NOVANTRONE 2 mg/ml koncentrat za raztopino za injiciranje/infundiranje

- Multipla skleroza

Mitoksantronijev klorid je indiciran za zmanjševanje nevroloških motenj in/ali pogostnosti

kliničnih ponovitev pri bolnikih s sekundarno (kronično) progresivno, progresivno recidivno ali recidivno-remitentno multiplo sklerozo, ki se slabša (tj. pri bolnikih, katerih nevrološki status se pomembno slabša tudi v obdobju med ponovitvami).

Mitoksantronijev klorid ni indiciran za zdravljenje bolnikov s primarno progresivno multiplosklerozo.

• Metastatski hormonsko neodzivni rak prostate

  Mitoksantronijev klorid, v kombinaciji s kortikosteroidi, je indiciran kot kemoterapija za zdravljenje bolnikov z bolečinami, povezanimi z metastatskim rakom prostate, ki se ne odziva na hormonsko terapijo.

• Akutna nelimfocitna levkemija (ANLL)

  Mitoksantronijev klorid, v kombinaciji z drugim(i) odobrenim(i) zdravilom(i), je indiciran za začetno zdravljenje akutne nelimfocitne levkemije (ANLL) pri odraslih bolnikih. Ta kategorija vključuje mielogenično, promielocitno, monocitno in eritroidno akutno levkemijo.

• Metastatski rak dojke

  Mitoksantronijev klorid je indiciran za zdravljenje metastatskega raka dojke.

• Ne-Hodgkinov limfom in neoperabilni primarni hepatocelularni karcinom

Mitoksantronijev klorid je indiciran za zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma, uporabljali pa so ga tudi za lajšanje simptomov neoperabilnega primarnega hepatocelularnega karcinoma.

Zdravilo Novantrone se sme aplicirati samo pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo

citotoksičnih kemoterapevtikov oz. z zdravljenjem multiple skleroze. Odmerek zdravila naj po potrebi prilagaja lečeči zdravnik, z upoštevanjem toksičnosti zdravila, odziva bolnika na zdravljenje in

značilnosti posameznega bolnika. Zdravljenje mora potekati ob skrbnem in pogostem nadzoru hematoloških in biokemičnih laboratorijskih parametrov, prav tako je treba pogosto in skrbno opazovati in spremljati bolnika.

Odmerjanje

Odmerjanje izražamo na podlagi telesne površine:

• Multipla skleroza

  Priporočeni odmerek zdravila Novantrone je 12 mg/m² telesne površine, apliciran kot kratka (približno 5 do 15 minut) intravenska infuzija vsake 3 mesece.

• Rak prostate, ki se ne odziva na hormonsko terapijo

  Priporočeni odmerek zdravila Novantrone je 12 do 14 mg/m² v obliki kratke intravenske infuzije na vsakih 21 dni.

• Kombinirana začetna terapija za zdravljenje ANLL pri odraslih

  Začetni priporočeni odmerek je 12 mg/m² zdravila Novantrone na dan, ki ga v prvih treh zaporednih dneh apliciramo kot intravensko infuzijo, ter 100 mg/m² citarabina, ki ga dajemo 7 dni kot neprekinjeno, 24-urno infuzijo.

  Do večine popolnih remisij bo prišlo po prvem ciklusu indukcijske terapije. V primeru nepopolnega antilevkemičnega odziva lahko damo drugi ciklus terapije. Če po prvem ciklusu indukcijske terapije opazimo hudo ali življenje ogrožujočo nevarno nehematološko toksičnost, je treba z drugim ciklusom terapije počakati, dokler toksičnost ne mine. Mitoksantronijev klorid dajemo 2 dni, citarabin pa 5 dni, pri čemer dnevni odmerki ostajajo enaki.

  Konsolidacijska terapija, ki je bila uporabljena v dveh obsežnih, randomiziranih, multicentričnih

  študijah, je sestavljena iz zdravila Novantrone v odmerku 12 mg/m², ki se daje v dnevni intravenski infuziji 1. in 2. dan, ter citarabina, 100 mg/m² 5 dni, ki se daje v neprekinjeni, 24-urni infuziji v prvih petih dneh. Prvi ciklus terapije je bil apliciran približno 6 tednov po zadnjem ciklusu; drugi je bil navadno apliciran 4 tedne po prvem. Prišlo je do hude mielosupresije.

• Metastatski rak dojke, ne-Hodgkinov limfom in neoperabilni primarni hepatocelularni karcinom
  • Monoterapija

    Priporočeni začetni odmerek zdravila, ki se uporablja samostojno, je 14 mg/m² telesne površine, v obliki enkratnega intravenskega odmerka, in se lahko ponavlja na vsakih 21 dni. Pri bolnikih z nezadostno rezervo kostnega mozga, npr. zaradi predhodne terapije ali slabega splošnega

    zdravstvenega stanja, se priporoča nižji začetni odmerek (12 mg/m² telesne površine ali manj).

    Prilagajanje odmerka ter časovni presledek odmerjanja in uporabe ustreznega odmerka se določa na podlagi klinične presoje, in sicer glede na stopnjo in trajanje mielosupresije. Začetni odmerek se lahko ponovi po 21 dneh, če sta se števili levkocitov in trombocitov vrnili na normalno vrednost. Vodilo pri prilagajanju odmerka za zdravljenje metastatskega raka dojke, ne-

    Hodgkinovega limfoma in neoperabilnega primarnega hepatocelularnega karcinoma glede na

    najnižje hematološke vrednosti (te se običajno ugotovijo približno 10 dni po prejemu zdravila) je spodnja tabela:

    NAJNIŽJE VREDNOSTIŠTEVILA LEVKOCITOV IN TROMBOCITOV/mm3	ČAS DO NORMALIZACIJE KRVNE SLIKE	NASLEDNJI ODMEREK
    št. levkocitov > 1.500 inšt. trombocitov > 50.000	≤ 21 dni	Ponovite predhodni odmerek ali ga zvišajte za 2 mg/m2, če stopnjamielosupresije kaže, da bi bolnik lahko prenašal višji odmerek.
    št. levkocitov > 1.500 inšt. trombocitov > 50.000	> 21 dni	Počakajte na normalizacijo krvne slike in ponovite predhodni odmerek.
    št. levkocitov < 1.500 ališt. trombocitov < 50.000	ne glede na čas	Po normalizaciji krvne slike znižajte predhodni odmerek za 2 mg/m2.
    št. levkocitov < 1.000 ališt. trombocitov < 25.000	ne glede na čas	Po normalizaciji krvne slike znižajte predhodni odmerek za 4 mg/m2.

  • Kombinirana terapija metastatskega raka dojke

    Zdravilo Novantrone se uporablja v kombinaciji z različnimi citostatskimi učinkovinami za zdravljenje metastatskega raka dojke. Kot učinkovite so se izkazale kombinacije zdravila Novantrone in drugih citotoksičnih učinkovin, vključno s ciklofosfamidom in

    5-fluorouracilom ali metotreksatom in mitomicinom C.

    Mitoksantronijev klorid so uporabljali tudi v raznih kombinacijah za zdravljenje

    ne-Hodgkinovega limfoma; vendar pa so podatki za enkrat omejeni in specifičnih režimov terapije ni mogoče priporočiti.

    Kot smernica v primerih, ko zdravilo Novantrone uporabimo v kombinaciji kemoterapije in drugimi mielosupresivnimi zdravili, velja, da je treba začetni odmerek zdravila Novantrone zmanjšati za 2-4 mg/m2 glede na odmerke, priporočene za monoterapijo; naslednji odmerki so odvisni od stopnje in trajanja mielosupresije, kot je prikazano v zgornji tabeli.

    Pediatrična populacija

    Varnost in učinkovitost zdravila Novantrone pri otrocih in mladostnikih starih do 18 let še nista bili dokazani.

    Starejša populacija

    Starejše bolnike začnemo običajno zdraviti s čim nižjimi odmerki, zaradi večje pogostnosti zmanjšane jetrne, ledvične ali srčne funkcije v tej populaciji, zaradi sočasnih bolezni ali druge terapije z zdravili.

    Bolniki z okvaro ledvic

    Za uporabo zdravila pri bolnikih z okvaro ledvic ni dovolj podatkov, na podlagi katerih bi lahko izdelali priporočila za prilagajanje odmerkov.

    Bolniki z okvaro jeter

    Za uporabo zdravila pri bolnikih z okvaro jeter ni dovolj podatkov, na podlagi katerih bi lahko izdelali priporočila za prilagajanje odmerkov.

    Način uporabe

    Mitoksantronijevega klorida nikoli ne smemo dajati subkutano, intramuskularno, intraarterijsko ali intratekalno (glejte poglavje 4.4).

    Raztopino zdravila Novantrone je treba pred uporabo razredčiti. Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom so v poglavju 6.6. Razredčeno raztopino zdravila Novantrone je treba dajati počasi kot prosto tekočo intravensko infuzijo z raztopinami navedenimi v poglavju 6.6, v času nekrajšem od 3

    minut. Cevke za infuzijo naj se uvedejo v veliko veno, če je to mogoče. Poskušamo se izogibati ven v okolici sklepov ali v okončinah z neustrezno funkcijo venske ali limfne drenaže.

    Med intravenskim apliciranjem zdravila je treba paziti, da ne pride do ekstravazacije, kerlahko nastanejo hude poškodbe okolnega tkiva. Paziti je treba, da na mestu infundiranja ne pride do ekstravazacije ter se izogibati stiku mitoksantronijevega klorida s kožo, sluznicami ali očmi. Če

    opazite kakršnekoli znake ali simptome ekstravazacije, na primer pekoč občutek, bolečino, srbenje, eritem, oteklino, modrikasto obarvanost kože ali razjedo, je treba infundiranje ali injiciranje takoj ustaviti ter z njim nadaljevati v drugi veni nad prvotno ali v veni na nasprotni roki. Če je podkožna ekstravazacija potrjena oziroma sumite nanjo, je priporočljivo, da se predel, kjer je prišlo do podkožnega izliva, takoj začne hladiti z ledenimi oblogami, prizadeti ud pa naj se dvigne. Zaradi progresivne narave reakcij na ekstravazacijo je treba mesto injiciranja pogosto pregledovati in se v primeru lokalne reakcije čim prej posvetovati s kirurgom. Mesto ekstravazacije je treba skrbno nadzorovati in opazovati pojav morebitnih znakov nekroze in/ali flebitisa, ki lahko zahtevajo

    nadaljnjo zdravniško posredovanje.

    Pred dajanjem začetnega odmerka zdravila Novantrone priporočamo oceno iztisne frakcije levega ventrikla (LVEF) (z ehokardiografijo ali MUGA) (glejte poglavje 4.4).

    Pred vsakim ciklusom terapije z zdravilom Novantrone in ob pojavu znakov ali simptomov okužbe, je potrebno opraviti preiskave celotne krvne slike, vključno s trombociti (glejte poglavje 4.4).

    Pri ženskah, ki so biološko sposobne zanositve, je potrebno opraviti nosečnostni test, tudi če uporabljajo kontracepcijo (glejte poglavje 4.6).

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Povečano tveganje za pojav levkemije kot posledica kombiniranja zdravila z drugim antineoplastičnim zdravilom in/ali radioterapijo.

Kot druge zaviralce topoizomeraze II so tudi mitoksantron povezovali z nastankom akutne mieloične levkemije (AML) ali mielodisplastičnega sindroma (MDS) pri uporabi skupaj z drugimi

antineoplastičnimi zdravili ali radioterapijo.

Pri bolnikih z rakom, ki so dobivali antracikline, so poročali o sekundarni AML. Mitoksantronijev klorid je antracenedion, torej sorodno zdravilo. Pojav refraktarne sekundarne levkemije je pogostejši, če so antraciklini uporabljeni v kombinaciji z antineoplastičnimi zdravili, ki poškodujejo DNA, če so bolniki že prej dalj časa zdravljeni s citotoksičnimi zdravili ter v primeru povečevanja odmerka

antraciklinov. Pri 1.774 bolnicah z rakom na dojki, ki so dobivale mitoksantronijev klorid sočasno z drugimi citotoksičnimi zdravili in radioterapijo, je bilo ocenjeno kumulativno tveganje za pojav AML zaradi terapije po 5 letih 1,1 % in po 10 letih 1,6 %.

V obdobju trženja zdravila so po uporabi mitoksantrona za zdravljenje multiple skleroze poročali o primerih akutne levkemije, tudi s smrtnim izidom.

Tveganje za mielosupresijo

Če se zdravilo Novantrone uporablja v velikih odmerkih (>14 mg/m² x 3 dni), kot je npr. indicirano za zdravljenje levkemije, bo nastopila huda mielosupresija. Zdravilo Novantrone, dano v kateremkoli

odmerku, lahko povzroči mielosupresijo. Bolniki morajo biti poučeni o znakih in simptomih mielosupresije.

Pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni s kemoterapijo ali radioterapijo in pri tistih s slabim splošnim zdravstvenim stanjem, je lahko mielosupresija huda in traja dlje časa.

Z izjemo bolnikov, zdravljenih za akutno nelimfocitno levkemijo, se zdravila Novantrone na splošno ne sme dajati bolnikom, pri katerih je število nevtrofilcev manjše od 1.500 celic/mm³. Za nadzor

stopnje mielosupresije, predvsem nevtropenije, ki je lahko huda in lahko povzroči okužbe,

priporočamo, da se pri vseh bolnikih, ki prejemajo zdravilo Novantrone, pogosto opravljajo preiskave periferne krvne slike.

Jetrna insuficienca

Varnost zdravila Novantrone za bolnike z jetrno insuficienco ni bila dokazana.

Intraarterijska uporaba

Mitoksantronijevega klorida ne smemo dati z intraarterijsko injekcijo. Po intraarterijski uporabi so poročali o primerih lokalne/področne nevropatije, tudi nepovratne.

Intratekalna uporaba

Mitoksantronijevega klorida ne smemo dati z intratekalno injekcijo. Intratekalna uporaba je lahko povezana s hudimi poškodbami s trajnimi posledicami. Po intratekalnem injiciranju so poročali o primerih nevropatije in nevrotoksičnosti, tako centralne kot periferne. Ta poročila so vključevala

epileptične napade, ki so vodili v komo in hude nevrološke motnje, ter paralizo z motnjami delovanja črevesja in mehurja.

Vpliv na delovanje srca

Kardiotoksičnost

Toksičnost za miokard, ki se v najhujši obliki izrazi kot potencialno nepopravljivo in življenje

ogrožujoče kongestivno srčno popuščanje, lahko nastopi že med terapijo z zdravilom Novantrone ali

še mesece ali leta po koncu terapije. Tveganje za kardiotoksičnost narašča s kumulativnim odmerkom. Aktivna ali latentna kardiovaskularna bolezen, predhodno ali sočasno obsevanje mediastinuma ali perikardnega predela, predhodna terapija z drugimi antraciklini ali antracenedioni ali sočasna uporaba drugih kardiotoksičnih zdravil lahko povečajo tveganje za kardiotoksičnost. Kardiotoksičnost

mitoksantronijevega klorida se lahko pojavi tudi pri manjših kumulativnih odmerkih, ne glede na to, ali so dejavniki tveganja za srce prisotni ali ne.

Pred dajanjem začetnega odmerka in pred vsakim odmerkom mitoksantronijevega klorida pri bolnikih z multiplo sklerozo je priporočljivo opraviti oceno iztisne frakcije levega ventrikla (LVEF) (z ehokardiografijo ali MUGA). Pri bolnikih z rakom je treba srčno funkcijo skrbno nadzorovati pred zdravljenjem in med njim. Oceno LVEF je priporočljivo opraviti tudi, če se pojavijo znaki ali

simptomi kongestivnega srčnega popuščanja.

Rak

Pred dajanjem začetnega odmerka mitoksantronijevega klorida je priporočljivo opraviti oceno iztisne frakcije levega ventrikla (LVEF) (z ehokardiografijo ali MUGA). Pri bolnikih z rakom je treba med zdravljenjem skrbno nadzorovati miokardno funkcijo. Kardiotoksičnost lahko nastopi kadarkoli med zdravljenjem z mitoksantronom, tveganje zanjo pa narašča s kumulativnim odmerkom.

Kardiotoksičnost mitoksantrona se lahko pojavi tudi pri manjših kumulativnih odmerkih, ne glede na to ali so dejavniki tveganja za srce prisotni ali ne.

Bolniki z rakom, ki so prejeli kumulativne odmerke 140 mg/m2 bodisi samostojno bodisi v kombinaciji z drugimi kemoterapevtiki, imajo kumulativno 2,6 % verjetnost pojava simptomatskega kongestivnega srčnega popuščanja. Zato je potrebno te bolnike pred začetkom zdravljenja in med njim spremljati, da se pri njih ugotovijo znaki kardiotoksičnosti zdravila, in povprašati glede

simptomov srčnega popuščanja. V primerjalnih onkoloških študijah je bila splošna kumulativna stopnja verjetnosti zmernega ali hudega zmanjšanja LVEF pri tem odmerku 13 %.

Zaradi možne nevarnosti pojava vplivov delovanja na srce pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z davnorubicinom ali doksorubicinom, je treba pri teh bolnikih pred začetkom zdravljenja z

mitoksantronijevim kloridom določiti razmerje med tveganjem in koristmi terapije.

Akutno kongestivno srčno popuščanje se lahko občasno pojavi pri bolnikih, ki prejemajo mitoksantronijev klorid za zdravljenje ANLL. V primerjalni študiji mitoksantronijevega klorida + citarabina kot terapije prvega izbora v primerjavi z davnorubicinom + citarabinom pri odraslih bolnikih s predhodno nezdravljeno ANLL, je bila terapija v vsakem kraku študije povezana s kongestivnim srčnim popuščanjem pri 6,5 % bolnikov. Vzročno povezavo med zdravljenjem z zdravilom in vplivi na delovanje srca je v teh okoliščinah težko dokazati, ker je miokardna funkcija pogosto oslabljena zaradi anemije, povišane telesne temperature, okužbe ali krvavitve, ki pogosto spremljajo obstoječo bolezen.

Multipla skleroza

Pred dajanjem začetnega odmerka in pred vsakim odmerkom mitoksantronijevega klorida pri bolnikih z multiplo sklerozo je priporočljivo opraviti oceno iztisne frakcije levega ventrikla (LVEF) (z ehokardiografijo ali MUGA). Kardiotoksičnost lahko nastopi kadarkoli med zdravljenjem z mitoksantronom, tveganje zanjo pa narašča s kumulativnim odmerkom. Kardiotoksičnost

mitoksantrona se lahko pojavi tudi pri manjših kumulativnih odmerkih, ne glede na to, ali so dejavniki tveganja za srce prisotni ali ne.

Bolniki z multiplo sklerozo naj običajno ne bi prejemali kumulativnega odmerka, večjega od 100 mg/m2. Zdravila Novantrone se praviloma ne sme dajati bolnikom z multiplo sklerozo, ki imajo bodisi LVEF <50 % ali imajo klinično pomembno zmanjšanje LVEF.

Pri bolnikih z multiplo sklerozo, zdravljenih z zdravilom Novantrone, lahko pride do funkcionalnih sprememb v delovanju srca. V neki kontrolirani klinični študiji so ugotavljali zmanjšanje vrednosti LVEF pod 50% pri dveh bolnikih (2%) od 127 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Novantrone - eden od njiju je prejemal odmerek 5 mg/m², drugi pa 12 mg/m². Drugi bolnik, ki je prejemal odmerek 12 mg/m² in pri katerem niso merili vrednosti LVEF, je imel zmanjšan rezultat druge ehokardiografske meritve funkcije prekatov (skrajšanje frakcije), ki je vodilo do njegove izključitve iz študije. Pri nobeni od obeh kontroliranih študij ni bilo poročil o kongestivni srčni odpovedi.

Pri populaciji bolnikov z multiplo sklerozo so poročali o nenadni smrti. Vzročna povezava z aplikacijo mitoksantrona ni znana.

Nadzor laboratorijskih parametrov

• Klinični, hematološki in biokemični parametri morajo biti strogo opazovani in redno spremljani tako med zdravljenjem kot po njem.

• Pred vsakim ciklusom terapije z zdravilom Novantrone in pri pojavu znakov ali simptomov okužbe, morajo biti opravljene preiskave celotne krvne slike, vključno s trombociti.

• Zdravila Novantrone se na splošno ne bi smelo uporabljati pri bolnikih z multiplo sklerozo, ki imajo število nevtrofilcev manjše od 1.500 celic/mm³.

• Ker lahko zdravilo povzroči hudo mielosupresijo, je potrebno pogosto opravljanje preiskav celotne krvne slike. Na podlagi izvidov je potrebno po potrebi prilagoditi odmerek zdravila. Pri priporočenih odmerkih je levkopenija navadno prehodna.

• Pred vsakim ciklusom terapije z zdravilom Novantrone je potrebno opraviti tudi preiskave delovanja jeter. Terapija z zdravilom Novantrone pri bolnikih z nenormalnimi rezultati testov jetrne funkcije ni priporočljiva, saj je pri jetrni okvari zmanjšan očistek zdravila in z nobeno laboratorijsko meritvijo ni mogoče napovedati očistka zdravila in prilagoditve odmerka.

• Pojavi se lahko hiperurikemija kot posledica hitrega razpada tumorskih celic zaradi zdravila Novantrone.

Barva seča in beločnic

Zdravljenje lahko povzroči modrozeleno obarvanje seča v prvih 24 urah po prejemu zdravila, zato morajo biti bolniki na to opozorjeni. Pojavi se lahko tudi modrikasto obarvanje beločnic.

Imunosupresivna zdravila

Pri bolnikih, ki dobivajo imunosupresivna zdravila, je imunološki odziv na okužbe zmanjšan. Sistemske okužbe je treba zdraviti hkrati z začetkom ali tik pred začetkom zdravljenja z mitoksantronom.

Imunizacija

Pri bolnikih, zdravljenih z imunosupresivnimi zdravili, ki so sočasno prejemali imunizacijo, se je izkazalo, da je bil odziv protiteles po cepljenju minimalen. Imunizacija s cepivi, ki vsebujejo žive viruse, lahko povzroči hude reakcije kot so vaccinia gangraenosa, generalizirana vaccinia ali smrt. Imunizacija, prejeta med terapijo z mitoksantronom, je lahko neučinkovita. Zato imunizacije s cepivi, ki vsebujejo žive viruse, na splošno niso priporočljive.

Opozorila

Ženske med zdravljenjem z zdravilom Novantrone ne smejo zanositi (glejte poglavje 4.6)

Moški med zdravljenjem in še 6 mesecev po zaključenem zdravljenju z zdravilom Novantrone ne smejo spočeti otroka.

Zdravilo vsebuje natrijev metabisulfit (E223), ki redko lahko povzroči resne preobčutljivostne reakcije in bronhospazem. To zdravilo vsebuje natrij. Pri uporabi odmerkov, enakih oziroma večjih od 6,8 ml, je treba upoštevati, da vsebnost natrija presega 1 mmol (23 mg). To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija.

Sočasna uporaba z drugimi antineoplastičnimi zdravili in/ali radioterapijo.

Zdravilo Novantrone je, tako kot drugi zaviralci topoizomeraze, ob sočasni uporabi z drugimi

antineoplastičnimi zdravili in/ali radioterapijo povezano z nastankom akutne mieloične levkemije (AML) ali mielodisplastičnega sindroma (MDS) (glejte poglavje 4.4).

Mitoksantron in njegovi presnovki se izločajo z žolčem in urinom, vendar ni znano, ali lahko na poti presnove in izločanja pride do nasičenja oziroma ali so zavrte ali spodbujene, ter ali mitoksantron in njegovi presnovki vstopajo v enterohepatični obtok.

Študije medsebojnega delovanja z drugimi zdravili v pogojih in vitro so pokazale, da mitoksantron ni zaviral CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A4 v širokem razponu koncentracij. Rezultati študij niso dokončni, vendar nakazujejo, da je mitoksantron šibak induktor aktivnosti CYP450 2E1.

Izkušnje iz obdobja trženja zdravila pri bolnikih, ki so prejeli zdravilo Novantrone za zdravljenje raka, za enkrat niso razkrile pomembnejših interakcij z drugimi zdravili. Podatki o medsebojnem delovanju zdravil pri bolnikih z multiplo sklerozo so omejeni.

Po sočasnem dajanju mitoksantronijevega klorida in kortikosteroidov niso opazili znakov medsebojnih interakcij zdravil.

Nosečnost

Ženske v rodni dobi se morajo izogibati zanositvi. Pri ženskah, ki so biološko sposobne zanositve, je treba pred vsakim odmerkom opraviti nosečnostni test, rezultat pa mora biti znan še pred aplikacijo zdravila. Ustreznih in dobro nadozorovanih študij pri nosečnicah ni. Zaradi svojega mehanizma delovanja in vpliva na razvoj, kot je bil dokazan pri sorodnih učinkovinah, lahko zdravilo Novantrone deluje potencialno teratogeno. Če se to zdravilo uporablja med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med jemanjem tega zdravila, jo je potrebno opozoriti na nevarnost za plod.

Ženske med zdravljenjem in še 6 mesecev po zaključenem zdravljenju potrebujejo zanesljivo zaščito pred zanositvijo.

Dojenje

Zdravilo Novantrone se izloča v materino mleko. Poročali so o znatnih koncentracijah tega zdravila (18 ng/ml) še 28 dni po zadnji uporabi. Zaradi možnosti pojava resnih neželenih učinkov pri otrocih, povezanih z zdravilom Novantrone, je nujno treba z dojenjem prekiniti še pred začetkom zdravljenja (glejte tudi poglavje 4.3).

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli.

Neželeni učinki so navedeni spodaj po organskem sistemu in pogostnosti. Uporabljene so naslednje stopnje pogostnosti:

Zelo pogosti (≥1/10)

Pogosti (≥1/100 do <1/10)

Občasni (≥1/1.000 do <1/100) Redki (≥1/10.000 do <1/1.000) Zelo redki (<1/10.000)

neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

• Neželeni učinki, ki so se pojavili pri bolnikih z rakom

  Organski sistem neželeni učinek Infekcijske in parazitske bolezni

  zelo pogosti: okužbe (vključno s smrtnimi izidi)

  pogosti: okužbe dihal, pljučnica, sepsa

  neznana pogostnost: okužbe sečil, oportunistične okužbe

  Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

  neznana pogostnost: akutna mieloična levkemija, mielodisplastični sindrom, akutna levkemija

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  zelo pogosti: mielosupresija*, hiperplazija kostnega mozga*, trombocitopenija*, levkopenija*, granulocitopenija*, nevtropenija*, anemija*, krvavitve*, nenormalno število belih krvnih celic*

  pogosti: krvavitev

  neznana pogostnost: modrice

  * V klinični študiji bolnikov z akutno levkemijo je prišlo do pomembne supresije kostnega mozga pri vseh bolnikih, ki so se zdravili z mitoksantronom. Pri 80 v študijo vključenih bolnikih so bile

  povprečne vrednosti za najnižje število levkocitov in trombocitov 400/μl (4. stopnja po WHO) oziroma 9,500 μl (4. stopnja po WHO). Pri akutni levkemiji je hematološko toksičnost težko ovrednotiti, saj se zaradi nadomeščanja kostnega mozga z levkemičnimi celicami ni več mogoče zanašati na tradicionalne parametre supresije kostnega mozga, kot sta število levkocitov in trombocitov.

  Bolezni imunskega sistema

  neznana pogostnost: anafilaksa/anafilaktoidne reakcije (vključno s šokom)

  Bolezni živčevja

  pogosti: anoreksija, glavobol

  občasni: anksioznost, zmedenost

  neznana pogostnost: dremavost, parestezija

  Srčne bolezni

  pogosti: kongestivno srčno popuščanje, sinusna bradikardija, nenormalen elektrokardiogram, hipotenzija

  neznana pogostnost: asimptomatsko zmanjšanje iztisne frakcije levega ventrikla, kardiomiopatija, miokardni infarkt (vključno s smrtnimi izidi), aritmija

  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

  neznana pogostnost: dispneja

  Bolezni prebavil

  zelo pogosti: navzea, bruhanje, driska, zaprtost, stomatitis, mukozitis

  pogosti: krvavitve v prebavilih

  neznana pogostnost: pankreatitis

  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

  pogosti: hepatična toksičnost

  neznana pogostnost: zvišane ravni aspartat aminotransferaze

  Bolezni kože in podkožja

  zelo pogosti: alopecija

  pogosti: izpuščaj, eritem

  občasni: modrikasta obarvanost kože in očesnih beločnic

  neznana pogostnost: nekroza tkiva, spremembe nohtne posteljice, ekstravazacija*

  *Poročali so o ekstravazaciji na mestu infundiranja, ki lahko povzroči eritem, otekanje, bolečino, pekoč občutek in/ali modrikasto obarvanje kože. Ekstravazacija lahko vodi v nekrozo tkiva; v takem primeru je potrebno odstraniti odmrlo tkivo in presaditi kožo. Poročali so tudi o flebitisu, ki se je pojavil na mestu infundiranja.

  Bolezni sečil

  pogosti: ledvična toksičnost

  neznana pogostnost: modro-zelena obarvanost urina, zvišan serumski kreatinin in zvišanje ravni BUN v krvi

  Motnje reprodukcije in dojk

  neznana pogostnost: amenoreja

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  zelo pogosti: povišana telesna temperatura, bolečine v trebuhu

  pogosti: utrujenost, edem

  neznana pogostnost: slabotnost, spremembe telesne mase

• Neželeni učinki, ki so se pojavili pri bolnikih z multiplo sklerozo

  Organski sistem neželeni učinek Infekcijske in parazitske bolezni

  zelo pogosti: okužbe sečil, okužbe dihal

  neznana pogostnost: okužbe (vključno s smrtnimi izidi), pljučnica, sepsa, oportunistične okužbe

  Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi)

  neznana pogostnost: akutna mieloična levkemija, mielodisplastični sindrom, akutna levkemija

  Bolezni krvi in limfatičnega sistema

  zelo pogosti: mielosupresija, trombocitopenija, levkopenija

  pogosti: granulocitopenija, anemija

  neznana pogostnost: hipoplazija kostnega mozga, nevtropenija, krvavitve/modrice, krvavitev, nenormalno število belih krvnih celic

  Bolezni imunskega sistema

  neznana pogostnost: anafilaksa/anafilaktoidne reakcije (vključno s šokom)

  Bolezni živčevja

  pogosti: glavobol

  neznana pogostnost: anksioznost, zmedenost, dremavost, parestezija, anoreksija

  Srčne bolezni

  zelo pogosti: aritmija, nenormalen elektrokardiogram

  neznana pogostnost: kongestivno srčno popuščanje, asimptomatsko zmanjšanje iztisne frakcije levega ventrikla, kardiomiopatija, sinusna bradikardija, miokardni infarkt (vključno s smrtnimi izidi), hipotenzija

  Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

  neznana pogostnost: dispneja

  Bolezni prebavil

  zelo pogosti: navzea, driska, zaprtost, stomatitis,

  neznana pogostnost: bruhanje, krvavitve v prebavilih, mukozitis, pankreatitis

  Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

  pogosti: zvišane ravni aspartat aminotransferaze

  neznana pogostnost: hepatična toksičnost

  Bolezni kože in podkožja

  zelo pogosti: alopecija

  neznana pogostnost: nekroza tkiva , izpuščaj, modrikasta obarvanost kože in očesnih beločnic, spremembe nohtne posteljice, ekstravazacija*

  *Poročali so o ekstravazaciji na mestu infundiranja, ki lahko povzroči eritem, otekanje, bolečino, pekoč občutek in/ali modrikasto obarvanje kože. Ekstravazacija lahko vodi v nekrozo tkiva; v takem primeru je potrebno odstraniti odmrlo tkivo in presaditi kožo. Poročali so tudi o flebitisu, ki se je pojavil na mestu infundiranja.

  Bolezni sečil

  zelo pogosti: zvišanje ravni BUN v krvi

  pogosti: zvišan serumski kreatinin

  neznana pogostnost: ledvična toksičnost, modro-zelena obarvanost urina,

  Motnje reprodukcije in dojk

  zelo pogosti: amenoreja (lahko je dolgotrajna in lahko odraža prezgodnjo menopavzo)

  Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

  pogosti: bolečine v trebuhu

  zelo redki: spremembe telesne mase

  neznana pogostnost: povišana telesna temperatura, slabotnost, utrujenost, edem

  Drugo

  Pri bolnikih z multiplo sklerozo so poročali o primerih nenadne smrti. Vzročna povezanost z uporabo mitoksantrona ni znana.

• Neželeni učinki o katerih so poročali po prihodu zdravila na trg

  V obdobju po prihodu zdravila na trg so po zdravljenju z mitoksantronom poročali o kardiotoksičnosti pri kumulativnih odmerkih manj kot 100 mg/m2. Številni bolniki, ki so prejemali mitoksantron za onkološke indikacije, so bili izpostavljeni tudi drugim kardiotoksičnim zdravilom.

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

  Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

  Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika Center za zastrupitve

  Zaloška cesta 2

  SI-1000 Ljubljana

  Faks: + 386 (0)1 434 76 46

  e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

Ni znanega specifičnega antidota za zdravilo Novantrone.

Poročali so o primerih nenamernega oz. nezgodnega prevelikega odmerjanja. Štirje bolniki, ki so prejeli 140 do 180 mg/m² v obliki enkratne bolusne injekcije, so umrli zaradi hude levkopenije z okužbo. V daljših obdobjih hude supresije kostnega mozga sta lahko potrebna hematološka podpora in protimikrobno zdravljenje.

Bolnikov s hudo ledvično odpovedjo niso proučevali. Ker pa se zdravilo Novantrone obsežno veže na tkivo, je malo verjetno, da bi lahko s peritonealno dializo ali hemodializo zmanjšali njegovo

terapevtsko učinkovitost ali toksičnost.

V primeru prevelikega odmerjanja je potrebno bolnika skrbno spremljati in uvesti simptomatsko in podporno zdravljenje.