Wyost 120 mg raztopina za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Wyost 120 mg
Preprečevanje skeletnih dogodkov (patoloških zlomov, obsevanja kosti, kompresije hrbtenjače
ali kirurškega posega kosti) pri odraslih z napredovanimi malignomi, ki zajamejo kosti (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje odraslih bolnikov in skeletno dozorelih mladostnikov z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki ni operabilen, ali pri katerem bi kirurška odstranitev verjetno povzročila hudo obolevnost.
Zdravilo Wyost mora aplicirati zdravstveni delavec. Odmerjanje
Vsi bolniki morajo prejemati dodatek vsaj 500 mg kalcija in 400 i.e. vitamina D dnevno, razen če ima
bolnik hiperkalciemijo (glejte poglavje 4.4).
Bolniki, zdravljeni z zdravilom Wyost, morajo dobiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za
bolnika.
Preprečevanje skeletnih dogodkov pri odraslih z napredovanimi malignomi, ki zajamejo kosti Priporočeni odmerek je 120 mg enkrat na 4 tedne v enkratni subkutani injekciji v stegno, trebuh ali nadlaket.
Gigantocelularni kostni tumor
Priporočeni odmerek zdravila Wyost je 120 mg enkrat na 4 tedne v enkratni subkutani injekciji v stegno, trebuh ali nadlaket ter dodaten odmerek 120 mg 8. in 15. dan zdravljenja v prvem mesecu zdravljenja.
V študiji faze II so v skladu s protokolom študije bolniki z opravljeno popolno resekcijo gigantocelularnega kostnega tumorja po kirurškem posegu prejemali zdravljenje dodatnih 6 mesecev.
Bolnike z gigantocelularnim kostnim tumorjem je treba v rednih presledkih ocenjevati, da bi ugotovili, ali jim zdravljenje še koristi. Pri bolnikih, ki imajo bolezen z zdravilom Wyost obvladano, niso ocenili učinka prekinitve ali prenehanja zdravljenja, toda omejeni podatki pri teh bolnikih ne kažejo povratnega učinka po prenehanju zdravljenja.
Okvara ledvic
Bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 4.4 za priporočila o spremljanju kalcija, 4.8 in 5.2).
Okvara jeter
Varnost in učinkovitost denosumaba pri bolnikih z okvaro jeter nista raziskani (glejte poglavje 5.2).
Starejši bolniki (stari ≥ 65 let)
Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Wyost pri pediatričnih bolnikih (starih < 18 let) še nista bili dokazani z izjemo skeletno dozorelih mladostnikov (starih od 12 do 17 let) z gigantocelularnim kostnim tumorjem.
Zdravilo Wyost ni priporočljivo za pediatrične bolnike (stare < 18 let) z izjemo skeletno dozorelih mladostnikov (starih od 12 do 17 let) z gigantocelularnim kostnim tumorjem (glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje za zdravljenje skeletno dozorelih mladostnikov z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki ni operabilen, ali pri katerem bi kirurška odstranitev verjetno povzročila hudo obolevnost, je enako kot za odrasle.
Zavrtje aktivatorja receptorja za ligand jedrnega faktorja κB (angl. receptor activator of nuclear factor- κB ligand, RANK)/RANK-liganda (RANKL) je bilo v študijah na živalih povezano z zavrtjem rasti kosti in neizraščanjem zob; te spremembe so bile po prenehanju zavrtja RANKL deloma reverzibilne (glejte poglavje 5.3).
Način uporabe
Za subkutano uporabo.
Za navodila glede uporabe, rokovanja z zdravilom in odstranjevanja glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Huda, nezdravljena hipokalciemija (glejte poglavje 4.4).
Nezaceljene lezije po zobnih ali ustnih kirurških posegih.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Dodajanje kalcija in vitamina D
Vsi bolniki morajo prejemati dodatek kalcija in vitamina D, razen če ima bolnik hiperkalciemijo
(glejte poglavje 4.2). Hipokalciemija
Obstoječo hipokalciemijo je treba odpraviti še pred začetkom zdravljenja z zdravilom Wyost. Hipokalciemija se lahko pojavi kadarkoli med zdravljenjem z zdravilom Wyost. Spremljanje koncentracije kalcija je treba izvesti (i) pred prvim odmerkom zdravila Wyost, (ii) v dveh tednih po prvem odmerku, (iii) če se pojavijo simptomi, sumljivi za hipokalciemijo (za simptome glejte poglavje 4.8). O dodatnem spremljanju koncentracije kalcija med zdravljenjem je treba razmisliti pri bolnikih, ki imajo dejavnike tveganja za hipokalciemijo, ali če je drugače indicirano glede na bolnikovo klinično stanje.
Bolnikom je treba naročiti, naj zdravnika obvestijo o simptomih, ki kažejo na hipokalciemijo.
Če se med prejemanjem zdravila Wyost pojavi hipokalciemija, je lahko potrebno dodatno dodajanje kalcija in dodatno spremljanje.
V obdobju trženja zdravila so poročali o hudi simptomatski hipokalciemiji (vključno s smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.8). Večina primerov se je pojavila v prvih tednih po uvedbi zdravljenja, a hipokalciemija se lahko pojavi tudi pozneje.
Okvara ledvic
Bolniki s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ali bolniki na dializi imajo večje tveganje za pojav hipokalciemije. Tveganje za pojav hipokalciemije in spremljajočega zvišanja paratiroidnega hormona se povečuje s povečano stopnjo okvare ledvic. Pri takšnih bolnikih je redno spremljanje koncentracije kalcija posebej pomembno.
Osteonekroza čeljustnice
Pri bolnikih, zdravljenih z denosumabom, so o osteonekrozi čeljustnice poročali pogosto (glejte
poglavje 4.8).
Pri bolnikih, ki imajo nezaceljene lezije mehkih tkiv v ustih, je treba začetek zdravljenja/nov ciklus zdravljenja odložiti. Pred zdravljenjem z denosumabom je priporočljivo opraviti zobozdravstveni pregled in preventivno zobozdravstveno oskrbo ter individualno oceno koristi in tveganja.
Pri ocenjevanju bolnikovega tveganja za pojav osteonekroze čeljustnice je treba upoštevati naslednje
dejavnike tveganja:
-
moč zdravila, ki zavira resorpcijo kosti (tveganje je večje z zelo močnimi spojinami), pot uporabe (tveganje je večje v primeru parenteralne uporabe) in kumulativni odmerek zdravila, uporabljenega za zdravljenje resorpcije kosti,
-
rak, sočasne bolezni (npr. anemijo, koagulopatije, okužbo), kajenje,
-
sočasna zdravljenja: kortikosteroide, kemoterapijo, zaviralce angiogeneze, radioterapijo glave
in vratu,
-
slabo ustno higieno, periodontalno bolezen, slabo prilegajoče se zobne proteze, že obstoječo
zobno bolezen, invazivne zobozdravstvene posege (npr. ekstrakcije zob).
Vsem bolnikom je treba naročiti, da morajo med zdravljenjem z denosumabom vzdrževati dobro ustno higieno, redno opravljati zobozdravniške preglede in nemudoma obvestiti zdravnika, če se pojavi kakršen koli simptom v ustih, na primer majanje zob, bolečina, oteklina, rana, ki se ne celi, ali izcedek. Med zdravljenjem je izvajanje invazivnih zobozdravniških posegov dovoljeno le po skrbnem razmisleku in se jim je treba izogniti v bližini termina za odmerjanje zdravila Wyost.
Načrt vodenja bolnikov, ki se jim pojavi osteonekroza čeljustnice, je treba oblikovati na podlagi tesnega sodelovanja med lečečim zdravnikom in zobozdravnikom ali ustnim kirurgom, ki ima izkušnje z osteonekrozo čeljustnice. Razmisliti je treba o začasnem prenehanju zdravljenja z zdravilom Wyost, dokler se to stanje ne razreši in se sovpleteni dejavniki tveganja ublažijo, če je mogoče.
Osteonekroza zunanjega slušnega kanala
Pri zdravljenju z denosumabom so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba ali poškodba. Na možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je potrebno pomisliti pri bolnikih, ki prejemajo denosumab in pri katerih se pojavijo simptomi bolezni ušes, vključno s kroničnimi vnetji ušes.
Atipični zlomi stegnenice
Pri bolnikih, ki so prejemali denosumab, so poročali o atipičnih zlomih stegnenice (glejte poglavje 4.8). Atipični zlomi stegnenice se lahko pojavijo že ob majhni poškodbi ali celo brez poškodbe, in sicer v subtrohanternem in diafiznem predelu stegnenice. Za te dogodke so
značilni specifični radiografski izvidi. O atipičnih zlomih stegnenice so poročali tudi pri bolnikih
z določenimi sočasnimi bolezenskimi stanji (npr. s pomanjkanjem vitamina D, revmatoidnim artritisom, hipofosfatazijo) in med uporabo določenih zdravil (npr. bisfosfonatov, glukokortikoidov, zaviralcev protonske črpalke). Ti dogodki so se pojavili tudi brez antiresorpcijskega zdravljenja.
Podobni zlomi, opisani v zvezi z bisfosfonati, so pogosto obojestranski, zato je treba pri bolnikih, ki se zdravijo z denosumabom in so imeli zlom srednjega dela stegnenice, opraviti tudi pregled
druge stegnenice. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prenehanju uporabe zdravila Wyost ob vrednotenju bolnika glede na individualno oceno koristi in tveganja. Bolnikom je treba naročiti, da morajo med zdravljenjem z denosumabom zdravniku poročati o novi ali nenavadni bolečini v stegnu, kolku ali dimljah. Bolnike s takšnimi simptomi je treba preiskati glede nepopolnega zloma stegnenice.
Hiperkalciemija po prenehanju zdravljenja bolnikov z gigantocelularnim kostnim tumorjem in pri bolnikih s še razvijajočim se skeletom
Pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki so bili zdravljeni z denosumabom, so še tedne do mesece po prenehanju zdravljenja poročali o klinično pomembni hiperkalciemiji, pri kateri je bilo potrebno bolnišnično zdravljenje in se je zapletla z akutno okvaro ledvic.
Po prenehanju zdravljenja spremljajte bolnike glede znakov in simptomov hiperkalciemije, razmislite o rednem preverjanju serumskega kalcija ter ponovno opredelite bolnikove potrebe po dodajanju kalcija in vitamina D (glejte poglavje 4.8).
Zdravilo Wyost ni priporočljivo pri bolnikih, ki se jim skelet še razvija (glejte poglavje 4.2). Tudi v tej skupini bolnikov so poročali o klinično pomembni hiperkalciemiji še tedne do mesece po prenehanju zdravljenja.
Drugo
Bolniki, zdravljeni z zdravilom Wyost, sočasno ne smejo prejemati drugih zdravil, ki vsebujejo denosumab (za indikacije pri osteoporozi).
Bolniki, zdravljeni z zdravilom Wyost, sočasno ne smejo prejemati bisfosfonatov.
Malignost pri gigantocelularnem kostnem tumorju ali napredovanje do metastatske bolezni je redek dogodek in je znano tveganje pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem. Bolnike je treba spremljati glede radioloških znakov malignosti, nove radiolucentnosti ali osteolize. Razpoložljivi klinični podatki ne kažejo povečanega tveganja za malignost pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem, zdravljenih z denosumabom.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje 78,9 ml sorbitola v eni viali. Upoštevati je treba aditivni učinek sočasnega jemanja zdravil, ki vsebujejo sorbitol (ali fruktozo), in sorbitola (ali fruktoze), ki ga vnesemo s hrano.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na 120-mg odmerek, kar v bistvu pomeni
‘brez natrija’.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
V kliničnih študijah so denosumab dajali v kombinaciji s standardnim zdravljenjem proti raku in bolnikom, ki so predhodno prejemali bisfosfonate. Sočasna kemoterapija in/ali hormonsko zdravljenje ali predhodna intravenska izpostavljenost bisfosfonatom niso klinično pomembno spremenili najmanjše koncentracije denosumaba v serumu in farmakodinamike denosumaba (N-telopeptid v urinu, prilagojen na kreatinin, uNTx/Cr).
Nosečnost
Podatkov o uporabi denosumaba pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih so pokazale
škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3).
Zdravila Wyost ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije. Ženskam je treba naročiti, da med zdravljenjem z zdravilom Wyost in vsaj še 5 mesecev po zdravljenju ne smejo zanositi. Za vse učinke zdravila Wyost je verjetno, da so večji v drugem ali tretjem trimesečju nosečnosti, kajti monoklonska protitelesa prehajajo skozi placento linearno, kot napreduje nosečnost, s tem da jih največja količina preide
v tretjem trimesečju.
Dojenje
Ni znano, ali se denosumab izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenčka/dojenčka
ni mogoče izključiti. Študije na knockout miših kažejo, da lahko odsotnost RANKL-a med nosečnostjo prizadene dozorevanje mlečnih žlez in tako poslabša laktacijo po skotitvi (glejte poglavje 5.3).
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem zdravljenja z zdravilom Wyost, pri
čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za novorojenčka/dojenčka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o vplivu denosumaba na plodnost pri človeku ni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Wyost nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Celoten varnostni profil je skladen med vsemi odobrenimi indikacijami za zdravilo Wyost.
Zelo pogosto so poročali o hipokalciemiji po aplikaciji denosumaba, predvsem v prvih 2 tednih po aplikaciji. Hipokalciemija je lahko huda in simptomatska (glejte poglavje 4.8 Opis izbranih neželenih učinkov). Znižanje kalcija v serumu so na splošno ustrezno odpravili z dodatki kalcija in vitamina D. Najbolj pogosti neželeni učinki denosumaba so mišično-skeletne bolečine. Pri bolnikih, ki prejemajo denosumab, so pogosto opazili primere osteonekroze čeljustnice (glejte poglavje 4.4 in poglavje 4.8 – Opis izbranih neželenih učinkov).
Seznam neželenih učinkov
Za razvrstitev neželenih učinkov, ki temeljijo na stopnjah incidence v štirih kliničnih študijah III. faze, dveh kliničnih študijah II. faze in iz izkušenj v obdobju trženja zdravila (glejte preglednico 1), je uporabljen naslednji dogovor: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki skupini pogostnosti in vsakem organskem sistemu so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1. Neželeni učinki, poročani pri bolnikih z napredovanimi malignomi, ki so zajeli kosti, diseminiranim plazmocitomom ali z gigantocelularnim kostnim tumorjem
| Organski sistem po MedDRA | Kategorija pogostnosti | Neželeni učinki |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | pogosti | novonastali primarni malignom1 |
| Bolezni imunskega sistema | redki | preobčutljivost na zdravilo1 |
| redki | anafilaktična reakcija1 | |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | hipokalciemija1,2 |
| pogosti | hipofosfatemija | |
| občasni | hiperkalciemija po prenehanjuzdravljenja pri bolnikihz gigantocelularnim kostnim tumorjem3 | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | zelo pogosti | dispneja |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | driska |
| pogosti | ekstrakcija zoba | |
| Bolezni kože in podkožja | pogosti | hiperhidroza |
| občasni | lihenoidne erupcije zdravila1 | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti | mišično-skeletna bolečina1 |
| pogosti | osteonekroza čeljustnice1 | |
| občasni | atipični zlom stegnenice1 | |
| neznana pogostnost | osteonekroza zunanjega slušnegakanala3,4 |
1 Glejte poglavje Opis izbranih neželenih učinkov.
2 Glejte poglavje Druge posebne skupine bolnikov.
3 Glejte poglavje 4.4.
4. Učinek skupine.
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipokalciemija
V kliničnih študijah preprečevanja skeletnih dogodkov so opažali večjo pojavnost hipokalciemije med bolniki, zdravljenimi z denosumabom, kot med bolniki, zdravljenimi z zoledronsko kislino.
Največjo pojavnost hipokalciemije so opažali v študiji III. faze pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom. O hipokalciemiji so poročali pri 16,9 % bolnikih, zdravljenih z denosumabom,
in pri 12,4 % bolnikih, zdravljenih z zoledronsko kislino. Znižanje koncentracije kalcija v serumu 3. stopnje se je pojavilo pri 1,4 % bolnikov, zdravljenih z denosumabom, in pri 0,6 % bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino. Znižanje koncentracije kalcija v serumu 4. stopnje se je pojavilo pri 0,4 % bolnikov, zdravljenih z denosumabom, in pri 0,1 % bolnikov, zdravljenih z
zoledronsko kislino.
V treh kliničnih študijah III. faze, kontroliranih z učinkovino, pri bolnikih z napredovanimi malignomi, ki so zajeli kosti, so poročali o hipokalciemiji pri 9,6 % bolnikov, ki so prejemali denosumab, in
pri 5,0 % bolnikov, ki so prejemali zoledronsko kislino.
Znižanje koncentracije kalcija v serumu 3. stopnje se je pojavilo pri 2,5 % bolnikov, zdravljenih z denosumabom, in pri 1,2 % bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino. Znižanje koncentracije kalcija v serumu 4. stopnje se je pojavilo pri 0,6 % bolnikov, zdravljenih z denosumabom, in
pri 0,2 % bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino (glejte poglavje 4.4).
V dveh kliničnih študijah II. faze z eno samo skupino pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem so poročali o hipokalciemiji pri 5,7 % bolnikov. Noben od teh neželenih dogodkov ni bil ocenjen za resnega.
V obdobju trženja zdravila so poročali o hudi simptomatski hipokalciemiji (vključno s smrtnimi primeri), večina primerov se je pojavila v prvih tednih po uvedbi zdravljenja. Med kliničnimi manifestacijami hude simptomatske hipokalciemije so bili podaljšanje intervala QT, tetanija, konvulzije in spremenjeno duševno stanje (vključno s komo) (glejte poglavje 4.4). Simptomi hipokalciemije v kliničnih študijah so vključevali parestezije ali otrdelost mišic, trzanje, spazme in mišične krče.
Osteonekroza čeljustnice
V kliničnih študijah je bila incidenca osteonekroze čeljustnice večja med daljšo izpostavljenostjo. Osteonekrozo čeljustnice so ugotavljali tudi po prenehanju zdravljenja z denosumabom, in sicer se je večina teh primerov pojavila v 5 mesecih po zadnjem odmerku. Bolniki z anamnezo osteonekroze čeljustnice ali osteomielitisa čeljustnice, aktivno zobno ali čeljustno boleznijo, ki zahteva kirurški
poseg v ustih, nezaceljenim stanjem po zobnem/ustnem kirurškem posegu ali katerim koli načrtovanim
invazivnim zobozdravstvenim posegom niso bili vključeni v klinične študije.
V kliničnih študijah preprečevanja skeletnih dogodkov so opažali večjo pojavnost osteonekroze čeljustnice med bolniki, zdravljenimi z denosumabom, kot med bolniki, zdravljenimi z zoledronsko kislino. Največjo pojavnost osteonekroze čeljustnice so opažali v študiji III. faze pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom. V dvojno slepi fazi zdravljenja v tej študiji je bila
osteonekroza čeljustnice potrjena pri 5,9 % bolnikov, zdravljenih z denosumabom (mediana izpostavljenost 19,4 meseca; razpon od 1 do 52), in pri 3,2 % bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino. Ob dokončanju dvojno slepe faze zdravljenja v tej študiji je bila na bolnik-leto preračunana pojavnost potrjene osteonekroze čeljustnice v skupini z denosumabom (mediana
izpostavljenost 19,4 meseca, razpon od 1 do 52) 2,0 na 100 bolnik-let v prvem letu zdravljenja, 5,0 v
drugem letu in 4,5 pozneje. Mediani čas do osteonekroze čeljustnice je bil 18,7 meseca (razpon: od 1 do 44).
V fazi primarnega zdravljenja v treh kliničnih študijah III. faze, kontroliranih z učinkovino, pri bolnikih z napredovanimi malignomi, ki so zajeli kosti, so osteonekrozo čeljustnice potrdili pri 1,8 % bolnikov, zdravljenih z denosumabom (mediana izpostavljenost 12,0 mesecev; razpon: 0,1 –40,5), in pri 1,3 % bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino. Klinične značilnosti teh primerov so bile med zdravljenimi skupinami podobne. Med bolniki s potrjeno osteonekrozo čeljustnice je imela večina (81 % v obeh zdravljenih skupinah) anamnezo ekstrakcije zoba, slabe ustne higiene in/ali uporabe zobne proteze. Večina bolnikov je trenutno ali pred tem prejemala kemoterapijo.
Študije pri bolnicah z rakom dojke ali bolnikih z rakom prostate so obsegale podaljšano fazo zdravljenja z denosumabom (mediana celotna izpostavljenost 14,9 meseca; razpon: 0,1 – 67,2). Osteonekroza čeljustnice je bila med podaljšano fazo zdravljenja potrjena pri 6,9 %
bolnic z rakom dojke in bolnikov z rakom prostate.
Celotna, za bolnik-leta korigirana incidenca potrjene osteonekroze čeljustnice je bila 1,1 na 100 bolnik-let v prvem letu zdravljenja, 3,7 v drugem letu in 4,6 pozneje. Mediana čas do osteonekroze čeljustnice je bil 20,6 meseca (razpon: 4 – 53).
Nerandomizirana, retrospektivna, opazovalna študija, ki je vključevala 2877 bolnikov z rakom, zdravljenih z denosumabom ali zoledronsko kislino, na Švedskem, Danskem in Norveškem je pokazala, da sta bila deleža 5-letne incidence medicinsko potrjene osteonekroze čeljustnice 5,7 % (95 % IZ: 4,4, 7,3; mediani čas spremljanja je bil 20 mesecev [razpon od 0,2 do 60]) v kohorti bolnikov, ki so prejemali denosumab, in 1,4 % (95 % IZ: 0,8, 2,3; mediani čas spremljanja je
bil 13 mesecev [razpon od 0,1 do 60]) v ločeni kohorti bolnikov, ki so prejemali zoledronsko kislino. Delež 5-letne incidence osteonekroze čeljustnice pri bolnikih, pri katerih so zdravljenje z zoledronsko kislino zamenjali z zdravljenjem z denosumabom, je bil 6,6 % (95 % IZ: 4,2, 10,0; mediani čas spremljanja je bil 13 mesecev [razpon od 0,2 do 60]).
V študiji III. faze pri bolnikih z nemetastatskim rakom prostate (populacija bolnikov za katere denosumab ni indiciran) med dolgotrajnejšo izpostavljenostjo zdravilu do 7 let je bila za bolnik-leto korigirana incidenca potrjene osteonekroze čeljustnice 1,1 na 100 bolnik-let prvo leto
zdravljenja, 3,0 drugo leto zdravljenja in zatem 7,1.
V dolgoročni odprti klinični študiji II. faze pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem
(študija 6, glejte poglavje 5.1) so osteonekrozo čeljustnice potrdili pri 6,8 % bolnikov, vključno z enim mladostnikom (mediano število 34 odmerkov; razpon od 4 do 116). Po končani študiji je bil mediani čas vključenosti v študijo, vključno s fazo spremljanja, 60,9 meseca (razpon: 0–112,6). Pojavnost potrjene osteonekroze čeljustnice, preračunana na bolnik-leta, je bila skupno 1,5 na 100 bolnik-let
(0,2 na 100 bolnik-let v prvem letu zdravljenja, 1,5 v drugem letu, 1,8 v tretjem letu, 2,1 v četrtem letu, 1,4 v petem letu in 2,2 pozneje). Mediani čas do osteonekroze čeljustnice je bil 41 mesecev (razpon: 11–96).
Študija 7 je bila izvedena za nadaljnje spremljanje preiskovancev z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki so bili zdravljeni v študiji 6, še dodatnih 5 let ali več. O osteonekrozi čeljustnice so poročali pri 6 bolnikih (11,8 %) od 51 izpostavljenih bolnikov z mediano 42 skupno prejetih odmerkov denosumaba. Trije od teh primerov osteonekroze čeljustnice so bili medicinsko potrjeni.
Z zdravilom povezane preobčutljivostne reakcije
V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih, ki prejemajo denosumab, poročali o primerih preobčutljivosti, vključno z redkimi primeri anafilaktičnih reakcij.
Atipični zlomi stegnenice
V celotnem programu kliničnih študij so pri bolnikih, zdravljenih z denosumabom, občasno poročali o atipičnih zlomih stegnenice, tveganje pa se je povečalo z daljšim časom trajanja zdravljenja. Dogodki so se pojavili med zdravljenjem in do 9 mesecev po prenehanju zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
V programu kliničnih preskušanj za gigantocelularni kostni tumor so pri bolnikih, zdravljenih z denosumabom, pogosto poročali o atipičnih zlomih stegnenice. V študiji 6 je incidenca potrjenih
atipičnih zlomov stegnenice pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem znašala 0,95 % (5/526). V spremljevalni študiji 7 je incidenca potrjenih atipičnih zlomov stegnenice pri bolnikih, izpostavljenih denosumabu, znašala 3,9 % (2/51).
Mišično-skeletna bolečina
Med obdobjem trženja zdravila so pri bolnikih, ki so dobivali denosumab, poročali o mišično-skeletni bolečini, vključno s hudimi primeri. V kliničnih študijah je bila mišično-skeletna bolečina zelo pogosta tako v skupini z denosumabom kot v skupini z zoledronsko kislino. Mišično-skeletna bolečina, ki bi povzročila prenehanje uporabe preskušanega zdravila, je bila občasna.
Novonastali primarni malignomi
V fazah dvojno slepega primarnega zdravljenja v štirih kliničnih študijah III. faze, kontroliranih z učinkovino, pri bolnikih z napredovanimi malignomi, ki so zajeli kosti, so novonastale primarne malignome potrdili pri 54/3691 (1,5 %) bolnikov, zdravljenih z denosumabom (mediana izpostavljenost 13,8 meseca; razpon: 1,0 – 51,7) in 33/3688 (0,9 %) bolnikov, zdravljenih z zoledronsko kislino (mediana izpostavljenost 12,9 meseca; razpon: 1,0 – 50,8).
Kumulativna incidenca je pri enem letu znašala 1,1 % za denosumab in 0,6 % za zoledronsko kislino.
Pri posameznih rakih ali skupinah rakov ni bilo mogoče razbrati nobenega vzorca, povezanega
z zdravljenjem.
Pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem je incidenca novonastalih malignomov, vključno z malignomi znotraj in zunaj kosti, v študiji 6 znašala 3,8 % (20/526). V spremljevalni študiji 7 je incidenca bolnikov, izpostavljenih denosumabu, znašala 11,8 % (6/51).
Lihenoidne erupcije zdravila
V obdobju trženja zdravila so pri bolnikih poročali o lihenoidnih erupcijah zdravila (npr. reakcije, podobne lichen planusu).
Pediatrična populacija
Denosumab so raziskali v odprti študiji, ki je zajela 28 skeletno dozorelih mladostnikov
z gigantocelularnim kostnim tumorjem. Na podlagi teh omejenih podatkov se zdijo značilnosti neželenih dogodkov podobne kot pri odraslih.
O klinično pomembni hiperkalciemiji po prenehanju zdravljenja so v obdobju trženja poročali pri pediatričnih bolnikih (glejte poglavje 4.4).
Druge posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
V klinični študiji pri bolnikih brez napredovanega raka in s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina
< 30 ml/min) ali bolnikih na dializi, je bilo tveganje za pojav hipokalciemije večje v odsotnosti dodatkov kalcija. Tveganje za pojav hipokalciemije je med zdravljenjem z denosumabom večje z napredujočo stopnjo okvare ledvic. V klinični študiji pri bolnikih brez napredovalega raka se je hipokalciemija kljub dodajanju kalcija pojavila pri 19 % bolnikov s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) in pri 63 % bolnikov na dializi. Celotna incidenca klinično pomembne hipokalciemije je bila 9 %.
Pri bolnikih, ki so dobivali denosumab in so imeli hudo okvaro ledvic ali so bili na dializi, so opažali tudi spremljajoče zvišanje paratiroidnega hormona. Spremljanje koncentracije kalcija in ustrezen vnos kalcija in vitamina D so posebej pomembni za bolnike z okvaro ledvic (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Wyost 120 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni kosti – druga zdravila z učinkom na strukturo in
mineralizacijo kosti, oznaka ATC: M05BX04
Zdravilo Wyost je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila https://www.ema.europa.eu.
Mehanizem delovanja
RANKL obstaja kot transmembranska ali topna beljakovina. RANKL je nujen za nastajanje, delovanje in preživetje osteoklastov, edine vrste celic, odgovorne za resorpcijo kosti. Povečana aktivnost osteoklastov, ki jo spodbuja RANKL, je ključni posrednik razgradnje kosti pri metastatski bolezni kosti in diseminiranem plazmocitomu. Denosumab je humano monoklonsko protitelo (IgG2).
Usmerjeno je na RANKL, na katerega se veže z veliko afiniteto ter zelo specifično. Tako prepreči pojav interakcije RANKL/RANK ter zmanjša število in delovanje osteoklastov, s čimer zmanjša resorpcijo kosti in z rakom povzročeno razgradnjo kosti.
Za gigantocelularne kostne tumorje so značilne neoplastične celice strome z izraženim
RANK-ligandom in osteoklastom podobne gigantske celice z izraženim RANK. Pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem se denosumab veže na RANK-ligand in znatno zmanjša ali odstrani osteoklastom podobne gigantske celice. Posledično se osteoliza zmanjša in proliferacijsko tumorsko stromo nadomesti neproliferacijsko, diferencirano, gosto novo kostno tkivo.
Farmakodinamični učinki
V kliničnih študijah II. faze pri bolnikih z napredovalimi malignomi, ki so zajeli kosti, je subkutana (s.c.) uporaba denosumaba, aplicirana bodisi na 4 tedne bodisi na 12 tednov, povzročila hitro znižanje označevalcev resorpcije kosti (uNTx/kreatinin, serumski CTx [navzkrižno povezani C-
telopeptidi kolagena tipa I, angl. cross-linked C-telopeptide of type I collagen]). Mediana
približno 80 % znižanje razmerja uNTx/kreatinin se je pojavilo v 1 tednu, ne glede na predhodno zdravljenje z bisfosfonati ali izhodiščno raven uNTx/kreatinin. V kliničnih študijah III. faze bolnikov z napredovanimi malignomi, ki so zajele kosti, se je mediana znižanja uNTx/Cr približno 80 % ohranilo v 49 tednih zdravljenja z denosumabom (120 mg na vsake 4 tedne).
Imunogenost
Med zdravljenjem z denosumabom se lahko razvijejo protitelesa proti denosumabu. Med razvojem protiteles ter farmakokinetiko, kliničnim odzivom in pojavnostjo neželenih učinkov ni očitne korelacije.
Klinična učinkovitost in varnost pri bolnikih s kostnimi metastazami solidnih tumorjev
Učinkovitost in varnost 120 mg denosumaba s.c. na 4 tedne ali 4 mg zoledronske kisline (odmerek prilagojen na zmanjšano delovanje ledvic) i.v. (intravensko) na 4 tedne so primerjali v treh randomiziranih, dvojno slepih, z učinkovino kontroliranih študijah bolnikov, ki še niso dobivali intravenskega bisfosfonata in so imeli napredovane malignome, ki so zajeli kosti: odrasle z rakom dojke (študija 1), drugimi solidnimi tumorji ali diseminiranim plazmocitomom (študija 2) in proti kastraciji odpornim rakom prostate (študija 3). V okviru teh kliničnih študij, kontroliranih z učinkovino, so varnost ocenjevali pri 5931 bolnikih. Za vključitev v te študije niso bili primerni bolniki s predhodno anamnezo osteonekroze čeljustnice ali osteomielitisa čeljustnice, aktivno zobno ali čeljustno boleznijo, ki je zahtevala kirurški poseg v ustih, nezaceljenim stanjem po zobnem/ustnem kirurškem posegu ali katerim koli načrtovanim invazivnim zobozdravstvenim posegom. Primarni in sekundarni opazovani dogodek sta ocenjevala pojav enega ali več skeletnih dogodkov (SRE – Skeletal Related Events). V študijah, ki so pokazale superiornost denosumaba pred zoledronsko kislino, so bolnikom ponudili odprto uporabo denosumaba v vnaprej opredeljeni fazi 2-letnega podaljšanega zdravljenja. Skeletni dogodek je bil opredeljen kot kar koli od naslednjega: patološki zlom (vretenčni ali nevretenčni), obsevalno zdravljenje kosti (vključno z uporabo radioizotopa), kirurški poseg kosti ali kompresija hrbtnega mozga.
Denosumab je bolnikom s kostnimi metastazami solidnih tumorjev zmanjšal tveganje za pojav SRE in pojav (prvih ali nadaljnjih) multiplih SRE (glejte preglednico 2).
Preglednica 2. Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z napredovanimi malignomi, ki so zajeli kosti
| Študija 1:rak dojke | Študija 2:drugi solidni tumorji** ali diseminirani plazmocitom | Študija 3:rak prostate | Kombinirano napredovani rak | |||||
| denosumab | zole-dronska kislina | denosumab | zole-dronska kislina | denosumab | zole-dronska kislina | denosumab | zole-dronska kislina | |
| n | 1026 | 1020 | 886 | 890 | 950 | 951 | 2862 | 2861 |
| Prvi SRE | ||||||||
| Mediana čas(meseci) | ND | 26,4 | 20,6 | 16,3 | 20,7 | 17,1 | 27,6 | 19,4 |
| Razlikav medianačasu (meseci) | NP | 4,2 | 3,5 | 8,2 | ||||
| HR (95 % IZ) /RRR (%) | 0,82 (0,71, 0,95) / 18 | 0,84 (0,71, 0,98) / 16 | 0,82 (0,71, 0,95) / 18 | 0,83 (0,76, 0,90) / 17 | ||||
| Vrednosti p za neinferiornost /superiornost | < 0,0001† / 0,0101† | 0,0007† / 0,0619† | 0,0002† / 0,0085† | < 0,0001 / < 0,0001 | ||||
| Deležbolnikov (%) | 30,7 | 36,5 | 31,4 | 36,3 | 35,9 | 40,6 | 32,6 | 37,8 |
| Prvi in nadaljnji SRE* | ||||||||
| Povprečnoštevilo/bolnika | 0,46 | 0,60 | 0,44 | 0,49 | 0,52 | 0,61 | 0,48 | 0,57 |
| Razmerje deležev (95 % IZ) /RRR (%) | 0,77 (0,66, 0,89) / 23 | 0,90 (0,77, 1,04) / 10 | 0,82 (0,71, 0,94) / 18 | 0,82 (0,75, 0,89) / 18 | ||||
| Vrednosti p zasuperiornost | 0,0012† | 0,1447† | 0,0085† | < 0,0001 | ||||
| DSO na leto | 0,45 | 0,58 | 0,86 | 1,04 | 0,79 | 0,83 | 0,69 | 0,81 |
| Prvi SRE ali HKM | ||||||||
| Mediana čas(meseci) | ND | 25,2 | 19,0 | 14,4 | 20,3 | 17,1 | 26,6 | 19,4 |
| HR (95 % IZ) /RRR (%) | 0,82 (0,70, 0,95) / 18 | 0,83 (0,71, 0,97) / 17 | 0,83 (0,72, 0,96) / 17 | 0,83 (0,76, 0,90) / 17 | ||||
| Vrednosti p zasuperiornost | 0,0074 | 0,0215 | 0,0134 | < 0,0001 | ||||
| Prvo obsevanje kosti | ||||||||
| Mediana čas(meseci) | ND | ND | ND | ND | ND | 28,6 | ND | 33,2 |
| HR (95 % IZ) /RRR (%) | 0,74 (0,59, 0,94) / 26 | 0,78 (0,63, 0,97) / 22 | 0,78 (0,66, 0,94) / 22 | 0,77 (0,69, 0,87) / 23 | ||||
| Vrednosti p zasuperiornost | 0,0121 | 0,0256 | 0,0071 | < 0,0001 | ||||
ND = ni doseženo, NP = ni podatka, HKM = hiperkalciemija zaradi malignoma, DSO = stopnja skeletne obolevnosti, HR = razmerje ogroženosti (HR – Hazard Ratio), RRR = zmanjšanje relativnega tveganja
(RRR - Relative Risk Reduction). † Korigirane vrednosti p so prikazane za študijo 1, 2 in 3 (opazovani dogodek prvega SRE ter prvega in nadaljnjih SRE). * Zajema vse skeletne dogodke skozi čas; upoštevani so le dogodki, ki so se pojavili ≥ 21 dni po prejšnjem dogodku.
** Vključno z nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC), rakom ledvičnih celic, kolorektalnim rakom, drobnoceličnim pljučnim rakom, rakom mehurja, rakom glave in vratu, rakom gastrointestinalnega/genitourinarnega sistema in drugimi, izključujoč raka dojke in raka prostate.
Slika 1. Kaplan-Meierjevi prikazi časa do prvega SRE med študijo
Dmab = Denosumab 120 mg na 4 tedne ZA = Zoledronska kislina 4 mg na 4 tedne N = Število randomiziranih preiskovancev
* = Statistično značilno za superiornost; ** = Statistično značilno za neinferiornost
Napredovanje bolezni in celokupno preživetje pri bolnikih s kostnimi metastazami solidnih tumorjev
Napredovanje bolezni je bilo podobno pri denosumabu in zoledronski kislini v vseh treh študijah in
v vnaprej opredeljeni analizi vseh treh študij skupaj.
V študijah 1, 2 in 3 je bilo celokupno preživetje pri bolnikih z napredovanimi malignomi, ki so zajeli kosti, med uporabo denosumaba in zoledronske kisline uravnoteženo: bolnice z rakom dojke (razmerje ogroženosti in 95 % IZ 0,95 [0,81, 1,11]), bolniki z rakom prostate (razmerje ogroženosti in 95 %
IZ 1,03 [0,91, 1,17]) in bolniki z drugimi solidnimi tumorji ali diseminiranim plazmocitomom (razmerje ogroženosti in 95 % IZ 0,95 [0,83, 1,08]). Post hoc analiza v študiji 2 (bolniki z drugimi solidnimi tumorji ali diseminiranim plazmocitomom) je raziskala celokupno preživetje pri 3 vrstah tumorjev, uporabljenih za stratifikacijo (nedrobnocelični pljučni rak, diseminirani plazmocitom in drugi). Celokupno preživetje je bilo z denosumabom daljše pri nedrobnoceličnem pljučnem raku (razmerje ogroženosti [95 % IZ] 0,79 [0,65, 0,95], n = 702), z zoledronsko kislino daljše pri
diseminiranem plazmocitomu (razmerje ogroženosti [95 % IZ] 2,26 [1,13, 4,50], n = 180) in podobno z denosumabom in zoledronsko kislino pri drugih vrstah tumorjev (razmerje ogroženosti [95 %
IZ] 1,08 [0,90, 1,30], n = 894). V študiji ni bilo prilagoditve ("kontrole") za prognostične dejavnike
in antineoplastična zdravljenja. V kombinirani, vnaprej opredeljeni analizi študij 1, 2 in 3 je bilo celokupno preživetje med uporabo denosumaba in zoledronske kisline podobno (razmerje ogroženosti in 95 % IZ 0,99 [0,91, 1,07]).
Vpliv na bolečine
Čas do zmanjšanja bolečine (tj. zmanjšanje za ≥ 2 točki v primerjavi z izhodiščem pri najslabši oceni bolečin po poenostavljenem obrazcu s kratko lestvico za oceno bolečine; angl. Brief Pain Inventory- Short Form [BPI-SF]) je bil z denosumabom in zoledronsko kislino podoben v vsaki študiji zase in v skupnih analizah. V post hoc analizi kombiniranega nabora podatkov je bil mediana čas do poslabšanja bolečin (> 4-točkovna najslabša ocena bolečin) pri bolnikih, ki izhodiščno niso imeli bolečin ali so imeli blage, z denosumabom daljši kot z zoledronsko kislino (198 dni v primerjavi
s 143 dnevi, p = 0,0002).
Klinična učinkovitost pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom
Denosumab so ocenili v mednarodni, randomizirani (1:1), dvojno slepi, z učinkovino kontrolirani študiji, ki je primerjala denosumab z zoledronsko kislino pri bolnikih z novodiagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom, študiji 4.
V tej študiji so 1718 bolnikov z diseminiranim plazmocitomom z vsaj eno kostno lezijo randomizirali na prejemanje 120 mg denosumaba subkutano na 4 tedne ali 4 mg zoledronske kisline intravensko (i.v.) na 4 tedne (s prilagoditvijo odmerka glede na delovanje ledvic). Primarno merilo izida je bil dokaz neinferiornosti časa do prvega skeletnega dogodka med študijo v primerjavi z zoledronsko kislino. Med sekundarnimi merili izida so bili superiornost časa do prvega skeletnega dogodka, superiornost časa do prvega in nadaljnjih skeletnih dogodkih in celokupno preživetje. Skeletni dogodek je bil opredeljen kot kar koli od naslednjega: patološki zlom (vretenčni ali nevretenčni), obsevalno zdravljenje kosti (vključno z uporabo radioizotopa), kirurški poseg kosti ali kompresija hrbtnega mozga.
V obeh skupinah študije je imelo 54,5 % bolnikov predvideno avtologno presaditev matičnih celic periferne krvi, 95,8 % bolnikov je uporabljalo/načrtovalo uporabo inovativnega antimielomskega zdravila (inovativna zdravila obsegajo bortezomib, lenalidomid ali talidomid) v zdravljenju prve linije in 60,7 % bolnikov je predhodno imelo skeletni dogodek. V obeh študijskih skupinah je bil delež bolnikov, ki so imeli ob diagnozi stadij I po ISS 32,4 %, stadij II 38,2 % in stadij III 29,3 %.
Mediano število uporabljenih odmerkov denosumaba je bilo 16 in zoledronske kisline 15.
Rezultati učinkovitosti iz študije 4 so prikazani na sliki 2 in preglednici 3.
Slika 2. Kaplan-Meierjevi prikaz časa do prvega skeletnega dogodka med študijo pri bolnikih z novodiagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom
N = Število randomiziranih preiskovancev
Preglednica 3. Rezultati učinkovitosti denosumaba v primerjavi z zoledronsko kislino pri bolnikih z novodiagnosticiranim diseminiranim plazmocitomom
| Denosumab (N = 859) | Zoledronska kislina(N = 859) | |
| Prvi skeletni dogodek | ||
| Število bolnikov, ki so imeli skeletni dogodek (%) | 376 (43,8) | 383 (44,6) |
| Mediani čas do skeletnega dogodka(meseci) | 22,8 (14,7, NO) | 23,98 (16,56, 33,31) |
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) | 0,98 (0,85, 1,14) | |
| Prvi in nadaljnji skeletni dogodki | ||
| Povprečno število dogodkov/bolnika | 0,66 | 0,66 |
| Razmerje deležev (95 % IZ) | 1,01 (0,89, 1,15) | |
| Deleže skeletne obolevnosti na leto | 0,61 | 0,62 |
| Prvi skeletni dogodek ali HCM | ||
| Mediani čas (meseci) | 22,14 (14,26, NO) | 21,32 (13,86, 29,7) |
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) | 0,98 (0,85, 1,12) | |
| Prvo obsevanje kosti | ||
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) | 0,78 (0,53, 1,14) | |
| Celokupno preživetje | ||
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) | 0,90 (0,70, 1,16) | |
NO = ni ocenljivo
HCM (hypercalcaemia of malignancy) = hiperkalciemija zaradi malignoma
Klinična učinkovitost in varnost pri odraslih in skeletno dozorelih mladostnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem
Varnost in učinkovitost denosumaba so raziskali v dveh odprtih študijah II. faze z eno samo skupino (študiji 5 in 6), ki sta zajeli 554 bolnikov z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki je bil inoperabilen, ali je bil takšen, da bi kirurški poseg spremljala huda obolevnost, in v prospektivni, multicentrični, odprti študiji faze IV (študija 7), ki je zagotovila dolgoročno spremljanje varnosti za bolnike, ki so dokončali študijo 6. Bolniki so subkutano dobivali 120 mg denosumaba na 4 tedne in polnilni odmerek 120 mg 8. in 15. dan. Bolniki, ki so prenehali prejemati denosumab, so nato za
najmanj 60 mesecev vstopili v fazo spremljanja varnosti. Ponovno zdravljenje z denosumabom v fazi spremljanja varnosti je bilo nato dovoljeno za bolnike, ki so se sprva odzvali na denosumab (npr. pri recidivni bolezni).
Študija 5 je zajela 37 odraslih bolnikov s histološko potrjenim inoperabilnim ali recidivnim gigantocelularnim kostnim tumorjem. Glavno merilo izida študije je bil delež odziva, opredeljen bodisi kot najmanj 90 % odprava celic velikank glede na izhodišče (ali popolna odprava celic velikank v primerih, ko celice velikanke predstavljajo < 5 % tumorskih celic) bodisi kot odsotnost napredovanja ciljne lezije po radiografskih meritvah v primerih, ko histopatološki izvid ni bil na voljo.
Od 35 bolnikov, vključenih v analizo učinkovitosti, se jih je 85,7 % (95 % IZ: 69,7, 95,2) odzvalo na zdravljenje z denosumabom. Merila odziva je izpolnjevalo vseh 20 bolnikov (100 %), ki so imeli opravljeno histološko oceno. Pri preostalih 15 bolnikih 10 (67 %) radiografskih meritev ni pokazalo napredovanja ciljne lezije.
Študija 6 je zajela 535 odraslih ali skeletno dozorelih mladostnikov z gigantocelularnim kostnim tumorjem. Od teh bolnikov jih je bilo 28 starih od 12 do 17 let. Bolnike so dodelili v eno od treh
kohort: 1. kohorta je vključevala bolnike s kirurško nerešljivo boleznijo (npr. sakralna, spinalna ali multiple lezije, vključno z metastazami na pljučih); 2. kohorta je vključevala bolnike s kirurško rešljivo boleznijo, pri katerih je bil načrtovani kirurški poseg povezan s hudo obolevnostjo (npr. resekcija sklepov, amputacija udov ali hemipelvektomija); 3. kohorta je vključevala bolnike, ki so bili pred tem vključeni v študijo 5 in so jih prestavili v to študijo. Primarni cilj je bil ocena varnostnega profila denosumaba pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem. Sekundarna merila izida študije so vključevala čas do napredovanja bolezni (po oceni raziskovalca) pri 1. kohorti in delež bolnikov brez kirurškega posega v 6. mesecu pri 2. kohorti.
V 1. kohorti je ob končni analizi bolezen napredovala pri 28 od 260 zdravljenih bolnikov (10,8 %). V 2. kohorti do 6. meseca ni imelo kirurškega posega 219 od 238 (92,0 %: 95 % IZ: 87,8 %, 95,1 %)
ocenljivih bolnikov, zdravljenih z denosumabom. Od 239 bolnikov v 2. kohorti z izhodiščnim mestom ciljne lezije ali študijskim mestom, ki ni bilo v pljučih ali mehkih tkivih, se je lahko kirurškemu posegu med študijo izognilo 82 preiskovancev (34,3 %). Skupno so bili rezultati učinkovitosti pri skeletno dozorelih mladostnikih podobni rezultatom, zabeleženim pri odraslih.
Študija 7 je zajela 85 odraslih bolnikov, ki so bili pred tem zajeti v študijo 6 in so jo dokončali. Bolniki so lahko prejemali zdravljenje z denosumabom za gigantocelularni kostni tumor in vsi bolniki so bili spremljani 5 let. Primarni cilj je bil ocena dolgoročnega varnostnega profila denosumaba pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem.
Vpliv na bolečino
V končni analizi združenih kohort 1 in 2 so o klinično pomembnem zmanjšanju najhujše bolečine (tj. ≥ 2 točki manjše od izhodišča) poročali pri 30,8 % bolnikov s tveganjem (tj. tistih, ki so imeli izhodiščno oceno najhujše bolečine ≥ 2) v 1. tednu zdravljenja in ≥ 50 % v 5. tednu. To izboljšanje bolečine se je ohranilo pri vseh nadaljnjih ocenah.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje denosumab, za eno ali več podskupin pediatrične populacije za preprečevanje skeletnih dogodkov pri bolnikih s kostnimi metastazami in za podskupine pediatrične populacije, mlajše od 12 let, za zdravljenje gigantocelularnega kostnega tumorja (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
V študiji 6 so denosumab ocenjevali v podskupini 28 mladostnikov (starih 13 - 17 let) z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki so že dosegli kostno zrelost, opredeljeno kot vsaj 1 zrela dolga kost (npr. zaprta epifizna rastna ploščica nadlahtnice) in so imeli telesno maso ≥ 45 kg. Bolezen se je med začetnim zdravljenjem ponovila pri enem v študijo vključenem mladostniku s kirurško nerešljivo boleznijo (n = 14). Do 6. meseca ni imelo kirurškega posega 13 od 14 bolnikov s kirurško rešljivo boleznijo, pri katerih je bil načrtovan kirurški poseg povezan s hudo obolevnostjo.
Absorpcija
Po subkutani uporabi je bila biološka uporabnost 62 %. Biotransformacija
Denosumab je kot naraven imunoglobulin sestavljen zgolj iz aminokislin in ogljikovih hidratov. Odstranjevanje z jetrnimi presnovnimi mehanizmi zato ni verjetno. Pričakovati je, da njegova presnova in izločanje potekata po poteh očistka imunoglobulinov, ki vodijo v razgradnjo do majhnih peptidov in posameznih aminokislin.
Izločanje
Pri bolnikih z napredovalim rakom, ki so dobili večkratne odmerke 120 mg na 4 tedne, so ugotovili približno 2-kratno kopičenje koncentracije denosumaba v serumu; stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo do 6 meseca, kar se sklada s farmakokinetiko, neodvisno od časa. Pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom, ki so prejemali 120 mg na 4 tedne, se je mediana najnižja koncentracija od 6. do 12. meseca razlikovala za manj kot 8 %. Pri bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki so dobivali 120 mg na 4 tedne in polnilni odmerek 8. in 15. dan, je bila koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja dosežena v prvem mesecu zdravljenja. Med 9. in 49. tednom je mediana najnižja koncentracija variirala za manj kot 9 %. Pri bolnikih, ki so prenehali prejemati 120 mg na 4 tedne, je bil povprečni razpolovni čas 28 dni (razpon: od 14 do 55 dni).
Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala klinično pomembnih sprememb sistemske izpostavljenosti denosumabu v stanju dinamičnega ravnovesja glede na starost (od 18 do 87 let), raso/etnično pripadnost (raziskani črnci, hispani, azijci in belci), spol ali vrsto solidnega tumorja ali bolnikov z diseminiranim plazmocitomom. Povečevanje telesne mase je bilo povezano z zmanjšanjem sistemske izpostavljenosti in obratno. Teh sprememb niso ocenili za klinično pomembne, ker so bili farmakodinamski učinki, ocenjeni z označevalci presnove kostnega tkiva, podobni pri zelo različnih telesnih masah.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika denosumaba je bila v širokem razponu odmerkov nelinearna, a povečanja izpostavljenosti so bila približno odmerku sorazmerna za odmerke 60 mg (ali 1 mg/kg) in večje. Nelinearnost je verjetno posledica saturabilne, s ciljem posredovane poti odstranjevanja, ki je pomembna pri nizkih koncentracijah.
Okvara ledvic
V študijah z denosumabom (60 mg, n = 55, in 120 mg, n = 32) pri bolnikih brez napredovalega raka, a z različno stopnjo delovanja ledvic, vključno z bolniki na dializi, stopnja okvare ledvic ni vplivala na farmakokinetiko denosumaba, zato bolnikom z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi.
Med odmerjanjem denosumaba spremljanje ledvic ni potrebno. Okvara jeter
Specifičnih študij pri bolnikih z okvaro jeter ni bilo. Na splošno se monoklonska protitelesa ne odstranijo z jetrnimi presnovnimi mehanizmi. Ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na farmakokinetiko denosumaba.
Starejši
V celoti niso ugotovili razlik v varnosti in učinkovitosti med geriatričnimi bolniki in mlajšimi. Kontrolirane klinične študije denosumaba pri bolnikih nad 65. letom starosti z napredovanimi malignomi, ki so zajeli kosti, so pri starejših in mlajših bolnikih pokazale podobno učinkovitost in varnost. Starejšim bolnikom odmerka ni treba prilagoditi.
Pediatrična populacija
Pri skeletno dozorelih mladostnikih (starih od 12 do 17 let) z gigantocelularnim kostnim tumorjem, ki so dobivali 120 mg na 4 tedne in polnilni odmerek 8. in 15. dan, je bila farmakokinetika denosumaba podobna, kot je bila zabeležena pri odraslih bolnikih z gigantocelularnim kostnim tumorjem.
