Cotellic 20 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Cotellic 20 mg
Zdravljenje z zdravilom Cotellic v kombinaciji z vemurafenibom sme uvesti in nadzorovati le usposobljen zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku.
Pred začetkom zdravljenja je treba z validirano preiskavo potrditi, da ima bolnik melanom z mutacijo
BRAF V600 (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Cotellic je 60 mg (3 tablete po 20 mg) enkrat na dan.
Zdravilo Cotellic je treba uporabljati v 28-dnevnem ciklu. Vsak odmerek obsega tri 20-mg tablete (60 mg) in ga je treba vzeti enkrat na dan 21 dni zapored (obdobje zdravljenja od 1. do 21. dne), temu sledi 7-dnevni premor (premor zdravljenja od 22. do 28. dne). Vsak nadaljnji cikel zdravljenja z zdravilom Cotellic se mora začeti po preteku 7-dnevnega premora.
Za informacije o odmerjanju vemurafeniba glejte njegov povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Trajanje zdravljenja
Zdravljenje z zdravilom Cotellic je treba nadaljevati tako dolgo, dokler bolniku ne koristi več oziroma
do pojava nesprejemljive toksičnosti (glejte preglednico 1 spodaj).
Izpuščeni odmerki
Če bolnik izpusti odmerek, ga lahko vzame do 12 ur pred naslednjim odmerkom, da ohrani shemo enkrat na dan.
Bruhanje
Če bolnik po uporabi zdravila Cotellic bruha, tisti dan ne sme vzeti dodatnega odmerka, temveč mora
zdravljenje nadaljevati naslednji dan, kot je predpisano.
Splošne prilagoditve odmerka
Odločitev za zmanjšanje odmerka enega ali obeh zdravil mora temeljiti na zdravnikovi oceni varnosti in prenašanja pri posameznem bolniku. Prilagoditev odmerka zdravila Cotellic je neodvisna od prilagoditve odmerka vemurafeniba.
Če so odmerki izpuščeni zaradi toksičnosti, se teh odmerkov ne sme nadomeščati. Ko je bil odmerek
enkrat zmanjšan, se ga kasneje ne sme več povečati.
Preglednica 1 spodaj prikazuje splošne smernice za prilagoditev odmerka zdravila Cotellic.
Preglednica 1. Priporočene prilagoditve odmerka zdravila Cotellic
| Stopnja (CTC-AE)* | Priporočeni odmerki zdravila Cotellic |
| Stopnja 1 ali 2 (znosni) | Brez zmanjšanja odmerka. Ohranite odmerek zdravila Cotellic 60 mg enkrat na dan (3 tablete). |
| Stopnja 2 (neznosni) ali stopnja 3/4 | |
| 1. pojav | Prekinite zdravljenje, dokler ni neželeni učinek stopnje ≤ 1, in znova začnite zdravljenje s 40 mg enkrat na dan (2 tableti). |
| 2. pojav | Prekinite zdravljenje, dokler ni neželeni učinek stopnje ≤ 1, in znova začnite zdravljenje z 20 mg enkrat na dan (1 tableta). |
| 3. pojav | Razmislite o trajnem prenehanju zdravljenja. |
*Izrazitost kliničnih neželenih dogodkov je ocenjena po CTC-AE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 4.0
Nasvet za prilagoditev odmerka pri krvavitvah
Neželeni dogodki stopnje 4 ali možganska krvavitev: zdravljenje z zdravilom Cotellic je treba prekiniti. Trajno prenehanje zdravljenja z zdravilom Cotellic je potrebno v primeru krvavitev, ki jih pripisujete zdravilu Cotellic.
Neželeni dogodki stopnje 3: zdravljenje z zdravilom Cotellic je treba med obravnavo dogodka prekiniti, da se izognemo morebitnemu poslabšanju le-tega. O učinkovitosti prilagoditve odmerka zdravila Cotellic pri krvavitvah ni podatkov. Pri odločanju o ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom Cotellic je potrebna klinična presoja. Odmerjanje vemurafeniba lahko po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Cotellic nadaljujete, če je klinično indicirano.
Nasvet za prilagoditev odmerka v primeru disfunkcije levega prekata
Če so srčni simptomi posledica zdravila Cotellic in se po prehodni prekinitvi njegove uporabe ne izboljšajo, je treba razmisliti o trajnem prenehanju zdravljenja z zdravilom Cotellic.
Preglednica 2. Priporočene prilagoditve odmerka zdravila Cotellic pri bolnikih z zmanjšanjem
iztisnega deleža levega prekata (LVEF) v primerjavi z izhodiščem
| Bolnik | Vrednost LVEF | Priporočena prilagoditev odmerka zdravilaCotellic | Vrednost LVEF po prekinitvi zdravljenja | Priporočeni dnevni odmerek zdravila Cotellic |
| Nesimptomatski | ≥ 50 %(ali 40‒49 % in < 10 % absolutno zmanjšanje odizhodišča) | Nadaljujte s trenutnim odmerkom | N/P | N/P |
| < 40 %(ali 40‒49 % in ≥ 10 % absolutno zmanjšanje od izhodišča) | Prekinite zdravljenje za 2 tedna | < 10 % absolutno zmanjšanje od izhodišča | 1. pojav: 40 mg | |
| 2. pojav: 20 mg | ||||
| 3. pojav: trajno prenehanje | ||||
| < 40 %(ali ≥ 10 % absolutno zmanjšanje od izhodišča) | Trajno prenehanje | |||
| Simptomatski | N/P | Prekinite zdravljenje za 4 tedne | Nesimptomatski in< 10 % absolutno zmanjšanje od izhodišča | 1. pojav: 40 mg |
| 2. pojav: 20 mg | ||||
| 3. pojav: trajno prenehanje | ||||
| Nesimptomatski in< 40 %(ali ≥ 10 % absolutno zmanjšanje od izhodišča) | Trajno prenehanje | |||
| Simptomatski ne glede na LVEF | Trajno prenehanje |
N/P = ne pride v poštev
Med prilagajanjem odmerka zdravila Cotellic je mogoče zdravljenje z vemurafenibom nadaljevati, če je to klinično primerno.
Nasvet za prilagoditev odmerka pri rabdomiolizi in zvišanjih kreatin-fosfokinaze (CPK)
Rabdomioliza ali simptomatska zvišanja CPK
Zdravljenje z zdravilom Cotellic je treba prekiniti. Če se rabdomioliza ali simptomatska zvišanja CPK ne izboljšajo v 4 tednih, je potrebno trajno prenehanje zdravljenja z zdravilom Cotellic. Če se izrazitost zmanjša vsaj za eno stopnjo v 4 tednih, lahko zdravljenje z zdravilom Cotellic ponovno uvedete v odmerku, zmanjšanem za 20 mg, če je klinično indicirano. Bolnike je treba skrbno spremljati. Odmerjanje vemurafeniba lahko po prilagoditvi zdravljenja z zdravilom Cotellic nadaljujete.
Nesimptomatska zvišanja CPK
Stopnja 4: zdravljenje z zdravilom Cotellic je treba prekiniti. Če se zvišanje CPK v 4 tednih po prekinitvi odmerjanja ne izboljša do stopnje ≤ 3, je potrebno trajno prenehanje zdravljenja z zdravilom Cotellic. Če se zvišanje CPK v 4 tednih po prekinitvi odmerjanja izboljša do stopnje ≤ 3, lahko zdravljenje z zdravilom Cotellic ponovno uvedete v odmerku, zmanjšanem za 20 mg, če je klinično
indicirano. Bolnike je treba skrbno spremljati. Odmerjanje vemurafeniba lahko po prilagoditvi zdravljenja z zdravilom Cotellic nadaljujete.
Stopnja ≤ 3: po izključitvi rabdomiolize odmerjanja zdravila Cotellic ni treba prilagoditi.
Nasvet za prilagoditev odmerka zdravila Cotellic med uporabo z vemurafenibom
Jetrna laboratorijska odstopanja
V primeru jetrnih laboratorijskih odstopanj stopenj 1 in 2 je treba zdravljenje z zdravilom Cotellic in vemurafenibom nadaljevati v predpisanem odmerku.
Stopnja 3: Zdravilo Cotellic je treba nadaljevati v predpisanem odmerku. Odmerek vemurafeniba je
mogoče zmanjšati, kot je klinično primerno. Glejte povzetek glavnih značilnosti vemurafeniba.
Stopnja 4: Zdravljenje z zdravilom Cotellic in zdravljenje z vemurafenibom je treba prekiniti. Če se jetrna laboratorijska odstopanja v 4 tednih izboljšajo na stopnjo ≤ 1, je treba zdravilo Cotellic znova uvesti v odmerku, zmanjšanem za 20 mg, vemurafenib pa v klinično ustreznem odmerku v skladu z njegovim povzetkom glavnih značilnosti zdravila.
Zdravljenje z zdravilom Cotellic in zdravljenje z vemurafenibom je treba prenehati, če se jetrna laboratorijska odstopanja v 4 tednih ne zmanjšajo na stopnjo ≤ 1, ali če se jetrna laboratorijska odstopanja stopnje 4 po začetnem izboljšanju ponovijo.
Fotosenzibilnost
Fotosenzibilnost stopnje ≤ 2 (znosno) je treba obvladovati s podpornim zdravljenjem.
Fotosenzibilnost stopnje 2 (neznosna) ali stopnje ≥ 3: zdravili Cotellic in vemurafenib je treba prekiniti, dokler se ne zmanjša na stopnjo ≤ 1. Zdravljenje je mogoče znova začeti brez spremembe odmerka zdravila Cotellic. Odmerjanje vemurafeniba je treba zmanjšati, kot je klinično primerno; za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti vemurafeniba.
Izpuščaj
Izpuščaj se lahko pojavi tako med zdravljenjem z zdravilom Cotellic kot med zdravljenjem z vemurafenibom. Odmerek zdravila Cotellic in/ali vemurafeniba je mogoče začasno prekiniti in/ali zmanjšati, kot je klinično primerno.
Dodatno:
Izpuščaj stopnje ≤ 2 (znosen) je treba obvladovati s podpornim zdravljenjem. Zdravilo Cotellic je
mogoče še naprej uporabljati brez prilagoditve.
Akneiformen izpuščaj stopnje 2 (neznosen) ali stopnje ≥ 3: Za prilagoditev odmerka zdravila Cotellic upoštevajte splošna priporočila v preglednici 1. Med prilagajanjem odmerka zdravila Cotellic je mogoče zdravljenje z vemurafenibom nadaljevati (če je klinično primerno).
Neakneiformen ali makulopapulozen izpuščaj stopnje 2 (neznosen) ali stopnje ≥ 3: Uporabo zdravila Cotellic je mogoče nadaljevati brez prilagoditve, če je klinično primerno. Odmerjanje vemurafeniba je mogoče ali začasno prekiniti ali zmanjšati; za dodatne informacije glejte povzetek glavnih značilnosti vemurafeniba.
Podaljšanje intervala QT
Če interval QTc med zdravljenjem preseže 500 ms, prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti vemurafeniba (poglavje 4.2) za prilagoditev odmerkov vemurafeniba. Sprememba odmerkov zdravila Cotellic ni potrebna, kadar se ta uporablja v kombinaciji z vemurafenibom.
Posebne populacije bolnikov
Starejši bolniki
Bolnikom, starim ≥ 65 let, odmerka ni treba prilagoditi.
Okvara ledvic
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize (glejte poglavje 5.2) bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Podatkov o zdravilu Cotellic za bolnike s hudo okvaro ledvic je zelo malo, zato vpliva ni mogoče izključiti. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je treba zdravilo Cotellic uporabljati previdno.
Okvara jeter
Bolnikom z okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi. Bolniki s hudo okvaro jeter imajo lahko v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter zvečane koncentracije prostega kobimetiniba v plazmi (glejte poglavje 5.2). Pri zdravljenju z zdravilom Cotellic se lahko pojavijo z jetri povezane laboratorijske nepravilnosti, zato je treba pri bolnikih z okvaro jeter katere koli stopnje zdravilo uporabljati previdno (glejte poglavje 4.4).
Bolniki, ki niso belci
Pri bolnikih, ki niso belci, varnost in učinkovitost zdravila Cotellic nista ugotovljeni.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Cotellic pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
Zdravilo Cotellic je za peroralno uporabo. Tablete je treba zaužiti cele, z vodo. Lahko se jemljejo skupaj s hrano ali brez nje.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Pred uporabo zdravila Cotellic v kombinaciji z vemurafenibom je treba z validirano preiskavo potrditi, da ima bolnik tumor z mutacijo BRAF V600.
Zdravilo Cotellic v kombinaciji z vemurafenibom pri bolnikih, katerih bolezen je napredovala med zdravljenjem z zaviralcem BRAF
Podatkov pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Cotellic v kombinaciji z vemurafenibom, katerih bolezen je med predhodnim zdravljenjem z zaviralcem BRAF napredovala, je malo. Ti podatki kažejo, da je učinkovitost kombinacije pri teh bolnikih manjša (glejte poglavje 5.1). Zato je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja pred uvedbo kombinacije pri tej populaciji bolnikov, ki so se predhodno zdravili z zaviralcem BRAF. Zaporedje zdravljenj po napredovanju med zdravljenjem z zaviralcem BRAF ni bilo določeno.
Zdravilo Cotellic v kombinaciji z vemurafenibom pri bolnikih z zasevki v možganih
Omejeni podatki kažejo, da je varnost kombinacije zdravila Cotellic in vemurafeniba pri bolnikih z melanomom z mutacijo BRAF V600, ki je zaseval v možgane, skladna s poznanim varnostnim profilom zdravila Cotellic v kombinaciji z vemurafenibom. Učinkovitost kombinacije zdravila Cotellic in vemurafeniba pri teh bolnikih ni bila ocenjena. Intrakranialna aktivnost zdravila Cotellic je nepoznana (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Krvavitve
Pri zdravljenju z zdravilom Cotellic se lahko pojavijo krvavitve, vključno s hudimi krvavitvami (glejte poglavje 4.8).
Previdnost je potrebna pri bolnikih z dodatnimi dejavniki tveganja za krvavitve, kot so zasevki v možganih, in/ali pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki povečajo tveganje za krvavitve (vključno z antitrombotično ali antikoagulantno terapijo). Za obvladovanje krvavitev glejte poglavje 4.2.
Serozna retinopatija
Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci MEK, vključno z zdravilom Cotellic, so opažali serozno retinopatijo (kopičenje tekočine v plasteh mrežnice) (glejte poglavje 4.8). Večina primerov je bila opisana kot horioretinopatija ali odstop mrežnice.
Mediana časa do začetnega pojava serozne retinopatije je bila 1 mesec (razpon: od 0 do 9 mesecev). Večina dogodkov, opaženih v kliničnih študijah, je po prekinitvi ali zmanjšanju odmerka izzvenela ali se izboljšala na nesimptomatsko stopnjo 1.
Bolnike je treba na vsakem pregledu oceniti glede simptomov novih motenj vida ali poslabšanja obstoječih motenj vida. V primeru simptomov novih motenj vida ali poslabšanju obstoječih je priporočljiv oftalmološki pregled. Če je ugotovljena serozna retinopatija, je treba zdravljenje z zdravilom Cotellic prekiniti, dokler se simptomi vida ne izboljšajo na stopnjo ≤ 1. Serozno retinopatijo je mogoče obvladati s prekinitvijo zdravljenja, zmanjšanjem odmerka ali prenehanjem zdravljenja (glejte preglednico 1 v poglavju 4.2).
Disfunkcija levega prekata
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Cotellic, so poročali o zmanjšanju iztisnega deleža levega prekata (LVEF) v primerjavi z izhodiščem (glejte poglavje 4.8). Mediana časa do začetnega pojava je bila 4 mesece (od 1 do 13 mesecev).
LVEF je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja za določitev izhodiščne vrednosti, nato pa ga kontrolirati po prvem mesecu zdravljenja ter vsaj na 3 mesece oziroma kot je klinično indicirano, do prenehanja zdravljenja. Zmanjšanje LVEF od izhodišča je mogoče obvladati s prekinitvijo zdravljenja, zmanjšanjem odmerka ali prenehanjem zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Vsem bolnikom, ki znova začnejo zdravljenje z zmanjšanim odmerkom zdravila Cotellic, je treba
LVEF izmeriti po približno 2, 4, 10 in 16 tednih, potem pa kot je klinično indicirano.
Bolnikov z izhodiščnim LVEF pod spodnjo mejo normalne vrednosti (SMN) za ustanovo ali pod 50 %
niso proučevali.
Jetrna laboratorijska odstopanja
Jetrna laboratorijska odstopanja se lahko pojavijo tako med uporabo zdravila Cotellic v kombinaciji z vemurafenibom kot med samostojnim zdravljenjem z vemurafenibom (glejte povzetek glavnih značilnosti vemurafeniba).
Pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo zdravila Cotellic in vemurafeniba, so opažali jetrna laboratorijska odstopanja, zlasti zvišanje alanin-aminotransferaze (ALT), aspartat-aminotransferaze (AST) in alkalne fosfataze (AF) (glejte poglavje 4.8).
Jetrna laboratorijska odstopanja je treba kontrolirati z laboratorijskimi preiskavami jeter pred začetkom kombiniranega zdravljenja in vsak mesec med zdravljenjem, lahko pa tudi pogosteje, če je klinično indicirano (glejte poglavje 4.2).
Laboratorijska odstopanja stopnje 3 je treba obvladati s prekinitvijo uporabe vemurafeniba ali zmanjšanjem odmerka. Jetrna laboratorijska odstopanja stopnje 4 se obvlada s prekinitvijo zdravljenja, zmanjšanjem odmerka ali prenehanjem zdravljenja z zdravilom Cotellic in z vemurafenibom (glejte poglavje 4.2).
Rabdomioliza in zvišanja CPK
Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Cotellic, so poročali o rabdomiolizi (glejte poglavje 4.8).
V primeru diagnoze rabdomiolize je treba zdravljenje z zdravilom Cotellic prekiniti ter koncentracijo CPK in druge simptome spremljati do izboljšanja. Odvisno od izrazitosti rabdomiolize je lahko potrebno zmanjšanje odmerka ali prenehanje zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Zvišanja CPK stopnje 3 ali 4, vključno z nesimptomatskimi zvišanji nad izhodiščno vrednost, so se pojavila tudi pri bolnikih, ki so v kliničnih študijah prejemali zdravilo Cotellic v kombinaciji z vemurabenibom (glejte poglavje 4.8). Mediana časa do prvega pojava zvišanja CPK stopnje 3 ali 4 je bila 16 dni (razpon: od 11 dni do 10 mesecev); mediana časa do dokončnega izboljšanja je bila 16 dni (razpon: od 2 dni do 15 mesecev).
Serumske koncentracije CPK in kreatinina je treba za določitev izhodiščne vrednosti izmeriti pred začetkom zdravljenja in nato med zdravljenjem spremljati mesečno ali kot je klinično indicirano. Če je serumska CPK zvišana, preverite pisotnost znakov in simptomov rabdomiolize ali drugih vzrokov.
Odvisno od izrazitosti simptomov ali zvišanja CPK je lahko potrebna prekinitev zdravljenja, zmanjšanje odmerka ali prenehanje zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Driska
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Cotellic, so poročali o primerih driske stopnje ≥ 3 in resni driski. Drisko je treba obvladati z antidiaroiki in podpornim zdravljenjem. V primeru driske stopnje ≥ 3, ki se pojavi kljub podpornemu zdravljenju, je treba obe zdravili, Cotellic in vemurafenib, prekiniti, dokler se driska ne izboljša na stopnjo ≤ 1. Če se driska stopnje ≥ 3 ponovi, je treba odmerek zdravila Cotellic in vemurafeniba zmanjšati (glejte poglavje 4.2).
Medsebojno delovanje zdravil: zaviralci CYP3A4
Med zdravljenjem z zdravilom Cotellic se je treba izogibati sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A. Previdnost je potrebna, če je sočasno z zdravilom Cotellic uporabljen kakšen zmeren zaviralec CYP3A4. Če se sočasni uporabi močnega ali zmernega zaviralca CYP3A ni mogoče izogniti, je treba bolnike skrbno nadzirati glede varnosti in odmerek prilagoditi, če je to klinično indicirano (glejte preglednico 1 v poglavju 4.2).
Podaljšanje intervala QT
Če interval QTc med zdravljenjem preseže 500 ms, prosimo, glejte poglavji 4.2 in 4.4 povzetka
glavnih značilnosti vemurafeniba.
Pomožne snovi
Zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, popolnim pomanjkanjem laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze tega zdravila ne smejo jemati.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Učinki drugih zdravil na kobimetinib
Zaviralci CYP3A
Kobimetinib se presnavlja s CYP3A in v prisotnosti močnega zaviralca CYP3A (itrakonazola) se je pri zdravih osebah AUC kobimetiniba povečala približno 7-krat. Izrazitost medsebojnega delovanja je pri bolnikih morda lahko manjša.
Močni zaviralci CYP3A (glejte poglavje 4.4)
Med zdravljenjem s kobimetinibom se izogibajte sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A. Med močne zaviralce CYP3A spadajo na primer ritonavir, kobicistat, telaprevir, lopinavir, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, posakonazol, nefazodon in grenivkin sok, vendar ta seznam ni izčrpen. Če se sočasni uporabi močnega zaviralca CYP3A ni mogoče izogniti, je treba bolnike skrbno nadzirati glede varnosti. V primeru kratkotrajne (≤ 7-dnevne) uporabe močnih zaviralcev CYP3A pride v poštev prekinitev zdravljenja s kobimetinibom med obdobjem uporabe zaviralca.
Zmerni zaviralci CYP3A (glejte poglavje 4.4)
Previdnost je potrebna, če se kobimetinib uporablja sočasno z zmernimi zaviralci CYP3A. Med zmerne zaviralce CYP3A spadajo amiodaron, eritromicin, flukonazol, mikonazol, diltiazem, verapamil, delavirdin, amprenavir, fosamprenavir in imatinib, vendar ta seznam ni izčrpen. Če se kobimetinib uporablja sočasno z zmernim zaviralcem CYP3A, je treba bolnike skrbno nadzirati glede varnosti.
Blagi zaviralci CYP3A
Z blagimi zaviralci CYP3A je mogoče kobimetinib uporabiti brez prilagoditve odmerka.
Induktorji CYP3A
Sočasne uporabe kobimetiniba z močnim induktorjem CYP3A v klinični študiji niso ocenili, a verjetno se izpostavljenost kobimetinibu zmanjša. Zato se je treba izogibati sočasni uporabi z zmernimi in močnimi induktorji CYP3A (npr. s karbamazepinom, rifampicinom, fenitoinom ali šentjanževko).
Razmisliti je treba o uporabi drugih zdravil, ki CYP3A inducirajo le malo ali sploh ne. Ker se med sočasno uporabo zmernih do močnih induktorjev CYP3A koncentracija kobimetiniba verjetno bistveno zmanjša, se lahko njegova učinkovitost pri bolniku poslabša.
Zaviralci P-glikoproteina
Kobimetinib je substrat P-glikoproteina (P-gp). Sočasna uporaba zaviralcev P-gp, npr. ciklosporina in verapamila, lahko zveča koncentracijo kobimetiniba v plazmi.
Učinki kobimetiniba na druga zdravila
Substrati CYP3A in CYP2D6
Klinična študija medsebojnega delovanja zdravil pri onkoloških bolnikih je pokazala, da se koncentraciji midazolama (občutljiv substrat CYP3A) in dekstrometorfana (občutljiv substrat CYP2D6) v plazmi v prisotnosti kobimetiniba nista spremenili.
Substrati CYP1A2
In vitro je kobimetinib potencialen induktor CYP1A2 in lahko zato zmanjša izpostavljenost substratom tega encima, npr. teofilinu. Kliničnih študij medsebojnega delovanja zdravil za oceno pomembnosti tega izsledka niso izvedli.
Substrati BCRP
In vitro kobimetinib zmerno zavira BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Kliničnih študij medsebojnega delovanja zdravil za oceno tega izsledka niso izvedli in klinično pomembnega zavrtja BCRP na ravni črevesja ni mogoče izključiti.
Druga zdravila proti raku
Vemurafenib
Pri bolnikih z neoperabilnim ali metastatskim melanomom ni dokazov o klinično pomembnem medsebojnem delovanju med kobimetinibom in vemurafenibom, zato prilagoditve odmerkov niso potrebne.
Vpliv kobimetiniba na transportne sisteme zdravil
Študije in vitro kažejo, da kobimetinib ni substrat jetrnih privzemnih prenašalcev OATP1B1,
OATP1B3 in OCT1, vendar pa jih rahlo zavira. Klinični pomen teh izsledkov ni raziskan. Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Ženske v rodni dobi / kontracepcija
Ženskam v rodni dobi je treba naročiti, da morajo med zdravljenjem z zdravilom Cotellic in vsaj še 3 mesece po prenehanju zdravljenja uporabljati dva učinkovita načina kontracepcije, npr. kondom ali drugo pregradno metodo (s spermicidom, če je na voljo).
Nosečnost
O uporabi zdravila Cotellic pri nosečnicah ni podatkov. Študije na živalih so pokazale smrtnost zarodkov in malformacije velikih žil in lobanje pri plodovih (glejte poglavje 5.3). Zdravila Cotellic se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen če je nujno potrebno in po skrbnem pretehtanju potreb matere in tveganja za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se kobimetinib pri človeku izloča v materino mleko. Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja z zdravilom Cotellic, z upoštevanjem koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.
Plodnost
Podatkov za kobimetinib pri človeku ni. Pri živalih niso izvedli študij plodnosti, opažali pa so neželene učinke na reproduktivne organe (glejte poglavje 5.3). Klinični pomen tega ni znan.
Zdravilo Cotellic ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih,
zdravljenih s kobimetinibom, so v kliničnih študijah poročali o motnjah vida (glejte poglavji 4.4
in 4.8). Bolnikom je treba naročiti, naj ne upravljajo vozil ali strojev, če se jim pojavijo motnje vida ali kakršni koli drugi neželeni učinki, ki lahko vplivajo na to sposobnost.
Povzetek varnostnih značilnosti
Varnost zdravila Cotellic v kombinaciji z vemurafenibom so ocenili pri 247 bolnikih z napredovalim melanomom z mutacijo BRAF V600 v študiji GO28141. Mediana časa do prvega pojava neželenih učinkov stopnje ≥ 3 je bila v skupini z zdravilom Cotellic in vemurafenibom 0,6 meseca in v skupini s placebom in vemurafenibom 0,8 meseca.
Varnost zdravila Cotellic v kombinaciji z vemurafenibom so ocenili tudi pri 129 bolnikih z napredovalim melanomom z mutacijo BRAF V600 v študiji NO25395. Varnostne značilnosti v študiji NO25395 so se skladale z varnostnimi značilnostmi, ugotovljenimi v študiji GO28141.
V študiji GO28141 so bili najbolj pogosti neželeni učinki (> 20 %), opaženi z večjo pogostnostjo v skupini, zdravljeni z zdravilom Cotellic in vemurafenibom, driska, izpuščaj, navzea, zvišana telesna temperatura, fotosenzibilnostna reakcija, zvišanje alanin-aminotransferaze, zvišanje aspartat- aminotransferaze, zvišanje kreatin-fosfokinaze v krvi in bruhanje. Najbolj pogosti neželeni učinki (> 20 %), opaženi z večjo pogostnostjo v skupini, ki je prejemala placebo in vemurafenib, so bili artralgija, alopecija in hiperkeratoza. Utrujenost je bila v obeh skupinah podobno pogosta.
Prosimo, glejte povzetek glavnih značilnosti vemurafeniba za popoln opis vseh neželenih učinkov,
povezanih z zdravljenjem z vemurafenibom.
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki temeljijo na rezultatih multicentrične, randomizirane, dvojno slepe, s placebom kontrolirane študije faze III (GO28141). Študija je ocenila varnost in učinkovitost zdravila Cotellic v kombinaciji z vemurafenibom v primerjavi s samim vemurafenibom pri predhodno nezdravljenih bolnikih, ki so imeli neoperabilen, lokalno napredovali (stadij IIIc) ali metastatski (stadij IV) melanom z mutacijo BRAF V600.
Pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na varnostni analizi pri bolnikih, zdravljenih s kobimetinibom in vemurafenibom; mediana spremljanja je bila 11,2 meseca (presečni datum zbiranja podatkov:
19. september 2014).
Neželeni učinki, zabeleženi pri bolnikih z melanomom, so prikazani spodaj po organskih sistemih MedDRA, pogostnosti in stopnji izrazitosti. Za razvrstitev pogostnosti je uporabljen naslednji dogovor:
Zelo pogosti ≥ 1/10
Pogosti ≥ 1/100 do < 1/10 Občasni ≥ 1/1000 do < 1/100 Redki ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Zelo redki < 1/10 000
Preglednica 3 prikazuje neželene učinke, ki veljajo za povezane z uporabo zdravila Cotellic. Znotraj posamezne skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči izrazitosti in navedeni v skladu z NCI-CTCAE v 4.0 (skupna merila toksičnosti) za oceno toksičnosti v študiji GO28141.
Preglednica 3. Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Cotellic v kombinaciji z vemurafenibom, v študiji GO28141^
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni |
| Benigne, maligne in neopredeljene neoplazme (vključno s cistami in polipi) | bazalnocelični karcinom, ploščatocelični karcinom kože**, keratoakantom** | ||
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | anemija | ||
| Presnovne in prehranske motnje | dehidracija, hipofosfatemija, hiponatriemija, hiperglikemija | ||
| Očesne bolezni | serozna retinopatijaa, zamegljen vid | okvara vida | |
| Žilne bolezni | hipertenzija, krvavitev* | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | pnevmonitis | ||
| Bolezni prebavil | driska, navzea, bruhanje, stomatitis | ||
| Bolezni kože in podkožja | fotosenzibilnostb, izpuščaj, makulopapulozen izpuščaj, akneiformni dermatitis, hiperkeratoza**, srbenjec, suha kožac | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | rabdomioliza*** | ||
| Splošne težave inspremembe na mestu aplikacije | zvišana telesnatemperatura, mrzlica, periferni edemc | ||
| Preiskave | zvišanja CPK, ALT, AST, gama- glutamiltransferaze (GGT) in AF v krvi | zmanjšan iztisni delež, zvišanje bilirubina v krvi |
^ Presečni datum zbiranja podatkov: 19. september 2014
* Glejte odstavek Krvavitve v poglavju "Opis izbranih neželenih učinkov".
** Glejte odstavek Ploščatocelični karcinom kože, keratoakantom in hiperkeratoza v poglavju "Opis izbranih
neželenih učinkov".
*** Glejte odstavek Rabdomioliza v poglavju "Opis izbranih neželenih učinkov".
a Vključuje primere horioretinopatije in odstopa mrežnice, ki kažejo na serozno retinopatijo (glejte poglavje 4.4).
b Obsega poročila o fotosenzibilnostnih reakcijah, sončnih opeklinah, solarnem dermatitisu in aktinični elastozi.
c Neželeni učinki, ugotovljeni v študiji monoterapije s kobimetinibom (ML29733; študija v ZDA). Vendar pa so o teh neželenih učinkih poročali tudi pri kombinaciji kobimetiniba in vemurafeniba v kliničnih preskušanjih, izvedenih pri bolnikih z neoperabilnim ali metastatskim melanomom.
Opis izbranih neželenih učinkov
Krvavitve
Pogostnost krvavitev je bila v skupini z zdravilom Cotellic in vemurafenibom večja kot v skupini s placebom in vemurafenibom (vse vrste in stopnje: 13 % v primerjavi s 7 %). Mediana časa do prvega pojava je bila v skupini z zdravilom Cotellic in vemurafenibom 6,1 meseca.
Večina dogodkov je bila stopnje 1 ali 2 in niso bili resni. Večina dogodkov se je izboljšala brez spremembe odmerka zdravila Cotellic. V obdobju po prihodu zdravila na trg so poročali o hudih krvavitvah (vključno z intrakranialnimi in gastro-intestinalnimi krvavitvami). Tveganje za krvavitve se lahko poveča pri sočasni uporabi antitrombotične ali antikoagulantne terapije. Če se pojavi krvavitev, ukrepajte, kot je klinično indicirano (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Rabdomioliza
O rabdomiolizi so poročali v obdobju po prihodu zdravila na trg. Znaki ali simptomi rabdomiolize zahtevajo ustrezno klinično oceno in zdravljenje, kot je indicirano, skupaj s prilagoditvijo odmerka ali prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Cotellic, odvisno od izrazitosti neželenega učinka (glejte
Fotosenzibilnost
Pogostnost fotosenzibilnosti je bila v skupini z zdravilom Cotellic in vemurafenibom večja kot v skupini s placebom in vemurafenibom (47 % v primerjavi s 35 %). Večina dogodkov je bila stopnje 1 ali 2. Dogodki stopnje ≥ 3 so se pojavili pri 4 % bolnikov v skupini z zdravilom Cotellic in vemurafenibom ter pri 0 % v skupini s placebom in vemurafenibom.
Glede časa do pojava dogodkov stopnje ≥ 3 ni bilo opaznih trendov. Fotosenzibilnost stopnje ≥ 3 so v skupini z zdravilom Cotellic in vemurafenibom zdravili predvsem z lokalnimi zdravili ob hkratni prekinitvi uporabe kobimetiniba in vemurafeniba (glejte poglavje 4.2).
Med uporabo zdravila Cotellic kot edinega zdravila niso zabeležili fototoksičnosti.
Ploščatocelični karcinom kože, keratoakantom in hiperkeratoza
Pogostnost ploščatoceličnega karcinoma kože je bila v skupini z zdravilom Cotellic in vemurafenibom manjša kot v skupini s placebom in vemurafenibom (vse stopnje: 3 % v primerjavi s 13 %). Pogostnost keratoakantoma je bila v skupini z zdravilom Cotellic in vemurafenibom manjša kot v skupini s placebom in vemurafenibom (vse stopnje: 2 % v primerjavi z 9 %). Pogostnost hiperkeratoze je bila v skupini z zdravilom Cotellic in vemurafenibom manjša kot v skupini s placebom in vemurafenibom (vse stopnje: 11 % v primerjavi s 30 %).
Serozna retinopatija
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Cotellic, so poročali o primerih serozne retinopatije (glejte poglavje 4.4). Za bolnike, ki navajajo nove motnje vida ali poslabšanje obstoječih, je priporočljiv oftalmološki pregled. Serozno retinopatijo je mogoče obvladovati s prekinitvijo zdravljenja, zmanjšanjem odmerka ali prenehanjem zdravljenja (glejte preglednico 1 v poglavju 4.2).
Disfunkcija levega prekata
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Cotellic, so poročali o zmanjšanju iztisnega deleža levega prekata (LVEF) v primerjavi z izhodiščem (glejte poglavje 4.4). LVEF je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja za določitev izhodiščne vrednosti, nato pa ga kontrolirati po prvem mesecu zdravljenja ter vsaj na 3 mesece oziroma kot je klinično indicirano, do prenehanja zdravljenja. Zmanjšanje LVEF v primerjavi z izhodiščem je mogoče obvladati s prekinitvijo zdravljenja, zmanjšanjem odmerka ali prenehanjem zdravljenja (glejte poglavje 4.2).
Laboratorijska odstopanja Jetrna laboratorijska odstopanja
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Cotellic v kombinaciji z vemurafenibom, so opažali jetrna
laboratorijska odstopanja, posebej ALT, AST in AF (glejte poglavje 4.4).
Laboratorijske preiskave jeter je treba kontrolirati pred uvedbo kombiniranega zdravljenja in vsak
mesec med zdravljenjem oziroma pogosteje, če je klinično primerno (glejte poglavje 4.2).
Zvišanje kreatin-fosfokinaze v krvi
V študiji GO28141 je bilo nesimptomatsko zvišanje CPK v krvi v skupini z zdravilom Cotellic in vemurafenibom pogostejše kot v skupini s placebom in vemurafenibom (glejte poglavji 4.2 in 4.4). V obeh skupinah v študiji so zabeležili po en primer rabdomiolize s sočasnim zvišanjem CPK v krvi.
Preglednica 4 prikazuje pogostnost izmerjenih jetrnih laboratorijskih odstopanj in zvišanje kreatin-fosfokinaze za vse stopnje in za stopnjo 3-4.
Preglednica 4. Preiskave delovanja jeter in druge laboratorijske preiskave v študiji faze III GO28141
| Spremembe v zabeleženih rezultatih laboratorijskih preiskav | Kobimetinib in vemurafenib (n = 247)(%) | Placebo in vemurafenib (n = 246)(%) | ||
| Vse stopnje | Stopnja 3-4 | Vse stopnje | Stopnja 3-4 | |
| Preiskave delovanja jeter | ||||
| Zvišanje AF | 69 | 7 | 55 | 3 |
| Zvišanje ALT | 67 | 11 | 54 | 5 |
| Zvišanje AST | 71 | 7 | 43 | 2 |
| Zvišanje GGT | 62 | 20 | 59 | 17 |
| Zvišanje bilirubina v krvi | 33 | 2 | 43 | 1 |
| Druga laboratorijska odstopanja | ||||
| Zvišanje CPK v krvi | 70 | 12 | 14 | < 1 |
Posebne populacije bolnikov
Starejši bolniki
V študiji faze III z zdravilom Cotellic v kombinaciji z vemurafenibom je bilo med bolniki z neoperabilnim ali metastatskim melanomom (n = 247) 183 bolnikov (74 %), mlajših od 65 let, 44
(18 %) je bilo starih od 65 do 74 let, 16 (6 %) od 75 do 84 let in 4 bolniki (2 %) so bili stari 85 let ali več. Delež bolnikov, ki so se jim pojavili neželeni učinki, je bil med mlajšimi od 65 let podoben kot med starimi 65 let ali več. Bolniki, stari 65 let ali več, so imeli večjo verjetnost za resne neželene učinke in za neželene učinke, ki so povzročili prenehanje zdravljenja s kobimetinibom, kot bolniki, mlajši od 65 let.
Pediatrična populacija
Varnost zdravila Cotellic pri otrocih in mladostnikih ni bila v celoti dokazana. Varnost zdravila Cotellic so ocenili v multicentrični, odprti študiji povečevanja odmerka pri 55 pediatričnih bolnikih, starih od 2 do 17 let, s solidnimi tumorji. Varnostni profil zdravila Cotellic pri teh bolnikih se je skladal z varnostnim profilom pri odrasli populaciji (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Farmakokinetičnih preskušanj pri osebah z okvaro ledvic niso izvedli. Na podlagi rezultatov populacijske farmakokinetične analize bolnikov z blago do zmerno okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi. Podatkov o zdravilu Cotellic za bolnike s hudo okvaro ledvic je zelo malo. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je treba zdravilo Cotellic uporabljati previdno.
Okvara jeter
Bolnikom z okvaro jeter odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Cotellic 20 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci proteinskih kinaz, oznaka ATC: L01EE02
Mehanizem delovanja
Kobimetinib je reverzibilen, selektiven, alosteričen peroralni zaviralec, ki blokira pot mitogeno aktivirane proteinske kinaze (MAPK), in sicer z vplivom na mitogeno aktivirano, z zunajceličnim signalom regulirano kinazo (MEK) 1 in MEK 2. To povzroči zavrtje fosforilacije z zunajceličnim signalom povezane kinaze (ERK) 1 in ERK 2. Zato kobimetinib blokira proliferacijo celic, ki jo inducira pot MAPK, z zavrtjem signalnega vozlišča MEK1/2.
Predklinični modeli so pokazali, da kombinacija kobimetiniba in vemurafeniba s sočasnim delovanjem na mutirane beljakovine BRAF V600 in beljakovine MEK v melanomskih celicah zavre reaktivacijo poti MAPK z MEK1/2 in tako močneje zavre znotrajcelično signalizacijo in zmanjša proliferacijo tumorskih celic.
Klinična učinkovitost in varnost
Za zdravilo Cotellic v kombinaciji z vemurafenibom pri bolnikih z metastazami v osrednjem živčevju je malo podatkov o varnosti, podatkov o učinkovitosti pa ni. Ni podatkov pri bolnikih z nekožnim malignim melanomom.
Študija GO28141 (coBRIM)
Študija GO28141 je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija faze III za oceno varnosti in učinkovitosti zdravila Cotellic v kombinaciji z vemurafenibom v primerjavi s kombinacijo vemurafeniba in placeba pri predhodno nezdravljenih bolnikih z neoperabilnim, lokalno napredovalim (stadij IIIc) ali metastatskim (stadij IV) melanomom z mutacijo BRAF V600.
V študijo GO28141 so bili vključeni samo bolniki s stanjem zmogljivosti po ECOG 0 in 1. Bolniki s stanjem zmogljivosti po ECOG 2 ali več so bili iz študije izključeni.
Po potrditvi mutacije BRAF V600 s testom mutacije cobas® 4800 BRAF V600 so 495 predhodno nezdravljenih bolnikov z neoperabilnim lokalno napredovalim ali metastatskim melanomom randomizirali ali na:
-
placebo enkrat na dan od 1. do 21. dne vsakega 28-dnevnega cikla zdravljenja in 960 mg vemurafeniba dvakrat na dan od 1. do 28. dne, ali na
-
60 mg zdravila Cotellic enkrat na dan od 1. do 21. dne vsakega 28-dnevnega cikla zdravljenja in 960 mg vemurafeniba dvakrat na dan od 1. do 28. dne.
Primarni opazovani dogodek je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS, progresion-free survival) po oceni raziskovalca (INV, investigator). Sekundarni opazovani dogodki so obsegali celokupno preživetje (OS, overall survival), delež objektivnega odziva (ORR, objective response rate), trajanje odziva (DoR, duration of response) po oceni raziskovalca in PFS po oceni neodvisnega revizijskega telesa (IRF, independent review facility).
Ključne značilnosti so bile: 58 % bolnikov je bilo moških, mediana starosti je bila 55 let (razpon: od 23 do 88 let), 60 % je imelo metastatski melanom v stadiju M1c, delež bolnikov z zvišanjem LDH pa je bil v skupini s kobimetinibom in vemurafenibom 46,3 % ter v skupini s placebom in vemurafenibom 43,0 %.
V študiji GO28141 je bilo 89 bolnikov (18,1 %) starih od 65 do 74 let, 38 bolnikov (7,7 %) od 75 do
84 let in 5 bolnikov (1,0 %) starih 85 let ali več. Rezultati o učinkovitosti so povzeti v preglednici 5.
Preglednica 5. Rezultati učinkovitosti v študiji GO28141 (coBRIM)
Zdravilo Cotellic + vemurafenibn = 247 Placebo + vemurafenib n = 248 Primarni opazovani dogodeka, f Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) Mediana (meseci)(95-% interval zaupanja) 12,3(9,5; 13,4) 7,2(5,6; 7,5) Razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja)b 0,58 (0,46; 0,72) Ključni sekundarni opazovani dogodkia, f Celokupno preživetje (OS)g Mediana (meseci)(95-% interval zaupanja) 22,3(20,3; NE) 17,4(15,0; 19,8) Razmerje ogroženosti (95-% interval zaupanja)b 0,70 (0,55; 0,90)(p-vrednost = 0,0050e) Delež objektivnega odziva (ORR) 172 (69,6 %) 124 (50,0 %) 95-% interval zaupanja za ORRc (63,5 %, 75,3 %) (43,6 %, 56,4 %) Razlika v objektivnem deležu odziva % (95-% interval zaupanja)d 19,6 (11,0; 28,3) Najboljši celokupni odziv Popolni odziv 39 (15,8 %) 26 (10,5 %) Delni odziv 133 (53,8 %) 98 (39,5 %) Stabilna bolezen 44 (17,8 %) 92 (37,1 %) Trajanje odziva Mediana trajanja odziva (meseci) 95-% interval zaupanja za mediano 13(11,1; 16,6) 9,2(7,5; 12,8) NE = ni ocenljivo (not evaluable).
a Ocenil in potrdil raziskovalec (INV) z uporabo RECIST v 1.1.
b Stratificirano po geografski regiji in klasifikaciji zasevkov (stadiju bolezni).
c Z uporabo Clopper-Pearsonove metode.
d Z uporabo Hauck-Andersonove metode.
e p-vrednost za celokupno preživetje (0,0050) je presegla predhodno določeno mejo (p-vrednost < 0,0499).
f Presečni datum zbiranja podatkov za posodobljeno analizo preživetja brez napredovanja bolezni in sekundarnih opazovanih dogodkov, delež objektivnega odziva, najboljšega celokupnega odziva in trajanja odziva, je bil
16. januar 2015. Mediana spremljanja je bila 14,2 meseca.
g Presečni datum zbiranja podatkov za končno analizo celokupnega preživetja je bil 28. avgust 2015; mediana spremljanja je bila 18,5 meseca.
Primarna analiza za študijo GO28141 je bila izvedena s podatki s presečnim datumom 9. maj 2014. Pomembno izboljšanje v primarnem opazovanem dogodku, PFS po oceni raziskovalca, so opazili pri bolnikih, dodeljenih v skupino, ki je prejemala zdravilo Cotellic in vemurafenib, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo in vemurafenib (razmerje ogroženosti 0,51 (0,39; 0,68); vrednost
p < 0,0001). Mediana ocene za PFS po oceni raziskovalca je bila 9,9 meseca za skupino z zdravilom Cotellic in vemurafenibom v primerjavi s 6,2 meseca za skupino s placebom in vemurafenibom.
Mediana ocene za PFS po oceni neodvisnega revizijskega telesa je bila 11,3 meseca za skupino z zdravilom Cotellic in vemurafenibom v primerjavi s 6,0 meseca za skupino s placebom in vemurafenibom (razmerje ogroženosti 0,60 (0,45; 0,79); vrednost p = 0,0003). Delež objektivnega odziva (ORR) je bil v skupini z zdravilom Cotellic in vemurafenibom 67,6 % v primerjavi s 44,8 % v skupini s placebom in vemurafenibom. Razlika v ORR je bila 22,9 % (vrednost p < 0,0001).
Končna analiza celokupnega preživetja za študijo GO28141 je bila izvedena s podatki s presečnim datumom 28. avgust 2015. Pomembno izboljšanje v celokupnem preživetju so opazili pri bolnikih, dodeljenih v skupino, ki je prejemala zdravilo Cotellic in vemurafenib, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo in vemurabenib (slika 1). Ocenjeno celokupno preživetje po 1 letu (75 %) in 2 letih
(48 %) je bilo za za skupino, ki je prejemala zdravilo Cotellic in vemurafenib, večje kot za skupino, ki je prejemala placebo in vemurafenib (64 % po 1 letu in 38 % po 2 letih).
Slika 1. Kaplan-Meierjevi krivulji končnega celokupnega preživetja – populacija z-namenom-zdravljenja (presečni datum 28. avgust 2015)
Slika 2. Drevesni diagram razmerij ogroženosti za končno celokupno preživetje v analizah podskupin – populacija z-namenom-zdravljenja (presečni datum 28. avgust 2015)
Splošno zdravstveno stanje/kakovost življenja, povezano z zdravjem, po navedbi bolnika so merili z vprašalnikom EORTC QLQ-C30 (Quality of Life Questionnaire – Core 30). Rezultati za vsa funkcijska področja in večino simptomov (izgubo apetita, zaprtost, navzeo in bruhanje, dispnejo, bolečine, utrujenost) so pokazali, da je bila povprečna sprememba od izhodišča med zdravljenima
skupinama podobna in se ni klinično pomembno spremenila (vsi rezultati so se od izhodiščne vrednosti razlikovali za ≤ 10 točk).
Študija NO25395 (BRIM7)
Učinkovitost zdravila Cotellic so ocenili v študiji faze Ib NO25395. Študija je bila izvedena za oceno varnosti, prenašanja, farmakokinetike in učinkovitosti zdravila Cotellic, dodanega vemurafenibu, za zdravljenje bolnikov z neoperabilnim ali metastatskim melanomom z mutacijo BRAF V600 (ugotovljeno s testom mutacije cobas® 4800 BRAF V600).
V tej študiji so 129 bolnikov zdravili s kombinacijo zdravila Cotellic in vemurafeniba: 63 bolnikov predhodno še ni dobivalo zaviralca BRAF (BRAFi; BRAF inhibitor), 66 bolnikom pa je bolezen med predhodnim zdravljenjem z vemurafenibom napredovala. Od 63 bolnikov, ki predhodno še niso dobivali BRAFi, je bilo 20 bolnikov predhodno sistemsko zdravljenih zaradi napredovalega melanoma, večina (80 %) z imunoterapijo.
V študiji NO25395 so se rezultati populacije, še nezdravljene z BRAFi, na splošno ujemali s tistimi v študiji GO28141. Bolniki, predhodno še nezdravljeni z BRAFi (n = 63), so dosegli 87-% delež objektivnega odziva, vključno s popolnim odzivom pri 16 % bolnikov. Mediana trajanja odziva je bila 14,3 meseca. Mediana PFS je bila pri bolnikih, predhodno nezdravljenih z BRAFi, 13,8 meseca (mediana časa spremljanja 20,6 meseca).
Med bolniki, ki jim je bolezen med uporabo vemurafeniba napredovala (n = 66), je bil delež objektivnega odziva 15 %. Mediana trajanja odziva je bila 6,8 meseca. Mediana PFS pri bolnikih, ki jim je bolezen med uporabo vemurafeniba napredovala, je bila 2,8 meseca; mediana spremljanja je bila 8,1 meseca.
Med bolniki, ki predhodno niso bili zdravljeni z zaviralcem BRAF, je bila mediana celokupnega preživetja 28,5 mesecev (95-% interval zaupanja: 23,3-34,6). Med bolniki, ki jim je bolezen med predhodnim zdravljenjem z zaviralcem BRAF napredovala, je bila mediana celokupnega preživetja 8,4 mesece (95-% interval zaupanja: 6,7-11,1).
Pediatrična populacija
Za oceno varnosti, učinkovitosti in farmakokinetike zdravila Cotellic pri pediatričnih bolnikih
(< 18 let, n = 55) so izvedli multicentrično, odprto študijo faze I/II s povečevanjem odmerka. V študijo so vključili pediatrične bolnike s solidnimi tumorji z znano ali možno aktivacijo poti RAS/RAF/MEK/ERK, pri katerih standardna terapija ni bila učinkovita ali je niso mogli prenašati, oziroma zanje ni bilo standardne možnosti zdravljenja. Bolnike so zdravili z do 60 mg zdravila Cotellic peroralno enkrat dnevno od 1. do 21. dneva vsakega 28-dnevnega cikla. Delež celokupnega odziva je bil majhen z le 2 delnima odzivoma (3,6 %).
Absorpcija
Po peroralnem odmerku 60 mg pri onkoloških bolnikih je bila hitrost absorpcije kobimetiniba zmerna in mediana tmax je bila 2,4 ure. Povprečna Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja je bila 273 ng/ml in povprečna AUC0-24 4340 ng.h/ml. Povprečni delež kopičenja je bil v stanju dinamičnega ravnovesja približno 2,4-kraten.
Farmakokinetika kobimetiniba je v razponu odmerkov od ~ 3,5 mg do 100 mg linearna.
Absolutna biološka uporabnost kobimetiniba je bila pri zdravih osebah 45,9 % (90-% interval zaupanja: 39,7 %; 53,1 %). Pri zdravih osebah so opravili študijo masnega ravnovesja, ki je pokazala, da se pri človeku kobimetinib izdatno presnavlja in izloča z blatom. Absorbirani delež je bil ~ 88 %: to kaže veliko absorpcijo in presnovo prvega prehoda.
Pri zdravih osebah uporaba zdravila na poln želodec (masten obrok) ne spremeni farmakokinetike kobimetiniba v primerjavi z uporabo na tešče. Ker hrana ne vpliva na farmakokinetiko kobimetiniba, ga je mogoče jemati s hrano ali brez nje.
Porazdelitev
Kobimetinib je in vitro 94,8-% vezan na beljakovine v človeški plazmi. Prednostne vezave na človeške eritrocite niso opazili (razmerje med krvjo in plazmo 0,93).
Pri zdravih osebah, ki so dobile intravenski odmerek 2 mg, je bil volumen porazdelitve 1050 l. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bil navidezni volumen porazdelitve pri onkoloških bolnikih 806 l.
Kobimetinib je substrat P-gp in vitro. Prenos preko krvno-možganske pregrade ni znan. Biotransformacija
Kot kaže, sta glavni poti presnove kobimetiniba oksidacija s CYP3A in glukuronidacija z UGT2B7. Kobimetinib je prevladujoča snov v plazmi. V plazmi niso opazili oksidativnih presnovkov, ki bi presegali 10 % celotne radioaktivnosti v obtoku; prav tako niso opazili za človeka specifičnih presnovkov. Nespremenjeno zdravilo je v blatu predstavljalo 6,6 % uporabljenega odmerka in v urinu 1,6 % uporabljenega odmerka. To kaže, da se kobimetinib v prvi vrsti presnovi in se le minimalno izloča skozi ledvice. In vitro podatki nakazujejo, da kobimetinib ni zaviralec OAT1, OAT3 ali OCT2.
Izločanje
Kobimetinib in njegove presnovke so opredelili v študiji masnega ravnovesja pri zdravih osebah. V povprečju se je v 17 dneh pojavilo 94 % odmerka. Kobimetinib se je izdatno presnovil in izločil v blatu.
Po uporabi intravenskega odmerka 2 mg kobimetiniba je bil povprečni plazemski očistek 10,7 l/uro. Povprečni navidezni očistek po peroralnem odmerku 60 mg je bil pri onkoloških bolnikih 13,8 l/uro. Povprečni eliminacijski razpolovni čas po peroralni uporabi kobimetiniba je bil 43,6 ure (razpon: od 23,1 do 69,6 ure). Zato se lahko kobimetinib popolnoma odstrani iz sistemskega obtoka šele do
2 tedna po prenehanju uporabe. Posebne populacije
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize so ugotovili, da spol, rasa, etnična pripadnost, izhodiščna ocena ECOG ter blaga in zmerna okvara ledvic niso vplivali na farmakokinetiko kobimetiniba. Izhodiščna starost in izhodiščna telesna masa sta se izkazali za statistično značilni sospremenljivki, kar zadeva očistek kobimetiniba in njegov volumen porazdelitve. Vendar analiza občutljivosti ne kaže, da bi katera od teh dveh sospremenljivk klinično pomembno vplivala na izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja.
Spol
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize, ki je vključila 210 žensk in 277 moških, spol ne
vpliva na izpostavljenost kobimetinibu.
Starejši bolniki
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize, ki je vključila 133 bolnikov, starih ≥ 65 let, starost ne vpliva na izpostavljenost kobimetinibu.
Okvara ledvic
Na podlagi predkliničnih podatkov in študije masnega ravnovesja pri človeku se kobimetinib večinoma presnovi in se le minimalno izloča skozi ledvice. Formalnih farmakokinetičnih študij pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli.
Populacijska farmakokinetična analiza s podatki 151 bolnikov z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina od 60 do manj kot 90 ml/min), 48 bolnikov z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina od 30 do manj kot 60 ml/min) in 286 bolnikov z normalnim delovanjem ledvic (očistek kreatinina večji ali enak 90 ml/min) je pokazala, da očistek kreatinina ne vpliva pomembno na izpostavljenost kobimetinibu.
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize so ugotovili, da blaga do zmerna okvara ledvic ne vpliva na izpostavljenost kobimetinibu. Podatkov o zdravilu Cotellic za bolnike s hudo okvaro ledvic je zelo malo.
Okvara jeter
Farmakokinetiko kobimetiniba so ocenili pri 6 bolnikih z blago okvaro jeter (stopnje A po Child Pughovi lestvici), 6 bolnikih z zmerno okvaro jeter (stopnje B po Child Pughovi lestvici), 6 bolnikih s hudo okvaro jeter (stopnje C po Child Pughovi lestvici) in 10 zdravih preiskovancih. Sistemska izpostavljenost celokupnemu kobimetinibu po enkratnem odmerku je bila pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter podobna kot pri zdravih preiskovancih, pri bolnikih s hudo okvaro jeter pa je bila izpostavljenost celokupnemu kobimetinibu manjša (razmerje geometrijskih povprečnih vrednosti AUC0-∞ je bilo pri njih v primerjavi z zdravimi preiskovanci 0,69), kar se ne smatra za klinično pomembno. Izpostavljenost prostemu kobimetinibu je bila pri bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter, pri bolnikih s hudo okvaro jeter pa približno 2-krat večja (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Največji odmerek, ki so ga prenašali pediatrični bolniki z rakom (Maximum Tolerated Dose - MTD), je bil 0,8 mg/kg/dan za tablete in 1,0 mg/kg/dan za suspenzijo. Geometrijski srednji (CV %) izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja za pediatrične bolnike pri določenem MTD
1,0 mg/kg/dan (oblika suspenzije) sta bili Cmax,ss 142 ng/ml (79,5 %) in AUC0-24,ss 1862 ng·h/ml (87,0 %), kar je približno 50 % nižje kot pri odraslih bolnikih, ki so prejemali odmerek 60 mg enkrat na dan.
Farmacevtski podatki - Cotellic 20 mg
Jedro tablete
Laktoza monohidrat Mikrokristalna celuloza (E460)
Premreženi natrijev karmelozat (E468) Magnezijev stearat (E470b)
Filmska obloga
Polivinilalkohol Titanov dioksid (E171) Makrogol 3350 Smukec (E553b)
Prosojni pretisni omot iz PVC/PVDC, ki vsebuje 21 tablet. Eno pakiranje vsebuje 63 tablet.