Vectibix 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Vectibix 20 mg/ml
Zdravilo Vectibix je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom (mKRR) z divjim tipom RAS:
-
v prvi liniji zdravljenja v kombinaciji s FOLFOX ali FOLFIRI,
-
v drugi liniji zdravljenja v kombinaciji s FOLFIRI pri bolnikih, ki so v prvi liniji zdravljenja prejemali kemoterapijo, ki je vključevala fluoropirimidin (vendar ni vključevala irinotekana),
-
kot monoterapija po neuspehu shem kemoterapije, ki so vključevale fluoropirimidin, oksaliplatin in irinotekan.
Zdravljenje z zdravilom Vectibix mora spremljati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju raka. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Vectibix mora biti potrjeno, da gre za stanje divjega tipa RAS (KRAS (Kirstenov homolog virusnega onkogena podganjega sarkoma 2) in NRAS (nevroblastomski RAS homolog virusnega onkogena)). Mutacijsko stanje mora ugotoviti izkušen laboratorij z uporabo validiranih testnih metod za detekcijo mutacij KRAS (eksoni 2, 3 in 4) in NRAS (eksoni 2, 3 in 4).
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Vectibix je 6 mg/kg telesne mase enkrat na dva tedna.
V primeru hudih (≥ 3. stopnja) dermatoloških reakcij je lahko potrebna naslednja prilagoditev odmerka zdravila Vectibix:
| Pojav kožnih simptomov:≥ 3. stopnje1 | Uporaba zdravila Vectibix | Izid | Prilagoditev odmerka |
| Prvi pojav | zadržite 1 ali2 odmerka | izboljšanje (< 3. stopnja) | nadaljujte infundiranje s 100 %odmerkom, ki ste ga aplicirali pred pojavom kožnih simptomov |
| ni izboljšanja | prekinite uporabo | ||
| Ob drugem pojavu | zadržite 1 ali2 odmerka | izboljšanje (< 3. stopnja) | nadaljujte infundiranje z 80 % odmerkom, ki ste ga aplicirali pred pojavom kožnih simptomov |
| ni izboljšanja | prekinite uporabo | ||
| Ob tretjem pojavu | zadržite 1 ali2 odmerka | izboljšanje (< 3. stopnja) | nadaljujte infundiranje s 60 % odmerkom, ki ste ga apliciralipred pojavom kožnih simptomov |
| ni izboljšanja | prekinite uporabo | ||
| Ob četrtem pojavu | prekinite uporabo | - | - |
1 Stopnja, večja ali enaka 3. stopnji, je opredeljena kot huda ali smrtno nevarna.
Posebne populacije
Varnost in učinkovitost zdravila Vectibix pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter nista raziskani. Kliničnih podatkov, ki bi podprli prilagoditev odmerka pri starejših, ni.
Pediatrična populacija
Uporaba zdravila Vectibix v pediatrični populaciji za indikacijo zdravljenja kolorektalnega raka ni relevantna.
Način uporabe
Zdravilo Vectibix morate aplicirati v intravenski infuziji z infuzijsko črpalko.
Pred infundiranjem je treba zdravilo Vectibix razredčiti z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za injiciranje na končno koncentracijo; ta ne sme preseči 10 mg/ml (navodila za pripravo so navedena v poglavju 6.6).
Zdravilo Vectibix morate aplicirati z 0,2- ali 0,22-mikrometrskim linijskim filtrom z majhno vezavo beljakovin, in sicer skozi periferen venski kanal ali stalni kateter. Priporočeni čas infundiranja je približno 60 minut. Če bolnik prvo infuzijo dobro prenese, je nadaljnje infuzije mogoče aplicirati v 30 do 60 minutah. Odmerke nad 1000 mg je treba infundirati približno 90 minut (za navodila za rokovanje glejte poglavje 6.6).
Infuzijsko linijo morate pred aplikacijo zdravila Vectibix in po njej sprati z raztopino natrijevega klorida, da boste preprečili mešanje z drugimi zdravili ali intravenskimi raztopinami.
Če se pojavijo z infundiranjem povezane reakcije, je lahko potrebna upočasnitev hitrosti infundiranja zdravila Vectibix (glejte poglavje 4.4).
Zdravila Vectibix ne smete injicirati z intravenskim vbrizganjem ali v bolusu. Za navodila o redčenju zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6.
Bolniki z anamnezo hude ali smrtno nevarne preobčutljivosti na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 (glejte poglavje 4.4).
Bolniki z intersticijskim pnevmonitisom ali pljučno fibrozo (glejte poglavje 4.4).
Kombinacija zdravila Vectibix in kemoterapije, ki vključuje oksaliplatin, je kontraindicirana pri bolnikih z mKRR z mutantnim RAS in tistih bolnikih z mKRR, pri katerih stanje RAS ni znano (glejte poglavje 4.4).
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Dermatološke reakcije in toksičnost mehkih tkiv
Skoraj pri vseh bolnikih (približno 94 %), zdravljenih z zdravilom Vectibix, se pojavijo dermatološke reakcije, kot farmakološki učinek, opažen pri zaviralcih receptorja za epidermalni rastni faktor (EGFR). Poročali so o hudih kožnih reakcijah (3. stopnja po NCI-CTC, kjer stopnje opredeljujejo skupni terminološki kriteriji za neželene dogodke nacionalnega inštituta za raka ZDA (NCI CTCAE – National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)) pri 23 % bolnikov in o življenjsko ogrožajočih kožnih reakcijah (4. stopnja) pri < 1 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Vectibix kot monoterapijo in v kombinaciji s kemoterapijo (n = 2224) (glejte poglavje 4.8). Če se pri bolniku pojavijo dermatološke reakcije 3. ali višje stopnje (po CTCAE verzija 5.0) ali dermatološke reakcije, ocenjene kot neznosne, glejte priporočilo za prilagoditev odmerka v poglavju 4.2.
V kliničnih študijah so po pojavu hudih dermatoloških reakcij (vključno s stomatitisom) zabeležili infekcijske zaplete, vključno s sepso in nekrotizirajočim fasciitisom, ki so v redkih primerih povzročili smrt, ter lokalne abscese, ki so potrebovali incizijo in drenažo. Bolnike s hudimi dermatološkimi reakcijami ali toksičnostjo mehkih tkiv ali poslabšanjem reakcij med uporabo zdravila Vectibix morate spremljati zaradi možnih vnetnih ali infekcijskih posledic (vključno s celulitisom in nekrotizirajočim fasciitisom) ter jim ob pojavu le teh nemudoma uvesti ustrezno zdravljenje. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Vectibix, so opazili življenjsko ogrožajoče infekcijske zaplete in infekcijske zaplete s smrtnim izidom, vključno z nekrotizirajočim fasciitisom in sepso. Med uporabo v obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Vectibix, poročali o redkih primerih Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize. Če se pojavi dermatološka toksičnost ali toksičnost mehkih tkiv, povezana s hudimi ali življenjsko ogrožajočimi vnetnimi ali infekcijskimi zapleti, zadržite ali prekinite zdravljenje z zdravilom Vectibix.
Zdravljenje in obvladovanje dermatoloških reakcij mora temeljiti na izrazitosti le-teh in lahko vključuje vlažilno sredstvo, sredstvo za zaščito pred soncem (zaščitni faktor UVA in UVB > 15) in lokalno steroidno kremo (ne močnejšo kot 1 % hidrokortizon), nanešene na prizadete predele, in/ali peroralne antibiotike (npr. doksiciklin). Priporočljivo je tudi, da bolniki, pri katerih se pojavi izpuščaj/dermatološki toksični učinki kožo zavarujejo s sredstvi za sončenje, nosijo klobuke in omejijo izpostavljenost soncu. Sončna svetloba namreč lahko poslabša vse kožne reakcije, ki bi se utegnile pojaviti. Bolnikom se lahko svetuje, naj v času zdravljenja vsako jutro na obraz, roke, noge, vrat, hrbet in prsi nanesejo vlažilno sredstvo in sredstvo za zaščito pred soncem ter vsak večer na obraz, roke, noge, vrat, hrbet in prsi nanesejo lokalni steroid.
Zapleti na pljučih
Bolniki z anamnezo ali znaki intersticijskega pnevmonitisa ali pljučne fibroze so bili izključeni iz kliničnih študij. Predvsem pri japonski populaciji so poročali o primerih intersticijske pljučne bolezni (ILD – Interstitial Lung Disease), in sicer s smrtnim izidom in brez njega. Zato morate v primeru akutnega nastanka ali poslabšanja pljučnih simptomov zdravljenje z zdravilom Vectibix prekiniti in simptome takoj raziskati. Če diagnosticirate ILD, morate zdravljenje z zdravilom Vectibix za stalno prekiniti in bolnika ustrezno zdraviti. Pri bolnikih z anamnezo intersticijskega pnevmonitisa ali pljučne fibroze je potrebno skrbno razmisliti o koristih zdravljenja s panitumumabom v primerjavi s tveganjem za zaplete na pljučih.
Elektrolitske motnje
Pri nekaterih bolnikih so opažali napredujoče zniževanje koncentracije magnezija v serumu, ki je povzročilo hudo hipomagneziemijo (4. stopnje). Bolnike je treba pred uvedbo zdravljenja, med zdravljenjem in še 8 tednov po končanem zdravljenju z zdravilom Vectibix, redno spremljati glede hipomagneziemije in spremljajoče hipokalciemije (glejte poglavje 4.8). Priporočljivo je dodajanje magnezija, kot je ustrezno.
Opažali so tudi druge elektrolitske motnje, vključno s hipokaliemijo. Priporočljivo je spremljanje, kot je opisano zgoraj, in dodajanje teh elektrolitov, kot je ustrezno.
Z infundiranjem povezane reakcije
V kliničnih študijah (n = 2224) monoterapije in kombinirane terapije mKRR so pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Vectibix zabeležili z infundiranjem povezane reakcije (reakcije v 24 urah po infuziji), med njimi tudi hude (3. ali 4. stopnje).
Med uporabo v obdobju trženja so poročali tudi o resnih z infundiranjem povezanih reakcijah, vključno z redkimi primeri s smrtnim izidom. Če se kadarkoli med ali po infundiranju pojavi huda ali smrtno nevarna reakcija (npr. z bronhospazmom, angioedemom, hipotenzijo, potrebo po parenteralnem zdravljenju ali anafilaksijo), je treba uporabo zdravila Vectibix za stalno prekiniti (glejte poglavje 4.3 in 4.8).
Bolnikom, ki se jim pojavi blaga ali zmerna (1. stopnja in 2. stopnja) z infundiranjem povezana reakcija, je treba hitrost infundiranja za čas te infuzije zmanjšati. To manjšo hitrost infundiranja je priporočljivo ohraniti tudi pri vseh nadaljnjih infuzijah.
Poročali so o preobčutljivostnij reakcijah, ki so se pojavile več kot 24 ur po infundiranju, vključno s smrtnim primerom angioedema, ki se je pojavil več kot 24 ur po infundiranju. Bolnike je potrebno opozoriti na možnost reakcij s poznim nastankom in jim naročiti, naj se obrnejo na svojega zdravnika, če se jim pojavijo simptomi preobčutljivostne reakcije.
Akutna odpoved ledvic
Opisana je akutna odpoved ledvic pri bolnikih, ki se jim pojavi huda driska in dehidracija. Bolnikom, ki se jim pojavi huda driska, je treba naročiti, da se takoj posvetujejo z zdravnikom.
Zdravilo Vectibix v kombinaciji s kemoterapijo z irinotekanom, bolusnim 5-fluorouracilom in levkovorinom (IFL)
Bolniki, ki so dobivali zdravilo Vectibix v kombinaciji z IFL shemo [bolus 5-fluorouracila
(500 mg/m2), levkovorina (20 mg/m2) in irinotekana (125 mg/m2)], so zelo pogosto dobili hudo drisko (glejte poglavje 4.8). Zato se je treba uporabi zdravila Vectibix v kombinaciji z IFL izogibati (glejte poglavje 4.5).
Zdravilo Vectibix v kombinaciji z bevacizumabom in shemami kemoterapije
Krajši čas preživetja brez napredovanja bolezni in več smrti so opazili med bolniki, ki so dobivali zdravilo Vectibix v kombinaciji z bevacizumabom in kemoterapijo. V terapevtskih skupinah z zdravilom Vectibix, uporabljenim v kombinaciji z bevacizumabom in kemoterapijo, so bile pogostejše tudi pljučna embolija, okužbe (pretežno dermatološkega izvora), driska, neravnovesje elektrolitov, navzea, bruhanje in dehidracija. Zdravila Vectibix se ne sme uporabljati v kombinaciji s kemoterapijo, ki vključuje bevacizumab (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
Zdravilo Vectibix v kombinaciji s kemoterapijo na podlagi oksaliplatina pri bolnikih z mKRR z mutantnim RAS oz. bolnikih z mKRR, pri katerih stanje RAS tumorja ni znano
Kombinacija zdravila Vectibix s kemoterapijo, ki vključuje oksaliplatin, je kontraindicirana pri bolnikih z mKRR z mutantnim RAS ali pri katerih stanje RAS ni znano (glejte poglavji 4.3 in 5.1).
Ugotovili so krajše preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – Progression Free Survival) in krajše celokupno preživetje (OS – Overall Survival) pri tistih bolnikih s tumorjem z mutantnim KRAS (ekson 2) in dodatnimi mutacijami RAS (KRAS [eksona 3 in 4] ali NRAS [eksoni 2, 3 in 4]), ki so dobivali panitumumab v kombinaciji z infuzijo 5-fluorouracila, levkovorina in oksaliplatina (FOLFOX), kot pri tistih, ki so dobivali samo FOLFOX (glejte poglavje 5.1).
Mutacijsko stanje RAS mora ugotoviti izkušen laboratorij z uporabo validirane testne metode (glejte poglavje 4.2). Če je predvidena uporaba zdravila Vectibix v kombinaciji s FOLFOX, je priporočljivo, da mutacijsko stanje določi laboratorij, ki sodeluje v programu Eksterno zagotavljanje kakovosti RAS (RAS External Quality Assurance programme), ali da se stanje divjega tipa potrdi s ponovitvijo testa.
Očesni toksični učinki
Poročali so o resnih primerih keratitisa in ulcerativnega keratitisa, ki lahko privedeta do predrtja roženice. Bolnike, ki se jim med prejemanjem zdravila Vectibix pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na keratitis, kot so akutni pojav ali poslabšanje: vnetja očesa, solzenja, občutljivosti na svetlobo, zamegljenega vida, bolečine v očesu in/ali rdečih oči, je priporočljivo takoj napotiti k specialistu oftalmologu.
Če je potrjena diagnoza ulcerativnega keratitisa, je treba zdravljenje z zdravilom Vectibix začasno ali trajno prekiniti. Če je diagnosticiran keratitis, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja nadaljevanja zdravljenja.
Zdravilo Vectibix morate uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo keratitisa, ulcerativnega keratitisa ali zelo suhih oči. Poleg tega je uporaba kontaktnih leč dejavnik tveganja za keratitis in razjedo.
Bolniki z zmogljivostnim stanjem 2 po ECOG, zdravljeni z zdravilom Vectibix v kombinaciji s kemoterapijo
Pri bolnikih z zmogljivostnim stanjem 2 po vzhodni kooperativni onkološki skupini (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group) je pred uvedbo zdravila Vectibix v kombinaciji s kemoterapijo za zdravljenje mKRR priporočljivo oceniti koristi in tveganje. Pri bolnikih z zmogljivostnim stanjem 2 po ECOG pozitivno razmerje med koristnostjo in tveganjem ni bilo zabeleženo.
Starejši bolniki
V celoti niso ugotovili razlik v varnosti ali učinkovitosti med starejšimi bolniki (starimi ≥ 65 let), ki so prejemali monoterapijo z zdravilom Vectibix. Vendar pa so pri starejših bolnikih, ki so prejemali zdravilo Vectibix v kombinaciji s kemoterapijo FOLFIRI ali FOLFOX, poročali o več resnih neželenih učinkih, kot pri tistih, ki so prejemali samo kemoterapijo (glejte poglavje 4.8).
Opozorila glede pomožnih snovi
To zdravilo vsebuje 3,45 mg natrija na ml, kar je enako 0,17 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
Podatki študije o medsebojnem delovanju zdravil, ki je vključevala zdravili Vectibix in irinotekanom, pri bolnikih z mKRR kažejo, da se med sočasno uporabo zdravil farmakokinetika irinotekana in njegovega aktivnega metabolita SN-38 ne spremeni. Rezultati primerjave v navzkrižni študiji so pokazali, da sheme z irinotekanom (IFL ali FOLFIRI) ne vplivajo na farmakokinetiko panitumumaba.
Zdravila Vectibix se ne sme uporabljati v kombinaciji s kemoterapijo IFL ali kemoterapijo, ki vključuje bevacizumab. Če je bil panitumumab uporabljen v kombinaciji z IFL (glejte poglavje 4.4), so opažali veliko incidenco hude driske, če je bil uporabljen v kombinaciji z bevacizumabom in kemoterapijo, pa so zabeležili večjo pogostnost toksičnih učinkov in smrti (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Kombinacija zdravila Vectibix s kemoterapijo, ki vključuje oksaliplatin, je kontraindicirana pri bolnikih z mKRR z mutantnim RAS ali pri katerih stanje RAS ni znano. V klinični študiji so pri preiskovancih s tumorji z mutantnim RAS, ki so dobivali panitumumab in FOLFOX, ugotovili krajši čas do napredovanja bolezni in skrajšano celokupno preživetje (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi zdravila Vectibix pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. EGFR je domnevno vpleten v nadzor prenatalnega razvoja in je morda nujen za normalno organogenezo, proliferacijo in diferenciacijo razvijajočega se zarodka. Obstaja možnost, da bi pri nosečnici uporabljeno zdravilo Vectibix škodovalo plodu.
Znano je, da humani IgG prehajajo skozi placentno pregrado, tako da bi panitumumab lahko prešel od matere v razvijajoči se plod. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom Vectibix in še 2 meseca po zadnjem odmerku uporabljati ustrezno kontracepcijsko zaščito. Če zdravilo Vectibix uporabite med nosečnostjo ali če bolnica med zdravljenjem s tem zdravilom zanosi, jo morate seznaniti z možnim tveganjem za splav in možno nevarnostjo za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se panitumumab pri človeku izloča v materino mleko. Ker se v materino mleko izločajo humani IgG, bi se lahko izločal tudi panitumumab. Možnost absorpcije in škodljivega delovanja na dojenčka po zaužitju nista znana. Priporočljivo je, da ženske med zdravljenjem z zdravilom Vectibix in še 2 meseca po zadnjem odmerku ne dojijo.
Plodnost
Študije na živalih so pokazale reverzibilne učinke na menstruacijski ciklus in manjšo plodnost opičjih samic (glejte poglavje 5.3). Panitumumab lahko vpliva na sposobnost ženske, da zanosi.
Zdravilo Vectibix ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Če se bolnikom pojavijo z zdravilom povezani simptomi, ki vplivajo na vid in/ali sposobnost koncentracije in reagiranja, je priporočljivo, da ne vozijo in ne upravljajo strojev, dokler učinek ne mine.
Povzetek varnostnega profila
Na podlagi analize vseh bolnikov z mKRR v kliničnih preskušanjih, ki so prejemali monoterapijo z zdravilom Vectibix in zdravilo Vectibix v kombinaciji s kemoterapijo (n = 2224), so najpogosteje poročani neželeni učinki kožne reakcije; pojavijo se pri približno 94 % bolnikov. Te reakcije so povezane s farmakološkimi učinki zdravila Vectibix in so večinoma blage do zmerne, 23 % je hudih (3. stopnja) in < 1 % je življenjsko ogrožajočih (4. stopnja). Za klinično obvladovanje kožnih reakcij, vključno s priporočili za prilagoditev odmerka, glejte poglavje 4.4.
Zelo pogosto opisani neželeni učinki, ki so se pojavili pri ≥ 20 % bolnikov, so bile bolezni prebavil [driska (46 %), navzea (39 %), bruhanje (26 %), zaprtost (23 %) in bolečine v trebuhu (23 %)], splošne težave [utrujenost (35 %), pireksija (21 %)]; presnovne in prehranske motnje [zmanjšan apetit (30 %)]; infekcijske in parazitske bolezni [paronihija (20 %)] ter bolezni kože in podkožja [izpuščaj (47 %), akneiformni dermatitis (39 %), srbenje (36 %), eritem (33 %) in suha koža (21 %)].
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Spodnja tabela opisuje neželene učinke, poročane v kliničnih študijah pri bolnikih z mKRR, ki so dobivali panitumumab kot edino zdravilo ali v kombinaciji s kemoterapijo (n = 2224), in iz spontanih poročil v obdobju trženja zdravila. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Neželeni učinki | |||
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti (≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do < 1/10) | Občasni(≥ 1/1000 do < 1/100) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | konjunktivitis paronihija1 | pustulozen izpuščaj celulitis1okužba sečil folikulitis lokalizirana okužba | okužba oči okužba vek |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | anemija | levkopenija | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost1 | anafilaktična reakcija2 | |
| Presnovne in prehranske motnje | hipokaliemija hipomagneziemija zmanjšan apetit | hipokalciemija dehidracija hiperglikemija hipofosfatemija | |
| Psihiatrične motnje | nespečnost | anksioznost | |
| Bolezni živčevja | glavobol omotica | ||
| Očesne bolezni | blefaritis rast trepalnicmočnejše solzenje očesna hiperemija suho okosrbenje oči draženje oči | ulcerativni keratitis1,4 keratitis1draženje vek | |
| Srčne bolezni | tahikardija | cianoza | |
| Neželeni učinki | |||
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti (≥ 1/10) | Pogosti(≥ 1/100 do < 1/10) | Občasni(≥ 1/1000 do < 1/100) |
| Žilne bolezni | globoka venska tromboza hipotenzijahipertenzija zardevanje | ||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | dispneja kašelj | pljučna embolija epistaksa | intersticijska pljučna bolezen3 bronhospazem suhost nosu |
| Bolezni prebavil | driska1 navzea bruhanjebolečine v trebuhu stomatitiszaprtost | krvavitev iz danke suha usta dispepsijaaftozni ulkus heilitisgastroezofagealna refluksna bolezen | razpokane ustnice suhe ustnice |
| Bolezni kože in podkožja1 | akneiformni dermatitis izpuščaj eritem srbenje suha kožafisure na koži akne alopecija | kožni ulkus eksfoliacija kože eksfoliativni izpuščaj dermatitispapulozen izpuščaj pruritičen izpuščaj eritematozen izpuščaj generaliziran izpuščaj makularen izpuščaj makulo-papulozen izpuščaj kožne lezijetoksični učinki na koži krastahipertrihoza lomljenje nohtov bolezni nohtov hiperhidrozasindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije | toksična epidermalna nekroliza1,4Stevens-Johnsonov sindrom1,4nekroza kože1,4 angioedem1 hirzutizem vraščanje nohta oniholiza |
| Boleznimišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | bolečina v hrbtu | bolečina v okončini | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost pireksija astenijavnetje sluznice periferni edemi | bolečina v prsnem košu bolečinamrzlica | |
| Preiskave | zmanjšanje telesne mase | znižanje ravni magnezija v krvi | |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | z infundiranjem povezane reakcije1 | ||
1 Glejte poglavje „Opis izbranih neželenih učinkov“ spodaj.
2 Glejte poglavje 4.4 Z infundiranjem povezane reakcije.
3 Glejte poglavje 4.4 Zapleti na pljučih.
4 Med obdobjem po prihodu zdravila na trg so kot o neželenih učinkih panitumumaba poročali o nekrozi kože, Stevens-Johnsonovem sindromu, toksični epidermalni nekrolizi in ulcerativnem keratitisu. Za te neželene učinke je bila kategorija največje pogostnosti ocenjena na podlagi zgornje meje 95 % intervala zaupanja za točkovno oceno v skladu z regulatornimi smernicami za ocenjevanje pogostnosti neželenih učinkov na podlagi spontanega poročanja. Največja pogostnost, ocenjena na podlagi zgornje meje 95 % intervala zaupanja za točkovno oceno, tj. 3/2224 (ali 0,13 %).
Varnostne značilnosti zdravila Vectibix v kombinaciji s kemoterapijo so obsegale poročila o neželenih učinkih zdravila Vectibix (kot monoterapije) in toksičnosti osnovne sheme kemoterapije. Novih toksičnih učinkov ali poslabšanja predhodno ugotovljenih toksičnih učinkov, razen pričakovanih aditivnih učinkov, niso opazili. Med bolniki, ki so prejemali panitumumab v kombinaciji s kemoterapijo, so bili najpogostejši neželeni učinki kožne reakcije. Drugi toksični učinki, ki so bili pogostejši kot med monoterapijo, so bili hipomagneziemija, driska in stomatitis. Ti toksični učinki so redko povzročili prenehanje uporabe zdravila Vectibix ali kemoterapije.
Opis izbranih neželenih učinkov
Bolezni prebavil
Driska, o kateri so poročali, je bila v glavnem blaga ali zmerno izrazita. O hudi (3. in 4. stopnja) driski so poročali pri 2 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Vectibix v monoterapiji, in pri 16 % bolnikov, zdravljenjih z zdravilom Vectibix v kombinaciji s kemoterapijo.
Poročali so o primerih akutne odpovedi ledvic pri bolnikih, ki se jim pojavi driska in dehidracija (glejte poglavje 4.4).
Z infundiranjem povezane reakcije
V kliničnih študijah (n = 2224) monoterapije mKRR in terapije mKRR s kombinacijo zdravil so z infundiranjem povezane reakcije (pojavijo se v 24 urah po katerikoli infuziji), ki lahko vključujejo znake in simptome, kot so mrzlica, povišana telesna temperatura ali dispneja, zabeležili pri približno 1 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Vectibix, 0,3 % teh reakcij je bilo hudih (3. ali 4. stopnje).
Opisan je primer smrtnega angioedema pri bolniku z recidivnim in metastatskim ploščatoceličnim karcinomom glave in vratu, ki je v kliničnem preskušanju dobival zdravilo Vectibix. Bolnik je umrl po ponovni izpostavljenosti zdravilu, ki je sledila predhodnemu angioedemu; obe epizodi sta se pojavili več kot 24 ur po uporabi (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Med uporabo v obdobju trženja so bile opisane tudi preobčutljivostne reakcije, ki so se pojavile več kot 24 ur po infundiranju.
Za klinično obvladovanje z infundiranjem povezanih reakcij glejte poglavje 4.4.
Bolezni kože in podkožja
Izpuščaj na koži se je najpogosteje pojavil na obrazu, zgornjem delu prsnega koša in hrbtu, vendar se je lahko razširil na ude. Po pojavu hudih kožnih in podkožnih reakcij so zabeležili infekcijske zaplete, vključno s sepso, ki so v redkih primerih povzročili smrt, celulitis in lokalne abscese, ki so potrebovali incizijo in drenažo. Mediani čas do prvega simptoma dermatoloških reakcij je bil 10 dni, mediani čas do izginotja po zadnjem odmerku zdravila Vectibix pa 31 dni.
Obnohtno vnetje je spremljala oteklost lateralnih nohtnih gub prstov na nogah in rokah.
Znano je, da so dermatološke reakcije (vključno z učinki na nohtih), ki so jih opažali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Vectibix ali drugimi zaviralci EGFR, povezane s farmakološkimi učinki takšnega zdravljenja.
V vseh kliničnih preskušanjih so se kožne reakcije pojavile pri približno 94 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Vectibix v monoterapiji ali v kombinaciji s kemoterapijo (n = 2224). Ti učinki so
obsegali predvsem izpuščaj in akneiformen dermatitis ter so bili večinoma blagi do zmerni. Poročali so o hudih kožnih reakcijah (3. stopnja) pri 23 % bolnikov in o življenjsko ogrožajočih kožnih reakcijah (4. stopnja) pri < 1 % bolnikov. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Vectibix, so opazili življenjsko ogrožajoče infekcijske zaplete in infekcijske zaplete s smrtnim izidom, vključno z nekrotizirajočim fasciitisom in sepso (glejte poglavje 4.4).
Za klinično obvladovanje kožnih reakcij, vključno s priporočili za prilagoditev odmerka, glejte poglavje 4.4.
V obdobju trženja so bili poročani redki primeri nekroze kože, Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize (glejte poglavje 4.4).
Očesni toksični učinki
Poročali so o resnih primerih keratitisa in ulcerativnega keratitisa, ki lahko privedeta do predrtja roženice (glejte poglavje 4.4).
Druge posebne populacije
V celoti niso ugotovili razlik v varnosti ali učinkovitosti med starejšimi bolniki (starimi ≥ 65 let), ki so prejemali monoterapijo z zdravilom Vectibix. Vendar pa je bilo pri starejših bolnikih, ki so prejemali zdravilo Vectibix v kombinaciji s kemoterapijo FOLFIRI, opisanih več resnih neželenih
učinkov (45 %) kot pri tistih, ki so prejemali samo kemoterapijo (32 %); pri starejših bolnikih, ki so prejemali zdravilo Vectibix v kombinaciji s kemoterapijo FOLFOX je bilo ravno tako opisanih več resnih neželenih učinkov (52 %) kot pri tistih, ki so prejemali samo kemoterapijo (37 %) (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Vectibix v kombinaciji s FOLFOX ali s FOLFIRI, se je od resnih neželenih učinkov najbolj povečala pojavnost driske, pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Vectibix v kombinaciji s FOLFIRI pa pojavnost dehidracije in pljučne embolije.
Varnost zdravila Vectibix ni raziskana pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.
Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih preskušanjih so testirali odmerke do 9 mg/kg. Opisani so primeri prevelikega odmerjanja v odmerkih do približno dvakratnega priporočenega terapevtskega odmerka (12 mg/kg). Opaženi neželeni učinki, med katerimi so toksični učinki na koži, driska, dehidracija in utrujenost, so se skladali z varnostnimi značilnostmi ob priporočenem odmerku.
Farmakološke lastnosti - Vectibix 20 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil, oznaka ATC: L01FE02
Mehanizem delovanja
Panitumumab je rekombinantno, povsem humano monoklonsko protitelo IgG2, ki se z veliko afiniteto in specifičnostjo veže na humani EGFR. EGFR je transmembranski glikoprotein; spada v podskupino tipa I receptorskih tirozin-kinaz, ki vključujejo EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 in HER4.
EGFR spodbuja rast celic v normalnih epitelijskih tkivih, vključno s kožo in lasnimi folikli, in je eksprimiran v različnih tumorskih celicah.
Panitumumab se veže na predel EGFR za vezavo liganda in zavre avtofosforilacijo receptorja, ki jo sprožijo vsi znani ligandi EGFR. Vezava panitumumaba na EGFR povzroči internalizacijo receptorja, zavrtje celične rasti, indukcijo apoptoze ter manjše nastajanje interlevkina 8 in žilnega endotelijskega rastnega faktorja.
KRAS in NRAS sta izredno sorodna pripadnika družine onkogenov RAS. KRAS in NRAS gena kodirata majhne beljakovine, ki vežejo GTP in so vpletene v prenos signalov. KRAS in NRAS aktivirajo različni dražljaji, vključno s tistim od EGFR. KRAS in NRAS nato stimulirata druge znotrajcelične beljakovine za spodbudo proliferacije celic, preživetja celic in angiogeneze.
Aktivacijske mutacije genov RAS so pogoste v različnih tumorjih pri človeku. Vpletene so v onkogenezo in napredovanje tumorjev.
Farmakodinamični učinki
Preizkusi in vitro in študije na živalih in vivo so pokazali, da panitumumab zavre rast in preživetje tumorskih celic z eksprimiranim EGFR. Pri človeških tumorskih ksenotransplantatih, ki niso imeli eksprimiranega EGFR, niso ugotovili protitumorskih učinkov panitumumaba. Dodatek panitumumaba obsevanju, kemoterapiji ali drugim ciljanim terapevtskim sredstvom je v študijah na živalih povečal protitumorske učinke v primerjavi z uporabo obsevanja, kemoterapije ali ciljanih terapevtskih sredstev samih.
Znano je, da so dermatološke reakcije (vključno z učinki na nohte), ki so jih opažali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Vectibix ali drugimi zaviralci EGFR, povezane s farmakološkimi učinki takšnega zdravljenja (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Imunogenost
Tako kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost imunogenosti. Pojav protiteles proti panitumumabu so ovrednotili z dvema različnima presejalnima imunskima preizkusoma za odkrivanje protiteles, ki vežejo panitumumab (ELISA, ki odkrije visokoafinitetna protitelesa, in Biosensor Immunoassay, ki odkrije visoko- in nizkoafinitetna protitelesa). Pri bolnikih, ki so imeli pozitiven izvid enega ali drugega imunskega preizkusa, so opravili in vitro biološki preizkus za odkritje nevtralizacijskih protiteles.
Kot monoterapija:
-
Incidenca protiteles, ki vežejo panitumumab (izključeni bolniki, pozitivni pred odmerkom in prehodno pozitivni bolniki) določena s kislinsko-disociacijskim testom ELISA je bila < 1 %, določena s preizkusom „Biacore“ pa 3,8 %.
-
Incidenca nevtralizirajočih protiteles (izključeni bolniki, pozitivni pred odmerkom in prehodno pozitivni bolniki) je bila < 1 %.
-
V primerjavi z bolniki, pri katerih se protitelesa niso razvila, niso ugotovili povezanosti med prisotnostjo protiteles proti panitumumabu ter farmakokinetiko, učinkovitostjo in varnostjo.
V kombinaciji s kemoterapijo na podlagi irinotekana ali oksaliplatina:
-
Incidenca protiteles, ki vežejo panitumumab (izključeni bolniki, pozitivni pred odmerkom) določena s kislinsko-disociacijskim testom ELISA je bila 1 %, določena s preizkusom
„Biacore“ pa < 1 %.
-
Incidenca nevtralizirajočih protiteles (izključeni bolniki, pozitivni pred odmerkom) je bila
< 1 %.
-
Pri bolnikih, ki so imeli pozitiven izvid protiteles proti zdravilu Vectibix, niso ugotovili spremenjenih varnostnih značilnosti.
Odkritje nastajanja protiteles je odvisno od senzitivnosti in specifičnosti preizkusa. Na ugotovljeno incidenco pozitivnih izvidov za protitelesa z določenim preizkusom lahko vpliva več dejavnikov, med drugim metodologija preizkusa, rokovanje z vzorcem, čas odvzema vzorca, sočasno uporabljana zdravila in osnovna bolezen, zato je lahko primerjava incidence protiteles z drugimi zdravili zavajajoča.
Klinična učinkovitost v monoterapiji
Učinkovitost zdravila Vectibix v monoterapiji pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom (mKRR), ki jim je bolezen napredovala med predhodno kemoterapijo ali po njej, so raziskali v odprtih preskušanjih z eno skupino (585 bolnikov) in v dveh randomiziranih kontroliranih preskušanjih v primerjavi z najboljšo podporno oskrbo (463 bolnikov) in v primerjavi s cetuksimabom
(1010 bolnikov).
Narejeno je bilo multinacionalno, randomizirano, kontrolirano preskušanje 463 bolnikov z metastatskim karcinomom na kolonu ali rektumu in eksprimiranim EGFR, po potrjenem neuspehu shem z oksaliplatinom in irinotekanom. Bolniki so bili v razmerju 1:1 randomizirani bodisi na zdravljenje z zdravilom Vectibix v odmerku 6 mg/kg enkrat na dva tedna in najboljšo podporno oskrbo (BSC – Best Supportive Care) (kar ni vključevalo kemoterapije) bodisi na samo BSC. Bolniki so bili zdravljeni, dokler se ni pojavilo napredovanje bolezni ali nesprejemljivi toksični učinki. Po napredovanju bolezni so bolniki, ki so prejemali samo BSC, lahko prešli v spremljajočo študijo in dobivali zdravilo Vectibix v odmerku 6 mg/kg enkrat na dva tedna.
Primarni opazovani dogodek je bil PFS. Študijo so retrospektivno analizirali po stanju divjega tipa KRAS (ekson 2) v primerjavi z mutantnim tipom KRAS (ekson 2). Vzorce tumorjev, dobljene pri primarni resekciji kolorektalnega raka, so analizirali glede prisotnosti sedmih najpogostejših aktivacijskih mutacij v kodonih 12 in 13 gena KRAS. Bolniki (427 (92 %)) so bili primerni za oceno statusa KRAS; 184 od teh jih je imelo mutacije. Rezultati učinkovitosti iz analize, ki je uporabila korekcijo možne pristranosti zaradi nenačrtovanih ocenjevanj, so prikazani v tabeli spodaj. V nobeni skupini niso ugotovili razlik v celokupnem preživetju (OS).
| bolniki z divjim tipom KRAS(ekson 2) | bolniki z mutantnim KRAS(ekson 2) | |||
| zdravilo Vectibix in BSC(n = 124) | BSC (n = 119) | zdravilo Vectibix in BSC(n = 84) | BSC (n = 100) | |
| ORR n (%) | 17 % | 0 % | 0 % | 0 % |
| Delež odziva (raziskovalčeva ocena)a (95% IZ) | 22 %(14; 32) | 0 %(0; 4) | ||
| Stabilna bolezen | 34 % | 12 % | 12 % | 8 % |
| PFS | ||||
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) | 0,49 (0,37; 0,65), p < 0,0001 | 1,07 (0,77; 1,48), p = 0,6880 | ||
| Mediana (tedni) | 16,0 | 8,0 | 8,0 | 8,0 |
BSC = najboljša podporna oskrba (Best Supportive Care) IZ = interval zaupanja
ORR = objektivni delež odziva (Objective Response Rate)
PFS = preživetje brez napredovanja bolezni (Progression-Free Survival)
a Pri bolnikih, ki so po napredovanju ob uporabi samo BSC prešli v skupino s panitumumabom (95 % IZ)
V eksplorativni analizi shranjenih vzorcev tumorjev iz te študije je objektivni odziv doseglo 11 od 72 bolnikov (15 %) s tumorji z divjim tipom RAS, ki so prejemali panitumumab, pa le 1 od
95 bolnikov (1 %), ki so imeli tumor z mutiranim statusom RAS. Poleg tega je bilo zdravljenje s panitumumabom v primerjavi z najboljšo standardno oskrbo pri bolnikih s tumorjem z divjim tipom
RAS povezano z boljšim PFS (razmerje ogroženosti = 0,38 [95 % IZ: 0,27, 0,56]), pri bolnikih s tumorjem z mutacijo RAS pa ne (razmerje ogroženosti = 0,98 [95 % IZ: 0,73, 1,31]).
Učinkovitost zdravila Vectibix so ocenili tudi v odprtem preskušanju pri bolnikih z mKRR z divjim tipom KRAS (ekson 2). Skupno 1010 bolnikov, odpornih proti kemoterapiji, so v razmerju 1:1 randomizirali na prejemanje zdravila Vectibix ali cetuksimaba, da bi ugotovili, ali je zdravilo Vectibix neinferiorno cetuksimabu. Primarni opazovani dogodek je bilo OS. Sekundarna opazovana dogodka sta obsegala PFS in objektivni delež odziva (ORR – Objective Response Rate).
Rezultati učinkovitosti za to študijo so prikazani v spodnji tabeli.
| bolniki z divjim tipom KRAS(ekson 2) | Zdravilo Vectibix(n = 499) | Cetuksimab(n = 500) |
| OS | ||
| Mediana (meseci) (95 % IZ) | 10,4 (9,4; 11,6) | 10,0 (9,3; 11,0) |
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) | 0,97 (0,84; 1,11) | |
| PFS | ||
| Mediana (meseci) (95 % IZ) | 4,1 (3,2; 4,8) | 4,4 (3,2; 4,8) |
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) | 1,00 (0,88; 1,14) | |
| ORR | ||
| n (%) (95 % IZ) | 22 % (18 %; 26 %) | 20 % (16 %; 24 %) |
| Razmerje obetov (95 % IZ) | 1,15 (0,83; 1,58) | |
ORR = objektivni delež odziva (Objective Response Rate) IZ = interval zaupanja
OS = celokupno preživetje (Overall Survival)
PFS = preživetje brez napredovanja bolezni (Progression-Free Survival)
V celoti je bil varnostni profil panitumumaba podoben temu, ki ga je imel cetuksimab, zlasti v zvezi s kožno toksičnostjo. Z infundiranjem povezane reakcije so bile pogostejše pri cetuksimabu (13 % pri cetuksimabu v primerjavi s 3 % pri panitumumabu), vendar so bile elektrolitske motnje pogostejše pri panitumumabu, še posebej hipomagnezemija (29 % pri panitumumabu v primerjavi z 19 % pri cetuksimabu).
Klinična učinkovitost v kombinaciji s kemoterapijo
Med bolniki z mKRR z divjim tipom RAS so bili PFS, OS in ORR pri prejemnikih panitumumaba in kemoterapije (FOLFOX ali FOLFIRI) izboljšani v primerjavi s tistimi, ki so prejemali samo kemoterapijo. Pri bolnikih, ki so imeli poleg KRAS eksona 2 dodatne mutacije RAS, ni bilo verjetno, da bi jim dodatek panitumumaba poleg FOLFIRI koristil, po dodatku panitumumaba poleg FOLFOX pa so pri teh bolnikih opažali škodljiv učinek. Mutacije BRAF v eksonu 15 so se izkazale kot napovednik slabšega izida. Mutacije BRAF niso bile napovednik izida zdravljenja s panitumumabom v kombinaciji s FOLFOX ali FOLFIRI.
Kombinacija s FOLFOX v prvi liniji zdravljenja
Učinkovitost zdravila Vectibix v kombinaciji z oksaliplatinom, 5-fluorouracilom (5-FU) in levkovorinom (FOLFOX) so ocenili v randomiziranem, kontroliranem preskušanju pri 1183 bolnikih z mKRR, v katerem je bil primarni opazovani dogodek PFS. Med drugimi ključnimi opazovanimi dogodki so bili OS, ORR, čas do odziva, čas do napredovanja bolezni (TTP – Time To Progression) in trajanje odziva. Študija je bila prospektivno analizirana po stanju KRAS tumorja (ekson 2), ki so ga ocenili pri 93 % bolnikov.
Opravljena je bila vnaprej opredeljena retrospektivna analiza podskupine 641 od 656 bolnikov z mKRR z divjim tipom KRAS (ekson 2). Vzorce tumorjev bolnikov z divjim tipom KRAS ekson 2 (kodona 12/13) so testirali za dodatne mutacije RAS v KRAS eksonu 3 (kodon 61) in eksonu 4
(kodona 117/146) ter NRAS eksonu 2 (kodona 12/13), eksonu 3 (kodon 61) in eksonu 4
(kodona 117/146) in BRAF eksonu 15 (kodon 600). Incidenca teh dodatnih mutacij RAS v populaciji z divjim tipom KRAS ekson 2 je bila približno 16 %.
Rezultati pri bolnikih z mKRR z divjim tipom RAS in bolnikih z mKRR z mutantnim RAS so prikazani v spodnji tabeli.
| Zdravilo Vectibix in FOLFOX(meseci) Mediana (95 % IZ) | FOLFOX(meseci) Mediana (95 % IZ) | Razlika (meseci) | Razmerje ogroženosti (95 % IZ) | |
| Populacija z divjim tipom RAS | ||||
| PFS | 10,1 | 7,9 | 2,2 | 0,72 |
| (9,3; 12,0) | (7,2; 9,3) | (0,58; 0,90) | ||
| OS | 26,0 | 20,2 | 5,8 | 0,78 |
| (21,7; 30,4) | (17,7; 23,1) | (0,62; 0,99) | ||
| Populacija z mutantnim RAS | ||||
| PFS | 7,3 | 8,7 | -1,4 | 1,31 |
| (6,3; 7,9) | (7,6; 9,4) | (1,07; 1,60) | ||
| OS | 15,6 | 19,2 | -3,6 | 1,25 |
| (13,4; 17,9) | (16,7; 21,8) | (1,02; 1,55) | ||
IZ = interval zaupanja
OS = celokupno preživetje (Overall Survival)
PFS = preživetje brez napredovanja bolezni (Progression-Free Survival)
V nadaljevanju so bile ugotovljene dodatne mutacije KRAS in NRAS v eksonu 3 (kodon 59) (n = 7). Eksplorativna analiza je pokazala podobne rezultate kot so prikazani v prejšnji tabeli.
Kombinacija s FOLFIRI
Učinkovitost zdravila Vectibix v drugi liniji zdravljenja v kombinaciji z irinotekanom,
5-fluorouracilom (5-FU) in levkovorinom (FOLFIRI) so ocenili v randomiziranem, kontroliranem preskušanju pri 1186 bolnikih z mKRR, v katerem sta bila primarna opazovana dogodka OS in PFS. Med drugimi ključnimi opazovanimi dogodki so bili ORR, čas do odziva, TTP in trajanje odziva.
Študija je bila prospektivno analizirana po stanju KRAS tumorja (ekson 2), ki so ga ocenili pri 91 % bolnikov.
Opravljena je bila vnaprej opredeljena retrospektivna analiza podskupine 586 od 597 bolnikov z mKRR z divjim tipom KRAS (ekson 2), pri kateri so vzorce tumorja teh bolnikov testirali glede dodatnih mutacij RAS in BRAF, kot je bilo predhodno opisano. Določitev RAS/BRAF je bila 85 % (1014 od 1186 randomiziranih bolnikov). Incidenca teh dodatnih mutacij RAS (KRAS eksonov 3 in 4 in NRAS eksonov 2, 3 in 4) v populaciji z divjim tipom KRAS (ekson 2) je bila približno 19 %.
Incidenca mutacije BRAF eksona 15 je bila v populaciji z divjim tipom KRAS (ekson 2) približno 8 %. Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z mKRR z divjim tipom RAS in bolnikih z mKRR z mutantnim RAS so prikazani v spodnji tabeli.
| Zdravilo Vectibix inFOLFIRI (meseci) Mediana (95 % IZ) | FOLFIRI(meseci) Mediana (95 % IZ) | Razmerje ogroženosti (95 % IZ) | |
| Populacija z divjim tipom RAS | |||
| PFS | 6,4 | 4,6 | 0,70 |
| (5,5; 7,4) | (3,7; 5,6) | (0,54; 0,91) | |
| OS | 16,2 | 13,9 | 0,81 |
| (14,5; 19,7) | (11,9; 16,0) | (0,63; 1,02) | |
| Zdravilo Vectibix inFOLFIRI (meseci) Mediana (95 % IZ) | FOLFIRI(meseci) Mediana (95 % IZ) | Razmerje ogroženosti (95 % IZ) | |
| Populacija z mutantnim RAS | |||
| PFS | 4,8 | 4,0 | 0,86 |
| (3,7; 5,5) | (3,6; 5,5) | (0,70; 1,05) | |
| OS | 11,8 | 11,1 | 0,91 |
| (10,4; 13,1) | (10,2; 12,4) | (0,76; 1,10) | |
IZ = interval zaupanja
OS = celokupno preživetje (Overall Survival)
PFS = preživetje brez napredovanja bolezni (Progression-Free Survival)
Učinkovitost zdravila Vectibix v prvi liniji zdravljenja v kombinaciji s FOLFIRI so ocenili v študiji z eno samo skupino pri 154 bolnikih, primarni opazovani dogodek pa je bil objektivni delež odziva (ORR). Med drugimi ključnimi opazovanimi dogodki so bili PFS, čas do odziva, TTP in trajanje odziva.
Opravljena je bila vnaprej opredeljena retrospektivna analiza podskupine 143 od 154 bolnikov z mKRR z divjim tipom KRAS (ekson 2), pri kateri so vzorce tumorja teh bolnikov testirali glede dodatnih mutacij RAS. Incidenca teh dodatnih mutacij RAS (KRAS eksonov 3, 4 ter NRAS eksonov 2, 3 in 4) v populaciji z divjim tipom KRAS (ekson 2) je bila približno 10 %.
Rezultati primarne analize pri bolnikih z mKRR z divjim tipom RAS in bolnikih z mKRR z mutantnim
RAS so prikazani v spodnji tabeli.
| Panitumumab in FOLFIRI | ||
| Divji tip RAS (n = 69) | Mutantni RAS (n = 74) | |
| ORR (%) (95 % IZ) | 59(46; 71) | 41(30; 53) |
| Mediana PFS (meseci) (95 % IZ) | 11,2(7,6; 14,8) | 7,3(5,8; 7,5) |
| Mediana trajanja odziva (meseci) (95 % IZ) | 13,0(9,3; 15,7) | 5,8(3,9; 7,8) |
| Mediana TTP (meseci) (95 % IZ) | 13,2(7,8; 17,0) | 7,3(6,1; 7,6) |
IZ = interval zaupanja
ORR = objektivni delež odziva (Objective Response Rate)
PFS = preživetje brez napredovanja bolezni (Progression-Free Survival) TTP = čas do napredovanja bolezni (Time To Progression)
Kombinacija s kemoterapijo na podlagi bevacizumaba in oksaplatina ali irinotekana v prvi liniji zdravljenja
V randomiziranem, odprtem, kontroliranem kliničnem preskušanju so v terapiji prve izbire pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom uporabljali kemoterapijo (FOLFOX ali FOLFIRI) in bevacizumab s panitumumabom ali brez njega (n = 1053 [n = 823 kohorta z oksaliplatinom, n = 230 kohorta z irinotekanom]). Zdravljenje s panitumumabom so prekinili, ker je bilo na vmesni analizi ugotovljeno statistično značilno skrajšanje PFS med bolniki, ki so dobivali panitumumab.
Glavni cilj študije je bila primerjava PFS v kohorti z oksaliplatinom. Končna analiza je pokazala razmerje ogroženosti za PFS 1,27 (95 % IZ: 1,06, 1,52). Mediana PFS je bila v kraku s panitumumabom 10,0 (95 % IZ: 8,9, 11,0) in v kraku brez panitumumaba 11,4 (95 % IZ: 10,5, 11,9) mesecev. Umrljivost v kraku s panitumumabom se je povečala. Razmerje ogroženosti za celokupno preživetje je bilo 1,43 (95 % IZ: 1,11, 1,83). Mediana celokupnega preživetja v kraku s panitumumabom je bilo 19,4 (95 % IZ: 18,4, 20,8) in v kraku brez panitumumaba 24,5
(95 % IZ: 20,4, 24,5).
Dodatna analiza podatkov o učinkovitosti glede na stanje KRAS (ekson 2) ni odkrila bolnikov, ki bi jim bil koristil panitumumab v kombinaciji s kemoterapijo na podlagi oksaliplatina ali irinotekana ter bevacizumab. V podskupini oksaliplatinske kohorte z divjim tipom KRAS je bilo razmerje ogroženosti za PFS 1,36 s 95 % IZ: 1,04-1,77. V podskupini z mutantnim KRAS je bilo razmerje ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni 1,25 s 95 % IZ: 0,91-1,71. V podskupini z divjim tipom KRAS je bil v oksaliplatinski kohorti opazen trend k boljšemu OS v kontrolnem kraku (razmerje
ogroženosti = 1,89; 95 % IZ: 1,30, 2,75). Trend k slabšemu preživetju je bil s panitumumabom opažen tudi v irinotekanski kohorti (razmerje ogroženosti = 1,42; 95 % IZ: 0,77, 2,62), ne glede na mutacijsko stanje KRAS. V celoti je zdravljenje s panitumumabom v kombinaciji s kemoterapijo in bevacizumabom povezano z neugodnim profilom koristi in tveganja, ne glede na mutacijsko stanje KRAS tumorja.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Vectibix za vse skupine pediatrične populacije pri kolorektalnem raku (za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2).
Zdravilo Vectibix, aplicirano kot edino zdravilo ali v kombinaciji s kemoterapijo, ima nelinearno farmakokinetiko.
Po uporabi posamičnega odmerka panitumumaba v 1-urni infuziji se je površina pod krivuljo koncentracije po času (AUC) povečala bolj kot sorazmerno odmerku, očistek (Cl) panitumumaba pa se je ob povečanju odmerka od 0,75 na 9 mg/kg zmanjšal s 30,6 na 4,6 ml/kg/dan. Toda ob odmerkih nad 2 mg/kg se AUC panitumumaba povečuje približno sorazmerno odmerku.
Po uporabi priporočene odmerne sheme (6 mg/kg enkrat na 2 tedna v 1-urni infuziji) je koncentracija panitumumaba dosegla stanje dinamičnega ravnovesja do tretje infuzije. Povprečna (± standardni odklon [SD – Standard Deviation]) največja oz. najmanjša koncentracija sta bili 213 ± 59 in
39 ± 14 mcg/ml. Povprečna (± SD) AUC0-tau je bila 1306 ± 374 mcg•dan/ml, povprečni (± SD) očistek pa 4,9 ± 1,4 ml/kg/dan. Eliminacijski razpolovni čas je bil približno 7,5 dneva (razpon: od 3,6 do
10,9 dneva).
Za proučitev možnih učinkov izbranih sospremenljivk na farmakokinetiko panitumumaba je bila narejena analiza populacijske farmakokinetike. Rezultati kažejo, da starost (21 - 88 let), spol, rasa, delovanje jeter, delovanje ledvic, zdravila za kemoterapijo in intenzivnost membranskega barvanja EGFR (1+, 2+, 3+) na tumorskih celicah nimajo opaznega vpliva na farmakokinetiko panitumumaba.
Klinične študije za proučitev farmakokinetike panitumumaba pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter niso bile izvedene.
Farmacevtski podatki - Vectibix 20 mg/ml
natrijev klorid
natrijev acetat trihidrat
ocetna kislina, koncentrirana; ledocet (za uravnavanje pH) voda za injekcije
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Viala
3 leta
Razredčena raztopina
Zdravilo Vectibix ne vsebuje nobenih antimikrobnih konzervansov ali bakteriostatikov. Zdravilo je treba uporabiti takoj po razredčenju. Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 °C – 8 °C. Razredčene raztopine se ne sme zamrzniti.
Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Viala iz stekla tipa I z elastomernim zamaškom, aluminijsko zaporo in plastično snemno zaporko. Ena viala vsebuje 100 mg panitumumaba v 5 ml ali 400 mg panitumumaba v 20 ml koncentrata za raztopino za infundiranje.
Pakiranje z 1 vialo.
Zdravilo Vectibix je namenjeno za enkratno uporabo. Zdravilo Vectibix mora razredčiti zdravstveni delavec; za razredčenje je treba uporabiti 9 mg/ml (0,9 %) natrijev klorid raztopino za injiciranje in upoštevati je treba aseptični postopek. Viale ne smete stresati ali močno pretresti. Pred uporabo morate zdravilo Vectibix vizualno pregledati. Raztopina mora biti brezbarvna in lahko vsebuje vidne prosojne do bele amorfne beljakovinske delce (ki bodo odstranjeni z linijsko filtracijo). Zdravila Vectibix ne uporabite, če njegov izgled ni takšen, kot je opisano tukaj. Z uporabo hipodermične igle, ki je lahko le velikosti 21 ali manjšega premera, izvlecite potrebno količino zdravila Vectibix za odmerek 6 mg/kg. Da bi izvlekli vsebino iz viale, ne smete uporabljati pripomočkov brez igle (npr. adapterjev za vialo). Razredčite v skupni količini 100 ml. Končna koncentracija ne sme preseči 10 mg/ml. Odmerke, večje od 1000 mg, morate razredčiti v 150 ml 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida raztopine za injiciranje (glejte poglavje 4.2). Razredčeno raztopino premešajte s previdnim obračanjem; ne stresajte je.
Zdravilo Vectibix morate aplicirati z 0,2- ali 0,22-mikrometrskim linijskim filtrom z majhno vezavo beljakovin, in sicer skozi periferen venski kanal ali stalni kateter.
Inkompatibilnosti med zdravilom Vectibix in natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) raztopino za injiciranje v polivinilkloridnih ali poliolefinskih vrečkah niso ugotovili.
Po enkratni uporabi viale zavrzite vialo in morebitno tekočino, ki je ostala v viali. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.