Waylivra 285 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Waylivra 285 mg
Zdravilo Waylivra je indicirano kot dodatek k prehrani pri odraslih bolnikih z genetsko potrjenim sindromom družinske hilomikronemije (FCS – Familial Chylomicronemia Syndrome) in zelo velikim tveganjem za pankreatitis, pri katerih sta bila odziv na dieto in zdravljenje za zniževanje ravni trigliceridov nezadostna.
Odmerjanje
Zdravljenje mora začeti in nadzorovati zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju bolnikov s sindromom FCS. Pred uvedbo zdravila Waylivra je treba izključiti ali ustrezno obravnavati sekundarne vzroke hipertrigliceridemije (npr. nenadzorovani diabetes, hipotiroidizem).
Priporočeni začetni odmerek je 285 mg v 1,5 ml, injiciran subkutano enkrat na teden 3 mesece. Po 3 mesecih je treba pogostost odmerjanja zmanjšati na 285 mg vsaka 2 tedna.
Pri bolnikih, pri katerih se raven serumskih trigliceridov zmanjša < 25 % ali ki po 3 mesecih jemanja volanesorsena 285 mg enkrat na teden ne dosežejo ravni serumskih trigliceridov pod 22,6 mmol/l, pa je treba to zdravljenje ukiniti.
Po 6 mesecih zdravljenja z volanesorsenom je treba razmisliti o povečanju pogostosti odmerjanja na 285 mg enkrat na teden, če je izkušen nadzorni specialist ocenil odziv v smislu znižanja ravni serumskih trigliceridov kot nezadosten in pod pogojem, da je število trombocitov v normalnem območju. Če večji odmerek 285 mg enkrat na teden po 9 mesecih ne privede do pomembnega dodatnega znižanja ravni trigliceridov, je treba odmerek pri bolnikih zmanjšati na 285 mg vsaka 2 tedna.
Bolnikom je treba naročiti, da si dajejo injekcijo na isti dan v tednu, skladno z medicinsko določeno pogostnostjo dajanja.
Če bolnik odmerek izpusti in to opazi v 48 urah, mu je treba naročiti, da si izpuščeni odmerek da čim prej. Če tega ne opazi v 48 urah, je treba zamujeni odmerek izpustiti in nadaljevati z naslednjo načrtovano injekcijo.
Spremljanje trombocitov in prilagajanje odmerka
Pred začetkom zdravljenja je treba določiti število trombocitov. Če je število trombocitov manjše od 140 x 109/l, je treba po približno enem tednu opraviti drugo meritev za ponovno oceno. Če število trombocitov ostane manjše od 140 x 109/l tudi pri drugi meritvi, se zdravilo Waylivra ne sme uvesti (glejte poglavje 4.3).
Po začetku zdravljenja je treba število trombocitov pri bolnikih spremljati vsaj na vsaka dva tedna, odvisno od ravni trombocitov.
Zdravljenje in spremljanje je treba prilagajati laboratorijskim vrednostim skladno s preglednico 1.
Pri vsakem bolniku, ki je zaradi hude trombocitopenije uporabo zdravila ustavil ali prekinil, je treba natančno pretehtati koristi in tveganja ponovne uvedbe zdravljenja, ko je število trombocitov spet ≥ 100 x 109/l. Pri bolnikih, ki prenehajo jemati to zdravilo, se je treba pred ponovnim začetkom zdravljenja posvetovati s hematologom.
Preglednica 1. Priporočila za spremljanje in zdravljenje z zdravilom Waylivra
|
Število trombocitov (x 109/l) |
Odmerek (285 mg v napolnjeni brizgi) |
Pogostost spremljanja |
|
Normalno (> 140) |
Začetni odmerek: tedensko |
Vsaka dva tedna |
|
100–139 |
Vsaka dva tedna |
Tedensko |
|
75–99 |
Premor za ≥ 4 tedne in nadaljevanje zdravljenja pri številu trombocitov > 100 x 109/l |
Tedensko |
|
50–74a |
Premor za ≥ 4 tedne in nadaljevanje zdravljenja pri številu trombocitov > 100 x 109/l |
Vsake 2–3 dni |
|
Manj kot 50a, b |
Prekinite zdravljenje |
Dnevno |
a Za priporočila o uporabi antitrombotikov/nesterodnih protivnetnih zdravil (NSAID)/antikoagulansov glejte poglavje 4.4.
b Za ponovno oceno koristi/tveganja za morebitno nadaljnje zdravljenje z volanosorsenom se je treba posvetovati s hematologom.
Posebne populacije
Starejša populacija
Pri starejših bolnikih ni treba prilagajati začetnega odmerka. Klinični podatki pri bolnikih, starih 65 let ali več, so omejeni (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic prilagajanje začetnega odmerka ni potrebno. Varnost in učinkovitost pri bolnikih s hudo okvaro ledvic nista bili dokazani, zato je treba te bolnike skrbno spremljati.
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter tega zdravila niso proučevali. To zdravilo se ne presnavlja prek citokromskega encimskega sistema P450 v jetrih, zato pri bolnikih z okvaro jeter odmerka verjetno ni treba prilagajati.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost tega zdravila pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, še nista bili dokazani. Podatki niso na voljo.
Način uporabe
To zdravilo je namenjeno samo za subkutano uporabo. Ne sme se injicirati intramuskularno ali intravensko.
Napolnjena injekcijska brizga je samo za enkratno uporabo.
Zdravilo Waylivra je treba pred dajanjem vizualno pregledati. Raztopina mora biti bistra in brezbarvna do rahlo rumena. Če je raztopina motna ali vsebuje vidne delce, se vsebina ne sme injicirati, zdravilo pa je treba vrniti v lekarno.
Prvo injekcijo mora bolnik ali skrbnik dati pod vodstvom ustrezno usposobljenega zdravstvenega delavca. Bolnike in/ali skrbnike je treba usposobiti za uporabo tega zdravila skladno z navodilom za uporabo.
Napolnjena injekcijska brizga naj pred injiciranjem doseže sobno temperaturo. Iz hladilnika (pri temperaturi od 2 °C do 8 °C) jo morate vzeti najmanj 30 minut pred uporabo. Drugi postopki segrevanja se ne smejo uporabljati. Normalno je, da je viden velik zračni mehurček. Zračni mehurček se ne sme poskusiti odstraniti.
Pomembno je, da mesta za injiciranje menjate. Mesta za injiciranje vključujejo trebuh, zgornji del stegna ali zunanji del nadlakti. Ob injiciranju v nadlaket mora injekcijo dati druga oseba. Izogibati se je treba injiciranju v predel pasu in druga mesta, kjer se lahko pojavi pritisk ali drgnjenje oblačil. To zdravilo se ne sme injicirati v tetovaže, pege, materina znamenja, podplutbe, izpuščaje ali predele, kjer je koža občutljiva, rdeča, trda, poškodovana, opečena ali vneta.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Kronična ali nepojasnjena trombocitopenija. Zdravljenje se ne sme uvesti pri bolnikih s trombocitopenijo (število trombocitov < 140 x 109/l).
Trombocitopenija
Zdravilo Waylivra je pri bolnikih s sindromom FCS zelo pogosto povezano z zmanjšanjem števila trombocitov, ki lahko povzroči trombocitopenijo (glejte poglavje 4.8). Bolniki z manjšo telesno maso (lažji od 70 kg) so lahko med zdravljenjem s tem zdravilom bolj nagnjeni k trombocitopeniji. Med zdravljenjem s tem zdravilom je treba bolnike s sindromom FCS pozorno spremljati za trombocitopenijo (glejte poglavje 4.2). Priporočila za prilagoditev pogostnosti spremljanja in odmerjanja so navedena v preglednici 1 (glejte poglavje 4.2).
Pri ravni trombocitov < 75 x 109/l je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z antitrombotičnimi zdravili/NSAID/antikoagulansi. Zdravljenje s temi zdravili je treba ukiniti pri ravni trombocitov
< 50 x 109/l (glejte poglavje 4.5).
Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma obvestijo svojega zdravnika, če se pri njih pojavijo kakršni koli znaki krvavitve, vključno s petehijami, spontanimi podplutbami, subkonjunktivalnimi krvavitvami ali drugimi neobičajnimi krvavitvami (vključno s krvavitvami iz nosu, krvavitvami iz dlesni, krvjo v blatu in nenavadno močnimi menstruacijskimi krvavitvami), tog vrat, atipičen hud glavobol ali kakršna koli dolgotrajna krvavitev.
Raven LDL-C
Pri zdravljenju z zdravilom Waylivra se lahko raven LDL-C zviša, vendar običajno ostane v normalnem območju.
Ledvična toksičnost
Ledvična toksičnost je bila ugotovljena po dajanju volanesorsena in drugih protismiselnih oligonukleotidov, ki se dajejo subkutano ali intravensko. Priporočeno je četrtletno spremljanje glede znakov nefrotoksičnosti z rutinsko preiskavo urina s testnim lističem. Ob pozitivni oceni je treba ledvično funkcijo oceniti z dodatnimi preiskavami, vključno z določitvijo ravni serumskega kreatinina in 24-urnim zbiranjem urina za kvantitativno določitev proteinurije in oceno očistka kreatinina. Če sta ugotovljena proteinurija ≥ 500 mg/24 ur ali zvišanje ravni serumskega kreatinina ≥ 0,3 mg/dl
(26,5 μmol/l), ki je > ZMN (zgornja meja normale), ali če je očistek kreatinina, ocenjen po enačbi CKD-EPI, ≤ 30 ml/min/1,73 m2, je treba zdravljenje prekiniti. Zdravljenje je treba do omenjenih potrditvenih preiskav prekiniti tudi ob vsakem kliničnem simptomu ali znaku okvare ledvic.
Hepatotoksičnost
Po dajanju drugih protismiselnih oligonukleotidov, ki se dajejo subkutano ali intravensko, je bilo opaženo zvišanje jetrnih encimov. Vsako četrtletje je treba z oceno serumskih jetrnih encimov in bilirubina spremljati hepatotoksičnost. Zdravljenje je treba prekiniti ob enkratnem zvišanju ravni ALT ali AST > 8 x ZMN ali zvišanju > 5 x ZMN, ki traja ≥ 2 tedna, ali manjših zvišanjih ravni ALT ali AST, ki so povezana s celokupnim bilirubinom > 2 x ZMN ali INR > 1,5. Zdravljenje je treba prekiniti tudi pri vsakem kliničnem simptomu ali znaku okvare jeter ali hepatitisa.
Imunogenost in vnetje
Prisotnosti protiteles proti zdravilu niso povezali z nobenim znakom spremenjenega varnostnega profila ali kliničnega odziva. Ob sumu na nastanek protiteles proti zdravilu s klinično pomembnim učinkom se obrnite na imetnika dovoljenja za promet z zdravilom za posvetovanje o preiskavah za protitelesa.
Vnetje je treba spremljati s četrtletnim ocenjevanjem hitrosti sedimentacije eritrocitov (SR).
Vsebnost natrija
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek 285 mg, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Kliničnih študij medsebojnega delovanja z drugimi zdravili niso izvedli.
Med volanesorsenom in substrati, induktorji ali zaviralci citokromov P450 (CYP) ali prenašalci zdravil ni pričakovati klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij. Ni znano, ali se ob znižanju ravni trigliceridov z volanesorsenom in morebitnem posledičnem zmanjšanju vnetja normalizira izražanje encimov CYP.
V kliničnih študijah kombiniranje tega zdravila s fibrati in ribjimi olji ni vplivalo na njegovo farmakodinamiko ali farmakokinetiko. Med kliničnim programom niso poročali o neželenih dogodkih, povezanih z medsebojnimi delovanji z drugimi zdravili, vendar pa to temelji na omejenih podatkih.
Učinek sočasne uporabe tega zdravila z alkoholom ali zdravili, za katera je znano, da lahko povzročijo hepatotoksičnost (npr. paracetamolom), ni znan. Če se pojavijo znaki in simptomi hepatotoksičnosti, je treba zdravljenje s hepatotoksičnim zdravilom prekiniti.
Antitrombotiki in zdravila, ki lahko zmanjšajo število trombocitov
Ni znano, ali se tveganje za krvavitev povečuje s sočasno uporabo volanesorsena in antitrombotikov
ali zdravil, ki lahko zmanjšajo število trombocitov ali vplivajo na delovanje trombocitov.
Pri ravni trombocitov < 75 x 109/l je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z antitrombotiki/NSAID/antikoagulansi, pri ravni trombocitov < 50 x 109/l pa je treba zdravljenje s temi zdravili ukiniti (glejte poglavje 4.4).
Nosečnost
Podatkov o uporabi volanesorsena pri nosečnicah ni.
Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi volanesorsena bolje izogibati.
Dojenje
V nekliničnih študijah so bile ravni volanesorsena v mleku miši zelo nizke. Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih so pokazali izločanje zelo majhnih ravni volanesorsena v mleko (glejte poglavje 5.3). Zaradi slabe peroralne biološke uporabnosti tega zdravila je malo verjetno, da bi te nizke koncentracije v mleku povzročile sistemsko izpostavljenost ob dojenju.
Ni znano, ali se volanesorsen ali presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za novorojenčka/dojenčka ni mogoče izključiti.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja, pri čemer je
treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Klinični podatki o učinku tega zdravila na plodnost pri človeku niso na voljo. Volanesorsen ni vplival
na plodnost pri miših.
Volanesorsen nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
V kliničnih preskušanjih pri bolnikih s sindromom FCS so bili med zdravljenjem najpogosteje poročani neželeni učinki zmanjšano število trombocitov, ki se je pojavilo pri 29 % bolnikov, trombocitopenija, ki se je pojavila pri 21 % bolnikov (glejte poglavje 4.4) in reakcije na mestu injiciranja, ki so se med ključnimi študijami pojavile pri 82 % bolnikov.
Preglednica neželenih učinkov
V preglednici 2 so predstavljeni neželeni učinki iz študij 3. faze pri bolnikih s sindromom FCS, ki so
subkutano prejemali volanesorsen.
Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000) in neznana
(pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2: Povzetek neželenih učinkov v kliničnih študijah pri bolnikih s sindromom FCS
(n = 87)
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti |
| Bolezni krvi inlimfatičnega sistema | Trombocitopenija | Levkopenija Limfopenija EozinofilijaImunska trombocitopenična purpuraSpontani hematom |
| Bolezni imunskega sistema | Imunizacijska reakcija PreobčutljivostSerumski boleznipodobna reakcija | |
| Presnovne in prehranske motnje | Sladkorna bolezen | |
| Psihiatrične motnje | Nespečnost | |
| Bolezni živčevja | Glavobol | Sinkopa Hipestezija Predsinkopa Retinalna migrena OmoticaTremor |
| Očesne bolezni | Veznična krvavitevZamegljen vid | |
| Žilne bolezni | HipertenzijaKrvavitev HematomVročinski obliv | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | Dispneja Edem žrela Piskanje Epistaksa KašeljZamašen nos | |
| Bolezni prebavil | Navzea Driska Bruhanje Napet trebuhBolečina v trebuhu Suha usta Krvavitev iz dlesniKrvavitev v ustni votlini Povečanje obušesne slinavke DispepsijaOtekanje dlesni | |
| Bolezni kože in podkožja | Eritem Pruritus Izpuščaj Koprivnica Hiperhidroza Petehije EkhimozaNočno potenje |
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti |
| Papula Hipertrofija kožeOtekanje obraza | ||
| Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva | Mialgija | Artralgija Bolečina v udih ArtritisMišično‑skeletna bolečina Bolečina v hrbtuBolečina v vratu Bolečina v čeljusti Mišični krči Togost sklepov MiozitisPeriferni artritis |
| Bolezni sečil | Hematurija Proteinurija | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | Eritem na mestu injiciranja Bolečina na mestu injiciranja Oteklina na mestu injiciranja Obarvanje na mestu injiciranja Zatrdlina na mestu injiciranja Pruritus na mestu injiciranja Podplutba na mestu injiciranja MrzlicaEdem na mestu injiciranja | Hematom na mestu injiciranja AstenijaUtrujenostReakcija na mestu injiciranjaPireksijaHipestezija na mestu injiciranja Krvavitev na mestu injiciranja Toplota na mestu injiciranja Suhost na mestu injiciranja Bledica na mestu injiciranja Urtikarija na mestu injiciranja Vezikli na mestu injiciranja Splošno slabo počutjeObčutek vročineGripi podobna bolezen Neugodje na mestu injiciranja Vnetje na mestu injiciranja Tvorba na mestu injiciranja EdemBolečinaParestezija na mestu injiciranja Krasta na mestu injiciranja Papula na mestu injiciranja Izpuščaj na mestu injiciranja Nekardialna bolečina v prsnem košuKrvavitev na mestu preboda žile |
| Preiskave | Zmanjšano število trombocitov | Znižana raven hemoglobina Zmanjšano število levkocitov Zvišana raven kreatinina v krvi Zvišana raven sečnine v krvi Zmanjšan ledvični očistek kreatininaZvišana raven jetrnih encimov Zvišano mednarodnonormalizirano razmerje |
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti |
| Zvišana raven transaminaz | ||
| Poškodbe, zastrupitve inzapleti pri posegih | Kontuzija |
Opis izbranih neželenih učinkov
Trombocitopenija
V ključni študiji 3. faze pri bolnikih s sindromom FCS (študija APPROACH) je bilo potrjeno zmanjšanje števila trombocitov pod normalno vrednost (140 x 109/l) opaženo pri 75 % bolnikov s sindromom FCS, zdravljenih z volanesorsenom, in 24 % bolnikov, zdravljenih s placebom; potrjeno zmanjšanje števila trombocitov pod 100 x 109/l je bilo opaženo pri 47 % bolnikov, zdravljenih z volanesorsenom, v primerjavi z nobenim bolnikom, zdravljenim s placebom. V študiji APPROACH sta bila med petimi bolniki, pri katerih je bilo zdravljenje opuščeno zaradi ravni trombocitov, dva bolnika s številom trombocitov < 25 x 109/l, in trije s številom trombocitov med 50 x 109/l in
75 x 109/l. V tej študiji so poročali tudi o zmanjšanju števila trombocitov pri 11 (33 %) bolnikih v primerjavi z 1 (3 %), o trombocitopeniji pa so poročali pri 4 (12 %) bolnikih v primerjavi z nobenim bolnikom, pri čemer je bila prva skupina zdravljena z volanesorsenom, druga pa je prejemala placebo.
V neslepi podaljšani študiji (CS7) je bilo potrjeno zmanjšanje števila trombocitov pod normalno vrednost (140 x 109/l) pri skupaj 52 (79 %) bolnikih, vključno s 37 (74 %) bolniki iz skupine, ki ni prejela predhodnega zdravljenja. Potrjeno zmanjšanje števila trombocitov na manj kot 100 x 109/l so opazili pri 33 (50 %) bolnikih, vključno s 24 (48 %) bolniki iz skupine, ki ni prejela predhodnega zdravljenja. V neslepi podaljšani študiji je 11 bolnikov prekinilo zdravljenje zaradi trombocitopenije in s trombociti povezanimi dogodki. Pri nobenem od teh bolnikov se ni pojavila večja krvavitev in pri vseh se je število trombocitov normaliziralo po ukinitvi zdravila in dajanju glukokortikoidov, kadar je bilo to medicinsko indicirano. V sklopu te neslepe podaljšane študije so poročali o zmanjšanju števila trombocitov pri 16 (24 %) bolnikih, o trombocitopeniji pa so poročali pri 14 (21 %) bolnikih.
Za združene podatke s študijo APPROACH in CS7 so poročali o zmanjšanju števila trombocitov pri
25 (29 %) bolnikih, o trombocitopeniji pa so poročali pri 18 (21 %) bolnikih.
Imunogenost
V kliničnih študijah 3. faze (CS16 in APPROACH) je bilo za protitelesa proti zdravilu pozitivnih
16 % oziroma 33 % bolnikov, zdravljenih 6 oziroma 12 mesecev. O povezanosti varnostnega profila ali kliničnega odziva s prisotnostjo protiteles proti zdravilu ni bilo nobenega dokaza, vendar pa to temelji na omejenih dolgoročnih podatkih (glejte poglavje 4.4).
Reakcija na mestu injiciranja
Reakcija na mestu injiciranja, opredeljena kot katera koli kožna reakcija na mestu injiciranja, ki traja dlje kot dva dni, se je v študiji APPROACH in zdravljenju z volanesorsenom pojavila pri 79 % bolnikov, in pri 81% bolnikov, ki so sodelovali pri neslepi podaljšani študiji (CS7). Reakcije na mestu injiciranja so se v obeh študijah pojavile pri 80 % bolnikov, zdravljenih z volanesorsenom.Te lokalne reakcije so bile večinoma blage in so običajno obsegale enega ali več od naslednjih pojavov: eritem, bolečina, pruritus ali lokalno otekanje. V študiji APPROACH se reakcije na mestu injiciranja niso pojavile pri vseh injekcijah in so zahtevale prekinitev zdravljenja pri enem bolniku in enem iz neslepe podaljšane študije (CS7).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
S prevelikim odmerjanjem tega zdravila ni kliničnih izkušenj. Pri prevelikem odmerjanju je treba bolnike natančno opazovati in jim nuditi ustrezno podporno oskrbo. Simptomi prevelikega odmerjanja naj bi bili omejeni na konstitucionalne simptome in reakcije na mestu injiciranja.
Koristnost hemodialize je malo verjetna, saj se volanesorsen hitro porazdeli v celice.
Farmakološke lastnosti - Waylivra 285 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov, druga zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov, oznaka ATC: C10AX18
Mehanizem delovanja
Volanesorsen je protismiselni oligonukleotid, zasnovan za zaviranje tvorbe apoC-III, beljakovine, za katero je znano, da uravnava presnovo trigliceridov ter jetrni očistek hilomikronov in drugih s trigliceridi bogatih lipoproteinov. Selektivna vezava volanesorsena na informacijsko ribonukleinsko kislino (mRNA) za apoC-III v 3’ neprevedeni regiji na baznih mestih od 489 do 508 povzroči razgradnjo mRNA. Ta vezava prepreči prevajanje beljakovine apoC-III, s čimer odstrani zaviralec očistka trigliceridov in omogoči presnovo po poti, neodvisni od LPL.
Farmakodinamični učinki
Učinki zdravila Waylivra na lipidne parametre
V študiji APPROACH, klinični študiji 3. faze pri bolnikih s sindromom FCS, je zdravilo Waylivra na tešče znižalo raven trigliceridov, celokupnega holesterola, ne-HDL holesterola, apoC-III, apoB-48 in hilomikronskih trigliceridov ter zvišalo raven LDL-C, HDL-C in apoB (glejte preglednico 3).
Preglednica 3: Povprečna začetna vrednost in odstotna sprememba lipidnih parametrov od začetne vrednosti do 3. meseca
| Lipidni parameter (g/l za apoC-III, apoB, apoB-48; mmol/l za holesterol, trigliceride) | Placebo(n = 33) | Volanesorsen285 mg(n = 33) | ||
| Začetnavrednost | Sprememba v% | Začetnavrednost | Sprememba v% | |
| Trigliceridi | 24,3 | +24 % | 25,6 | −72 % |
| Celokupni holesterol | 7,3 | +13 % | 7,6 | −39 % |
| LDL-C | 0,72 | +7 % | 0,73 | +139 % |
| HDL-C | 0,43 | +5 % | 0,44 | +45 % |
| Ne-HDL-C | 6,9 | +14 % | 7,1 | −45 % |
| ApoC-III | 0,29 | +6 % | 0,31 | −84 % |
| ApoB | 0,69 | +2 % | 0,65 | +20 % |
| ApoB-48 | 0,09 | +16 % | 0,11 | −75 % |
| Hilomikronski trigliceridi | 20 | +38 % | 22 | −77 % |
Srčna elektrofiziologija
Pri koncentraciji zdravila, enaki 4,1-kratni najvišji plazemski koncentraciji zdravila (Cmaks) največjega priporočenega odmerka (285 mg v subkutani injekciji), volanesorsen ni podaljšal s srčno frekvenco korigiranega intervala QT (QTc).
Klinična učinkovitost in varnost
Študija APPROACH pri bolnikih s sindromom FCS
Študija APPROACH je randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana 52-tedenska multicentrična klinična študija pri 66 bolnikih s sindromom FCS, ki je ocenjevala volanesorsen v odmerku 285 mg v obliki subkutane injekcije (33 zdravljenih z volanesorsenom, 33 s placebom). Glavni vključitveni kriteriji so bili diagnoza sindroma FCS (hiperlipoproteinemija tipa 1) v kombinaciji z anamnezo hilomikronemije, dokazane z dokumentacijo mlečnega seruma ali dokumentacijo meritve TG na tešče ≥ 880 mg/dl.
Diagnoza sindroma FCS je zahtevala dokumentacijo vsaj enega od naslednjih meril:
-
Potrjeni homozigot, sestavljeni heterozigot ali dvojni heterozigot za znane mutacije z izgubo funkcije v genih, ki povzročajo tip 1 (npr. LPL, APOC2, GPIHBP1 ali LMF1)
-
Postheparinska plazemska LPL aktivnost ≤ 20 % normalne.
Iz študije so bili izključeni bolniki, ki so do 2 leti pred presejanjem jemali zdravilo Glybera.
Devetnajst od 33 bolnikov v skupini, zdravljeni z volanesorsenom, je zaključilo 12 mesecev študijskega zdravljenja. Pri trinajstih od teh bolnikov je bilo treba med študijo prilagoditi odmerke ali zdravljenje začasno ustaviti. Od teh 13 je bilo zdravljenje začasno ustavljeno pri petih, pri petih je bil prilagojen odmerek, pri treh pa je bilo začasno ustavljeno zdravljenje in prilagojen odmerek.
Srednja starost je bila 46 let (razpon od 20 do 75 let; 5 bolnikov ≥ 65 let); 45 % je bilo moških; 80 % jih je bilo bele, 17 % jih je bilo azijske in 3 % so bili drugih ras. Povprečni indeks telesne mase je bil 25 kg/m2. O anamnezi dokumentiranega akutnega pankreatitisa so poročali pri 76 % bolnikov, o anamnezi diabetesa pa pri 15 % bolnikov; 21 % bolnikov je imelo v anamnezi retinalno lipemijo, 23 % pa jih je imelo v anamnezi eruptivne ksantome. Mediana starost ob postavitvi diagnoze je bila 27 let, 23 % pa jih ni imelo znane mutacije, povezane s sindromom FCS.
Ob vstopu v študijo je 55 % bolnikov jemalo zdravila za zniževanje lipidov (48 % jih je prejemalo fibrate, 29 % ribja olja, 20 % zaviralce HMG-CoA reduktaze), 27 % jih je jemalo protibolečinska zdravila, 20 % jih je jemalo zaviralce agregacije trombocitov, 14 % pa jih je jemalo prehranska dopolnila. Osnovna terapija za zniževanje ravni lipidov je v celotni študiji ostala nespremenjena. Bolnikom je bilo prepovedano, da bi v štirih tednih pred presejanjem ali med študijo prejeli plazemsko aferezo; 11 % bolnikov je pred tem prejelo gensko zdravljenje pomanjkanja lipoproteinske lipaze (tj. alipogentiparvovek), povprečno 8 let pred začetkom te študije. Po šesttedenskem uvajalnem prehranskem obdobju je bila povprečna vrednost trigliceridov na tešče 2.209 mg/dl (25,0 mmol/l).
Upoštevanje diete in omejeno uživanje alkohola so med študijo krepili z rednim svetovanjem.
Ob uporabi zdravila Waylivra se je v primerjavi s placebom raven trigliceridov statistično pomembno zmanjšala do primarnega izida učinkovitosti, opredeljenega kot odstotna sprememba ravni trigliceridov na tešče od izhodišča do 3. meseca, prav tako pa se je v 52-tedenskem obdobju zdravljenja v analizi post hoc zmanjšala incidenca pankreatitisa (preglednica 4).
Ob primarnem izidu učinkovitosti je bila odstotna razlika povprečne ravni trigliceridov na tešče med zdravljenjem z volanesorsenom ali placebom −94 % (95% IZ: −122 %, -67 %; p < 0,0001), z zmanjšanjem za −77 % od začetne vrednosti (95% IZ: −97, −56) pri bolnikih, ki so prejemali volanesorsen, in povečanjem za 18 % od začetne vrednosti (95% IZ: −4, 39) pri bolnikih, ki so prejemali placebo (preglednica 4).
Preglednica 4: Povprečna sprememba od začetne vrednosti trigliceridov na tešče v 3. fazi s placebom nadzorovane študije pri bolnikih s sindromom FCS v 3. mesecu (študija APPROACH)
| Placebo(n = 33) | Volanesorsen 285 mg(n = 33) | Relativna razlika v spremembi v primerjavi splacebom | |
| Sprememba povprečja najmanjših kvadratov vodstotkih (95% IZ) | +18 % (−4, 39) | −77 % (−97, −56) | −94 %* (−122, −67) |
| Absolutna sprememba povprečja najmanjših kvadratov (95% IZ) mg/dl alimmol/l | +92 (−301, +486) mg/dl+1 (−3, +5) mmol/l | −1.712 (−2.094, −1.330)mg/dl−19 (−24, −15) mmol/l | −1.804 (−2.306,−1.302) mg/dl−20 (−26, −15) mmol/l |
*p-vrednost < 0,0001 (primarni izid učinkovitosti)
Razlika = sprememba povprečja najmanjših kvadratov [za volanesorsen v odstotkih – za placebo v odstotkih] (model ANCOVA)
Začetek zmanjšanja je bil hiter; ločitev od placeba je bila vidna že po štirih tednih, največji odziv pa je bil viden po 12 tednih, s klinično in statistično pomembnim zmanjšanjem trigliceridov, ki se je ohranilo več kot 52 tednov (slika 1). Povprečna odstotna sprememba ravni trigliceridov na tešče se je med skupinama bolnikov, zdravljenih z volanesorsenom in placebom, po 3, 6 in 12 mesecih pomembno razlikovala; skupina bolnikov z volanesorsenom je vključevala bolnike, ki niso prejeli vseh odmerkov volanesorsena, vendar pa so v 52-tedenski študiji prihajali na preglede. V učinku zdravljenja ni bilo pomembnih razlik med stratifikacijskimi dejavniki prisotnosti ali odsotnosti sočasnega jemanja omega-3-maščobnih kislin ali fibratov.
20%
Odstotna sprememba od začetne ravni trigliceridov na tešče:
podmnožica bolnikov z nemanjkajočimi končnimi točkami, celotna analizirana množica
18%
10%
0%
-10%
Placebo
Waylivra
-20%
-30%
-40%
-50%
-60%
-70% -77%
-80%
0 2 4
6
Meseci
8
10
12
Odstotna sprememba povprečja najmanjših kvadratov od izhodišča
Slika 1: Odstotna sprememba povprečja najmanjših kvadratov za raven trigliceridov na tešče v študiji 3. faze pri bolnikih s sindromom FCS (APPROACH)
Prikazana je odstotna sprememba povprečja najmanjših kvadratov od začetne vrednosti za trigliceride na tešče.
Razlika = sprememba povprečja najmanjših kvadratov [za volanesorsen v odstotkih – za placebo v
odstotkih] (model ANCOVA)
p-vrednost modela ANCOVA < 0,0001 po treh (primarni izid učinkovitosti), šestih in dvanajstih
mesecih
V preglednici 5 so predstavljeni dodatni izidi učinkovitosti za spremembe trigliceridov. Pri večini bolnikov, ki so prejemali volanesorsen, se je raven trigliceridov klinično pomembno zmanjšala.
Preglednica 5: Dodatni izidi glede spremembe trigliceridov v študiji APPROACH (primarni izid po treh mesecih)
| Parameter po treh meseciha | Placebo(n = 31) | Volanesorsen 285 mg(n = 30) |
| Odstotek bolnikovb s plazemsko ravnijo trigliceridov natešče < 750 mg/dl (8,5 mmol/l)* | 10 % | 77 % |
| Odstotek bolnikovc z ≥ 40- odstotnim zmanjšanjem ravnitrigliceridov na tešče** | 9 % | 88 % |
a Izid po treh mesecih je bila opredeljen kot povprečje ocene na tešče v 12. (78. dan) in 13. tednu
(85. dan). Če je 1. obisk manjkal, je bil kot končna točka uporabljen drugi obisk.
b Imenovalec za odstotni izračun je bilo skupno število bolnikov v FAS, ki so imeli v vsaki skupini
zdravljenja začetne trigliceride na tešče ≥ 750 mg/dl (ali 8,5 mmol/l).
c Imenovalec za odstotni izračun je bilo skupno število bolnikov v vsaki skupini zdravljenja.
* p-vrednost = 0,0001
**p-vrednost < 0,0001
P-vrednosti iz modela logistične regresije, v katerem so bili dejavniki zdravljenje, prisotnost pankreatitisa in sočasno jemanje omega-3-maščobnih kislin in/ali fibratov, logaritemsko preoblikovana izhodiščna raven trigliceridov na tešče pa je bila kovariata.
V študiji APPROACH je bila številčna pojavnost pankreatitisa pri bolnikih, zdravljenih z volanesorsenom, manjša kot pri uporabi placeba (trije bolniki in štirje dogodki pri 33 bolnikih, zdravljenih s placebom, v primerjavi z enim bolnikom in enim dogodkom pri 33 bolnikih, zdravljenih z volanesorsenom).
Analiza bolnikov z anamnezo ponavljajočih se epizod pankreatitisa (≥ 2 dohodka v petih letih pred 1. dnevom študije) je pokazala pomembno zmanjšanje števila napadov pankreatitisa pri bolnikih,
zdravljenih z volanesorsenom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom (p = 0,0242). V skupini bolnikov, zdravljenih z volanesorsenom, od sedmih bolnikov, ki so imeli v predhodnih petih letih 24 napadov pankreatitisa, noben bolnik ni imel v 52-tedenskem obdobju zdravljenja napada pankreatitisa. V skupini bolnikov, zdravljenih s placebom, so imeli od štirih bolnikov, ki so imeli 17 napadov pankreatitisa v predhodnih petih letih, trije bolniki v 52-tedenskem obdobju zdravljenja štiri napade pankreatitisa.
Neslepa podaljšana študija pri bolnikih s sindromom FCS
CS7 je multicentrična neslepa podaljšana študija 3. faze, zasnovana za oceno varnosti in učinkovitosti odmerjanja in podaljšanega odmerjanja volanesorsena pri bolnikih s sindromom FCS. Vsi vključeni bolniki so sodelovali v študiji APPROACH, v študiji CS16 ali pa so bili novi bolniki s sindromom FCS in so zaradi razlogov varnosti in prenašanja zdravila, določenih v njihovi indeksni študiji, pred prejemom 285 mg volanesorsena enkrat na teden ali manj pogosto opravili kvalifikacijski pregled. V okviru te študije je bilo zdravljenih skupno 68 bolnikov, od tega 51 bolnikov v skupini, ki ni prejela predhodnega zdravljenja in 14 bolnikov, ki so bili zdravljeni z volanesorsenom iz študije CS6, 3 pa z
volanesorsenom iz študije CS16. Pri 50 bolnikih je bilo zdravljenje začasno ustavljeno, pri 45 je bila potrebna prilagoditev odmerka, pri 41pa je bilo zdravljenje začasno ustavljeno in odmerek prilagojen.
Podatki iz študije CS7 so navedeni v preglednici 6. Odstotna sprememba ravni trigliceridov na tešče od začetne vrednosti v indeksni študiji do tretjega meseca neslepe študije je bila za bolnike, zdravljene z volanesorsenom v študijah APPROACH in CS16, −49,2 % oziroma −64,9 %. Odstotna sprememba ravni trigliceridov na tešče od začetne vrednosti v indeksni študiji do šestega, dvanajstega in štiriindvajsetega meseca neslepe študije je bila pri bolnikih, zdravljenih z volanesorsenom
v študiji APPROACH, −54,8 %, −35,1 % oziroma −50,2 %.
Preglednica 6: Povzetek ravni trigliceridov na tešče (povprečje (SD, SEM), mg/dl) skozi čas v študiji CS7 (N=68)
| Časovn a točka | Skupina, ki ni prejela predhodnega zdravljenja (izhodišče v neslepištudijia, n = 51) | Skupina, zdravljena z volanesorsenom v študiji APPROACH(izhodišče v indeksni študijia,n = 14) | Skupina, zdravljena z volanesorsenom v študiji CS16 (izhodišče v indeksništudijia, n = 3) | ||||||
| n | Opazova na vrednost | odstotek spremem be odizhodišča | n | Opazovana vrednost | odstotek spremembe od izhodišča | n | Opazov ana vrednost | odstotek sprememb e odizhodišča | |
| Izhodiščea | 51 | 2341(1193;167) | - | 14 | 2641(1228; 328) | - | 3 | 2288(1524;880) | - |
| 3. mesec | 47 | 804(564; 82) | −59,8(37,0; 5,4) | 14 | 1266 (812;217) | −49,2 (34,8; 9,3) | 3 | 855(651;376) | −64,9 (9,1;5,3) |
| 6. mesec | 49 | 1032(695; 99) | −45,5(42,9; 6,1) | 13 | 1248 (927;257) | −54,8 (23,8; 6,6) | 3 | 1215(610;352) | −43,0(19,7;11,4) |
| 12. mes ec | 45 | 1332(962;143) | −36,3(44,2; 6,6) | 12 | 1670 (1198;346) | −35,1 (45,6; 13,2) | 3 | 1351(929;536) | -41,6(36,3;21,0) |
| 15. mes ec | 34 | 1328(976;167) | -35,6(48,1; 8,2) | 10 | 1886 (1219;386) | −26,5 (57,4; 18,1) | 2 | 1422(190;135) | 3,4 (23,3;16,5) |
| 18. mes ec | 27 | 1367(938;181) | -37,5(45,6; 8,8) | 7 | 1713 (1122;424) | −38,4 (32,2; 12,2) | 2 | 1170(843;596) | -24,0(31,9;22,6) |
| 24. mes ec | 21 | 1331(873;190) | -40,5(47,4;10,3) | 5 | 1826 (1743;780) | -50,2 (32,2; 14,4) | 2 | 1198(1177;832) | -26,3(56,0;39,6) |
a Začetne vrednosti skupine, ki ni prejela predhodnega zdravljenja, so bile pridobljene iz neslepe študije CS7, začetna vrednost za skupini bolnikov, zdravljenih z volanesorsenom v študijah APPROACH in CS16 pa je bila pridobljena v ustrezni indeksni študiji.
Starejša populacija
Klinične študije so vključevale štiri bolnike s sindromom FCS, stare 65 let, ki so bili z volanesorsenom zdravljeni v randomiziranih kontrolnih študijah (študija 2. faze CS2, en bolnik; trije bolniki v študiji APPROACH), in šest bolnikov, starih 65 let ali več, v neslepi podaljšani študiji (CS7). Med temi in mlajšimi bolniki ni bila opažena nobena splošna razlika v varnosti ali učinkovitosti, vendar so podatki za to subpopulacijo omejeni.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z volanesorsenom za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju sindroma družinske hilomikronemije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet”. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu.
Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Absorpcija
Po subkutani injekciji je najvišja plazemska koncentracija volanesorsena običajno dosežena v dveh do štirih urah. Absolutna biološka uporabnost volanesorsena po enkratnem subkutanem dajanju je približno 80-odstotna (najverjetneje je višja, ker je bila uporabljena AUC (Area Under Curve – površina pod krivuljo) od 0 do 24 ur, volanesorsen pa ima razpolovni čas > 2 tednov).
Po odmerku 285 mg enkrat na teden pri bolnikih s sindromom FCS je ocenjena geometrijska sredina (koeficient variacije odstotka geometrijske sredine) v stanju dinamičnega ravnovesja Cmaks pri bolnikih, ki ostanejo negativni za protitelo proti zdravilu, enaka 8,92 µg/ml (35 %), AUC0-168h je
136 µg*h/ml (38 %), Cmin je 127 ng/ml (58 %). Ob alternativni shemi odmerjanja 285 mg volanesorsena enkrat na vsaka dva tedna je dosežen Cmin približno 58,0 ng/ml, Cmaks in AUC pa sta podobna kot pri shemi odmerjanja enkrat na teden.
Porazdelitev
Volanesorsen se je po subkutanem ali intravenskem dajanju pri vseh proučevanih vrstah porazdelil hitro in široko. Ocenjeni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vss) pri bolnikih s sindromom FCS je 330 l. Volanesorsen se močno veže na beljakovine človeške plazme (> 98 %), vezava pa je neodvisna od koncentracije.
Študije in vitro so pokazale, da volanesorsen ni substrat ali zaviralec glikoproteina P (P-gp), proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP), polipeptidnih prenašalcev organskih anionov (OATP1B1, OATP1B3), iztočne črpalke žolčnih soli (BSEP), organskih kationskih prenašalcev (OCT1, OCT2) ali prenašalcev organskih anionov (OAT1, OAT3).
Biotransformacija
Volanesorsen ni substrat za presnovo prek CYP in se v tkivih presnavlja z endonukleazami, pri čemer se tvorijo krajši oligonukleotidi, ki so nato substrati za dodatno presnovo z eksonukleazami.
Prevladujoča komponenta v obtoku je nespremenjeni volanesorsen.
Študije in vitro kažejo, da volanesorsen ni zaviralec encimov CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A4 ali induktor encimov CYP1A2, CYP2B6 ali CYP3A4.
Izločanje
Izločanje vključuje tako presnovo v tkivih kot tudi izločanje v urin. Izločanje nespremenjenega zdravila je bilo pri ljudeh omejeno, in sicer se je v 24 urah po subkutanem odmerku izločilo manj kot 3 odstotke danega subkutanega odmerka. Nespremenjeno zdravilo in presnovki z od 5- do 7-merno skrajšano verigo so predstavljali približno 26 % oziroma 55 % oligonukleotidov, ki so se izločili z urinom. Po subkutanem dajanju je končni razpolovni čas izločanja približno od 2 do 5 tednov.
Pri živalih je bilo izločanje volanesorsena počasno in je pretežno potekalo z izločanjem prek sečil, kar odraža hiter plazemski očistek predvsem v tkiva. V človeškem urinu so bili ugotovljeni volanesorsen in krajši oligonukleotidni presnovki (predvsem 7-merni presnovki (nastali z delecijami 3′ ali 5′)).
Linearnost/nelinearnost
Farrmakokinetika enkratnih in večkratnih odmerkov volanesorsena pri zdravih prostovoljcih in bolnikih s hipertrigliceridemijo je pokazala, da je Cmaks volanesorsena v območju od 100 do 400 mg sorazmeren odmerku in da je AUC v istem območju odmerkov nekoliko večja kot pa le sorazmerna odmerku. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo približno 3 mesece po uvedbi volanesorsena. Po tedenskem subkutanem dajanju odmerka od 200 do 400 mg volanesorsena je bilo ugotovljeno kopičenje Cmin (od 7- do 14-kratno) in le malo ali nič povečanja Cmaks ali AUC. Pri odmerku od 50 do 100 mg je bilo pri AUC in Cmaks ugotovljenega nekaj kopičenja. Ker bo bolnik prejemal odmerek 285 mg na vsaka dva tedna ali 142,5 mg tedensko, je v kliničnem okolju ob večkratnem odmerjanju pričakovati le malo povečanja Cmaks ali AUC.
Posebne populacije
Okvara ledvic
Analiza populacijske farmakokinetike kaže, da blaga ali zmerna okvara ledvic nima klinično pomembnega vpliva na sistemsko izpostavljenost volanesorsenu. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic podatki niso na voljo.
Okvara jeter
Farmakokinetika volanesorsena pri bolnikih z okvaro jeter ni znana.
Starost, spol, telesna masa in rasa
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize je bilo ugotovljeno, da starost, telesna masa, spol ali rasa nimajo klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost volanesorsenu. Za osebe, starejše od
75 let, so na voljo le omejeni podatki.
Tvorba protiteles proti volanesorsenu, ki vpliva na farmakokinetiko
Kaže, da tvorba vezavnih protiteles proti volanesorsenu poveča celokupni Cmin od 2- do 19-krat.
