Temozolomide Teva 180 mg trde kapsule

Zdravilo Temozolomide Teva je indicirano za zdravljenje:

• odraslih, ki imajo na novo diagnosticiran multiformni glioblastom – sočasno z obsevanjem,

  pozneje kot samostojno zdravljenje;

• otrok, starih tri leta in več, mladostnikov in odraslih z malignim gliomom, na primer multiformnim glioblastomom ali anaplastičnim astrocitomom, ki se je po standardnem zdravljenju ponovil ali napredoval.

Zdravilo Temozolomide Teva smejo predpisovati samo zdravniki, izkušeni v onkološkem zdravljenju možganskih tumorjev.

Lahko se uporabi antiemetično zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Odmerjanje

Odrasli bolniki z na novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Zdravilo Temozolomide Teva se uporablja v kombinaciji s fokalnim obsevanjem (v obdobju sočasnega zdravljenja). Temu sledi do šest ciklov zdravljenja s samim temozolomidom (TMZ) (obdobje samostojnega zdravljenja).

Obdobje sočasnega zdravljenja

TMZ se 42 dni uporablja peroralno v odmerku 75 mg/m² dnevno, sočasno s fokalnim obsevanjem (60 Gy v 30 frakcijah). Zmanjšanje odmerkov se ne priporoča, vendar je treba na podlagi meril hematološke in nehematološke toksičnosti vsak teden razmisliti o odložitvi ali ukinitvi zdravljenja s

TMZ. Uporaba TMZ se lahko nadaljuje skozi celotno 42 dnevno obdobje sočasnega zdravljenja (do 49 dni), če so izpolnjeni vsi naslednji pogoji:

• absolutno število nevtrofilcev ≥ 1,5 x 10⁹/l,

• število trombocitov ≥ 100 x 10⁹/l,

• splošna merila toksičnosti za nehematološko toksičnost ≤ stopnje 1 (razen za alopecijo, navzejo in bruhanje).

Med zdravljenjem je treba vsak teden narediti celotno krvno sliko. V obdobju sočasnega zdravljenja je treba uporabo TMZ začasno prekiniti ali trajno opustiti, če so izpolnjena merila hematološke in nehematološke toksičnosti, navedena v razpredelnici 1.

a: Sočasno zdravljenje s TMZ lahko nadaljujete, če so izpolnjeni vsi od naslednjih pogojev: absolutno število nevtrofilcev

≥ 1,5 x 10⁹/l; število trombocitov ≥ 100 x 10⁹/l; SMT za nehematološko toksičnost ≤ 1. stopnje (z izjemo alopecije, slabosti in bruhanja).

Obdobje samostojnega zdravljenja

Štiri tedne po končanem obdobju sočasnega zdravljenja s TMZ in obsevanjem se TMZ uporabi v do šestih ciklih samostojnega zdravljenja. Odmerek v prvem ciklu (samostojno zdravljenje) je 150 mg/m² enkrat dnevno. Odmerjanje traja pet dni, sledi mu 23 dni brez zdravljenja. Na začetku drugega cikla se odmerek poveča na 200 mg/m², če je nehematološka toksičnost po splošnih merilih toksičnosti za prvi cikel stopnje ≤ 2 (razen za alopecijo, navzejo in bruhanje) ter če je absolutno število nevtrofilcev

≥ 1,5 x 10⁹/l in število trombocitov ≥ 100 x 10⁹/l. Če se odmerek ni povečal v drugem ciklu, se ne sme niti v naslednjih. Ko se odmerek poveča, ostane 200 mg/m² dnevno prvih pet dni vsakega naslednjega cikla, razen v primeru toksičnosti. Zmanjšanje odmerka ali opustitev zdravljenja v obdobju samostojne uporabe mora ustrezati priporočilom v razpredelnicah 2 in 3.

1. dan zdravljenja (21 dni po prvem odmerku TMZ) je treba narediti celotno krvno sliko. Zmanjšanje odmerka ali opustitev zdravljenja mora ustrezati priporočilom v razpredelnici 3.

   Razpredelnica 2. Ravni odmerkov TMZ za samostojno zdravljenje
   raven odmerka	odmerek (mg/m2/dan)	opombe
   –1	100	zmanjšanje zaradi predhodne toksičnosti
   0	150	odmerek v prvem ciklu
   1	200	odmerek med 2. in 6. ciklom, brez toksičnosti

   Razpredelnica 3. Zmanjšanje odmerka ali opustitev TMZ med samostojnim zdravljenjem
   toksičnost	zmanjšanje odmerka TMZ za eno ravena	opustitev uporabe TMZ
   absolutno število nevtrofilcev	< 1,0 x 109/l	glejte opombo b
   število trombocitov	< 50 x 109/l	glejte opombo b
   nehematološka toksičnost po splošnihmerilih toksičnosti (razen za alopecijo, navzejo, bruhanje)	stopnja 3 po splošnih merilihtoksičnosti	stopnja 4b po splošnihmerilih toksičnosti

   a: Ravni odmerkov TMZ so navedene v razpredelnici 2. b: Uporabo TMZ je treba opustiti:

   • če toksičnost pri ravni odmerka –1 (100 mg/m²) še vedno ni sprejemljiva,

   • če se po zmanjšanju odmerka ponovi ista stopnja 3 nehematološke toksičnosti (razen za alopecijo, navzejo, bruhanje).

Odrasli in pediatrični bolniki, stari tri leta ali več, s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom

Cikel zdravljenja obsega 28 dni. Pri bolnikih, ki se še niso zdravili s kemoterapijo, se TMZ prvih pet dni daje peroralno v odmerku 200 mg/m² enkrat dnevno. Temu sledi 23-dnevna prekinitev zdravljenja (skupaj 28 dni). Pri bolnikih, ki so se že zdravili s kemoterapijo, je začetni odmerek 150 mg/m² enkrat dnevno. V drugem ciklu se poveča na 200 mg/m² enkrat dnevno, in sicer za pet dni, če ni hematološke toksičnosti (glejte poglavje 4.4).

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Pri bolnikih, starih tri leta in več, se sme TMZ uporabljati pri ponavljajočem se ali napredujočem malignem gliomu. Izkušenj pri teh otrocih je malo (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Varnost in učinkovitost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Bolniki z okvaro ledvic ali jeter

Pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter in pri tistih z blago ali zmerno okvaro jeter je bila farmakokinetika TMZ primerljiva. O uporabi TMZ pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Childu) ali okvaro ledvic ni podatkov. Glede na farmakokinetične lastnosti TMZ ni verjetno, da bi bilo za bolnike s hudo okvaro jeter ali katero koli stopnjo okvare ledvic treba zmanjšati odmerek. Kljub temu je potrebna previdnost, kadar se zdravilo uporablja pri teh bolnikih.

Starejši bolniki

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize pri bolnikih, starih med 19 in 78 let, starost ne vpliva na očistek TMZ. Vendar kaže, da je pri starejših bolnikih (starejših od 70 let) večje tveganje za nevtropenijo in trombocitopenijo (glejte poglavje 4.4).

Način uporabe

Temozolomide Teva trde kapsule se jemljejo na tešče.

Kapsule je treba pogoltniti cele in popiti kozarec vode. Kapsule se ne smejo odpreti ali žvečiti. Če po odmerku zdravila bolnik bruha, tistega dne ne sme vzeti drugega odmerka.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Preobčutljivost za dakarbazin.

Huda mielosupresija (glejte poglavje 4.4).

Oportunistične okužbe in reaktivacija okužb

Med zdravljenjem s TMZ so opazili oportunistične okužbe (kot je pljučnica, ki jo povzroča

Pneumocystis jirovecii) in reaktivacijo okužb (kot sta HBV, CMV) (glejte poglavje 4.8).

Herpetični meningoencefalitis

V obdobju trženja so pri bolnikih, ki so prejemali TMZ v kombinaciji z radioterapijo, vključno s primeri sočasnega dajanja steroidov, opazili primere herpetičnega meningoencefalitisa (vključno s smrtnimi primeri).

Pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii

Izkazalo se je, da je pri bolnikih, ki so se v pilotskem preskušanju sočasno zdravili s TMZ in obsevanjem v podaljšanem obdobju 42 dni, še posebej prisotno tveganje za razvoj pljučnice s povzročiteljem Pneumocystis jirovecii (PCP). Zato je pri vseh bolnikih, ki se sočasno zdravijo s TMZ in obsevanjem v 42-dnevnem režimu (največ 49 dni), potrebna profilaksa proti PCP, ne glede na število limfocitov. Če nastopi limfopenija, bolniki nadaljujejo profilakso, dokler se limfopenija ne popravi na stopnjo ≤ 1.

PCP je lahko pogostejša, če se TMZ uporablja v daljšem režimu odmerjanja. Vendar je pri vseh bolnikih, ki jemljejo TMZ, zlasti tistih, ki se zdravijo tudi s steroidi, treba pozorno opazovati morebitne znake PCP, ne glede na režim odmerjanja. Pri bolnikih, ki prejemajo TMZ, zlasti v kombinaciji z deksametazonom ali drugimi steroidi, so poročali o respiratorni odpovedi s smrtnim izidom.

HBV

Poročali so o hepatitisu zaradi reaktivacije okužbe z virusom hepatitisa B (HBV), v nekaterih primerih tudi s smrtnim izidom. Pred začetkom zdravljenja bolnikov s pozitivno serologijo na hepatitis B (vključno s tistimi, ki imajo aktivno bolezen) se je treba posvetovati s strokovnjaki za jetrne bolezni. Med zdravljenjem je potrebno ustrezno spremljati in obravnavati bolnike.

Hepatotoksičnost

Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, so poročali o poškodbah jeter, vključno z odpovedjo jeter s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8). Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti teste jetrne funkcije. Če vrednosti odstopajo od normalnih, mora zdravnik pred uvedbo temozolomida oceniti razmerje korist/tveganje, vključno z možnostjo odpovedi jeter s smrtnim izidom. Pri bolnikih, ki so na

42-dnevnem ciklu zdravljenja, je treba teste jetrne funkcije ponoviti na polovici cikla. Teste jetrne funkcije je potrebno pri vseh bolnikih opraviti po vsakem ciklu zdravljenja. Pri bolnikih s pomembnimi nepravilnostmi jetrne funkcije, morajo zdravniki oceniti razmerje korist/tveganje nadaljnjega zdravljenja. Hepatotoksičnost se lahko pojavi nekaj ali več tednov po zadnjem zdravljenju s temozolomidom.

Malignomi

Zelo redko so poročali tudi o primerih mielodisplastičnega sindroma in sekundarnih malignomov, vključno z mieloidno levkemijo (glejte poglavje 4.8).

Antiemetično zdravljenje

Z uporabo TMZ sta zelo pogosto povezana navzeja in bruhanje. Pred odmerkom TMZ ali po njem se lahko uporabijo antiemetiki.

Odrasli bolniki z na novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Pred začetnim odmerkom v obdobju sočasnega zdravljenja, še zlasti pa v obdobju samostojnega zdravljenja, se priporoča antiemetična profilaksa.

Bolniki s ponavljajočim se ali napredujočim malignim gliomom

Bolniki, ki so imeli v prejšnjih ciklih zdravljenja težave s hudim bruhanjem (stopnja 3 ali 4), bodo

verjetno potrebovali antiemetično terapijo.

Laboratorijski parametri

Pri bolnikih, zdravljenih s TMZ, lahko pride do mielosupresije, vključno s podaljšano pancitopenijo. To lahko povzroči aplastično anemijo, ki se je v nekaterih primerih končala s smrtnim izidom. V nekaterih primerih izpostavljenost sočasno jemanim zdravilom, ki jih povezujejo z aplastično anemijo, vključno s karbamazepinom, fenitoinom in sulfametoksazolom/trimetoprimom, otežuje oceno.

Pred odmerjanjem morata biti izpolnjena naslednja pogoja laboratorijskih parametrov: absolutno število nevtrofilcev ≥ 1,5 x 10⁹/l in število trombocitov ≥ 100 x 10⁹/l. Med zdravljenjem je treba narediti celotno krvno sliko na 22. dan (21 dni po prvem odmerku) ali v 48 urah po tem dnevu, pa tudi tedensko, dokler ni absolutno število nevtrofilcev > 1,5 x 10⁹/l in število trombocitov > 100 x 10⁹/l. Če se med katerimkoli ciklom absolutno število nevtrofilcev zmanjša na < 1,0 x 10⁹/l ali če je število trombocitov < 50 x 10⁹/l, je treba v naslednjem ciklu zmanjšati odmerek za eno odmerno raven (glejte poglavje 4.2). Ravni odmerkov vključujejo 100 mg/m², 150 mg/m² in 200 mg/m². Najmanjši priporočeni odmerek je 100 mg/m².

Pediatrična populacija

Z uporabo TMZ pri otrocih, mlajših od treh let, ni kliničnih izkušenj. Izkušenj pri starejših otrocih in mladostnikih je malo (glejte poglavji 4.2 in 5.1).

Starejši bolniki (nad 70 let)

Kaže, da so starejši bolniki v večji nevarnosti za nevtropenijo in trombocitopenijo v primerjavi z

mlajšimi. Zato je potrebna posebna previdnost, kadar se TMZ daje starejšim bolnikom. Bolnice

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s TMZ in še najmanj 6 mesecev po zaključku zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo, da preprečijo zanositev.

Moški

Moškim, ki se zdravijo s TMZ, je treba svetovati, naj najmanj 3 mesece po zadnjem odmerku ne zaplodijo otroka ter da se pred zdravljenjem pozanimajo o možnostih kriokonzervacije sperme (glejte poglavje 4.6).

Pomožna(e) snov(i)

Laktoza

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.

Temozolomide Teva 20 mg trde kapsule Sončno rumeno FCF (E110)

Ovoj kapsul vsebuje pomožno snov sončno rumeno FCF (E110), ki lahko povzroči alergijske reakcije.

V ločeni študiji faze I uporaba TMZ z ranitidinom ni spremenila obsega absorpcije TMZ ali izpostavljenosti njegovemu aktivnemu metabolitu monometil triazenoimidazol karboksamidu (MTIC).

Vnos TMZ s hrano je povzročil 33-odstotno zmanjšanje vrednosti C^max in 9-odstotno zmanjšanje površine pod krivuljo (AUC).

Ker ni mogoče izključiti, da je sprememba vrednosti C^max klinično pomembna, je treba zdravilo

Temozolomide Teva jemati brez hrane.

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize v preskušanjih faze II sočasna uporaba deksametazona, proklorperazina, fenitoina, karbamazepina, ondansetrona, antagonistov receptorjev H² ali fenobarbitola ni spremenila očistka TMZ. Sočasno uporabo z valprojsko kislino so povezali z majhnim, vendar statistično pomembnim zmanjšanjem očistka TMZ.

Študij, s katerimi bi ugotovili učinek TMZ na presnovo ali izločanje drugih zdravil, niso opravili. Vendar, ker se TMZ ne presnavlja v jetrih in ker se v majhni meri veže na beljakovine, ni verjetno, da bi vplival na farmakokinetiko drugih zdravil (glejte poglavje 5.2).

Uporaba TMZ v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami lahko poveča verjetnost za

mielosupresijo.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Nosečnost

O uporabi zdravila pri nosečnicah ni podatkov. V predkliničnih študijah na podganah in kuncih, ki so dobivali TMZ v odmerkih 150 mg/m², so ugotovili teratogenost in/ali fetalno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Nosečnice ne smejo jemati zdravila Temozolomide Teva. Če je treba pretehtati možnost uporabe med nosečnostjo, mora biti bolnica seznanjena z morebitnim tveganjem za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se TMZ pri ljudeh izloča v materino mleko, zato je treba v obdobju zdravljenja s TMZ prekiniti dojenje.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s TMZ in še najmanj 6 mesecev po zaključku

zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo, da preprečijo zanositev.

Moška plodnost

TMZ ima lahko genotoksične učinke. Zato morajo moški, ki se z njim zdravijo, uporabljati učinkovite kontracepcijske metode. Svetovati jim je treba, naj ne zaplodijo otroka najmanj 3 mesece po prejetem zadnjem odmerku ter da se pred zdravljenjem pozanimajo o možnostih kriokonzervacije sperme.

Obstaja namreč možnost, da zdravljenje s TMZ povzroči nepopravljivo neplodnost.

TMZ ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji zaradi utrujenosti in zaspanosti (glejte poglavje 4.8).

Povzetek varnostnega profila

Izkušnje iz kliničnih preskušanj

Pri bolnikih, ki so se v kliničnih preizkušanjih zdravili s TMZ, so bili najpogostejši neželeni učinki navzea, bruhanje, zaprtje, anoreksija, glavobol, utrujenost, konvulzije in izpuščaji. O večini hematoloških neželenih učinkov so poročali pogosto; pogostnost laboratorijskih izvidov 3.-4. stopnje je navedena pod razpredelnico 4.

Pri bolnikih s ponavljajočim se ali napredujočim gliomom sta bila navzea (43 %) in bruhanje (36 %) ponavadi 1. ali 2. stopnje (od 0 do 5 epizod bruhanja v 24 urah) in sta prenehala sama ali pa ju je bilo mogoče hitro obvladati s standardnim antiemetičnim zdravljenjem. Pojavnost hude slabosti in bruhanja je bila 4 %.

Seznam neželenih učinkov v razpredelnici

Neželeni učinki, ki so jih opazili v kliničnih študijah in o katerih so poročali v obdobju trženja TMZ, so navedeni v razpredelnici 4. Ti učinki so razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti. Kategorije pogostnosti ustrezajo naslednjemu dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki kategoriji pogostnosti so neželeni učinki razvrščeni po izrazitosti, in sicer v padajočem vrstnem redu.

a Vključuje faringitis, nazofaringalni faringitis, streptokokni faringitis

b Vključuje gastroeneteritis, virusni gastroenteritis

c Vključuje cushingoidni, Cushingov sindrom

d Vključuje nevropatijo, periferno nevropatijo, polinevropatijo, periferno senzorično nevropatijo, periferno motorično nevropatijo

e Vključuje motnje vida, očesne motnje

f Vključuje gluhost, dvostransko gluhost, nevrosenzorično gluhost, enostransko gluhost

g vključuje bolečino v ušesu, nelagodje v ušesu

h Vključuje bolečino v trebuhu, bolečino spodnjega dela trebuha, bolečino zgornjega dela trebuha, nelagodje v

trebuhu

i Vključuje periferni edem, periferno otekanje

j Vključuje zvišane vrednosti testov funkcije jeter, zvišano alanin aminotransferazo, zvišano aspartat aminotransferazo, zvišane vrednosti jetrnih encimov

k Vključuje radiacijske poškodbe, radiacijske poškodbe kože

† Vključuje primere s smrtnim izidom

Na novo diagnosticiran multiformni glioblastom

Rezultati laboratorijskih preiskav

Opazili so mielosupresijo (nevtropenijo in trombocitopenijo), znan toksični učinek, ki omejuje odmerke večine citotoksičnih učinkovin, vključno s TMZ. S kombiniranjem nenormalnih rezultatov laboratorijskih preiskav in neželenih učinkov iz obdobij sočasnega in samostojnega zdravljenja so pri 8 % bolnikov opazili nepravilnosti nevtrofilcev stopnje 3 ali 4, vključno z nevtropeničnimi dogodki.

Nepravilnosti trombocitov stopnje 3 ali 4, vključno s trombocitopeničnimi dogodki, so opazili pri

14 % bolnikov, ki so se zdravili s TMZ.

Ponavljajoč se ali napredujoč maligni gliom

Rezultati laboratorijskih preiskav

Trombocitopenija stopnje 3 ali 4 se je pojavila pri 19 %, nevtropenija stopnje 3 ali 4 pa pri 17 % bolnikov, ki so se zdravili zaradi malignega glioma. To je pri 8 % (trombocitopenija) oziroma 4 % (nevtropenija) bolnikov privedlo do hospitalizacije oziroma opustitve zdravljenja s TMZ. Mielosupresija je bila predvidljiva (ponavadi v prvih nekaj ciklih zdravljenja, z najnižjimi vrednostmi med 21. in 28. dnem), okrevanje pa hitro, ponavadi v enem do dveh tednih. Znakov kumulativne mielosupresije niso opazili. Prisotnost trombocitopenije lahko poveča tveganje za krvavitve, medtem ko lahko prisotnost nevtropenije ali levkopenije poveča tveganje za okužbo.

Spol

Za populacijsko farmakokinetično analizo so bili na voljo podatki iz kliničnih preskušanj – o najnižjih vrednostih nevtrofilcev pri 101 ženski in 169 moških ter o najnižjih vrednostih trombocitov pri 110 ženskah in 174 moških. V prvem ciklu zdravljenja je bila nevtropenija stopnje 4 (absolutno število nevtrofilcev < 0,5 x 10⁹/l) pogostejša pri ženskah (12 %) kot pri moških (5 %). Enako velja za trombocitopenijo (< 20 x 10⁹/l ) – 9 % pri ženskah in 3 % pri moških. V zbirki podatkov o 400 posameznikih s ponavljajočim se gliomom se je v prvem ciklu zdravljenja nevtropenija stopnje 4 pojavila pri 8 % žensk in 4 % moških, trombocitopenija stopnje 4 pa pri 8 % žensk in 3 % moških. V študiji z 288 posamezniki z na novo diagnosticiranim multiformnim glioblastomom se je v prvem ciklu zdravljenja nevtropenija stopnje 4 pojavila pri 3 % žensk in 0 % moških, trombocitopenija stopnje 4 pa pri 1 % žensk in 0 % moških.

Pediatrična populacija

Peroralni TMZ so preučevali pri pediatričnih bolnikih (starih 3-18 let) s ponavljajočim se gliomom možganskega debla ali ponavljajočim se astrocitomom visoke stopnje, ki so zdravilo prejemali 5 dni, na vsakih 28 dni. Čeprav je število podatkov omejeno, se pričakuje, da ga otroci prenašajo enako dobro kot odrasli. Varnost TMZ pri otrocih, mlajših od 3 let, ni bila dokazana.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Pri bolnikih so klinično ovrednotili odmerke 500, 750, 1000 in 1250 mg/m² (skupni odmerek na cikel zdravljenja v petih dneh). Toksičnost, ki je omejevala odmerek, je bila hematološka. O njej so poročali pri vsakem odmerku, vendar je pričakovati, da bo bolj izrazita pri večjih odmerkih. Po prevelikem odmerku 10.000 mg (skupni odmerek v posameznem ciklu, v petih dneh), ki ga je vzel en bolnik, so poročali o pancitopeniji, pireksiji, odpovedi več organov in smrti. Obstajajo poročila o bolnikih, ki so jemali priporočeni odmerek več kot pet dni (do 64 dni). Med neželenimi učinki je bila supresija kostnega mozga z okužbo ali brez nje, v nekaterih primerih huda in dolgotrajna, ki je privedla do smrti. V primeru prevelikega odmerka je potrebna hematološka preiskava. Po potrebi se uvedejo podporni ukrepi.