SPIRIVA 18 mikrogramov prašek za inhaliranje, trde kapsule
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - SPIRIVA 18 mikrogramov
Zdravilo Spiriva je indicirano za vzdrževalno bronhodilatacijsko zdravljenje, ki zmanjša simptome pri bolnikih s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB).
Odmerjanje
Zdravilo je namenjeno samo za inhaliranje.
Priporočeni odmerek tiotropijevega bromida je inhalacija vsebine ene kapsule 1-krat na dan ob enakem času z vdihovalnikom HandiHaler.
Priporočenega odmerka ne smemo preseči.
Kapsule Spiriva so le za inhalacijo in se jih ne sme jemati peroralno. Bolnik kapsul Spiriva ne sme pogoltniti.
Kapsule Spiriva sme bolnik inhalirati le z vdihovalnikom HandiHaler.
Posebne skupine bolnikov
Starejše bolnike smemo zdraviti s priporočenim odmerkom tiotropijevega bromida.
S priporočenim odmerkom tiotropijevega bromida smemo zdraviti tudi bolnike z ledvično okvaro. Pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina ≤ 50 ml/min) glejte poglavje 4.4 in poglavje 5.2.
S priporočenim odmerkom tiotropijevega bromida smemo zdraviti tudi bolnike z jetrno okvaro (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Ni primerno za uporabo pri mladostnikih (mlajših do 18 let) za indikacijo, navedeno v poglavju 4.1.
Cistična fibroza
Varnost in učinkovitost zdravila Spiriva 18 mikrogramov pri otrocih in mladostnikih nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Vdihovalnik HandiHaler je posebej oblikovan, tako da omogoča bolnikom inhaliranje zdravila, ki ga vsebujejo kapsule Spiriva.
Vdihovalnika Handihaler ne smete uporabiti za jemanje drugih zdravil. To je enkratni bolnikov pripomoček namenjen za večkratno uporabo.
Da bi zagotovil pravilno jemanje zdravila, mora zdravnik ali kateri drugi zdravstveni delavec bolniku pokazati, kako naj uporablja vdihovalnik.
Navodila za pripravo in ravnanje
Bolniki naj za uporabo vdihovalnika HandiHaler sledijo naslednjim korakom.
Ravnajte natančno po zdravnikovih navodilih glede uporabe zdravila Spiriva.. Po prvi uporabi smete vdihovalnik HandiHaler uporabljati največ eno leto.
Vdihovalnik HandiHaler
1. Pokrovček
2. Ustnik
3. Osnova
4. Prebodni gumb
5. Osrednja komora
1. Pokrovček sprostite tako, da potisnete prebodni gumb do konca in ga spustite.
2. Pokrovček povlecite navzgor in ga do konca odprite. Nato odprite ustnik, tako da ga povlečete navzgor.
3. Iz pretisnega omota vzemite kapsulo zdravila Spiriva (šele tik pred uporabo) in jo vstavite v osrednjo komoro (5), kot kaže slika. Pri tem ni pomembno, kako je kapsula obrnjena.
4. Ustnik tesno zaprite, da se slišno zaskoči, pokrovček pa pustite odprt.
5. Primite vdihovalnik HandiHaler tako, da bo ustnik obrnjen navzgor, samo enkrat do konca pritisnite prebodni gumb in ga spustite. Prebodni gumb pri tem preluknja kapsulo tako, da boste lahko inhalirali zdravilo.
6. Izdihnite zrak, kolikor morete.Pozor: Ves čas pazite, da ne bi dihali v ustnik.
7. Vdihovalnik HandiHaler ponesite k ustom in z ustnicami tesno objemite ustnik. Glavo držite pokončno ter počasi in globoko vdihnite, toda dovolj hitro, da boste slišali ali čutili tresenje kapsule. Vdihavajte, dokler se pljuča ne napolnijo z zrakom, nato dih zadržujte, kolikor brez težav zmorete, in istočasno vdihovalnik vzemite iz ust. Normalnozadihajte. Še enkrat ponovite postopek po navodilih v točkah 6 in 7, tako da boste kapsulo popolnoma izpraznili.
8. Odprite ustnik. Iztresite prazno kapsulo in jo zavrzite.Ustnik in pokrovček zaprite in vdihovalnik HandiHaler shranite.
Čiščenje vdihovalnika HandiHaler
Vdihovalnik HandiHaler enkrat mesečno očistite. Odprite pokrovček in ustnik. Nato odprite osnovo, tako da prebodni gumb potisnete navzgor. Z mlačno vodo sperite iz vdihovalnika ostanke praška. Vdihovalnik HandiHaler temeljito posušite tako, da iztresete odvečno vodo nad papirno brisačo in ga nato z odprtim pokrovčkom, ustnikom in osnovo sušite na zraku. Sušiti se mora 24 ur, zato ga očistite takoj po uporabi, tako da bo pripravljen za naslednji odmerek zdravila. Če je potrebno,lahko zunanji del ustnika očistite z vlažno (ne mokro) krpico.
Odpiranje pretisnega omota
A. Prelomite (ločite) pretisni omot zdravila Spiriva in sicer tako, da ga pretrgate vzdolž perforacije.
B. Tik pred uporabo povlecite za jeziček in folijo toliko snemite (potegnite), tako da je povsem vidna ena kapsula.V primeru, da je bila pri tem druga kapsula nenamerno izpostavljena zraku, jo morate zavreči.
C. Vzemite kapsulo.
Kapsule zdravila Spiriva vsebujejo le majhno količino praška, tako da so le delno polnjene.
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 ali atropin ali njegove derivate, npr. ipratropij ali oksitropij.
Tiotropijev bromid je bronhodilatator za vzdrževalno zdravljenje z enim odmerkom na dan in ga ne smemo uporabljati za začetno zdravljenje akutnih epizod bronhospazma t.j. kot reševalno zdravilo. Po dajanju tiotropijevega bromida v obliki praška za inhaliranje se lahko pojavijo takojšnje preobčutljivostne reakcije.
V skladu z njegovim antiholinergičnim delovanjem, je treba tiotropijev bromid previdno uporabljati pri bolnikih z glavkomom zaprtega zakotja, hiperplazijo prostate ali zaporo vratu sečnega mehurja (glejte poglavje 4.8).
Pri zdravilih za inhaliranje lahko inhalacija sproži bronhospazem.
Tiotropij je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki so imeli nedavno, pred manj kot 6 meseci, miokardni infarkt; v preteklem letu nestabilno ali življenjsko nevarno srčno aritmijo ali srčno aritmijo, pri kateri sta bili potrebni intervencija ali sprememba zdravljenja z zdravili; ali so se v preteklem letu zdravili v bolnišnici zaradi srčnega popuščanja (funkcijski razred III ali IV po NYHA). Takšni bolniki so bili izključeni iz kliničnih preskušanj, na našteta stanja pa lahko vpliva antiholinergično delovanje zdravila.
Ker se pri bolnikih z zmerno do hudo ledvično okvaro (očistek kreatinina ≤ 50 ml/min) raven tiotropijevega bromida v plazmi zaradi zmanjšane ledvične funkcije poveča, ga smemo pri njih uporabiti samo, kadar je pričakovana korist zdravljenja večja od morebitnega tveganja. Z dolgotrajno uporabo pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ni izkušenj (glejte poglavje 5.2).
Bolnike je treba opozoriti, naj pazijo, da ne bi zdravila v prašku zanesli v oči. Poučiti jih je treba, da bi lahko prašek v očeh povzročil ali poslabšal glavkom zaprtega zakotja, očesno bolečino ali neprijeten občutek v očeh, začasno zamegljen vid, videnje barvnih odsevov okrog luči ali barvnih madežev, ki se skupaj s pordelostjo oči pojavijo zaradi kongestije veznice in edema roženice. Če se našteti očesni simptomi razvijejo v katerikoli kombinaciji, morajo bolniki tiotropijev bromid prenehati jemati in se nemudoma posvetovati s specialistom.
Suha usta, učinek, ki ga opažajo pri zdravljenju z antiholinergiki, so lahko dolgoročno povezana z zobnim kariesom.
Tiotropijevega bromida bolniki ne smejo uporabljati pogosteje kot enkrat na dan (glejte poglavje 4.9).
Zdravilo Spiriva kapsule vsebujejo 5,5 mg laktoze monohidrata. Ta količina običajno ne povzroča težav bolnikom z neprenašanjem laktoze. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, kot je npr. galaktozemija, ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila. Pomožna snov laktoza monohidrat lahko vsebuje majhno količino mlečnih beljakovin, ki lahko povzročijo alergijske reakcije.
Formalnih študij o medsebojnem delovanju z drugimi zdravili niso izvajali, vendar pri sočasni uporabi tiotropijevega bromida v obliki praška za inhaliranje in drugih zdravil niso zasledili kliničnih znakov interakcij. Ta zdravila so bila simpatikomimetični bronhodilatatorji, metilksantini ter peroralni in inhalacijski steroidi, ki jih pogosto uporabljamo v zdravljenju KOPB.
Dolgodelujoči beta-agonisti (LABA) in inhalacijski kortikosteroidi (ICS) niso spremenili izpostavljenosti tiotropiju.
Sočasno dajanje tiotropijevega bromida z drugimi antiholinergičnimi zdravili ni raziskano, zato ga ne priporočamo.
Nosečnost
O uporabi tiotropija pri nosečnicah je na voljo zelo malo podatkov. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov klinično relevantnih odmerkov na sposobnost
razmnoževanja (glejte 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo bolje izogibati uporabi zdravila Spiriva.
Dojenje
Ni znano, ali tiotropijev bromid prehaja v materino mleko. Čeprav so raziskave pri glodavcih pokazale, da se z mlekom izloča le majhna količina tiotropijevega bromida, uporabe zdravila Spiriva med dojenjem ne priporočamo. Tiotropijev bromid je dolgodelujoča spojina. Pri odločitvi o nadaljevanju ali prenehanju dojenja oziroma nadaljevanju ali ukinitvi zdravljenja z zdravilom Spiriva je treba presoditi med koristjo dojenja za otroka in koristjo zdravljenja matere.
Plodnost
Za tiotropij ni na voljo kliničnih podatkov o plodnosti. Neklinična študija o tiotropiju pa ni pokazala nikakršnega škodljivega učinka na plodnost (glejte poglavje 5.3).
O učinkih na sposobnost upravljanja vozil in strojev niso izvajali študij. Pojav omotice, meglenega vida ali glavobola lahko zmanjša sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev.
Povzetek varnostnega profila
Številne od naštetih neželenih učinkov lahko pripišemo antiholinergičnemu delovanju zdravila Spiriva.
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Pogostnosti navedenih neželenih učinkov temeljijo na grobih ocenah njihove pojavnosti (to je dogodkih, ki so jih pripisali tiotropiju raziskovalci v preskušanjih), dobljenih v skupini s tiotropijem (9.647 bolnikov), v 28 s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanjih, v katerih je obdobje zdravljenja trajalo od štirih tednov do štiri leta.
Navedba pogostnosti po MedDRA:
zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do
<1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Organski sistem/priporočeni izraz po MedDRA | pogostnost |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| dehidracija | neznano |
| Bolezni živčevja | |
| omotica | občasno |
| glavobol | občasno |
| motnje okušanja | občasno |
| nespečnost | redko |
| Očesne bolezni | |
| meglen vid | občasno |
| glavkom | redko |
| povečan očesni tlak | redko |
| Srčne bolezni | |
| atrijska fibrilacija | občasno |
| supraventrikularna tahikardija | redko |
| tahikardija | redko |
| palpitacije | redko |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| faringitis | občasno |
| disfonija | občasno |
| kašelj | občasno |
| bronhospazem | redko |
| epistaksa | redko |
| laringitis | redko |
| sinusitis | redko |
| Bolezni prebavil | |
| suha usta | pogosto |
| gastroezofagealna refluksna bolezen | občasno |
| zaprtost | občasno |
| orofaringealna kandidoza | občasno |
| črevesna zapora, tudi paralitični ileus | redko |
| gingivitis | redko |
| glositis | redko |
| disfagija | redko |
| stomatitis | redko |
| navzea | redko |
| zobni karies | neznano |
| Bolezni kože in podkožja, bolezni imunskega sistema | |
| izpuščaj | občasno |
| urtikarija | redko |
| pruritus | redko |
| preobčutljivosti (tudi takojšnje reakcije) | redko |
| angioedem | redko |
| anafilaktična reakcija | neznano |
| kožna okužba in kožna razjeda | neznano |
| suha koža | neznano |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| otekanje sklepov | neznano |
| Bolezni sečil | |
| dizurija | občasno |
| zastoj seča | občasno |
| okužba sečil | redko |
Opis izbranih neželenih učinkov
V nadzorovanih kliničnih študijah so bili pogosti antiholinergični neželeni učinki, kot so suha usta, ki jih je imelo približno 4 % bolnikov.
V 28 kliničnih preskušanjih so prekinili zdravljenje zaradi suhih ust pri 18 od 9.647 s tiotropijem zdravljenih bolnikih (0,2 %).
Resni neželeni učinki, ki so posledica antiholinergičnih učinkov, so: glavkom, zaprtost, črevesna zapora (vključno s paralitičnim ileusom) in zastoj seča.
Druga posebna populacija
Z naraščajočo starostjo se lahko povečajo antiholinergični učinki.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (8) 2000 500
Faks: +386 (8) 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Veliki odmerki tiotropijevega bromida lahko povzročijo antiholinergične znake in simptome.
Vendar enkratni inhalacijski odmerek do 340 mikrogramov tiotropijevega bromida pri zdravih prostovoljcih ni imel neželenih sistemskih antiholinergičnih učinkov. Tudi pri odmerjanju do 170 mikrogramov tiotropijevega bromida na dan 7 dni pri zdravih prostovoljcih razen suhosti ust niso zasledili pomembnejših neželenih učinkov. V študiji o učinkih večkratnih odmerkov pri bolnikih s KOPB, v kateri je bil največji dnevni odmerek 43 mikrogramov tiotropijevega bromida, v štirih tednih niso zasledili pomembnejših neželenih učinkov.
Akutna zastrupitev s pomotoma zaužitimi kapsulami tiotropijevega bromida zaradi majhne peroralne biološke uporabnosti je malo verjetna.
Farmakološke lastnosti - SPIRIVA 18 mikrogramov
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, za inhalacijo, antiholinergiki, Oznaka ATC: R03B B04
Mehanizem delovanja
Tiotropijev bromid je specifičen antagonist na muskarinskih receptorjih z dolgotrajnim delovanjem, ki ga v klinični medicini pogosto imenujejo antiholinergik. Z vezavo na muskarinske receptorje v gladkih mišicah bronhijev zavira holinergične (bronhokonstriktivne) učinke acetilholina, ki se sprošča iz parasimpatičnih živčnih končičev. Ima podobno afiniteto za podvrste muskarinskih receptorjev M1 do M5. Tiotropijev bromid s kompetitivnim in reverzibilnim zaviranjem receptorjev M3 povzroči relaksacijo dihalnih poti. Učinki so bili odvisni od velikosti odmerka in so trajali dlje kot 24 ur.
Predvidoma je dolgotrajen učinek tiotropija posledica zelo počasne ločitve od receptorjev M3, razpolovna doba disociacije tiotropija je značilno daljša kot pri ipratropiju. Tiotropij deluje kot N-kvarterni antiholinergik lokalno selektivno (bronhoselektivno), kadar ga dajemo z inhalacijo, in ima sprejemljiv terapevtski razpon še preden se začnejo pojavljati sistemski antiholinergični učinki.
Farmakodinamični učinki
Bronhodilatacija primarno učinkuje lokalno (na dihala) in ne sistemsko.
V funkcionalnih preizkusih in vitro je bila izkazana selektivnost (nadzorovana kinetika) za podvrsto receptorjev M3 glede na podvrsto M2, saj ločitev od receptorjev M2 poteka hitreje kot od receptorjev M3. Močan učinek in počasna ločitev od receptorjev se pri bolnikih s KOPB klinično izražata kot značilna in dolgotrajna bronhodilatacija.
Elektrofiziologija srca
Elektrofiziologija: V študiji namenjeni merjenju QT intervala, ki je vključevala 53 zdravih prostovoljcev, zdravilo Spiriva 18 mikrogramov in 54 mikrogramov (trikratni priporočeni terapevtski odmerek) v roku 12 dni ni pomembno podaljšalo QT intervala v EKG zapisu.
Klinična učinkovitost in varnost
V kliničnem delu razvojnega programa so izvedli štiri enoletne in dve 6-mesečni randomizirani, dvojno slepi študiji pri 2663 naključno izbranih bolnikih (1308 jih je prejemalo tiotropijev bromid). V enoletnem programu so izvedli dve s placebom nadzorovani preskušanji in dve preskušanji z aktivno kontrolo (ipratropij). V obeh 6-mesečnih preskušanjih so za kontrolo uporabili salmeterol in placebo. Uspešnost zdravljenja so ocenili glede na pljučno funkcijo, dispnejo, poslabšanje bolezni in z zdravjem povezano kakovost življenja.
Pljučna funkcija
Tiotropijev bromid v enem odmerku na dan je pomembno izboljšal pljučno funkcijo (forsirani ekspiracijski volumen v prvi sekundi, FEV1 in forsirano vitalno kapaciteto, FVC) v 30 minutah po prvem odmerku, učinek pa je trajal 24 ur. Farmakodinamično ravnovesje se je vzpostavilo v enem tednu, bronhodilatacijski učinek pa se je pretežno razvil že do tretjega dne. Tiotropijev bromid je značilno izboljšal jutranji in večerni PEFR (peak expiratory flow rate - največji pretok zraka med izdihom), kar so pokazali zapiski bolnikov, ki so vsak dan zapisovali izmerjene vrednosti.
Bronhodilatacijski učinki tiotropijevega bromida so bili ohranjeni ves čas enoletnega zdravljenja in niso kazali znakov razvoja tolerance.
Randomizirana, s placebom nadzorovana klinična študija, v kateri je sodelovalo 105 naključno izbranih bolnikov s KOPB, je pokazala, da je trajal bronhodilatacijski učinek v primerjavi s placebom vseh 24 ur med dvema odmerkoma ne glede na to, ali so bolniki zdravilo jemali zjutraj ali zvečer.
Klinična preskušanja (do 12 mesecev)
Dispneja, prenašanje telesnega napora
Zdravljenje s tiotropijevim bromidom je pomembno ublažilo dispnejo (ocenjeno z indeksom za ocenjevanje dispneje, Transition Dyspnoea Index). Izboljšanje je trajalo ves čas zdravljenja.
Vpliv izboljšanja dispneje na telesno zmogljivost so proučevali v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanjih pri 433 naključno izbranih bolnikih z zmerno do hudo KOPB. V teh preskušanjih je šest-mesečno zdravljenje z zdravilom Spiriva značilno podaljšalo čas prenašanja telesnega napora, skrajšan zaradi simptomov, kar so pokazale meritve z ergometrom na kolesu pri
75 % največje delovne zmogljivosti, in sicer za 19,7 % (preskušanje A) oziroma za 28,3 % (preskušanje B) v primerjavi s placebom.
Z zdravjem povezana kakovost življenja
V 9-mesečnem randomiziranem, dvojno slepem, s placebom primerjanem kliničnem preskušanju, v katerem je sodelovalo 492 bolnikov, je zdravilo Spiriva pomembno izboljšalo z zdravjem povezano kakovost življenja, ki so jo ovrednotili s skupno oceno na vprašalniku bolnišnice St. George o respiratornih simptomih (SGRQ - St. George's Respiratory Questionnaire). Delež bolnikov s pomembnim izboljšanjem skupne ocene na vprašalniku (to je za > 4 enote) je bil 10,9 % višji v skupini, ki je uporabljala zdravilo Spiriva, v primerjavi s kontrolno skupino (59,1 % v skupini, ki je uporabljala zdravilo Spiriva in 48,2 % v kontrolni skupini, p = 0,029). Srednja razlika med skupinama
je bila 4,19 enote (p = 0,001). Pri posameznih delih vprašalnika SGRQ se je ocena simptomov izboljšala za 8,19 enote, ocena aktivnosti za 3,91 enote in ocena vpliva na življenje za 3,61 enote. Izboljšanje je bilo pri vseh treh delih vprašalnika statistično značilno.
Poslabšanja KOPB
V randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju pri 1.829 naključno izbranih bolnikih z zmerno do zelo hudo KOPB je tiotropijev bromid statistično značilno zmanjšal delež bolnikov z epizodami poslabšanja KOPB (z 32,2 % na 27,8 %) in statistično pomembno zmanjšal število epizod poslabšanja, in sicer za 19 % (z 1,05 na 0,85 primerov na bolnik-let). Poleg tega je bilo zaradi poslabšanja KOPB bolnišnično zdravljenih 7,0 % bolnikov v skupini, ki je jemala tiotropijev bromid, in 9,5 % bolnikov v skupini s placebom (p = 0,056). Število sprejemov v bolnišnico zaradi KOPB se je zmanjšalo za 30 % (z 0,25 na 0,18 primerov na bolnik-let).
V enoletnem randomiziranem, dvojno slepem, dvojno s placebom primerjanem preskušanju vzporednih skupin so primerjali učinek zdravljenja z 18 mikrogrami zdravila Spiriva, enkrat na dan in s 50 mikrogrami salmeterola HFA pMDI, dvakrat na dan, na pojavnost zmernih in hudih poslabšanj bolezni pri 7.376 bolnikih s KOPB in s poslabšanji v preteklem letu.
Preglednica 1: Povzetek opazovanih dogodkov poslabšanja
| Opazovani dogodek | Spiriva18 mikrogramov (HandiHaler)N = 3.707 | Salmeterol50 mikrogramov (HFA pMDI)N = 3.669 | Razmerje(95-odstotni IZ) | p-vrednost |
| Čas [dnevi] do prvega poslabšanja† | 187 | 145 | 0,83(0,77 - 0,90) | < 0,001 |
| Čas do prvega hudega poslabšanja (sprejem v bolnišnico)§ | - | - | 0,72(0,61 - 0,85) | < 0,001 |
| Bolniki z ≥ 1 poslabšanjem,n (%)* | 1.277 (34.4) | 1.414 (38,5) | 0,90(0,85 - 0,95) | < 0,001 |
| Bolniki z ≥ 1 hudim poslabšanjem (sprejem v bolnišnico), n (%)* | 262 (7,1) | 336 (9,2) | 0,77(0,66 - 0,89) | < 0,001 |
† Čas [v dnevih] se nanaša na 1. kvartil bolnikov. Analizo časa do dogodka so izvedli s Coxovim regresijskim modelom za proporcionalne ogroženosti z (združenim) centrom in zdravljenjem kot sospremenljivko; razmerje se nanaša na stopnjo ogroženosti.
§ Analizo časa do dogodka so izvedli s Coxovim regresijskim modelom za proporcionalne ogroženosti z (združenim) centrom in zdravljenjem kot sospremenljivko; razmerje se nanaša na stopnjo ogroženosti. Časa [v dnevih] za 1. kvartil bolnikov ni možno izračunati, ker je delež tistih s hudim poslabšanjem premajhen.
* Za analizo števila bolnikov z dogodkom so uporabili Cochran-Mantel-Haenszelov test s stratifikacijo po združenem centru; razmerje se nanaša na stopnjo ogroženosti.
Zdravilo Spiriva je v primerjavi s salmeterolom podaljšalo čas do prvega poslabšanja (187 dni v primerjavi s 145 dnevi), ob 17-odstotnem zmanjšanju tveganja (razmerje ogroženosti 0,83; 95odstotni IZ 0,77 do 0,90; P < 0,001). Zdravilo Spiriva je hkrati podaljšalo čas do prvega hudega poslabšanja (sprejem v bolnišnico, ko doseže razmerje ogroženosti 0,72; 95-odstotni IZ 0,61 do 0,85; P < 0,001).
Dolgoročna klinična preskušanja (več kot 1 leto, do 4 leta)
V 4-letnem, randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem kliničnem preskušanju, ki je zajelo 5.993 naključno izbranih bolnikov (3.006 jih je dobivalo placebo in 2.987 zdravilo Spiriva), je bilo izboljšanje FEV1 ob zdravljenju z zdravilom Spiriva v primerjavi s placebom konstantno vsa 4 leta. V skupini, ki je uporabljala zdravilo Spiriva, je ≥ 45-mesečno zdravljenje zaključil večji delež bolnikov v primerjavi s skupino, ki je uporabljala placebo (63,8 % proti 55,4 %, p < 0,001). Letni upad FEV1 je bil ob zdravljenju z zdravilom Spiriva podoben kot pri placebu. Med zdravljenjem se je za
16 % zmanjšalo tveganje za smrt. Stopnja pojavnosti smrti je bila v skupini, ki je uporabljala placebo, 4,79 na 100 bolnik-let, v skupini, ki je uporabljala tiotropijev bromid, pa 4,10 na 100 bolnik-let (razmerje tveganja (tiotropij/placebo) = 0,84, 95-odstotni IZ = 0,73, 0,97). Zdravljenje s tiotropijem je za 19 % zmanjšalo tveganje za odpoved dihanja (na podlagi poročil o neželenih učinkih) (z 2,09 na 1,68 primerov na 100 bolnik-let, relativno tveganje (tiotropij/placebo) = 0,81, 95-odstotni IZ = 0,65, 0,999).
Z aktivno učinkovino nadzorovana študija o tiotropiju
V veliki, dolgoročni, dvojno slepi, z aktivno učinkovino nadzorovani študiji so v do 3-letnem opazovalnem obdobju pri naključno razvrščenih preizkušancih primerjali učinkovitost in varnost zdravil Spiriva HandiHaler in Spiriva Respimat (5.694 bolnikov je uporabljalo zdravilo Spiriva HandiHaler, 5.711 bolnikov pa zdravilo Spiriva Respimat). Primarna opazovana dogodka sta bila čas do prvega poslabšanja KOPB in čas do nastopa smrti (umrljivost iz vseh vzrokov), v podštudiji (906 bolnikov) pa še FEV1 izmerjen ob koncu odmernega intervala (pred naslednjim odmerkom).
Čas do prvega poslabšanja KOPB je bil v študiji z zdraviloma Spiriva HandiHaler in Spiriva Respimat številčno podoben (razmerje ogroženosti med zdraviloma Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat je 1,02; 95-odstotni IZ pa 0,97 do 1,08). Mediana števila dni do prvega poslabšanja KOPB je bila pri zdravilu Spiriva HandiHaler 719 dni, pri zdravilu Spiriva Respimat pa 756 dni.
Bronhodilatacijski učinek zdravila Spiriva HandiHaler se je ohranjal skozi obdobje 120 tednov in je bil podoben kot pri zdravilu Spiriva Respimat. Srednja razlika med FEV1 pri uporabi zdravila Spiriva HandiHaler in zdravila Spiriva Respimat je bila 0,010 l (95-odstotni IZ -0,018 do 0,038 l).
V študiji TioSpir, ki je potekala po začetku trženja zdravila in v kateri so primerjali zdravili Spiriva Respimat in Spiriva HandiHaler, je bila umrljivost iz vseh vzrokov, vključno z obdobjem sledenja vitalnega statusa, podobna (razmerje ogroženosti med zdraviloma Spiriva HandiHaler/Spiriva Respimat je 1,04; 95-odstotni IZ pa 0,91 do 1,19).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveznosti za predložitev rezultatov študij z zdravilom Spiriva pri KOPB in cistični fibrozi za vse podskupine pediatrične populacije (glejte poglavje 4.2, za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji).
-
Splošni uvod
Tiotropijev bromid je nekiralna kvarterna amonijeva spojina in je slabo topen v vodi. Bolniki ga jemljejo v obliki suhega praška za inhaliranje. Pri dajanju z inhalacijami se večina odmerka odlaga v prebavilih in manj v pljučih, ki so tarčni organ. Veliko opisanih farmakokinetičnih podatkov velja za večje odmerke od priporočenih za zdravljenje.
-
Splošne značilnosti učinkovine po dajanju zdravila
Absorpcija: Absolutna biološka uporabnost, ki je bila pri mladih zdravih prostovoljcih po inhalaciji suhega praška 19,5 %, kaže, da ima delež odmerka, ki doseže pljuča, veliko biološko uporabnost. Absolutna biološka uporabnost peroralnih raztopin tiotropija je 2 do 3 %. Največje koncentracije tiotropija v plazmi so izmerili 5-7 minut po inhalaciji.
V stanju ravnovesja so bile največje koncentracije tiotropija v plazmi bolnikov s KOPB 12,9 pg/ml in so se hitro zmanjševale s porazdelitvijo v različne telesne predele. Najmanjše koncentracije v plazmi so bile v ravnovesnem stanju 1,71 pg/ml. Sistemska izpostavljenost tiotropiju je bila po inhalaciji tiotropija z inhalatorjem HandiHaler podobna kot po inhalaciji tiotropija z inhalatorjem Respimat.
Porazdelitev: Na beljakovine v plazmi se veže 72 % tiotropija, volumen porazdelitve pa je 32 l/kg. Lokalne koncentracije v pljučih niso znane, vendar so zaradi načina vnašanja predvidoma precej večje. Študije pri podganah so pokazale, da skozi krvnomožgansko pregrado ne prehaja pomembnejša količina tiotropijevega bromida.
Biotransformacija: Presnavlja se majhna količina spojine, saj se pri mladih zdravih prostovoljcih po intravenskem dajanju s sečem izloči 74 % snovi v nespremenjeni obliki. Ester tiotropijevega bromida se neencimsko cepi na alkohol (N-metilskopin) in kislino (ditienilglikolno kislino), ki sta na muskarinskih receptorjih neaktivna. Preskusi in vitro s humanimi jetrnimi mikrosomi in humanimi hepatociti kažejo, da se del preostalega zdravila (< 20 % odmerka po intravenskem dajanju) presnavlja z od citokroma P450 (CYP) odvisno oksidacijo in nato s konjugacijo z glutationom v različne presnovke II. faze.
Študije in vitro z jetrnimi mikrosomi kažejo, da lahko encimsko pot zavirata inhibitorja CYP 2D6 (in 3A4) ter kinidin, ketokonazol in gestoden. Torej CYP 2D6 in 3A4 sodelujeta v presnovni poti, po kateri se izloči manjši del odmerka. Tiotropijev bromid v človeških jetrnih mikrosomih celo pri koncetracijah, ki so večje od terapevtskih, ne zavira encimov citokroma CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ali 3A.
Izločanje: Efektivni razpolovni čas izločanja tiotropija pri bolnikih KOPB je v razponu 27 do 45 ur. Skupni očistek je bil pri mladih zdravih prostovoljcih po intravenskem odmerku 880 ml/min. Po intravenskem dajanju se tiotropijev bromid pretežno izloči nespremenjen s sečem (74 %). Po inhalaciji suhega praška se pri KOPB bolnikih do stanja dinamičnega ravnovesja s sečem v 24 urah izloči 7 % (1,3 mikogramov) nespremenjenega zdravila, večina preostanka pa je neabsorbirano zdravilo v črevesju, ki se izloči z blatom. Ledvični očistek tiotropijevega bromida je večji od kreatininskega očistka, kar kaže na izločanje v seč. Pri bolnikih s KOPB se je pri 1-krat dnevnem vnašanju z inhalacijami farmakokinetično stanje dinamičnega ravnovesja vzpostavilo do 7. dneva. Zdravilo se zatem ni kopičilo.
Linearnost/ nelinearnost: Za terapevtski razpon odmerjanja tiotropija je značilna linearna farmakokinetika, ne glede na formulacijo.
-
Značilnosti pri posebnih skupinah bolnikov
Starejši bolniki: Kot pri vseh zdravilih, ki se pretežno izločajo skozi ledvice, je bil pri starejših bolnikih ledvični očistek tiotropija manjši kot pri mlajših (365 ml/ pri bolnikih s KOPB, mlajših od 65 let, 271 ml/min pri bolnikih s KOPB, starejših od 65 let). To ni povzročilo ustreznega povečanja vrednosti AUC0-6,ss ali Cmax,ss.
Bolniki z ledvično okvaro: Po enkratnih inhalacijah tiotropija na dan do stanja dinamičnega ravnovesja je bila pri KOPB bolnikih z blago ledvično okvaro (CLCR 50 do 80 ml/min) v primerjavi z bolniki z normalno ledvično funkcijo (CLCR > 80 ml/min) AUC0-6,ss blago povečana (za 1,8 do 30 % večja), vrednosti Cmax,ss pa so bile podobne.
Pri KOPB bolnikih z zmerno do hudo ledvično okvaro (CLCR < 50 ml/min) se skupna izpostavljenost po intravenskem dajanju tiotropija podvoji (za 82 % večja AUC0-4h in za 52 % večja Cmax) v primerjavi z KOPB bolniki z normalno ledvično funkcijo, kar potrjujejo tudi koncentracije v plazmi po inhalaciji suhega praška.
Bolniki z jetrno okvaro: Zmanjšano jetrno delovanje predvidoma ne vpliva pomembneje na farmakokinetiko tiotropija. Tiotropij se pretežno izloča skozi ledvice (74 % pri mladih zdravih prostovoljcih) in z enostavno, neencimsko cepitvijo estra v farmakološko neaktivne produkte.
Japonski bolniki s KOPB: Pri navzkrižni primerjavi preskušanja so bile srednje koncentracije tiotropija v plazmi 10 minut po dajanju odmerka v stanju dinamičnega ravnovesja pri japonskih bolnikih s KOPB po inhalaciji tiotropija za 20 do 70 % večje kot pri belcih s KOPB, vendar pa pri japonskih bolnikih v primerjavi z belci s KOPB ni bilo signala o večji umrljivosti ali srčni ogroženosti. Za druge etnične skupine ali rase ni na voljo dovolj farmakokinetičnih podatkov.
Pediatrična populacija: Glejte poglavje 4.2.
-
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
Med farmakokinetiko in farmakodinamiko ni neposredne povezave.
Farmacevtski podatki - SPIRIVA 18 mikrogramov
2 leti
Po prvem odprtju pretisnega omota: uporabiti v naslednjih 9 dneh Vdihovalnik HandiHaler 12 mesecev po prvi uporabi zavrzite.
Aluminij/PVC/aluminij snemljiv pretisni omot po 10 kapsul.
Vdihovalnik HandiHaler je enoodmerni vdihovalnik, izdelan iz plastičnih snovi akrilonitril butadien stirena (ABS) in nerjavečega jekla. Komora kapsule je izdelana iz plastične snovi metil metakrilat akrilonitril butadien stirena (MABS) ali polikarbonata (PC).
Velikost pakiranja in priloženi vdihovalnik:
-
Kartonasta škatla po 30 kapsul (3 pretisni omoti)
-
Kartonasta škatla po 60 kapsul (6 pretisnih omotov)
-
Kartonasta škatla po 90 kapsul (9 pretisnih omotov)
-
Kartonasta škatla z vdihovalnikom HandiHaler in 10 kapsulami (1 pretisni omot)
-
Kartonasta škatla z vdihovalnikom HandiHaler in 30 kapsulami (3 pretisni omoti)
-
Bolnišnično pakiranje: kombinirano pakiranje 5 kartonastih škatel s 30 kapsulami in vdihovalnikom HandiHaler
-
Bolnišnično pakiranje: kombinirano pakiranje 5 kartonastih škatel s 60 kapsulami Vdihovalnik HandiHaler je pakiran/na voljo v kartonski škatli.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.