno.
Vpliv ertugliflozina na farmakokinetiko drugih zdravil
Študije medsebojnega delovanja, ki so jih izvedli pri zdravih prostovoljcih, kažejo, da ertugliflozin ni
imel klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko sitagliptina, metformina ali glimepirida.
Sočasna uporaba simvastatina in ertugliflozina je povzročila povečanje AUC simvastatina za 24 % in njegove Cmax za 19 % ter povečanje AUC simvastatina v obliki kisline za 30 % in njegove Cmax za
16 %. Mehanizem majhnega povečanja simvastatina in simvastatina v obliki kisline ni znan in ga ne povzroča zaviranje organskih anionskih prenašalnih polipeptidov (OATP - organic anion transporting polypeptide) s strani ertugliflozina. Ta povečanja ne veljajo za klinično pomembna.
Nosečnost
Podatkov o uporabi ertugliflozina pri nosečnicah je malo. Na podlagi rezultatov študij na živalih lahko ertugliflozin vpliva na razvoj in dozorevanje ledvic (glejte poglavje 5.3). Zdravila Steglatro se zato med nosečnostjo ne sme uporabljati.
Dojenje
Glede prisotnosti ertugliflozina v materinem mleku, njegovih učinkih na dojenega otroka ali njegovih učinkih na nastajanje mleka ni podatkov. Ertugliflozin je prisoten v mleku doječih podgan in je povzročal učinke pri mladičih doječih podgan. Pri mladih podganah so opažali farmakološko posredovane učinke (glejte poglavje 5.3). Ker pri človeku dozorevanje ledvic poteka in utero ter v prvih 2 letih življenja, ko lahko pride do izpostavljenosti zaradi dojenja, tveganja za novorojence/otroke ne moremo izključiti. Zdravila Steglatro se med dojenjem ne sme uporabljati.
Plodnost
Vpliva ertugliflozina na plodnost pri ljudeh niso preučevali. V študijah na živalih niso opazili vplivov
na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Ertugliflozin nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Če se zdravilo Steglatro uporablja v kombinaciji z insulinom ali insulinskim sekretagogom, je treba bolnike opozoriti na tveganje za hipoglikemijo in na povečano tveganje za neželene učinke, povezane s hipovolemijo, kot je posturalna omotica (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Varnost in prenašanje ertugliflozina so preučili v 7 s placebom ali učinkovino nadzorovanih študijah
pri skupno 3409 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so prejemali 5 mg ali 15 mg ertugliflozina. Poleg tega so varnost in prenašanje ertugliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in ugotovljeno aterosklerotično srčno-žilno boleznijo preučili v študiji VERTIS CV (glejte poglavje 5.1).
Ta je zajela skupno 5493 bolnikov, ki so prejemali 5 mg ali 15 mg ertugliflozina; izpostavljenost je
povprečno trajala 2,9 leta.
Združena s placebom nadzorovana preskušanja za oceno 5 mg in 15 mg zdravila Steglatro Prvotno oceno varnosti so izvedli v treh združenih 26-tedenskih, s placebom nadzorovanih preskušanjih. Ertugliflozin so v enem preskušanju uporabili kot samostojno zdravljenje, v dveh preskušanjih pa kot dodatno zdravljenje (glejte poglavje 5.1). Ti podatki odražajo izpostavljenost
1029 bolnikov ertugliflozinu s povprečnim trajanjem izpostavljenosti približno 25 tednov. Bolniki so prejemali 5 mg ertugliflozina (n = 519), 15 mg ertugliflozina (n = 510) ali placebo (n = 515) enkrat na dan.
Najpogosteje poročani neželeni učinki skozi celoten klinični program so bile okužbe sečil,
vulvovaginalne glivične okužbe in druge glivične okužbe ženskih spolovil. Resna DKA se je pojavila redko (glejte poglavje 4.4).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Spodaj našteti neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti in organskem sistemu, znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000), neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).
Preglednica 1: Neželeni učinki v kliničnih preskušanjih, nadzorovanih s placebom in učinkovino, in v času trženja zdravila| Organski sistemPogostnost | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| zelo pogostipogostineznana pogostnost | okužbe sečil†vulvovaginalne glivične okužbe in druge glivične okužbe ženskih spolovil*,†kandidozni balanitis in druge glivične okužbe moških spolovil*,†nekrotizirajoči fasciitis presredka (Fournierjeva gangrena)*,a |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| pogostiredki | hipoglikemija*,†DKA*,† |
| Žilne bolezni | |
| pogosti | hipovolemija*,† |
| Bolezni kože in podkožja | |
| neznana pogostnost | izpuščajª |
| Bolezni sečil | |
| pogostiobčasni | povečano uriniranje‡disurija, zvišanje kreatinina v krvi/zmanjšanje hitrosti glomerulnefiltracije† |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| pogosti | vulvovaginalni pruritus |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| pogosti | žeja§ |
| Preiskave | |
| pogosti | spremenjeni lipidi v serumu¶, zvišanjehemoglobina**, zvišanje BUN¶¶ |
*Glejte poglavje 4.4.
† Za dodatne informacije glejte podpoglavja spodaj.
‡ Vključuje polakisurijo, nujno potrebo po uriniranju, poliurijo, večje izločanje urina in nikturijo.
§ Vključuje žejo in polidipsijo.
¶Povprečne spremembe v odstotkih od izhodišča za 5 mg in 15 mg ertugliflozina v primerjavi s placebom so znašale: za holesterol v lipoproteinih nizke gostote (LDL-C) 5,8 % oz. 8,4 % za
ertugliflozin in 3,2 % za placebo, za celokupni holesterol 2,8 % oz. 5,7 % za ertugliflozin in 1,1 % za placebo; za holesterol v lipoproteinih visoke gostote (HDL-C) pa 6,2 % oz. 7,6 % za
ertugliflozin in 1,9 % za placebo. Mediana sprememb v odstotkih od izhodišča za 5 mg oz. 15 mg
ertugliflozina v primerjavi s placebom je znašala za trigliceride -3,9 % oz. -1,7 % za ertugliflozin in 4,5 % za placebo.
** Delež oseb z najmanj 1 povečanjem hemoglobina > 2,0 g/dl je bil večji v skupinah, v katerih so
prejemali 5 mg oz. 15 mg ertugliflozina (4,7 % oz. 4,1 %) kot v skupini, ki je prejemala placebo (0,6 %).
¶¶ Delež oseb, pri katerih so se vrednosti dušika sečnine v krvi (BUN - blood urea nitrogen) kadar koli
zvišale za ≥ 50 % in bile > zgornje meje normale (ZMN), je bil številčno večji v skupini, ki je
prejemala 5 mg oz. 15 mg ertugliflozina (7,9 % oz. 9,8 %) glede na skupino, ki je prejemala placebo (5,1 %).
ª Neželeni učinki so bili zabeleženi v obdobju trženja zdravila.
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipovolemija
Ertugliflozin povzroči osmotsko diurezo, kar lahko povzroči zmanjšanje intravaskularnega volumna in neželene učinke, povezane s hipovolemijo. Po združenih podatkih iz s placebom nadzorovanih študij je bila pojavnost neželenih učinkov, povezanih s hipovolemijo (dehidracija, posturalna omotica,
predsinkopa, sinkopa, hipotenzija in ortostatska hipotenzija), majhna (< 2 %) in se med skupinami z ertugliflozinom in placebom ni občutno razlikovala. V analizah podskupin širših združenih podatkov iz študij 3. faze so imele osebe z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, osebe stare ≥ 65 let in osebe na
diuretikih v skupinah z ertugliflozinom večjo pojavnost hipovolemije kot v primerjalni skupini (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Med osebami z eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 je bila pojavnost v skupini s 5 mg ertugliflozina 5,1 %, v skupini s 15 mg ertugliflozina 2,6 % in v primerjalni skupini 0,5 %, med osebami z eGFR od 45 do < 60 ml/min/1,73 m2 pa so bile pojavnosti 6,4 % v skupini s 5 mg ertugliflozina, 3,7 % v skupini s 15 mg ertugliflozina in 0 % v primerjalni skupini.
Hipoglikemija
V združenih s placebom nadzorovanih študijah je bila pojavnost dokumentirane hipoglikemije pri
ertugliflozinu v odmerku 5 mg in 15 mg povečana (5 % in 4,5 %) v primerjavi s placebom (2,9 %). V tej populaciji je bila pojavnost hude hipoglikemije v vseh skupinah 0,4 %. Če so ertugliflozin uporabili kot samostojno zdravljenje, je bila pojavnost hipoglikemičnih dogodkov v obeh skupinah z
ertugliflozinom 2,6 % in 0,7 % v skupini s placebom. Če so ga uporabili kot dodatek k metforminu, je bila pojavnost hipoglikemičnih dogodkov v skupini s 5 mg ertugliflozina 7,2 %, v skupini s 15 mg ertugliflozina 7,8 % in v skupini s placebom 4,3 %.
Če so ertugliflozin dodali k metforminu in ga primerjali s sulfonilsečnino, je bila pojavnost hipoglikemij pri sulfonilsečnini večja (27 %) kot pri ertugliflozinu (5,6 % pri 5 mg ertugliflozina in 8,2 % pri 15 mg ertugliflozina).
V podštudijah VERTIS CV je bila po dodatku ertugliflozina insulinu (z metforminom ali brez njega) pojavnost dokumentirane hipoglikemije s 5 mg ertugliflozina 39,4 %, s 15 mg ertugliflozina 38,9 % in s placebom 37,5 %. Po dodatku ertugliflozina sulfonilsečnini je bila pojavnost hipoglikemije s 5 mg ertugliflozina 7,3 %, s 15 mg ertugliflozina 9,3 % in s placebom 4,2 %. Po dodatku ertugliflozina metforminu in sulfonilsečnini je bila pojavnost hipoglikemije s 5 mg ertugliflozina 20 %, s 15 mg ertugliflozina 26,5 % in s placebom 14,5 %.
Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic, ki so kot osnovno zdravilo uporabljali insuline, sulfonilsečnine ali meglitinide, je bil delež dokumentiranih hipoglikemij pri 5 mg ertugliflozina 36 %, pri 15 mg ertugliflozina 27 % in pri placebu 36 % (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5).
Diabetična ketoacidoza
V študiji VERTIS CV so ketoacidozo ugotovili pri 19 (0,3 %) bolnikih, ki so prejemali ertugliflozin, in pri 2 (0,1 %) bolnikih, ki sta prejemala placebo.V sedmih drugih kliničnih preskušanjih 3. faze v programu razvoja ertugliflozina so ketoacidozo ugotovili pri 3(0,1 %) bolnikih, ki so prejemali
ertugliflozin, in pri 0 (0 %) bolnikih, ki so prejemali primerjalno zdravilo (glejte poglavje 4.4).
Zvišanje kreatinina v krvi/zmanjšanje hitrosti glomerulne filtracije in z ledvicami povezani dogodki
Uvodno zvišanje povprečnega kreatinina in zmanjšanje povprečne eGFR pri bolnikih, zdravljenih z
ertugliflozinom, je bilo med neprekinjenim zdravljenjem na splošno prehodno. Bolniki z zmerno okvaro ledvic v izhodišču so imeli večje povprečne spremembe, ki se po 26 tednih niso vrnile na izhodišče; te spremembe so izginile po prenehanju zdravljenja.
V študiji VERTIS CV je bilo zdravljenje z ertugliflozinom povezano z začetnim zmanjšanjem povprečne eGFR (6. teden za -2,7 ml/min/1,73 m2 s 5 mg ertugliflozina, za -3,8 ml/min/1,73 m2 s 15 mg ertugliflozina in za -0,4 ml/min/1,73 m2 s placebom), nato je sledila vrnitev k izhodiščni vrednosti. Dolgoročno je bilo nadaljnje zdravljenje z ertugliflozinom povezano s počasnejšim
upadanjem eGFR v primerjavi s placebom (do 260. tedna).
V celotni populaciji študije VERTIS CV je bila pojavnost z ledvicami povezanih neželenih učinkov (npr. akutne poškodbe ledvic, okvare ledvic, akutne prerenalne odpovedi) 4,2 % med bolniki, ki so prejemali 5 mg ertugliflozina, 4,3 % med bolniki, ki so prejemali 15 mg ertugliflozina, in 4,7 % med
bolniki, ki so prejemali placebo. Pri bolnikih z eGFR od 30 do manj kot 60 ml/min/1,73 m2 pa je bila pojavnost 9,7 % med bolniki, ki so prejemali 5 mg ertugliflozina, 10 % med bolniki, ki so prejemali 15 mg ertugliflozina, in 10,2 % med bolniki, ki so prejemali placebo.
Glivične okužbe spolovil
V združenih podatkih iz treh s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj so se glivične okužbe ženskih spolovil (npr. genitalna kandidiaza, genitalna glivična okužba, okužba nožnice, vulvitis, vulvovaginalna kandidiaza, vulvovaginalna glivična okužba, vulvovaginitis) pojavile pri 9,1 % žensk, ki so prejemale 5 mg ertugliflozina, pri 12 % žensk, ki so prejemale 15 mg ertugliflozina, in pri 3 %
tistih, ki so prejemale placebo. Delež prenehanja uporabe zdravila zaradi glivičnih okužb spolovil je
bil pri ženskah, ki so prejemale ertugliflozin, 0,6 %, in pri ženskah, ki so prejemale placebo, 0 % (glejte poglavje 4.4).
Na podlagi istih združenih podatkov so se glivične okužbe spolovil pri moških (npr. kandidozni
balanitis, balanopostitis, okužba spolovil, glivična okužba spolovil) pojavile pri 3,7 % moških, zdravljenih s 5 mg ertugliflozina, 4,2 % moških, zdravljenih s 15 mg ertugliflozina in 0,4 % moških, zdravljenih s placebom. Glivične okužbe spolovil pri moških so bile pogostejše pri neobrezanih moških. Delež prenehanj uporabe zdravila zaradi glivičnih okužb spolovil je bil pri moških, ki so prejemali ertugliflozin, 0,2 %, in pri moških, ki so prejemali placebo, 0 %. V redkih primerih so poročali o fimozi in včasih je bila izvedena cirkumcizija (glejte poglavje 4.4).
Okužbe sečil
V študiji VERTIS CV so se okužbe sečil pojavile pri 12,2 % bolnikov, ki so prejemali 5 mg ertugliflozina, pri 12 % bolnikov, ki so prejemali 15 mg ertugliflozina in pri 10,2 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Pojavnost resnih okužb sečil je bila s 5 mg ertugliflozina 0,9 %, s 15 mg ertugliflozina 0,4 % in s placebom 0,8 %.
V 7 drugih kliničnih preskušanjih 3. faze v programu razvoja ertugliflozina je bila pojavnost okužb sečil s 5 mg ertugliflozina 4 %, s 15 mg ertugliflozina 4,1 % in s placebom 3,9 %. Večina dogodkov je bila blagih ali zmernih, poročali niso o nobenem resnem primeru.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Enkratni peroralni odmerki ertugliflozina do 300 mg in večkratni odmerki do 100 mg na dan 2 tedna pri zdravih osebah niso pokazali nobenih toksičnih učinkov. Možnih akutnih simptomov in znakov prevelikega odmerjanja niso ugotovili.
V primeru prevelikega odmerjanja ertugliflozina so potrebni običajni podporni ukrepi (npr. odstranitev neabsorbirane vsebine iz prebavil, klinično spremljanje in podporno zdravljenje) glede na bolnikovo
klinično stanje. Odstranjevanja ertugliflozina s hemodializo niso preučili.
Farmakološke lastnosti - Steglatro 15 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, zaviralci natrijevih glukoznih
koprenašalcev 2 (SGLT2), oznaka ATC: A10BK04 Mehanizem delovanja
SGLT2 je glavni prenašalec, odgovoren za reabsorpcijo glukoze iz glomerulnega filtrata nazaj v krvni obtok. Ertugliflozin je močan selektiven in reverzibilen zaviralec SGLT2. Z zaviranjem SGLT2
ertugliflozin zmanjša ledvično reabsorpcijo filtrirane glukoze in zniža ledvični prag za glukozo ter
tako poveča izločanje glukoze v urinu. Farmakodinamični učinki
Izločanje glukoze v urinu in količina urina
Pri zdravih osebah in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 so po uporabi enega ali več odmerkov ertugliflozina opažali od odmerka odvisno povečanje količine v urinu izločene glukoze. Modeliranje odmerka glede na odziv kaže, da odmerka 5 mg in 15 mg ertugliflozina pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 povzročita skoraj maksimalno izločanje glukoze v urinu (UGE - urinary glucose excretion) in dosežeta 87 % (odmerek 5 mg) in 96 % (odmerek 15 mg) maksimalnega zavrtja.
Klinična učinkovitost in varnost
Izboljšanje urejenosti glikemije ter zmanjšanje srčno-žilne obolevnosti in umrljivosti sta sestavna dela zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2.
Ertugliflozin so proučevali kot samostojno zdravilo in v kombinaciji z metforminom, sitagliptinom, sulfonilsečnino, insulinom (z metforminom ali brez njega), metforminom in sitagliptinom, metforminom in sulfonilsečnino ter v primerjavi s sulfonilsečnino (glimepiridom). Ertugliflozin so preučevali tudi pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in zmerno okvaro ledvic.
Glikemično učinkovitost in varnost ertugliflozina so preučevali v 7 multicentričnih, randomiziranih,
dvojno slepih, s placebom ali primerjalno učinkovino nadzorovanih kliničnih študijah 3. faze, ki so
vključevale 4863 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, vključno s študijo pri 468 bolnikih z zmerno
okvaro ledvic. Rasna porazdelitev je bila: 76,8 % belcev, 13,3 % Azijcev, 5,0 % črncev in 4,8 % drugih. Latinoameričani so predstavljali 24,2 % populacije. Povprečna starost bolnikov je bila
57,8 leta (razpon od 21 do 87 let); 25,8 % bolnikov je bilo starih ≥ 65 let in 4,5 % bolnikov ≥ 75 let.
Poleg tega je bila izvedena študija srčno-žilnih izidov (VERTIS CV). V študijo VERTIS CV je bilo vključenih 8246 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in ugotovljeno aterosklerotično srčno-žilno boleznijo, vključno s 1776 bolniki z zmerno okvaro ledvic. Študija VERTIS CV je vključevala tudi podštudije za oceno glikemične učinkovitosti in varnosti ertugliflozina, dodanega drugim shemam
zdravljenja glikemije.
Urejenost glikemije
Samostojno zdravljenje
Skupno 461 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, neustrezno urejenih z dieto in telesno aktivnostjo,
je sodelovalo v randomizirani, dvojno slepi, multicentrični 26-tedenski s placebom nadzorovani študiji za oceno učinkovitosti in varnosti samostojnega zdravljenja z ertugliflozinom. Te bolnike, ki niso
prejemali nobenega osnovnega antihiperglikemičnega zdravljenja, so randomizirali tako, da so prejemali ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg ali placebo enkrat na dan (glejte preglednico 2).
Preglednica 2: Rezultati s placebom nadzorovane študije samostojnega zdravljenja z ertugliflozinom po 26 tednih*| ertugliflozin 5 mg | ertugliflozin 15 mg | placebo | |
| HbA1c (%) | n = 156 | n = 151 | n = 153 |
| Izhodišče (povprečje) | 8,2 | 8,4 | 8,1 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje | -0,8 | -1,0 | 0,2 |
| LS†) | |||
| Razlika v primerjavi s placebom | -1,0‡ (-1,2; -0,8) | -1,2‡ (-1,4; -0,9) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) | |||
| Bolniki [n (%)] s HbA1c < 7 % | 44 (28,2)§ | 54 (35,8)§ | 20 (13,1) |
| Telesna masa (kg) | n = 156 | n = 152 | n = 153 |
| Izhodišče (povprečje) | 94,0 | 90,6 | 94,2 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje | -3,2 | -3,6 | -1,4 |
| LS†) | |||
| Razlika v primerjavi s placebom | -1,8‡ (-2,6; -0,9) | -2,2‡ (-3,0; -1,3) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) |
* n vključuje vse randomizirane, zdravljene bolnike, ki so imeli vsaj eno meritev spremenljivke izida
† povprečja po metodi najmanjših kvadratov (LS – least squares), prilagojena za čas, predhodna antihiperglikemična zdravila, izhodiščno eGFR in interakcijo med časom in zdravljenjem
‡ p < 0,001 v primerjavi s placebom
§ p < 0,001 v primerjavi s placebom (na podlagi primerjave prilagojenih razmerij obetov iz modela
logistične regresije z uporabo metode večkratne imputacije za manjkajoče podatke)
Ertugliflozin kot dodatek h kombiniranemu zdravljenju z metforminom
Skupno 621 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, neustrezno urejenih s samostojnim zdravljenjem z
metforminom (≥ 1500 mg/dan), je sodelovalo v randomizirani, dvojno slepi, multicentrični,
26-tedenski s placebom nadzorovani študiji za oceno učinkovitosti in varnosti ertugliflozina v kombinaciji z metforminom. Bolnike so randomizirali tako, da so prejemali ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg ali placebo enkrat na dan kot dodatek k osnovnemu zdravljenju z metforminom (glejte pre glednico 3).
Preglednica 3: Rezultati s placebom nadzorovane študije ertugliflozina v kombinaciji z metforminom po 26 tednih*| ertugliflozin 5 mg | ertugliflozin 15 mg | placebo | |
| HbA1c (%) | n = 207 | n = 205 | n = 209 |
| Izhodišče (povprečje) | 8,1 | 8,1 | 8,2 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje | -0,7 | -0,9 | -0,0 |
| LS†) | |||
| Razlika v primerjavi s placebom | -0,7‡ (-0,9; -0,5) | -0,9‡ (-1,1; -0,7) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) | |||
| Bolniki [n (%)] s HbA1c < 7 % | 73 (35,3)§ | 82 (40,0)§ | 33 (15,8) |
| Telesna masa (kg) | n = 207 | n = 205 | n = 209 |
| Izhodišče (povprečje) | 84,9 | 85,3 | 84,5 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje | -3,0 | -2,9 | -1,3 |
| LS†) | |||
| Razlika v primerjavi s placebom | -1,7‡ (-2,2; -1,1) | -1,6‡ (-2,2; -1,0) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) |
* n vključuje vse randomizirane, zdravljene bolnike, ki so imeli vsaj eno meritev spremenljivke izida
† povprečja po metodi najmanjših kvadratov, prilagojena za čas, predhodna antihiperglikemična zdravila, izhodiščno eGFR, randomizacijski stratum glede na menopavzalno stanje in interakcijo
med časom in zdravljenjem
‡ p ≤ 0,001 v primerjavi s placebom
§ p < 0,001 v primerjavi s placebom (na podlagi primerjave prilagojenih razmerij obetov iz modela
logistične regresije z uporabo metode večkratne imputacije za manjkajoče podatke)
S primerjalno učinkovino nadzorovana študija ertugliflozina v primerjavi z glimepiridom kot dodatkom kombiniranemu zdravljenju z metforminom
Skupno 1326 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, neustrezno urejenih s samostojnim zdravljenjem z metforminom, je sodelovalo v randomizirani, dvojno slepi, multicentrični 52-tedenski, s primerjalno učinkovino nadzorovani študiji za oceno učinkovitosti in varnosti ertugliflozina v kombinaciji z metforminom. Bolnike, ki so prejemali samostojno zdravljenje z metforminom (≥ 1500 mg/dan), so
randomizirali tako, da so prejemali ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin15 mg ali glimepirid enkrat na dan kot dodatek k osnovnemu zdravljenju z metforminom. Glimepirid so uvedli v odmerku 1 mg/dan in so
ga povečevali do največjega odmerka 6 ali 8 mg/dan (odvisno od največjega odobrenega odmerka v
vsaki državi) ali do največjega toleriranega odmerka ali pa so ga zmanjševali za preprečitev ali
obvladanje hipoglikemije. Povprečni dnevni odmerek glimepirida je bil 3,0 mg (glejte preglednico 4).
Preglednica 4: Rezultati s primerjalno učinkovino nadzorovane študije primerjave ertugliflozina in glimepirida kot dodatka zdravljenju bolnikov, neustrezno urejenih z metforminom, po 52 tednih*| ertugliflozin 5 mg | ertugliflozin 15 mg | glimepirid | |
| HbA1c (%) | n = 448 | n = 440 | n = 437 |
| Izhodišče (povprečje) | 7,8 | 7,8 | 7,8 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje | -0,6 | -0,6 | -0,7 |
| LS†) | |||
| Razlika v primerjavi z glimepiridom | 0,2 (0,1; 0,3) | 0,1‡ (-0,0; 0,2) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) | |||
| Bolniki [n (%)] s HbA1c < 7 % | 154 (34,4) | 167 (38,0) | 190 (43,5) |
| Telesna masa (kg) | n = 448 | n = 440 | n = 437 |
| Izhodišče (povprečje) | 87,9 | 85,6 | 86,8 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje | -3,0 | -3,4 | 0,9 |
| LS†) | |||
| Razlika v primerjavi z glimepiridom | -3,9 (-4,4; -3,4) | -4,3§ (-4,8; -3,8) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) |
* n vključuje vse randomizirane, zdravljene bolnike, ki so imeli vsaj eno meritev spremenljivke izida
† Povprečja po metodi najmanjših kvadratov, prilagojena za čas, predhodna antihiperglikemična zdravila, izhodiščno eGFR in interakcijo med časom in zdravljenjem.
‡ Neinferiornost je potrjena, če je zgornja meja dvostranskega 95-odstotnega intervala zaupanja (IZ)
za povprečno razliko manj kot 0,3 %.
§ p < 0,001 v primerjavi z glimepiridom
Faktorska študija z ertugliflozinom in sitagliptinom kot dodatkom h kombiniranemu zdravljenju z metforminom
Skupno 1233 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 je sodelovalo v randomizirani, dvojno slepi,
multicentrični 26-tedenski, s primerjalno učinkovino nadzorovani študiji za oceno učinkovitosti in varnosti ertugliflozina 5 mg ali 15 mg v kombinaciji s 100 mg sitagliptina v primerjavi z vsako posamezno komponento. Bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in neustrezno urejene s samostojnim
zdravljenjem z metforminom (≥ 1500 mg/dan) so randomizirali v eno od petih skupin z aktivnim
zdravljenjem: ertugliflozin 5 mg ali 15 mg, sitagliptin 100 mg ali sitagliptin 100 mg v kombinaciji s 5 mg ali 15 mg ertugliflozina enkrat na dan ob hkratnem nadaljevanju osnovnega zdravljenja z metforminom (glejte preglednico 5).
Preglednica 5: Rezultati faktorske študije z ertugliflozinom in sitagliptinom kot dodatkom h kombiniranemu zdravljenju z metforminom v primerjavi s posameznimi komponentami po 26 tednih*| ertugliflozin 5 mg | ertugliflozin 15 mg | sitagliptin 100 mg | ertugliflozin 5 mg + sitagliptin 100 mg | ertugliflozin 15 mg + sitagliptin 100 mg | |
| HbA1c (%)Izhodišče (povprečje)Sprememba od izhodišča (povprečje LS†)Razlika v primerjavi s sitagliptinom ertugliflozinom 5 mgertugliflozinom 15 mg(povprečje LS†, 95 % IZ) | n = 250 | n = 248 | n = 247 | n = 243 | n = 244 |
| 8,6 | 8,6 | 8,5 | 8,6 | 8,6 | |
| -1,0 | -1,1 | -1,1 | -1,5 | -1,5 | |
| -0,4‡ (-0,6, -0,3)-0,5‡ (-0,6; -0,3) | -0,5‡ (-0,6; -0,3)-0,4‡ (-0,6, -0,3) | ||||
| Bolniki [n (%)] s HbA1c < 7 % | 66 (26,4) | 79 (31,9) | 81 (32,8) | 127 (52,3) § | 120 (49,2) § |
| Telesna masa (kg) | n = 250 | n = 248 | n = 247 | n = 243 | n = 244 |
| Izhodišče (povprečje) | 88,6 | 88,0 | 89,8 | 89,5 | 87,5 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje LS†) | -2,7 | -3,7 | -0,7 | -2,5 | -2,9 |
| Razlika v primerjavi s sitagliptinom(povprečje LS†, 95 % IZ) | -1,8‡ (-2,5; -1,2) | -2,3‡ (-2,9; -1,6) |
* n vključuje vse randomizirane, zdravljene bolnike, ki so imeli vsaj eno meritev spremenljivke izida
† povprečja po metodi najmanjših kvadratov, prilagojena za čas, izhodiščno eGFR in interakcijo med časom
in zdravljenjem
‡ p < 0,001 v primerjavi s kontrolno skupino
§ p < 0,001 v primerjavi z ustreznim odmerkom ertugliflozina ali sitagliptina (na podlagi primerjave prilagojenih razmerij obetov iz modela logistične regresije z uporabo metode večkratne imputacije za manjkajoče podatke)
Ertugliflozin kot dodatek h kombiniranemu zdravljenju z metforminom in sitagliptinom
Skupno 463 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, neustrezno urejenih s kombinacijo metformina (≥ 1500 mg/dan) in 100 mg sitagliptina enkrat na dan, je sodelovalo v randomizirani, dvojno slepi, multicentrični, 26-tedenski, s placebom nadzorovani študiji za oceno učinkovitosti in varnosti
ertugliflozina. Bolnike so randomizirali tako, da so prejemali ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg ali placebo enkrat na dan kot dodatek k osnovnemu zdravljenju z metforminom in sitagliptinom (glejte preglednico 6).
Preglednica 6: Rezultati študije dodatka ertugliflozina v kombinaciji z metforminom in sitagliptinom po 26 tednih*| ertugliflozin 5 mg | ertugliflozin 15 mg | placebo | |
| HbA1c (%) | n = 156 | n = 153 | n = 153 |
| Izhodišče (povprečje) | 8,1 | 8,0 | 8,0 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje LS†) | -0,8 | -0,9 | -0,1 |
| Razlika v primerjavi s placebom | -0,7‡ (-0,9; -0,5) | -0,8‡ (-0,9; -0,6) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) | |||
| Bolniki [n (%)] s HbA1c < 7 % | 50 (32,1)§ | 61 (39,9)§ | 26 (17,0) |
| Telesna masa (kg) | n = 156 | n = 153 | n = 153 |
| Izhodišče (povprečje) | 87,6 | 86,6 | 86,5 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje LS†) | -3,3 | -3,0 | -1,3 |
| Razlika v primerjavi s placebom | -2,0‡ (-2,6; -1,4) | -1,7‡ (-2,3; -1,1) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) |
* n vključuje vse randomizirane, zdravljene bolnike, ki so imeli vsaj eno meritev spremenljivke izida
† povprečja po metodi najmanjših kvadratov, prilagojena za čas, predhodna antihiperglikemična zdravila, izhodiščno eGFR in interakcijo časa in zdravljenja
‡ p < 0,001 v primerjavi s placebom
§ p < 0,001 v primerjavi s placebom (na podlagi prilagojenih primerjav razmerij obetov iz logistične
regresije in z multiplo imputacijo za vrednosti manjkajočih podatkov)
Kombinirano zdravljenje z ertugliflozinom in sitagliptinom
Skupno 291 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, neustrezno urejenih z dieto in telesno aktivnostjo, je sodelovalo v randomizirani, dvojno slepi, multicentrični, 26-tedenski, s placebom nadzorovani študiji za oceno učinkovitosti in varnosti ertugliflozina v kombinaciji s sitagliptinom. Te bolnike, ki niso prejemali nobenega osnovnega antihiperglikemičnega zdravljenja, so randomizirali tako, da so
prejemali ertugliflozin 5 mg ali ertugliflozin 15 mg v kombinaciji s sitagliptinom (100 mg) ali placebo enkrat na dan (glejte preglednico 7).
Preglednica 7: Rezultati študije kombiniranega zdravljenja z ertugliflozinom in sitagliptinom po 26. tednih*| ertugliflozin 5 mg+ sitagliptin | ertugliflozin 15 mg+ sitagliptin | placebo | |
| HbA1c (%) | n = 98 | n = 96 | n = 96 |
| Izhodišče (povprečje) | 8,9 | 9,0 | 9,0 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje | -1,6 | -1,7 | -0,4 |
| LS†) | |||
| Razlika v primerjavi s placebom | -1,2‡ (-1,5; -0,8) | -1,2‡ (-1,6; -0,9) | |
| (povprečje LS† in 95 % IZ) | |||
| Bolniki [n (%)] s HbA1c < 7 % | 35 (35,7)§ | 30 (31,3)§ | 8 (8,3) |
| Telesna masa (kg) | n = 98 | n = 96 | n = 97 |
| Izhodišče (povprečje) | 90,8 | 91,3 | 95,0 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje | -2,9 | -3,0 | -0,9 |
| LS†) | |||
| Razlika v primerjavi s placebom | -2,0‡ (-3,0; -1,0) | -2,1‡ (-3,1; -1,1) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) |
* n vključuje vse bolnike, ki so prejeli vsaj en odmerek študijskega zdravila in so imeli vsaj eno
meritev spremenljivke izida.
† povprečja po metodi najmanjših kvadratov so prilagojena za čas in interakcijo med časom in
zdravljenjem
‡ p < 0,001 v primerjavi s placebom
§ p < 0,001 v primerjavi s placebom (na podlagi primerjave prilagojenih razmerij obetov iz
modela logistične regresije z uporabo metode večkratne imputacije za manjkajoče podatke)
Ertugliflozin kot dodatek za kombinirano zdravljenje z insulinom (z metforminom ali brez njega)
Študija VERTIS CV je vključevala 18-tedensko randomizirano, dvojno slepo, multicentrično, s placebom nadzorovano podštudijo glikemije. Ta je zajela 1065 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in ugotovljeno aterosklerotično srčno-žilno boleznijo z neustrezno urejeno glikemijo (hemoglobin A1c [HbA1c] med 7 % in 10,5 %), ki so kot osnovno zdravljenje prejemali ≥ 20 enot insulina na dan (59 %
bolnikov je prejemalo tudi ≥ 1500 mg metformina na dan). Bolnike so randomizirali tako, da so prejemali 5 mg ertugliflozina, 15 mg ertugliflozina ali placebo enkrat na dan (glejte preglednico 8).
Preglednica 8: Rezultati študije z dodatkom ertugliflozina v kombinaciji z insulinom (z metforminom ali brez njega) pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 po 18 tednih*| ertugliflozin 5 mg | ertugliflozin 15 mg | placebo | |
| HbA1c (%) | n = 348 | n = 370 | n = 347 |
| Izhodišče (povprečje) | 8,4 | 8,4 | 8,4 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje | -0,8 | -0,8 | -0,2 |
| LS†) | |||
| Razlika v primerjavi s placebom | -0,6‡ (-0,7; -0,4) | -0,6‡ (-0,8; -0,5) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) | |||
| Bolniki [n (%)] s HbA1c < 7 % | 72 (20,7) § | 78 (21,1) § | 37 (10,7) |
| Telesna masa (kg) | n = 348 | n = 370 | n = 347 |
| Izhodišče (povprečje) | 93,8 | 92,1 | 93,3 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje | -1,9 | -2,1 | -0,2 |
| LS†) | |||
| Razlika v primerjavi s placebom | -1,6‡ (-2,1; -1,1) | -1,9‡ (-2,4; -1,4) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) |
* n vključuje vse randomizirane, zdravljene bolnike, ki so imeli vsaj eno meritev spremenljivke izida
† povprečja po metodi najmanjših kvadratov, prilagojena za čas, insulinski stratum, izhodiščno eGFR
in interakcijo med časom in zdravljenjem
‡ p < 0,001 v primerjavi s placebom
§ p < 0,001 v primerjavi s placebom (na podlagi primerjave prilagojenih razmerij obetov iz modela
logistične regresije in z uporabo metode večkratne imputacije za manjkajoče podatke)
Ertugliflozin kot dodatek za kombinirano zdravljenje z metforminom in sulfonilsečnino
Študija VERTIS CV je vključevala 18-tedensko randomizirano, dvojno slepo, multicentrično, s placebom nadzorovano podštudijo glikemije. Ta je zajela 330 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, ugotovljeno aterosklerotično srčno-žilno boleznijo z neustrezno urejeno glikemijo (HbA1c med 7 % in 10,5 %), ki so kot osnovno zdravljenje prejemali ≥ 1500 mg metformina na dan in sulfonilsečnino.
Bolnike so randomizirali tako, da so prejemali 5 mg ertugliflozina, 15 mg ertugliflozina ali placebo enkrat na dan (glejte preglednico 9).
Preglednica 9: Rezultati študije z dodatkom ertugliflozina v kombinaciji z metforminom insulfonilsečnino pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 po 18 tednih*
| ertugliflozin 5 mg | ertugliflozin 15 mg | placebo | |
| HbA1c (%) | n = 100 | n = 113 | n = 117 |
| Izhodišče (povprečje) | 8,4 | 8,3 | 8,3 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje | -0,9 | -1,0 | -0,2 |
| LS†) | |||
| Razlika v primerjavi s placebom | -0,7‡ (-0,9; -0,4) | -0,8‡ (-1,0; -0,5) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) | |||
| Bolniki [n (%)] s HbA1c < 7 % | §37 (37,0) | §37 (32,7) | 15 (12,8) |
| Telesna masa (kg) | n = 100 | n = 113 | n = 117 |
| Izhodišče (povprečje) | 92,1 | 92,9 | 90,5 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje | -2,0 | -2,4 | -0,5 |
| LS†) | |||
| Razlika v primerjavi s placebom | -1,6‡ (-2,3; -0,8) | -1,9‡ (-2,6; -1,2) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) |
* n vključuje vse randomizirane, zdravljene bolnike, ki so imeli vsaj eno meritev spremenljivke izida
† povprečja po metodi najmanjših kvadratov, prilagojena za čas, izhodiščno eGFR in interakcijo med
časom in zdravljenjem
‡ p < 0,001 v primerjavi s placebom
§ p < 0,001 v primerjavi s placebom (na podlagi primerjave prilagojenih razmerij obetov iz modela
logistične regresije z uporabo metode večkratne imputacije za manjkajoče podatke)
Zmerna okvara ledvic
26-tedenska s placebom nadzorovana študija
Učinkovitost ertugliflozina so ocenili ločeno v namenski študiji bolnikov s sladkorno boleznijo z zmerno okvaro ledvic (468 bolnikov z eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m2).
Spremembe povprečja po metodi najmanjših kvadrantov (95 % IZ) od izhodišča so bile za HbA1c v skupinah bolnikov sledeče: skupina s placebom -0,26 (-0,42; -0,11), skupina z ertugliflozinom 5 mg - 0,29 ( 0,44; 0,14) in skupina z ertugliflozinom 15 mg 0,41 (0,56; 0,27). Zmanjšanja HbA1c v skupinah z ertugliflozinom niso bila znatno drugačna od tistih s placebom. Vnaprej opredeljeno analizo glikemične učinkovitosti je motila sočasna uporaba prepovedanih antihiperglikemičnih zdravil. V naslednji analizi, ki je izključevala osebe, ki so uporabljale prepovedana zdravila, je bilo s placebom korigirano znižanje HbA1c, povezano z ertugliflozinom 5 mg, -0,14 (-0,36; 0,08), in z ertugliflozinom
15 mg -0,33 (-0,55; -0,11).
18-tedenska s placebom nadzorovana študija
V študiji VERTIS CV je imelo 1776 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in ugotovljeno aterosklerotično srčno-žilno boleznijo zmerno okvaro ledvic (eGF ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m2). Med njimi je imelo 1319 bolnikov eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2, vključno z 879 bolniki, ki so bili izpostavljeni ertugliflozinu (glejte preglednico 10). 457 bolnikov je imelo eGFR ≥ 30 do
< 45 ml/min/1,73 m2, vključno z 299 bolniki, ki so bili izpostavljeni ertugliflozinu.
Preglednica 10: Rezultati za ertugliflozin pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in srčno-žilno boleznijo z izhodiščno eGFR ≥ 45 do < 60 ml/min/1,73 m2 po 18. tednih*| ertugliflozin 5 mg | ertugliflozin 15 mg | placebo | |
| HbA1c (%) | n = 465 | n = 413 | n = 439 |
| Izhodišče (povprečje) | 8,2 | 8,2 | 8,2 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje LS†) | -0,5 | -0,6 | -0,3 |
| Razlika v primerjavi s placebom | -0,3‡ (-0,4; -0,1) | -0,3‡ (-0,4; -0,2) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) | |||
| Telesna masa (kg) | n = 465 | n = 413 | n = 439 |
| Izhodišče (povprečje) | 92,1 | 92,5 | 92,3 |
| Sprememba od izhodišča (povprečje LS†) | -1,8 | -1,9 | -0,5 |
| Razlika v primerjavi s placebom | -1,3‡ (-1,7; -0,9) | -1,4‡ (-1,8; -1,0) | |
| (povprečje LS†, 95 % IZ) |
* n vključuje vse randomizirane, zdravljene bolnike, ki so imeli vsaj eno meritev spremenljivke izida
† povprečja po metodi najmanjših kvadratov, prilagojena za čas, izhodiščno eGFR in interakcijo med
časom in zdravljenjem
‡ p < 0,001 v primerjavi s placebom
Pri bolnikih z eGFR ≥ 30 do < 45 ml/min/1,73 m2 se je znižanje HbA1c od izhodišča do 18. tedna znatno razlikovalo med placebom in 5 mg ertugliflozina, ni pa se znatno razlikovalo med placebom in 15 mg ertugliflozina.
Glukoza v plazmi na tešče
V treh s placebom nadzorovanih študijah je ertugliflozin povzročil statistično značilno znižanje glukoze v plazmi na tešče. Za ertugliflozin v odmerku 5 mg in 15 mg so bila za placebo korigirana znižanja glukoze v plazmi na tešče: 1,92 oz. 2,44 mmol/l kot samostojno zdravljenje, 1,48 oz.
2,12 mmol/l kot dodatek k metforminu in 1,40 oz. 1,74 mmol/l kot dodatek k metforminu in sitagliptinu.
Kombinacija ertugliflozina in sitagliptina je znižala glukozo v plazmi na tešče značilno bolj kot
sitagliptin ali ertugliflozin vsak sam ali kot placebo. Kombinacija ertugliflozina v odmerku 5 mg ali 15 mg in sitagliptina je dodatno znižala glukozo v plazmi na tešče za 0,46 oz. 0,65 mmol/l v primerjavi s samim ertugliflozinom in za 1,02 oz. 1,28 mmol/l v primerjavi s samim sitagliptinom. Za placebo korigirano znižanje z ertugliflozinom v odmerku 5 mg ali 15 mg v kombinaciji s sitagliptinom je bilo 2,16 oz. 2,56 mmol/l.
Učinkovitost pri bolnikih z izhodiščnim HbA1c ≥ 8 %
V študiji samostojnega zdravljenja ob osnovni shemi diete in telesne aktivnosti pri bolnikih z izhodiščnim HbA1c od 7,0 do 10,5 % sta bili za placebo korigirani znižanji HbA1c v podskupini bolnikov z izhodiščnim HbA1c ≥ 8 % s 5 mg ertugliflozina 1,11 % in s 15 mg ertugliflozina 1,52 %.
V študiji ertugliflozina kot dodatka k metforminu pri bolnikih z izhodiščnim HbA1c od 7 do 10,5 % je bilo za placebo korigirano znižanje HbA1c v podskupini bolnikov z izhodiščnim HbA1c ≥ 9 % s 5 mg ertugliflozina 1,31 % in s 15 mg ertugliflozina 1,43 %.
V študiji pri bolnikih z nezadostno nadzorovano hiperglikemijo ob zdravljenju z metforminom z
izhodiščnim HbA1c od 7,5 do 11 %, je med podskupino bolnikov z izhodiščnim HbA1c ≥ 10 % kombinacija ertugliflozina 5 mg oz. 15 mg s sitagliptinom zmanjšala HbA1c za 2,35 % oz. 2,66 % v primerjavi z 2,10 %, 1,30 % oz. 1,82 % za ertugliflozin 5 mg, ertugliflozin 15 mg oz. sitagliptin
uporabljenih samostojno.
Postprandialna glukoza
V študiji samostojnega zdravljenja je ertugliflozin statistično značilno znižal za placebo korigirano
koncentracijo glukoze 2 uri po obroku, in sicer odmerek 5 mg za 3,83 mmol/l in odmerek 15 mg za 3,74 mmol/l.
Krvni tlak
V treh 26-tedenskih, s placebom nadzorovanih študijah je ertugliflozin znižal sistolični krvni tlak (SBP- systolic blood pressure). Statistično pomembna s placebom korigirana znižanja SBP so se za
ertugliflozin 5 mg gibala od 2,9 mmHg do 3,7 mmHg, za ertugliflozin 15 mg pa od 1,7 mmHg do 4,5 mmHg.
V 52-tedenski, s primerjalno učinkovino nadzorovani študiji, so bila v primerjavi z glimepiridom znižanja SBP od izhodišča za ertugliflozin 5 mg 2,2 mmHg, za ertugliflozin 15 mg pa 2, 8 mmHg, med tem ko je bilo pri osebah, ki so prejemale glimepirid, zvišanje SBP od izhodišča 1,0 mmHg.
Analiza podskupine
Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, zdravljenih z ertugliflozinom, so bila klinično pomembna zmanjšanja HbA1c opažena pri podskupinah, opredeljenih glede na starost, spol, raso, etnično pripadnost, geografsko regijo, indeks telesne mase (ITM) v izhodišču, HbA1c v izhodišču in trajanje
sladkorne bolezni tipa 2.
Srčno-žilni izidi
Vpliv ertugliflozina na srčno-žilno tveganje pri odraslih bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in
ugotovljeno aterosklerotično srčno-žilno boleznijo so preučili v študiji VERTIS CV, multicentričnem,
multinacionalnem, randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem, z dogodki vodenem preskušanju. V študiji so primerjali tveganje za hujši neželen srčno-žilni dogodek (MACE - major adverse cardiovascular event) med uporabo ertugliflozina ali placeba; eden ali drugi sta bila dodana
standardnemu zdravljenju sladkorne bolezni in aterosklerotične srčno-žilne bolezni in uporabljana sočasno s tem zdravljenjem.
Skupno je bilo randomiziranih 8246 bolnikov (placebo n = 2747, ertugliflozin 5 mg n = 2752, ertugliflozin 15 mg n = 2747); mediano spremljanje je trajalo 3 leta. Povprečna starost je bila 64 let in
približno 70 % je bilo moških.
Vsi bolniki v študiji so imeli na začetku neustrezno urejeno sladkorno bolezen tipa 2 (HbA1c 7 % ali
več). Povprečno trajanje sladkorne bolezni tipa 2 je bilo 13 let, povprečni izhodiščni HbA1c je bil
8,2 % in povprečna eGFR je bila 76 ml/min/1,73 m2. Izhodiščno so bolniki prejemali eno (32 %) ali
več (67 %) antidiabetičnih zdravil, vključno z metforminom (76 %), insulinom (47 %), sulfonilsečninami (41 %), zaviralci dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4) (11 %) in agonisti receptorjev glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1) (3 %).
Skoraj vsi bolniki (99 %) so imeli v izhodišču ugotovljeno aterosklerotično srčno-žilno bolezen. Približno 24 % bolnikov je imelo v anamnezi srčno popuščanje. Primarni opazovani dogodek v študiji VERTIS CV je bil čas do prvega pojava MACE (srčno-žilne smrti, miokardnega infarkta (MI) brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida).
Ertugliflozin je bil glede MACE neinferioren placebu (glejte preglednico 11). Rezultati za posamezni 5 mg in 15 mg odmerek so se skladali z rezultati za kombinirane skupine odmerkov.
Pri bolnikih, ki so prejemali ertugliflozin, je bil delež sprejemov v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja manjši kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (glejte preglednico 11 in sliko 1).
Preglednica 11: Analiza MACE in njegovih komponent ter sprejemov v bolnišnico zaradi srčnega popuščanja v študiji VERTIS CV*| Opazovani dogodek† | placebo (n = 2747) | ertugliflozin (n = 5499) | Razmerjeogroženosti v primerjavi s placebom(IZ)‡ | ||
| n (%) | Delež dogodkov (na 100 oseb-let) | n (%) | Delež dogodkov (na 100 oseb-let) | ||
| MACE (SŽ smrt, MI | 327 (11,9) | 4,0 | 653 (11,9) | 3,9 | 0,97 |
| brez smrtnega izida alimožganska kap brez | (0,85; 1,11) | ||||
| smrtnega izida) | |||||
| MI brez smrtnega izida | 148 (5,4) | 1,6 | 310 (5,6) | 1,7 | 1,04(0,86; 1,27) |
| Možganska kap brez | 78 (2,8) | 0,8 | 157 (2,9) | 0,8 | 1,00 |
| smrtnega izida | (0,76; 1,32) | ||||
| SŽ smrt | 184 (6,7) | 1,9 | 341 (6,2) | 1,8 | 0,92(0,77; 1,11) |
| Sprejem v bolnišnico | 99 (3,6) | 1,1 | 139 (2,5) | 0,7 | 0,70 |
| zaradi srčnega popuščanja # | (0,54; 0,90) | ||||
n = število bolnikov, IZ = interval zaupanja, SŽ = srčno-žilna, MI = miokardni infarkt
* nabor za analizo z-namenom-zdravljenja
† MACE so ocenjevali pri osebah, ki so vzele vsaj en odmerek študijskega zdravila; pri osebah, ki so prenehale jemati študijsko zdravilo pred koncem študije, so bili dogodki, ki so se pojavili več kot
365 dni po zadnjem odmerku študijskega zdravila, krnjeni. Druge opazovane dogodke so ocenili na podlagi vseh randomiziranih oseb ter dogodkov, ki so se pojavili kadar koli po prvem odmerku
študijskega zdravila in do datuma zadnjega stika. Za vsak opazovani dogodek je bilo analizirano
skupno število prvih dogodkov.
‡ za MACE je prikazan 95,6 % IZ, za druge opazovane dogodke je prikazan 95 % IZ
# statistična značilnost ni ocenjena, ker ni bila del v naprej določenega postopka zaporednega testiranja
Slika 1: Čas do prvega sprejema v bolnišnico zaradi srčnega popuščanjaPediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z
ertugliflozinom za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2
(za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Splošni uvod
Farmakokinetika ertugliflozina je pri zdravih osebah in bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 podobna. Med uporabo 5 mg ertugliflozina enkrat na dan je bila v stanju dinamičnega ravnovesja povprečna plazemska AUC 398ng•h/ml in Cmax 81 ng/ml, med uporabo 15 mg ertugliflozina enkrat na dan pa sta bili ti vrednosti 1193 ng•h/ml in 268 ng/ml. Stanje dinamičnega ravnovesja je doseženo po 4 do
6 dneh uporabe ertugliflozina enkrat na dan. Ertugliflozin ne kaže od časa odvisne farmakokinetike in ima po večkratnem odmerjanju od 10- do 40-odstotno kopičenje v plazmi.
Absorpcija
Po enkratnem peroralnem odmerku 5 mg ali 15 mg ertugliflozina na tešče se največja koncentracija ertugliflozina v plazmi (mediani čas do največje koncentracije v plazmi [tmax]) pojavi 1 uro po odmerku. Cmax in AUC ertugliflozina v plazmi se po enkratnih odmerkih od 0,5 mg do 300 mg in
večkratnih odmerkih od 1 mg do 100 mg povečujeta sorazmerno odmerku. Absolutna peroralna biološka uporabnost ertugliflozina po uporabi odmerka 15 mg je približno 100 %.
Uporaba ertugliflozina z obrokom z visoko vsebnostjo maščob in zelo kaloričnim obrokom v primerjavi z uporabo na tešče zmanjša Cmax ertugliflozina za 29 % in podaljša njegov tmax za 1 uro, ne spremeni pa AUC. Opaženi vpliv hrane na farmakokinetiko ertugliflozina ne velja za klinično
pomembnega in ertugliflozin se lahko jemlje s hrano ali brez nje. V kliničnih preskušanjih 3. faze so ertugliflozin uporabljali ne glede na obroke.
Ertugliflozin je substrat prenašalcev p-glikoproteina in proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP -
breast cancer resistance protein).
Porazdelitev
Povprečni volumen porazdelitve ertugliflozina v stanju dinamičnega ravnovesja po intravenski uporabi
odmerka je 86 l. Vezava ertugliflozina na beljakovine v plazmi je 93,6-odstotna in je neodvisna od koncentracije ertugliflozina v plazmi. Vezava na beljakovine v plazmi pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter ni pomembno spremenjena. Razmerje koncentracij ertugliflozina med krvjo in plazmo je 0,66.
Ertugliflozin ni substrat organskih anionskih prenašalcev (OAT1, OAT3), organskih kationskih prenašalcev (OCT1, OCT2) ali organskih anionskih prenašalnih polipeptidov (OATP1B1, OATP1B3) in vitro.
Biotransformacija
Presnova je primarni mehanizem očistka ertugliflozina. Glavna presnovna pot ertugliflozina je
O-glukuronidacija z UGT1A9 in UGT2B7, pri čemur nastaneta glukuronida, ki v klinično pomembnih koncentracijah nista farmakološko aktivna. Presnova ertugliflozina s CYP (oksidativna presnova) je minimalna (12 %).
Izločanje
Povprečni sistemski plazemski očistek po intravenski uporabi odmerka 100 µg je bil 11 l/h. Povprečni eliminacijski razpolovni čas pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 z normalnim delovanjem ledvic, ocenjen na podlagi populacijske farmakokinetične analize, je bil 17 ur. Po uporabi peroralne raztopine [14C]-ertugliflozina pri zdravih osebah se je v blatu izločilo približno 41 % z zdravilom povezane
radioaktivnosti in v urinu približno 50 %. Kot nespremenjeni ertugliflozin se je v urinu izločilo le
1,5 % uporabljenega odmerka, v blatu pa 34 % uporabljenega odmerka, kar je verjetno posledica
izločanja glukuronidnih presnovkov v žolču in poznejše hidrolize teh v matično spojino.
Posebne populacije
Okvara ledvic
V klinični farmakološki študiji 1. faze so pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic (določeno glede na eGFR) v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic po uporabi enkratnega odmerka 15 mg ertugliflozina ugotovili povprečno ≤ 1,7-kratno povečanje AUC ertugliflozina. To povečanje AUC ertugliflozina ne velja za klinično pomembno. Med skupinami z različnim delovanjem ledvic niso ugotovili klinično pomembnih razlik v Cmax ertugliflozina. 24-urno
izločanje glukoze v urinu se je z napredujočo stopnjo okvare ledvic zmanjševalo (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z okvaro ledvic niso ugotovili vpliva na vezavo ertugliflozina na beljakovine v plazmi.
Okvara jeter
Zmerna okvara jeter (na podlagi lestvice po Child-Pugh-u) ni povečala izpostavljenosti ertugliflozinu. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter se je AUC ertugliflozina zmanjšala za približno
-
% in njegova Cmax za približno 21 %. To zmanjšanje izpostavljenosti ertugliflozinu ne velja za klinično pomembno. Kliničnih izkušenj pri bolnikih z okvaro jeter v razredu C po Child-Pugh-u (huda okvara) ni. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter niso ugotovili vpliva na vezavo ertugliflozina na
beljakovine v plazmi.
Pediatrična populacija
Študij z ertugliflozinom pri pediatričnih bolnikih niso izvedli.
Vpliv starosti, telesne mase, spola in rase
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize starost, telesna masa, spol in rasa nimajo klinično
pomembnega vpliva na farmakokinetiko ertugliflozina.
Medsebojno delovanje zdravil
Ocena ertugliflozina in vitro
V študijah in vitro ertugliflozin in ertugliflozinovi glukuronidi niso zavirali ali deaktivirali CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 ali 3A4 in niso inducirali CYP 1A2, 2B6 ali 3A4. Ertugliflozin in njegovi glukuronidi in vitro niso zavirali aktivnosti UGT 1A6, 1A9 ali 2B7. Ertugliflozin je bil pri večjih koncentracijah, ki niso klinično pomembne, šibek zaviralec UGT 1A1 in 1A4 in vitro. Ertugliflozinovi
glukuronidi nimajo vpliva na te izoforme. V splošnem ni verjetno, da bi ertugliflozin vplival na
farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil, ki se izločajo z delovanjem teh encimov.
Ertugliflozin ali njegovi glukuronidi ne zavirajo pomembno prenašalcev P-glikoproteina, OCT2, OAT1 ali OAT3 ali prenašalnih polipeptidov OATP1B1 in OATP1B3 v klinično pomembnih koncentracijah in vitro. V splošnem ni verjetno, da bi ertugliflozin vplival na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil, ki so substrati teh prenašalcev.
