Evrenzo 70 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Evrenzo 70 mg
Zdravilo Evrenzo je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s simptomatsko anemijo, povezano s kronično ledvično boleznijo (KLB).
Zdravljenje z roksadustatom mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z obravnavo anemije. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Evrenzo in pri odločanju o povečanju odmerka je treba oceniti vse druge vzroke za anemijo.
Simptomi in posledice anemije se lahko razlikujejo glede na starost, spol in celotno breme bolezni, zato mora zdravnik oceniti klinični potek bolezni in splošno stanje posameznega bolnika. Poleg prisotnosti simptomov anemije se lahko pri oceni kliničnega poteka in splošnega stanja posameznega bolnika upoštevajo merila, kot so hitrost padanja koncentracije hemoglobina (Hb), predhoden odziv na jemanje železovih pripravkov in tveganje za potrebo po transfuziji eritrocitov.
Odmerjanje
Ustrezni odmerek roksadustata je treba vzeti peroralno trikrat na teden, pri čemer se ne sme vzeti na zaporedne dneve.
Odmerek je treba prilagoditi posameznemu bolniku, da se doseže in vzdržuje ciljna raven Hb od 10 do 12 g/dl, kot je opisano spodaj.
Zdravljenje z roksadustatom se po 24 tednih zdravljenja ne sme nadaljevati, če se ne doseže klinično pomembno povečanje ravni Hb. Pred vnovično uvedbo zdravila Evrenzo je treba poiskati druge možne razlage za nezadosten odziv in jih obravnavati.
Začetni odmerek ob uvedbi zdravljenja
Pred uvedbo zdravljenja je treba zagotoviti ustrezne zaloge železa.
Bolniki, ki se trenutno ne zdravijo z zdravilom za spodbujanje eritropoeze (ESA -erythropoiesis-stimulating agent)
Pri uvajanju zdravljenja anemije pri bolnikih, ki se predhodno niso zdravili z ESA, je priporočeni začetni odmerek roksadustata 70 mg trikrat na teden za bolnike, ki tehtajo manj kot 100 kg, in 100 mg trikrat na teden za bolnike, ki tehtajo 100 kg ali več.
Bolniki, ki prehajajo z zdravljenja z ESA
Bolniki, ki se trenutno zdravijo z ESA, lahko preidejo na zdravljenje z roksadustatom. Vendar prehod pri dializnih bolnikih, ki so sicer ob zdravljenju z ESA stabilni, se lahko izvede samo, kadar za to obstaja veljaven kliničen razlog (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Prehod pri bolnikih, ki niso na dializi in so sicer ob zdravljenju z ESA stabilni, ni bil raziskan. Odločitev za zdravljenje teh bolnikov z roksadustatom mora temeljiti na oceni koristi in tveganj za posameznega bolnika.
Priporočeni začetni odmerek roksadustata je odvisen od povprečnega predpisanega odmerka ESA v 4 tednih pred prehodom (glejte preglednico 1). Prvi odmerek roksadustata se vzame namesto naslednjega rednega odmerka trenutnega ESA.
Preglednica 1. Začetni odmerki roksadustata za jemanje trikrat na teden pri bolnikih, ki prehajajo z ESA
| Intravenski ali subkutani odmerek darbepoetinaalfa (mikrogrami/teden) | Intravenski ali subkutani odmerek epoetina(i.e./teden) | Intravenski ali subkutani odmerek metoksipolietilenglikol epoetina beta(mikrogrami/mesec) | Odmerek roksadustata (miligrami, trikratna teden) |
| Manj kot 25 | Manj kot 5 000 | Manj kot 80 | 70 |
| Od 25 do manj kot 40 | Od 5 000 do 8 000 | Od 80 do vključno 120 | 100 |
| Od 40 do vključno 80 | Več kot 8 000 dovključno 16 000 | Od več kot 120 do vključno 200 | 150 |
| Več kot 80 | Več kot 16 000 | Več kot 200 | 200 |
ESA: zdravilo za spodbujanje eritropoeze
Prilagajanje odmerka in spremljanje ravni Hb
Vzdrževalni odmerek, prilagojen posameznemu bolniku, znaša od 20 mg do 400 mg trikrat na teden (glejte poglavje Največji priporočeni odmerek). Ravni Hb je treba spremljati vsaka dva tedna, dokler se ne doseže in ustali želena raven Hb med 10 in 12 g/dl, nato pa vsake 4 tedne ali kot je klinično indicirano.
Odmerek roksadustata se lahko z začetnega odmerka postopoma poveča ali zmanjša 4 tedne po začetku zdravljenja in vsake 4 tedne po tem, razen če se raven Hb poveča za več kot 2 g/dl; v takem primeru je treba odmerek takoj zmanjšati za en korak. Pri prilagajanju odmerka roksadustata upoštevajte trenutno raven Hb in nedavno stopnjo spremembe ravni Hb v zadnjih 4 tednih in uporabite korake za prilagajanje odmerka v skladu z algoritmom za prilagajanje odmerka, opisanim v preglednici 2.
Pri postopnem povečevanju ali zmanjševanju odmerka je treba upoštevati zaporedje razpoložljivih odmerkov:
20 mg – 40 mg – 50 mg – 70 mg – 100 mg – 150 mg – 200 mg – 250 mg – 300 mg – 400 mg (samo za bolnike s KLB, ki se zdravijo z dializo).
Preglednica 2. Pravila za prilagajanje odmerka
| Sprememba ravni Hb | Trenutna raven Hb (g/dl): | |||
| v preteklih 4 tednih* | Nižja od 10,5 | Od 10,5 do 11,9 | Od 12,0 do 12,9 | 13,0 ali višja |
| Sprememba vrednosti, večja od+1,0 g/dl | Brez spremembe | Odmerek zmanjšajte za enkorak | Odmerek zmanjšajte za enkorak | Prekinite dajanje odmerkov, spremljajte raven Hb,nato pa nadaljujte dajanje odmerkov, manjših za dva koraka, ko je raven Hb nižjaod 12,0 g/dl |
| Sprememba vrednosti med–1,0 in +1,0 g/dl | Odmerekpovečajte za en korak | Brez spremembe | Odmerekzmanjšajte za en korak | |
| Sprememba vrednosti, manjša od–1,0 g/dl | Odmerek povečajte za en korak | Odmerek povečajte za en korak | Brez spremembe | |
Odmerek roksadustata se ne sme prilagoditi pogosteje kot enkrat na vsake 4 tedne, razen če se
raven Hb poveča za več kot 2 g/dl kadar koli znotraj 4-tedenskega obdobja; v takem primeru je treba odmerek takoj zmanjšati za en korak.
* Sprememba ravni hemoglobina (Hb) v preteklih 4 tednih = (trenutna vrednost Hb) – (prejšnja vrednost Hb, pridobljena pred 4 tedni).
Če je treba odmerek dodatno zmanjšati pri bolniku, ki že jemlje najnižji odmerek (20 mg trikrat na teden), 20-miligramskega odmerka ne zmanjšajte tako, da prelomite tableto, temveč zmanjšajte pogostnost jemanja odmerka na dvakrat tedensko. Če je treba odmerek nadalje zmanjšati, se lahko pogostnost jemanja odmerka zmanjša na enkrat tedensko.
Vzdrževalni odmerek
Po ustalitvi na ciljne ravni Hb med 10 in 12 g/dl je treba ravni Hb še naprej redno spremljati in upoštevati pravila za prilagajanje odmerka (glejte preglednico 2).
Bolniki, ki začenjajo zdravljenje z dializo med zdravljenjem z roksadustatom
Bolnikom s KLB, ki začnejo zdravljenje z dializo med zdravljenjem z roksadustatom, ni treba posebej prilagoditi odmerka. Upoštevati je treba običajna pravila za prilagajanje odmerka (glejte
preglednico 2).
Sočasna uporaba roksadustata z induktorji ali inhibitorji encimov
Pri uvajanju ali ukinitvi sočasnega zdravljenja z močnimi inhibitorji (npr. gemfibrozil) ali induktorji CYP2C8 (npr. rifampicin) oziroma inhibitorji UGT1A9 (npr. probenecid) je treba ravni Hb redno spremljati in upoštevati pravila za prilagajanje odmerka (glejte preglednico 2; glejte tudi
Največji priporočeni odmerek
Bolniki, ki niso na dializi
Odmerek roksadustata ne sme preseči 3 mg/kg telesne mase ali 300 mg trikrat na teden, kar je manj. Bolniki na dializi
Odmerek roksadustata ne sme preseči 3 mg/kg telesne mase ali 400 mg trikrat na teden, kar je manj.
Pozabljeni odmerek
Če se odmerek ne vzame in je do naslednjega rednega odmerka več kot 1 dan, je treba pozabljeni odmerek vzeti čim prej. Če je do naslednjega rednega odmerka en dan ali manj, je treba pozabljeni odmerek izpustiti in naslednji odmerek vzeti na naslednji redni dan. V obeh primerih je treba nato jemanje odmerkov nadaljevati po običajni shemi.
Starejši
Pri starejših bolnikih prilagajanje začetnega odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Bolniki z okvaro jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter (razred A po Child-Pughovi klasifikaciji) prilagajanje začetnega odmerka ni potrebno (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pri predpisovanju roksadustata bolnikom z zmerno okvaro jeter se priporoča previdnost. Pri uvajanju zdravljenja pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughovi klasifikaciji) je treba začetni odmerek zmanjšati za polovico ali na raven odmerka, ki je najbližja polovici začetnega odmerka. Uporaba zdravila Evrenzo pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi klasifikaciji) ni priporočena, saj varnost in učinkovitost zdravila pri tej populaciji nista bili ocenjeni (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost roksadustata pri pediatričnih bolnikih, mlajših od 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Filmsko obložene tablete zdravila Evrenzo je treba jemati peroralno skupaj s hrano ali brez nje. Tablete je treba pogoltniti cele, pri čemer se ne smejo žvečiti, prelomiti ali zdrobiti zaradi pomanjkanja kliničnih podatkov pod temi pogoji in zato, da se jedro tablete, občutljivo za svetlobo, zaščiti pred fotodegradacijo.
Tablete je treba vzeti vsaj 1 uro po uporabi fosfatnih vezalcev (razen lantana) ali drugih zdravil, ki vsebujejo večvalentne katione, kot je kalcij, železo, magnezij ali aluminij (glejte poglavji 4.5 in 5.2).
Kardiovaskularno tveganje in tveganje za smrtnost
Na splošno so ocenili, da sta kardiovaskularno tveganje in tveganje za smrtnost pri zdravljenju z roksadustatom primerljivi s kardiovaskularnim tveganjem in tveganjem za smrtnost pri zdravljenju z ESA na podlagi podatkov neposredne primerjave obeh zdravljenj (glejte poglavje 5.1). Ker za bolnike z anemijo, povezano s KLB, ki niso na dializi, tveganja ni bilo mogoče oceniti z zadostno stopnjo zaupanja v primerjavi s placebom, mora odločitev za zdravljenje teh bolnikov z roksadustatom temeljiti na podobnih premislekih, ki bi se upoštevali pred zdravljenjem z ESA. Poleg tega je bilo identificiranih nekaj dejavnikov, ki lahko prispevajo k pojavu tega tveganja, vključno z neodzivnostjo na zdravljenje in prehodom pri dializnih bolnikih, ki so sicer ob zdravljenju z ESA stabilni (glejte poglavji 4.2 in 5.1). V primeru neodzivnosti se zdravljenje z roksadustatom ne sme nadaljevati
24 tednov po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.2). Prehod pri dializnih bolnikih, ki so sicer ob zdravljenju z ESA stabilni, naj se izvede samo, kadar za to obstaja veljaven kliničen razlog (glejte poglavje 4.2). Tega tveganja ni bilo mogoče oceniti pri stabilnih bolnikih, zdravljenih z ESA, ki imajo anemijo, povezano s kronično ledvično boleznijo (KLB), in niso na dializi, saj niso bili vključeni v študijo. Odločitev za zdravljenje teh bolnikov z roksadustatom mora temeljiti na oceni koristi in tveganj za posameznega bolnika.
Trombotični žilni dogodki
Tveganje za trombotične žilne dogodke (TVE - thrombotic vascular events), o katerih so poročali, vključno z globoko vensko trombozo (GVT), pljučno embolijo (PE - pulmonary embolism) in možganskim infarktom, je treba skrbno pretehtati glede na koristi zdravljenja z roksadustatom, zlasti
pri bolnikih z obstoječimi dejavniki tveganja za TVE, vključno z debelostjo in TVE v anamnezi. Večina dogodkov GVT, PE in možganski infarkt so bili resni. Poročali so o smrtnih primerih zaradi možganskega infarkta.
V nekaterih primerih cerebrovaskularnih dogodkov so opazili hitro povišanje vrednosti Hb.
Pri bolnikih s KLB zdravljenih z dializo so v kliničnih študijah zelo pogosto poročali o trombozi žilnega pristopa (VAT - vascular access thrombosis) (glejte poglavje 4.8). Med temi bolniki so bile stopnje VAT pri bolnikih, zdravljenih z roksadustatom, najvišje v prvih 12 tednih po uvedbi zdravljenja, zlasti pri vrednostih Hb, večjih od 12 g/dl, in pri povečanju ravni Hb za več kot 2 g/dl v 4 tednih. Priporoča se pozorno spremljanje ravni Hb in prilagajanje odmerka v skladu s pravili za
prilagajanje odmerka (glejte preglednico 2), da se prepreči prehiter porast ravni Hb ter doseganje višjih ravni Hb od priporočene vrednosti za te bolnike.
Stanje bolnikov z znaki in simptomi TVE je treba takoj oceniti in bolnike zdraviti v skladu s standardno oskrbo. Odločitev glede prekinitve ali ukinitve zdravljenja mora temeljiti na oceni koristi in tveganj za posameznika.
Epileptični napadi
Pri bolnikih v kliničnih študijah, ki so prejemali roksadustat, so pogosto poročali o epileptičnih napadih (glejte poglavje 4.8). Roksadustat je treba previdno uporabljati pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov (konvulzij ali napadov krčev), epilepsije ali zdravstvenih stanj, povezanih z nagnjenostjo k epileptični aktivnosti, kot so okužbe centralnega živčnega sistema (CŽS). Odločitev glede prekinitve ali ukinitve zdravljenja mora temeljiti na oceni koristi in tveganj za posameznega bolnika.
Resne okužbe
Resne okužbe, o katerih so najpogosteje poročali, so bile pljučnica in okužbe sečil. Stanje bolnikov z znaki in simptomi okužbe je treba takoj oceniti in bolnike zdraviti v skladu s standardno oskrbo.
Sepsa
Sepsa je bila ena od resnih okužb, o katerih so najpogosteje poročali, pri čemer je prišlo do dogodkov s smrtnim izidom. Stanje bolnikov z znaki in simptomi sepse (tj. okužbe, ki se razširi po telesu, z nizkim krvnim tlakom in tveganjem za odpoved organov) je treba takoj oceniti in bolnike zdraviti v skladu s standardno oskrbo.
Sekundarni hipotiroidizem
Pri zdravljenju z roksadustatom so poročali o primerih sekundarnega hipotiroidizma (glejte poglavje 4.8). Te reakcije so bile reverzibilne po prekinitvi zdravljenja z roksadustatom. Priporočeno je spremljanje delovanja ščitnice, kot je klinično indicirano.
Nezadosten odziv na zdravljenje
V primeru nezadostnega odziva na zdravljenje z roksadustatom je treba poiskati vzročne dejavnike. Odpraviti je treba pomanjkanje hranil. Eritropoetski odziv lahko poslabšajo tudi sočasne okužbe, prikrito izgubljanje krvi, hemoliza, huda zastrupitev z aluminijem, obstoječe hematološke bolezni ali fibroza kostnega mozga. V okviru ocenjevanja je treba razmisliti o določanju števila retikulocitov. Če se tipični vzroki neodzivnosti izključijo, bolnik pa ima retikulocitopenijo, je treba razmisliti o pregledu kostnega mozga. V primeru odsotnosti vzroka za nezadosten odziv na zdravljenje, ki bi ga bilo mogoče obravnavati, se zdravljenje z zdravilom Evrenzo po 24 tednih ne sme nadaljevati.
Okvara jeter
Pri uporabi roksadustata pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughovi klasifikaciji) je potrebna previdnost. Uporaba zdravila Evrenzo ni priporočena pri bolnikih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi klasifikaciji) (glejte poglavje 5.2).
Nosečnost in kontracepcija
Zdravljenje z roksadustatom se ne sme uvesti pri ženskah, ki načrtujejo nosečnost, med nosečnostjo ali kadar je anemija, povezana s KLB, diagnosticirana med nosečnostjo. V takšnih primerih je treba uvesti drugo vrsto zdravljenja, če je primerno. Če bolnica med jemanjem roksadustata zanosi, je treba zdravljenje z roksadustatom ukiniti in uvesti drugo vrsto zdravljenja, če je primerno. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj en teden po zadnjem odmerku zdravila Evrenzo uporabljati visoko učinkovito kontracepcijo (glejte poglavji 4.3 in 4.6).
Nepravilna uporaba
Nepravilna uporaba zdravila lahko povzroči čezmerno povečanje hematokrita. To je lahko povezano s smrtno nevarnimi zapleti v srčno-žilnem sistemu.
Pomožne snovi
Laktoza
Zdravilo Evrenzo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Barvilo alura rdeče AC v obliki aluminijevega laka
Zdravilo Evrenzo vsebuje barvilo alura rdeče AC v obliki aluminijevega laka, kar lahko povzroči alergijske reakcije.
Sojin lecitin
Zdravilo Evrenzo vsebuje sojin lecitin in je kontraindicirano pri bolnikih, ki so alergični na arašide ali sojo (glejte poglavje 4.3).
Učinki drugih zdravil na roksadustat
Fosfatni vezalci in druge snovi, ki vsebujejo večvalentne katione
Pri sočasnem jemanju roksadustata s fosfatnim vezalcem sevelamerijevim karbonatom ali kalcijevim acetatom pri zdravih preiskovancih se je vrednost AUC roksadustata zmanjšala za 67 % oziroma 46 %, vrednost Cmax pa za 66 % oziroma 52 %. Roksadustat lahko tvori kelat z večvalentnimi kationi, kakršni so v fosfatnih vezalcih ali drugih snoveh, ki vsebujejo kalcij, železo, magnezij ali aluminij. Jemanje fosfatnih vezalcev z zamikom (vsaj 1 ura zamika) ni imelo klinično pomembnega učinka na izpostavljenost roksadustatu pri bolnikih s KLB. Roksadustat je treba vzeti vsaj 1 uro po uporabi fosfatnih vezalcev ali drugih zdravil oziroma dopolnil, ki vsebujejo večvalentne katione (glejte poglavje 4.2). Ta omejitev ne velja za lantanov karbonat, saj pri sočasnem jemanju roksadustata z lantanovim karbonatom ni prišlo do klinično pomembne spremembe plazemske izpostavljenosti roksadustatu.
Modifikatorji aktivnosti CYP2C8 ali UGT1A9
Roksadustat je substrat CYP2C8 in UGT1A9. Pri sočasnem jemanju roksadustata z gemfibrozilom (inhibitorjem CYP2C8 in OATP1B1) ali probenecidom (inhibitorjem UGT in OAT1/OAT3) pri zdravih preiskovancih se je vrednost AUC roksadustata povečala za 2,3-krat, vrednost Cmax pa za 1,4-krat. Ko uvajate ali ukinjate sočasno zdravljenje z gemfibrozilom, probenecidom, drugimi močnimi inhibitorji oziroma induktorji CYP2C8 ali drugimi močnimi inhibitorji UGT1A9, je potrebno
spremljati ravni Hb. Na podlagi spremljanja ravni Hb je potrebno prilagoditi odmerek roksadustata v skladu s pravili za prilagajanje odmerka (glejte preglednico 2).
Učinki roksadustata na druga zdravila
Substrati OATP1B1 ali BCRP
Roksadustat je inhibitor BCRP in OATP1B1. Ta prenašalca imata pomembno vlogo pri privzemu in izločanju statinov v črevesu in jetrih. Pri sočasnem jemanju 200 mg roksadustata s simvastatinom pri zdravih preiskovancih sta se vrednosti AUC in Cmax simvastatina povečali za 1,8- oziroma 1,9-krat, vrednosti AUC in Cmax simvastatinske kisline (aktivnega presnovka simvastatina) pa za 1,9-
oziroma 2,8-krat. Koncentraciji simvastatina in simvastatinske kisline sta se prav tako povečali pri uporabi simvastatina 2 uri pred roksadustatom oziroma 4 ali 10 ur po njem. Pri sočasnem
jemanju 200 mg roksadustata z rosuvastatinom sta se vrednosti AUC in Cmax rosuvastatina povečali za 2,9- oziroma 4,5-krat. Pri sočasnem jemanju 200 mg roksadustata z atorvastatinom sta se vrednosti AUC in Cmax atorvastatina povečali za 2,0- oziroma 1,3-krat.
Medsebojno delovanje se pričakuje tudi z drugimi statini. Pri sočasni uporabi z roksadustatom je potrebno spremljati bolnike, če bi prišlo do pojava neželenih učinkov, povezanih s statini, in bi bilo treba odmerek statina zmanjšati. Pri odločanju o ustreznem odmerku statina za posamezne bolnike upoštevajte informacije za predpisovanje statinov.
Roksadustat lahko poveča plazemsko izpostavljenost drugim zdravilom, ki so substrati BCRP ali OATP1B1. Bolnike je potrebno spremljati, če bi prišlo do pojava možnih neželenih učinkov zdravil, ki jih sočasno jemljejo, in jim ustrezno prilagoditi odmerek.
Roksadustat in ESA
Kombinirana uporaba roksadustata in ESA ni priporočena, saj te kombinacije niso preiskovali.
Nosečnost, ženske v rodni dobi in kontracepcija
Podatkov o uporabi roksadustata pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Roksadustat je kontraindiciran med tretjim trimesečjem nosečnosti (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Uporaba roksadustata ni priporočena pri nosečnicah med prvim in drugim trimesečjem nosečnosti (glejte poglavje 4.4).Če bolnica med jemanjem zdravila Evrenzo zanosi, je treba zdravljenje z zdravilom Evrenzo ukiniti in preiti na drugo vrsto zdravljenja, če je primerno (glejte poglavje 4.3).
Dojenje
Ni znano, ali se roksadustat/presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi podatki pri živalih kažejo na izločanje roksadustata v mleko (za podrobnosti glejte poglavje 5.3). Zdravilo Evrenzo je kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavji 4.3 in 5.3).
Plodnost
V študijah na živalih roksadustat ni imel nobenega učinka na plodnost samcev in samic. Opazili pa so spremembe na reproduktivnih organih podganjih samcev. Morebitni učinki roksadustata na plodnost moških trenutno niso znani. Pri odmerkih, toksičnih za mater, so opazili povečano izgubo zarodkov (glejte poglavje 5.3). Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj en teden po zadnjem odmerku zdravila Evrenzo uporabljati visoko učinkovito kontracepcijo.
Roksadustat ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Med zdravljenjem z zdravilom Evrenzo so poročali o epileptičnih napadih (glejte poglavje 4.4). Zaradi tega je pri vožnji in upravljanju strojev potrebna previdnost.
Povzetek varnostnega profila
Varnost zdravila Evrenzo je bila ocenjena pri 3 542 bolnikih z anemijo in KLB, ki niso bili odvisni od dialize (NDD - non-dialysis dependent), in 3 353 bolnikih z anemijo in KLB, ki so bili odvisni od dialize (DD - dialysis-dependent), pri čemer so prejeli vsaj en odmerek roksadustata.
Najpogostejši (≥ 10 %) neželeni učinki, povezani z roksadustatom, so hipertenzija (13,9 %), tromboza žilnega pristopa (12,8 %), diareja (11,8 %), periferni edem (11,7 %), hiperkaliemija (10,9 %) in navzea (10,2 %).
Najpogostejši (≥ 1 %) resni neželeni učinki, povezani z roksadustatom, so bili sepsa (3,4 %), hiperkaliemija (2,5 %), hipertenzija (1,4 %) in globoka venska tromboza (1,2 %).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Neželeni učinki, opaženi med kliničnimi študijami in/ali med obdobjem trženja zdravila, so v tem poglavju navedeni glede na kategorijo pogostnosti.
Kategorije pogostnosti so opredeljene sledeče: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1 000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); zelo redki (< 1/10 000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 3. Neželeni učinki
| Organski sistem poklasifikaciji MedDRA | Kategorija pogostnosti | Neželeni učinek |
| Okužbe in infestacije | pogosti | sepsa |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | pogosti | trombocitopenija |
| Bolezni endokrinega sistema | neznana | sekundarni hipotiroidizem |
| Presnovne in prehranskemotnje | zelo pogosti | hiperkaliemija |
| Psihiatrične motnje | pogosti | nespečnost |
| Bolezni živčevja | pogosti | epileptični napadi, glavobol |
| občasni | možganski infarkt | |
| Žilne bolezni | zelo pogosti | hipertenzija, tromboza žilnegapristopa (VAT)* |
| pogosti | globoka venska tromboza (GVT) | |
| Bolezni dihal, prsnega koša inmediastinalnega prostora | občasni | pljučna embolija |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | navzea, diareja |
| pogosti | zaprtje, bruhanje |
| Organski sistem poklasifikaciji MedDRA | Kategorija pogostnosti | Neželeni učinek |
| Bolezni jeter, žolčnika inžolčevodov | občasni | hiperbilirubinemija |
| Bolezni kože in podkožja | neznana | generalizirani eksfoliativnidermatitis (DEG) |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | periferni edem |
| Preiskave | neznana | znižanje ravni hormona, ki spodbuja ščitnico (TSH), zvišanje ravni bakrav krvi |
* Ta neželeni učinek je povezan z bolniki s KLB, ki so bili med prejemanjem roksadustata na dializi. Opis izbranih neželenih učinkov
Trombotični žilni dogodki
Pri bolnikih s KLB, ki niso bili na dializi, so bili dogodki GVT občasni, pri čemer so se pojavili pri 1,0 % (0,6 bolnika z dogodki na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini z roksadustatom in
pri 0,2 % (0,2 bolnika z dogodki na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini s placebom. Pri bolnikih s KLB na dializi so se dogodki GVT pojavili pri 1,3 % (0,8 bolnika z dogodki na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini z roksadustatom in pri 0,3 % (0,1 bolnika z dogodki na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini z ESA (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih s KLB, ki niso bili na dializi, so pljučno embolijo opazili pri 0,4 % (0,2 bolnika z dogodki na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini z roksadustatom in pri 0,2 % (0,1 bolnika z dogodki
na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini s placebom. Pri bolnikih s KLB na dializi so pljučno embolijo opazili pri 0,6 % (0,3 bolnika z dogodki na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini z roksadustatom, v primerjavi z 0,5 % (0,3 bolnika z dogodki na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini z ESA (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih s KLB na dializi so trombozo žilnega pristopa opazili pri 12,8 % (7,6 bolnika z dogodki na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini z roksadustatom, v primerjavi z 10,2 % (5,4 bolnika z dogodki na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini z ESA (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih s KLB, ki niso bili na dializi, je bila skupna incidenca dogodkov ishemičnih žilnih stanj v povezavi s centralnim živčnim sistemom večja v skupini z roksadustatom (3,9 %) v primerjavi s skupino s placebom (2,4 %), incidenčna stopnja, prilagojena za spremljanje, pa je bila višja v skupini z roksadustatom (2,3) v primerjavi s skupino s placebom (1,8). Pojavnost možganskega infarkta je bila za 0,2 % večja v skupini z roksadustatom v primerjavi s skupino s placebom (0,6 % v primerjavi z
0,4 %).
Pri bolnikih s KLB na dializi je bila skupna incidenca dogodkov ishemičnih žilnih stanj v povezavi s centralnim živčnim sistemom podobna v skupini, zdravljeni z roksadustatom (4,8 %) in aktivni kontrolni skupini (4,2 %). Incidenčna stopnja/100 bolnikov-let izpostavljenosti je v skupini zdravljenja z roksadustatom znašala 2,8 v primerjavi z 2,2 v aktivni kontrolni skupini. Pojavnost ishemične kapi je bila za 0,2 % večja v skupini z roksadustatom v primerjavi s primerjalnim zdravilom (0,8 % v primerjavi z 0,6 %).
Epileptični napadi
Pri bolnikih s KLB, ki niso bili na dializi, so se epileptični napadi pojavili pri 1,1 % (0,6 bolnika z dogodki na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini z roksadustatom in pri 0,2 % (0,2 bolnika z dogodki na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini s placebom (glejte poglavje 4.4).
Pri bolnikih s KLB na dializi so se epileptični napadi pojavili pri 2,0 % (1,2 bolnika z dogodki na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini z roksadustatom in pri 1,6 % (0,8 bolnika z dogodki na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini z ESA (glejte poglavje 4.4).
Sepsa
Pri bolnikih s KLB, ki niso bili na dializi, so sepso opazili pri 2,1 % (1,3 bolnika z dogodki
na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini z roksadustatom in pri 0,4 % (0,3 bolnika z dogodki na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini s placebom. Pri bolnikih na dializi so sepso opazili pri 3,4 % (2,0 bolnika z dogodki na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini z roksadustatom, v
primerjavi s 3,4 % (1,8 bolnika z dogodki na 100 bolnik-let izpostavljenosti) v skupini z ESA (glejte poglavje 4.4).
Kožne reakcije
Med spremljanjem neželenih učinkov zdravila po prihodu na trg, so poročali o generaliziranem eksofoliativnem dermatitisu (DEG), ki je eden hujših kožnih neželenih učinkov (SCARs). Pojavnost je bila povezana z zdravljenjem z roksadustatom (pogostnost ni znana).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Enkratni supraterapevtski odmerki roksadustata 5 mg/kg (do 510 mg) pri zdravih preiskovancih so bili povezani s prehodnim povečanjem frekvence srčnega utripa, povečano pogostnostjo blage do zmerne mišično-skeletne bolečine, glavoboli, sinusno tahikardijo in manj pogosto nizkim krvnim tlakom, pri čemer pri nobenem od teh izsledkov ni šlo za resne dogodke. Prevelik odmerek roksadustata lahko poveča ravni Hb nad želeno raven (10–12 g/dl), kar je treba obravnavati z ukinitvijo ali zmanjšanjem odmerka roksadustata (glejte poglavje 4.2) in skrbnim spremljanjem ter zdravljenjem, kot je klinično indicirano. Roksadustat in njegovi presnovki se s hemodializo ne odstranijo bistveno (glejte
poglavje 5.2).
Farmakološke lastnosti - Evrenzo 70 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje slabokrvnosti, druga zdravila za zdravljenje slabokrvnosti, oznaka ATC: B03XA05.
Mehanizem delovanja
Roksadustat je inhibitor s hipoksijo inducirajočega dejavnika-prolil hidroksilaze (HIF-PHI). Aktivnost encimov HIF-PH nadzoruje znotrajcelične ravni HIF, transkripcijskega faktorja, ki regulira izražanje genov, ki sodelujejo pri eritropoezi. Aktivacija poti HIF je pomembna pri adaptivnem odzivu na hipoksijo za povečanje tvorbe eritrocitov. Roksadustat prek povratne inhibicije HIF-PH vzpodbuja usklajen eritropoetski odziv, ki vključuje povečanje ravni endogenega eritropoetina v plazmi, regulacijo transportnih beljakovin za železo in zmanjšanje hepcidina (beljakovine, ki uravnava železo
in katere nivo je povišan med vnetjem pri KLB). To izboljša biološko uporabnost železa ter poveča sintezo Hb in maso eritrocitov.
Farmakodinamični učinki
Vpliv na QTc in frekvenco srčnega utripa
Temeljita študija QT (TQT) pri zdravih preiskovancih z roksadustatom v enem terapevtskem odmerku 2,75 mg/kg in enem supraterapevtskem odmerku 5 mg/kg (do 510 mg) ni pokazala podaljšanja intervala QTc. Ista temeljita študija QT je pokazala s placebom korigirano povečanje frekvence srčnega utripa za največ 9 do 10 utripov na minuto od 8 do 12 ur po odmerku za
odmerek 2,75 mg/kg in za 15 do 18 utripov na minuto od 6 do 12 ur po odmerku za odmerek 5 mg/kg. Klinična učinkovitost in varnost
Razvojni program pri anemiji pri KLB
Učinkovitost in varnost roksadustata so ocenjevali vsaj 52 tednov v globalnem programu 3. faze, ki je obsegal 8 multicentričnih in randomiziranih študij pri bolnikih z anemijo pri KLB, ki niso bili odvisni od dialize (NDD) in ki so bili odvisni od dialize (DD) (glejte preglednico 4).
Tri študije pri bolnikih NDD s KLB od 3. do 5. stopnje so bile dvojno slepe in s placebom nadzorovane študije (ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060; OLYMPUS, D5740C00001),
ena študija pa je bila odprta, z ESA nadzorovana študija (DOLOMITES, 1517-CL-0610), v kateri se je kot primerjalno zdravilo uporabljal darbepoetin alfa. V vseh študijah NDD sta se učinkovitost in varnost ocenjevali pri bolnikih, ki se niso predhodno zdravili z ESA, in sicer s korekcijo in nato vzdrževanjem ravni Hb v ciljnem razponu od 10 do 12 g/dl (kontekst korekcije Hb).
V štirih odprtih, z ESA nadzorovanih študijah pri bolnikih na hemodializi ali peritonealni dializi (primerjalno zdravilo: epoetin alfa in/ali darbepoetin alfa) sta se učinkovitost in varnost ocenjevali v različnih vidikih:
-
v vidiku korekcije Hb (HIMALAYAS, FGCL-4592-063);
-
v vidiku prehoda z ESA, v katerem so bolniki prešli z zdravljenja z ESA za vzdrževanje ravni Hb v ciljnem razponu (PYRENEES, 1517-CL-0613; SIERRAS, FGCL-4592-064);
-
ali v kombinaciji pristopov s korekcijo Hb in prehodom z ESA (ROCKIES, D5740C00002).
Bolniki v študijah NDD so imeli KLB od 3. do 5. stopnje in niso prejemali dialize. Vsi bolniki so imeli povprečno raven Hb ≤ 10,0 g/dl, razen bolnikov v študiji DOLOMITES (1517-CL-0610), v kateri je bila dovoljena povprečna raven Hb ≤ 10,5 g/dl. Ravni feritina so morale biti ≥ 30 ng/ml
(ALPS, 1517-CL-0608; ANDES, FGCL-4592-060), ≥ 50 ng/ml (OLYMPUS, D5740C00001) ali
≥ 100 ng/ml (DOLOMITES, 1517-CL-0610). Razen bolnikov v študiji (OLYMPUS, D5740C00001), v kateri je bilo dovoljeno zdravljenje z ESA do 6 tednov pred randomizacijo, bolniki v 12 tednih pred randomizacijo niso smeli prejemati zdravljenja z ESA.
Bolniki v študijah DD so morali biti na dializi: stabilna dializa je bila pri bolnikih DD v študiji PYRENEES (1517-CL-0613) opredeljena kot dializa, ki traja več kot 4 mesece; ali incidentna (ID) dializa za bolnike DD v študiji HIMALAYAS (FGCL-4592-063), ki je bila opredeljena kot dializa, ki traja ≥ 2 tedna, toda ≤ 4 mesece. Bolniki v študijah SIERRAS (FGCL-4592-064) in ROCKIES (D5740C00002) so bili bolniki DD na stabilni (približno od 80 % do 90 %) in incidentni (približno od 10 % do 20 %) dializi. Raven feritina je morala biti pri vseh bolnikih ≥ 100 ng/ml. Vsi bolniki so morali prejemati ESA intravensko ali subkutano vsaj 8 tednov pred randomizacijo, razen bolnikov v
študiji HIMALAYAS (FGCL-4592-063), ki je izključevala bolnike, ki so prejemali zdravljenje z ESA v 12 tednih pred randomizacijo.
Zdravljenje z roksadustatom je potekalo v skladu z navodili za odmerjanje, kot je opisano v poglavju 4.2.
Demografske in vse izhodiščne lastnosti v posameznih študijah so bile primerljive med skupino, ki je prejemala roksadustat, in kontrolnimi skupinami. Mediana starosti bolnikov pri randomizaciji je bila
od 55 do 69 let, pri čemer jih je bilo med 16,6 % in 31,1 % starih od 65 do 74 let, med 6,8 % in 35 % pa ≥ 75 let. Od 40,5 % do 60,7 % bolnikov je bilo žensk. Najpogosteje zastopane rase v študijah so bile belci, črnci ali Afroameričani in Azijci. Najpogostejši etiologiji KLB sta bili diabetična in hipertenzivna nefropatija. Mediana ravni Hb je znašala od 8,60 do 10,78 g/dl. Zaloge železa so bile na začetku študije napolnjene pri približno 50–60 % bolnikov NDD in 80–90 % bolnikov DD.
Podatki iz sedmih študij 3. faze so bili združeni v dve ločeni populaciji (tri NDD in štiri DD) (glejte preglednico 4).
Tri s placebom nadzorovane študije NDD (2 386 bolnikov je prejemalo roksadustat, 1 884 bolnikov pa placebo) so bile vključene v skupino NDD. Podatki iz z ESA nadzorovane študije NDD
DOLOMITES 3. faze (1517-CL-0610; 323 bolnikov je prejemalo roksadustat, 293 bolnikov pa darbepoetin alfa) niso vključeni v združene analize NDD, ker je ta študija edina odprta, z učinkovino nadzorovana študija pri populaciji NDD.
Štiri z ESA nadzorovane študije DD (2 354 bolnikov je prejemalo roksadustat, 2 360 bolnikov pa ESA [epoetin alfa in/ali darbepoetin alfa]) so bile vključene v skupino DD. V skupini DD sta bili ustvarjeni dve podskupini za dva različna vidika zdravljenja:
-
Bolniki v populaciji DD, ki so bili na dializi več kot 2 tedna in manj kot 4 mesece, so bili označeni kot bolniki DD na incidentni (ID) dializi (skupina ID DD) in predstavljajo vidik korekcije Hb.
-
Bolniki DD, ki so bili na dializi dlje od štirih mesecev, so bili označeni kot bolniki DD na stabilni dializi (stabilna skupina DD) in predstavljajo vidik prehoda z ESA.
Preglednica 4. Pregled razvojnega programa 3. faze za roksadustat pri anemiji s KLB
Študije pri bolnikih NDD S placebom nadzorovane študije (skupina NDD) Primerjalno ESA(darbepoetinalfa) Vidik Korekcija Hb Študija ALPS(1517-CL-0608) ANDES(FGCL-4592-060) OLYMPUS(D5740C00001) DOLOMITES(1517-CL-0610) Randomizirani roksadustat/ primerjalnozdravilo) 594 (391/203) 916 (611/305) 2 760(1 384/1 376) 616 (323/293) Študije pri bolnikih DD Z ESA nadzorovane študije (skupina DD)(epoetin alfa ali darbepoetin alfa) Vidik Prehod z ESA Korekcija Hb Prehod z ESAin korekcija Hb Študija PYRENEES(1517-CL-0613) SIERRAS(FGCL-4592-064) HIMALAYAS(FGCL-4592-063) ROCKIES(D5740C00002) Randomizirani roksadustat/ primerjalnozdravilo) 834 (414/420) 740 (370/370) 1 039 (522/517) 2 101(1 048/1 053) DD: odvisni od dialize; ESA: zdravilo za spodbujanje eritropoeze; Hb: hemoglobin; NDD: niso bili odvisni od dialize.
Bolniki NDD s KLB Rezultati učinkovitosti
Razvoj ravni Hb med zdravljenjem
V kliničnih študijah je bil roksadustat učinkovit pri doseganju in vzdrževanju ciljnih ravni Hb (10–12 g/dl) pri bolnikih z anemijo s KLB, ki niso bili na dializi (glejte sliko 1).
Slika 1. Povprečni (SN) Hb (g/dl) do 52. tedna (CMA); skupina NDD (korekcija Hb)
CMA: celotna množica za analizo; Hb: hemoglobin; NDD: niso bili odvisni od dialize; SN: standardna napaka.
Ključne končne točke učinkovitosti za Hb pri bolnikih NDD s KLB
Pri bolnikih NDD, ki so potrebovali zdravljenje anemije za korekcijo Hb, je bil delež bolnikov, ki so dosegli odziv Hb v prvih 24 tednih, višji v skupini z roksadustatom (80,2 %) v primerjavi s placebom (8,7 %). Od začetka študije do 28.–36. tedna je bilo v skupini z roksadustatom statistično pomembno povečanje ravni Hb (1,91 g/dl) v primerjavi s placebom (0,14 g/dl); spodnja meja 95-odstotnega intervala zaupanja je nad 1. V študijah NDD je bilo doseženo povečanje ravni Hb vsaj 1 g/dl z mediano časa 4,1 tedna (glejte preglednico 5).
V odprti, z ESA nadzorovani študiji NDD DOLOMITES (1517-CL-0610) je bil delež bolnikov, ki so dosegli odziv Hb v prvih 24 tednih, neinferioren v skupini z roksadustatom (89,5 %) v primerjavi z darbepoetinom alfa (78 %) (glejte preglednico 5).
Preglednica 5. Ključne končne točke učinkovitosti za Hb (NDD)
Populacija Bolniki NDD s KLB Vidik Korekcija Hb Korekcija Hb Končna točka/ parameter Skupina NDD (CMA) DOLOMITES (PP)1517-CL-0610 Roksadustat n = 2 368 Placebo n = 1 865 Roksadustat n = 286 Darbepoetin alfan = 273 Delež bolnikov, ki so dosegli odziv Hba Odzivni bolniki, n (%) [95-% IZ] 1 899 (80,2)[78,5; 81,8] 163 (8,7)[7,5; 10,1] 256 (89,5)[85,4; 92,8] 213 (78,0)[72,6; 82,8] Populacija Bolniki NDD s KLB Vidik Korekcija Hb Korekcija Hb Končna točka/ parameter Skupina NDD (CMA) DOLOMITES (PP)1517-CL-0610 Roksadustat n = 2 368 Placebo n = 1 865 Roksadustat n = 286 Darbepoetin alfan = 273 Razlika v deležih [95-% IZ] 71,5 [69,40; 73,51] 11,51 [5,66; 17,36] Razmerje obetov [95-% IZ] 40,49 [33,01; 49,67] 2,48 [1,53; 4,04] Vrednost p < 0,0001 ND Sprememba ravni Hb (g/dl) glede na izhodiščno vrednostb Povprečna (SO) izhodiščna vrednost 9,10 (0,74) 9,10 (0,73) 9,55 (0,76) 9,54 (0,69) Povprečna (SO) SOI 1,85 (1,07) 0,17 (1,08) 1,85 (1,08) 1,84 (0,97) Povprečje po mNK 1,91 0,14 1,85 1,84 Povprečna sprememba po mNK [95-% IZ] 1,77 [1,69; 1,84] 0,02 [–0,13; 0,16] Vrednost p < 0,0001 0,844 SOI: sprememba od izhodišča; IZ: interval zaupanja; KLB: kronična ledvična bolezen; CMA: celotna množica za analizo; Hb: hemoglobin; mNK: metoda najmanjših kvadratov; ND: ni izvedeno; NDD: niso bili odvisni od dialize; PP: po protokolu; SO: standardni odklon.
a Odziv Hb v prvih 24 tednih.
b Sprememba ravni Hb glede na izhodiščno vrednost od 28. do 36. tedna.
Bolniki DD s KLB
Razvoj ravni Hb med zdravljenjem
V kliničnih študijah je bil roksadustat učinkovit pri doseganju in vzdrževanju ciljnih ravni Hb (10–12 g/dl) pri bolnikih s KLB na dializi, ne glede na prejšnje zdravljenje z ESA (glejte sliki 2 in 3).
Slika 2. Povprečni (SN) Hb do 52. tedna (CMA); skupina ID DD (korekcija Hb)
DD: odvisni od dialize; CMA: celotna množica za analizo; Hb: hemoglobin; ID: incidentni; SN: standardna napaka.
Slika 3. Povprečni (SN) Hb (g/dl) do 52. tedna (CMA); podskupina bolnikov DD na stabilni dializi (prehod z ESA)
DD: odvisni od dialize; ESA: zdravilo za spodbujanje eritropoeze; CMA: celotna množica za analizo; Hb: hemoglobin; SN: standardna napaka.
Ključne končne točke učinkovitosti za Hb pri bolnikih DD s KLB
Pri bolnikih DD, ki so potrebovali zdravljenje anemije za korekcijo Hb, in tistih, ki so prešli z zdravljenja z ESA, je od začetka študije do 28.–36. tedna v skupini z roksadustatom prišlo do povečanja ravni Hb; to povečanje je bilo primerljivo s tistim, ki je bilo opaženo v skupini z ESA, in je bilo višje od vnaprej določene meje neinferiornosti –0,75 g/dl. Delež bolnikov, ki so dosegli odziv Hb v prvih 24 tednih, je bil podoben v skupinah z roksadustatom in ESA (glejte preglednico 6).
Preglednica 6. Ključne končne točke učinkovitosti za Hb (DD)
Populacija Bolniki DD Vidik Korekcija Hb Prehod z ESA Končna točka/Parameter Skupina ID DD (CMA/PP) Skupina DD na stabilni dializi (PP) Roksadustat n = 756 ESA n = 759 Roksadustat n = 1 379 ESAn = 1 417 Sprememba ravni Hb (g/dl) glede na izhodiščno vrednost Povprečna (SO) izhodiščna vrednost 8,77 (1,20) 8,82 (1,20) 10,32 (0,99) 10,37 (0,99) Povprečna (SO) SOI 2,37 (1,57) 2,12 (1,46) 0,65 (1,15) 0,36 (1,23) Povprečje po mNK 2,17 1,89 0,58 0,28 Povprečna sprememba po mNK [95-% IZ] 0,28 [0,110; 0,451] 0,30 [0,228; 0,373] Vrednost p 0,0013 < 0,0001 Delež bolnikov, ki so dosegli odziv Hba, b Odzivni bolniki, n (%) [95-% IZ] 453 (59,9)[56,3; 63,4] 452 (59,6)[56,0; 63,1] 978 (70,9)[68,4; 73,3] 959 (67,7)[65,2; 70,1] Razlika v deležih [95-% IZ] 0,3 [–4,5; 5,1] 2,7 [–0,7; 6,0] Razmerje obetov [95-% IZ] ND ND Vrednost p ND ND SOI: sprememba od izhodišča; IZ: interval zaupanja; KLB: kronična ledvična bolezen; DD: odvisni od dialize; ESA: zdravilo za spodbujanje eritropoeze; CMA: celotna množica za analizo; Hb:
hemoglobin; ID: incidentni; mNK: metoda najmanjših kvadratov; ND: ni izvedeno; PP: po protokolu; SO: standardni odklon.
a Hb v ciljnem razponu od 10,0 do 12,0 g/dl med 28. in 36. tednom brez prejemanja rešilnega zdravljenja v 6 tednih pred in med tem 8-tedenskim ocenjevalnim obdobjem.
b Podatki v skupini ID DD so bili analizirani samo za obdobje od 28. do 52. tedna.
Rešilno zdravljenje, transfuzija eritrocitov in intravensko železo
Vplivi zdravljenja z roksadustatom na uporabo rešilnega zdravljenja, transfuzijo eritrocitov in intravensko železo so navedeni v preglednici 7 (NDD) in preglednici 8 (DD). V kliničnih študijah je roksadustat znižal raven hepcidina (regulatorja presnove železa), znižal raven feritina in povišal raven železa v serumu, pri čemer je bila nasičenost transferina stabilna; vse navedeno so ocenili glede na čas kot kazalnike zaloge železa.
Holesterol v lipoproteinu nizke gostote (LDL)
Vplivi zdravljenja z roksadustatom na LDL-holesterol so navedeni v preglednicah 7 in 8. Pri bolnikih, ki so prejemali roksadustat, so se povprečne ravni holesterola v lipoproteinu nizke gostote (LDL - low-density lipoprotein) in lipoproteinu visoke gostote (HDL - high density lipoprotein) znižale v
primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo ali ESA. Vpliv na LDL-holesterol je bil bolj izrazit; vodil je do zmanjšanja razmerja LDL/HDL in je bil opažen ne glede na uporabo statinov.
Preglednica 7. Druge končne točke učinkovitosti: uporaba rešilnega zdravljenja, mesečna uporaba intravenskega železa in sprememba ravni LDL-holesterola glede na izhodiščno vrednost (NDD)
Populacija Bolniki NDD s KLB Intervencija Korekcija Korekcija Končna točka/parameter Skupina NDD (CMA) DOLOMITES(1517-CL-0610) Roksadustat n = 2 368 Placebo n = 1 865 Roksadustat n = 322 Darbepoetin alfan = 292 Število bolnikov z rešilnimzdravljenjem, n (%)* 211 (8,9) 580 (31,1) ND Erci 118 (5,0) 240 (12,9) I.v. železo 50 (2,1) 90 (4,8) ESA 48 (2,0) 257 (13,8) IR 10,4 41,0 Razmerje ogroženosti 0,19 ND 95-% IZ 0,16; 0,23 Vrednost p < 0,0001 Število bolnikov z i.v. železom, n (%)† ND 20 (6,2) 37 (12,7) IR 9,9 21,2 Razmerje ogroženosti 0,45 95-% IZ 0,26; 0,78 Vrednost p 0,004 Sprememba ravni LDL-holesterola (mmol/l) glede na izhodiščno vrednost v obdobjumed 12. in 28. tednom‡ Analiza z uporabo modela ANCOVA Povprečje po mNK –0,446 0,066 –0,356 0,047 95-% IZ –0,484; –0,409 0,017; 0,116 –0,432; –0,280 –0,033; 0,127 Povprečna sprememba po mNK(primerjalno zdravilo R) –0,513 –0,403 95-% IZ –0,573; –0,453 –0,510; –0,296 Vrednost p < 0,0001 < 0,001 Vrednosti p, navedene za skupino NDD, so nominalne vrednosti p.
ANCOVA: analiza kovariance; IZ: interval zaupanja; ESA: zdravilo za spodbujanje eritropoeze; CMA: celotna množica za analizo; IR: incidenčna stopnja (na 100 bolnik-let, pri katerih obstaja tveganje); i.v.: intravenski; LDL: lipoprotein nizke gostote; mNK: metoda najmanjših kvadratov; ND: ni izvedeno; NDD: niso bili odvisni od dialize; R: roksadustat; Erci: eritrociti;
* Za uporabo rešilnega zdravljenja je bila skupina NDD analizirana do 52. tedna.
† Med 1. in 36. tednom.
‡ Sprememba ravni LDL-holesterola glede na izhodiščno vrednost je bila za študijo OLYMPUS (D5740C00001) ocenjena samo v 24. tednu.
Preglednica 8. Druge končne točke učinkovitosti: uporaba rešilnega zdravljenja, mesečna uporaba intravenskega železa in sprememba ravni LDL-holesterola glede na izhodiščno vrednost (DD)
Populacija Bolniki DD s KLB Intervencija Korekcija Prehod Končna točka/Parameter Skupina ID DD (CMA) Skupina DD na stalni dializi (CMA) Roksadustat n = 756 ESA n = 759 Roksadustat n = 1 586 ESAn = 1 589 Mesečna povprečna vrednost i.v. železa v obdobju od 28. do 52. tedna (mg)* N 606 621 1 414 1 486 Povprečje (SO) 53,57(143,097) 70,22(173,33) 42,45(229,80) 61,99(148,02) Sprememba ravni LDL-holesterola (mmol/l) glede na izhodiščno vrednost v obdobju med 12. in 28. tednom Analiza z uporabo modela ANCOVA Povprečje po mNK –0,610 –0,157 –0,408 –0,035 95-% IZ –0,700; –0,520 –0,245; –0,069 –0,449; –0,368 –0,074; 0,003 Povprečna sprememba po mNK(primerjalno zdravilo R) –0,453 –0,373 95-% IZ –0,575; –0,331 –0,418; –0,328 Vrednost p < 0,0001 < 0,0001 Vrednosti p, navedene za skupino ID DD in skupino DD na stalni dializi, so nominalne vrednosti p. ANCOVA: analiza kovariance; IZ: interval zaupanja; KLB: kronična ledvična bolezen; DD: odvisni od dialize; ESA: zdravilo za spodbujanje eritropoeze; CMA: celotna množica za analizo; ID: incidentna dializa; i.v.: intravenski; LDL: lipoprotein nizke gostote; mNK: metoda najmanjših kvadratov; R: roksadustat.
* Obdobje za študijo PYRENEES (1517-CL-0613) je bilo do 36. tedna, obdobje za študijo ROCKIES (D5740C0002) pa je bilo od 36. tedna do konca študije.
V študiji z bolniki na dializi SIERRAS (FGCL–4592–064) je med zdravljenjem transfuzijo eritrocitov prejel znatno nižji delež bolnikov v skupini z roksadustatom v primerjavi s skupino z EPO-alfa
(12,5 % v primerjavi z 21,1 %); številsko zmanjšanje ni bilo statistično pomembno v študiji ROCKIES (D5740C00002) (9,8 % v primerjavi s 13,2 %)..
Izidi, o katerih so poročali bolniki, ki niso bili na dializi
V študiji DOLOMITES (1517-CL-0610) je bila dokazana neinferiornost roksadustata glede na darbepoetin v zvezi s SF-36 PF in SF-36 VT.
Izidi, o katerih so poročali bolniki na dializi
V študiji PYRENEES (1517-CL-0613) je bila dokazana neinferiornost roksadustata glede na ESA v zvezi s spremembami SF-36 PF in SF-36 VT od izhodiščne vrednosti do 12.–28. tedna.
Klinična varnost
Metaanaliza združenih presojanih kardiovaskularnih dogodkov
Metaanaliza presojanih glavnih neželenih kardiovaskularnih dogodkov (MACE - major adverse cardiovascular events; smrtnost iz vseh vzrokov [ACM -all-cause mortality], miokardni infarkt, kap) in dogodkov MACE+ (ACM, miokardni infarkt, kap in hospitalizacija zaradi nestabilne angine pektoris ali kongestivnega srčnega popuščanja) iz programa študije 3. faze je bila izvedena pri 8 984 bolnikih.
Izidi za MACE, MACE+ in ACM so predstavljeni za tri nabore podatkov z uporabo združenega razmerja ogroženosti (RO) in njegovega 95-odstotnega intervala zaupanja (IZ). Trije nabori podatkov vključujejo:
-
združen nabor podatkov skupine bolnikov NDD, nadzorovane s placebom, za korekcijo Hb [vključuje bolnike iz študij OLYMPUS (D5740C00001), ANDES (FGCL–4592–060) in ALPS (1517–CL–0608); glejte preglednico 4];
-
združen nabor podatkov skupin bolnikov NDD in ID-DD, nadzorovanih z ESA, za korekcijo Hb [vključuje bolnike iz študij DOLOMITES (1517–CL–0610), HIMALAYAS (FGCL–4592–063) ter bolnike ID-DD iz študij SIERRAS (FGCL–4592–064) in ROCKIES
(D5740C00002); glejte preglednico 4];
-
združen nabor podatkov skupine bolnikov DD na stabilni dializi, nadzorovane z ESA, za prehod z ESA [vključuje bolnike iz študije PYRENEES (1517–CL–0613) ter bolnike DD na stabilni dializi iz študij ROCKIES (D5740C00002) in SIERRAS (FGCL–4592–064); glejte preglednico 4].
MACE, MACE+ in ACM v naboru bolnikov s KLB, ki niso bili odvisni od dialize in so bili nadzorovani s placebom, za korekcijo Hb
Pri bolnikih NDD je analiza za MACE, MACE+ in ACM od analiz med zdravljenjem vključevala vse podatke od začetka zdravljenja v študiji do 28 dni po koncu spremljanja zdravljenja. V analizah med zdravljenjem so uporabili Coxov model, utežen obratno za verjetnost krnjenja (metoda IPCW), z namenom korekcije razlik v trajanju spremljanja med roksadustatom in placebom, vključno s prepoznanimi dejavniki, ki prispevajo k povečanemu tveganju in predčasni ukinitvi, zlasti odločilnimi dejavniki za ocenjeno hitrost glomerulne filtracije (eGFR) ter ravnjo Hb v izhodišču in skozi čas. Ni znano, ali je s tem modelom povezana še kakšna preostala pristranost zaradi motečih dejavnikov.
Razmerja ogroženosti za analize med zdravljenjem so bila 1,26; 1,17 oziroma 1,16 (glejte preglednico 9). Analize z namenom zdravljenja (NZ) so vključevale vse podatke od začetka zdravljenja v študiji do konca spremljanja varnosti po zdravljenju. Analiza NZ je bila vključena za prikaz neravnovesja pri porazdelitvi tveganja v korist placeba v analizi med zdravljenjem, vendar analize NZ običajno prikazujejo zmanjšanje učinka zdravljenja z zdravili v študiji in v njih ni mogoče popolnoma izključiti pristranskosti, zlasti zato ker je rešilno zdravljenje z ESA bilo uvedeno po ukinitvi zdravljenja v študiji. Razmerja ogroženosti so bila 1,10; 1,07 in 1,08 z zgornjimi mejami 95-odstotnega intervala zaupanja za razmerja ogroženosti 1,27; 1,21 oziroma 1,26.
Preglednica 9. Kardiovaskularna varnost in smrtnost v skupini NDD, nadzorovani s placebom, za korekcijo Hb
MACE MACE+ ACM Roksadustat n = 2 386 Placebo n = 1 884 Roksadustat n = 2 386 Placebo n = 1 884 Roksadustat n = 2 386 Placebo n = 1 884 Med zdravljenjem Število bolnikov z dogodki (%) 344 (14,4) 166 (8,8) 448 (18,8) 242 (12,8) 260 (10,9) 122 (6,5) FAIR 8,7 6,8 11,6 10,1 6,4 5,0 RO (95-% IZ) 1,26 (1,02; 1,55) 1,17 (0,99; 1,40) 1,16 (0,90; 1,50) NZ Število bolnikov z dogodki (%) 480 (20,1) 350 (18,6) 578 (24,2) 432 (22,9) 400 (16,8) 301 (16) FAIR 10,6 10,3 13,2 13,2 8,3 8,1 RO (95-% IZ) 1,10 (0,96; 1,27) 1,07 (0,94; 1,21) 1,08 (0,93; 1,26) ACM: smrtnost iz vseh vzrokov; ACM je sestavni del MACE/MACE+; IZ: interval zaupanja; FAIR: incidenčna stopnja, prilagojena za spremljanje (število bolnikov z dogodkom/100 bolnik-let); RO: razmerje ogroženosti; NZ: namen zdraviti; MACE: glavni neželeni kardiovaskularni dogodek (smrt, miokardni infarkt brez smrtnega izida in/ali kap); MACE+: glavni neželeni kardiovaskularni dogodek, vključno s hospitalizacijo zaradi nestabilne angine pektoris in/ali kongestivnega srčnega popuščanja.
MACE, MACE+ in ACM v naboru bolnikov s KLB, ki niso bili odvisni od dialize in ki so bili odvisni od incidentne dialize ter nadzorovani z ESA, za korekcijo Hb
V vidiku korekcije Hb so bile pri bolnikih NDD in ID-DD izhodiščne lastnosti in stopnje ukinitve zdravljenja primerljive med združenimi bolniki, ki so prejemali roksadustat, in združenimi bolniki, ki so prejemali ESA. Analiza za MACE, MACE+ in ACM med zdravljenjem je pokazala razmerja ogroženosti 0,79; 0,78 oziroma 0,78 z zgornjimi mejami 95-odstotnega intervala zaupanja za razmerja ogroženosti 1,02; 0,98 oziroma 1,05 (glejte preglednico 10). Analize med zdravljenjem niso dokazale povečanega tveganja za kardiovaskularno varnost ali smrtnost pri roksadustatu v primerjavi z ESA pri bolnikih s KLB, ki potrebujejo korekcijo Hb.
Preglednica 10. Kardiovaskularna varnost in smrtnost v skupini, nadzorovani z ESA, za korekcijo Hb
MACE MACE+ ACM Roksadusta t n = 1 083 ESAn = 1 059 Roksadusta t n = 1 083 ESAn = 1 059 Roksadusta t n = 1 083 ESAn = 1 059 Med zdravljenjem Število dogodkov (%) 105 (9,7) 136 (12,8) 134 (12,4) 171 (16,1) 74 (6,8) 99 (9,3) IR 6,5 8,2 8,3 10,3 4,6 6,0 RO (95-% IZ) 0,79 (0,61; 1,02) 0,78 (0,62; 0,98) 0,78 (0,57; 1,05) ACM: smrtnost iz vseh vzrokov; ACM je sestavni del MACE/MACE+; IZ: interval zaupanja; ESA: zdravilo za spodbujanje eritropoeze; RO: razmerje ogroženosti; IR: incidenčna stopnja (število bolnikov z dogodkom/100 bolnik-let); MACE: glavni neželeni kardiovaskularni dogodek (smrt, miokardni infarkt brez smrtnega izida in/ali kap); MACE+: glavni neželeni kardiovaskularni dogodek, vključno s hospitalizacijo zaradi nestabilne angine pektoris in/ali kongestivnega srčnega popuščanja.
MACE, MACE+ in ACM v naboru bolnikov s KLB, ki so bili odvisni od dialize in na stabilni dializi ter nadzorovani z ESA, za prehod z ESA
Pri bolnikih DD na stabilni dializi, ki so prehajali z ESA, so rezultati analize za MACE, MACE+ in ACM med zdravljenjem pokazali razmerja ogroženosti 1,18; 1,03 oziroma 1,23 z zgornjimi mejami 95-odstotnega intervala zaupanja za razmerja ogroženosti 1,38; 1,19 oziroma 1,49 (glejte preglednico 11). Rezultate iz preglednice 11 je treba razlagati previdno, ker so bolniki, dodeljeni za
prejemanje roksadustata, prešli z ESA na začetku študije, pri čemer lahko vpliv inherentnega tveganja pri prehodu na katero koli novo zdravljenje v primerjavi z nadaljevanjem zdravljenja s stabilizirano ravnjo Hb moti opažene rezultate in zato ocen učinkov zdravljenja ni mogoče zanesljivo primerjati.
Preglednica 11. Kardiovaskularna varnost in smrtnost v skupini DD na stabilni dializi, nadzorovani z ESA, za prehod z ESA
MACE MACE+ ACM Roksadusta tn = 1 594 ESAn = 1 594 Roksadusta t n = 1 594 ESAn = 1 594 Roksadustat n = 1 594 ESAn = 1 594 Med zdravljenjem Število bolnikov z dogodki (%) 297 (18,6) 301 (18,9) 357 (22,4) 403 (25,3) 212 (13,3) 207 (13,0) IR 10,4 9,2 12,5 12,3 7,4 6,3 RO (95-% IZ) 1,18 (1,00; 1,38) 1,03 (0,90; 1,19) 1,23 (1,02; 1,49) ACM: smrtnost iz vseh vzrokov; ACM je sestavni del MACE/MACE+; IZ: interval zaupanja; ESA: zdravilo za spodbujanje eritropoeze; RO: razmerje ogroženosti; IR: incidenčna stopnja (število bolnikov z dogodkom/100 bolnik-let); MACE: glavni neželeni kardiovaskularni dogodek (smrt, miokardni infarkt brez smrtnega izida in/ali kap); MACE+: glavni neželeni kardiovaskularni dogodek, vključno s hospitalizacijo zaradi nestabilne angine pektoris in/ali kongestivnega srčnega popuščanja.
-
Plazemska izpostavljenost roksadustatu (področje pod krivuljo plazemske koncentracije zdravila v odvisnosti od časa [AUC] in najvišje koncentracije v plazmi [Cmax]) je sorazmerna z odmerkom v priporočenem razponu terapevtskih odmerkov. Pri režimu odmerjanja trikrat tedensko so koncentracije roksadustata v plazmi v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene v enem tednu (3 odmerki) ob minimalnem kopičenju. Farmakokinetika roksadustata se sčasoma ne spremeni.
Absorpcija
Najvišje koncentracije v plazmi (Cmax) so običajno dosežene 2 uri po odmerku na tešče.
Jemanje roksadustata s hrano je zmanjšalo Cmax za 25 %, ni pa spremenilo AUC v primerjavi z jemanjem na tešče. Zato se lahko roksadustat jemlje skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Roksadustat se pri ljudeh močno veže na beljakovine v plazmi (približno 99 %), predvsem na albumin. Razmerje vsebnosti kri/plazma je pri roksadustatu 0,6. Navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je 24 l.
Biotransformacija
Na podlagi podatkov in vitro je roksadustat substrat za encima CYP2C8 in UGT1A9 ter za BCRP, OATP1B1, OAT1 in OAT3. Roksadustat ni substrat za OATP1B3 ali P-gp.Roksadustat se primarno presnavlja v hidroksiroksadustat in roksadustat-O-glukuronid. Nespremenjeni roksadustat je bil glavna krožeča komponenta v človeški plazmi; noben zaznaven presnovek v človeški plazmi ni predstavljal več kot 10 % celotne izpostavljenosti snovi, povezani z zdravilom, in opaženi niso bili nobeni presnovki, specifični za človeka.
Izločanje
Povprečni efektivni razpolovni čas (t1/2) roksadustata je približno 15 ur pri bolnikih s KLB.
Opažen skupni telesni očistek (CL/F) roksadustata je 1,1 l/h pri bolnikih s KLB, ki niso na dializi, in 1,4 l/h pri bolnikih s KLB na dializi. Roksadustat in njegovi presnovki se s hemodializo bistveno ne odstranijo.
Pri peroralni uporabi radioaktivno označenega roksadustata pri zdravih preiskovancih je bil povprečni prestrezek radioaktivnosti 96 % (50 % v blatu, 46 % v urinu). V blatu se je 28 % odmerka izločilo kot nespremenjeni roksadustat. V urinu sta se kot nespremenjeni roksadustat izločila manj kot 2 % odmerka.
Posebne populacije
Vplivi starosti, spola, telesne mase in rase
Na osnovi starosti (≥ 18 let), spola, rase, telesne mase, delovanja ledvic (eGFR) ali dializnega statusa pri odraslih bolnikih z anemijo zaradi KLB niso ugotovili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki roksadustata.
Hemodializa
Pri bolnikih s KLB, ki so bili odvisni od dialize, niso bile opažene znatne razlike v vrednostih farmakokinetičnih parametrov, ko se je roksadustat jemal 2 uri pred hemodializo ali 1 uro po njej. Dializa je zanemarljiva pot skupnega očistka roksadustata.
Okvara jeter
Po enem odmerku 100 mg roksadustata je bila povprečna vrednost AUC roksadustata za 23 % višja, povprečna vrednost Cmax pa za 16 % nižja pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughovi klasifikaciji) in normalnim delovanjem ledvic v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter in ledvic. Pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter (razred B po Child-Pughovi
klasifikaciji) in normalnim delovanjem ledvic se je vrednost AUCinf za nevezani roksadustat povečala (+70 %) v primerjavi z zdravimi preiskovanci.
Farmakokinetike roksadustata pri preiskovancih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi klasifikaciji) niso preučevali.
Medsebojno delovanje zdravil
Na podlagi podatkov in vitro je roksadustat inhibitor za CYP2C8, BCRP, OATP1B1 in OAT3 (glejte poglavje 4.5). Sočasno jemanje roksadustata ni vplivalo na farmakokinetiko rosiglitazona (zmerno občutljiv substrat za CYP2C8). Roksadustat je morda inhibitor črevesnega, ne pa tudi jetrnega encima UGT1A1, pri čemer ni pokazal inhibicije drugih encimov za presnavljanje CYP ali prenašalcev ali indukcije encimov CYP pri klinično relevantnih koncentracijah. Peroralno oglje za adsorpcijo ali omeprazol nimata klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko roksadustata. Klopidogrel nima učinka na izpostavljenost roksadustatu pri bolnikih s KLB.
Farmacevtski podatki - Evrenzo 70 mg
Jedro tablete
Laktoza monohidrat Mikrokristalna celuloza (E460 (i))
Premreženi natrijev karmelozat (E468) Povidon (E1201)
Magnezijev stearat (E470b) Filmska obloga
Polivinil alkohol (E1203) Smukec (E553b) Makrogol (E1521)
Barvilo alura rdeče AC v obliki aluminijevega laka (E129) Titanov dioksid (E171)
Lecitin (soja) (E322)
Perforiran deljiv pretisni omot s posameznimi odmerki iz PVC/aluminija v škatlah. Pakiranje
12 x 1 filmsko obložena tableta
36 x 1 filmsko obložena tableta
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.