Uzpruvo 45 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov, oznaka ATC: L04AC05

Zdravilo Uzpruvo je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila https://www.ema.europa.eu.

Mehanizem delovanja

Ustekinumab je popolnoma človeško monoklonsko protitelo IgG1κ, ki se specifično veže na p40, skupno proteinsko podenoto človeških citokinov interlevkinov (IL)-12 in IL-23. Ustekinumab preprečuje vezavo p40 na receptorski protein IL-12Rβ1, ki se nahaja na površini imunskih celic in na ta način zavira biološko aktivnost človeških interlevkinov IL 12 in IL 23. Ustekinumab se ne more vezati na interlevkina IL-12 in IL-23, ki sta že vezana na receptorje IL-12Rβ1 na celični površini. Ni

verjetno, da bi ustekinumab z IL-12 in/ali IL-23 prispeval k citotoksičnemu učinku na receptorske celice, posredovanemu preko komplementa ali protiteles. Interlevkina IL-12 in IL-23 sta heterodimerna citokina, ki ju izločajo aktivirane celice za predstavitev antigena, na primer makrofagi in dendritične celice. Oba citokina sodelujeta v delovanju imunskega sistema. IL-12 stimulira naravne celice ubijalke (celice NK) in usmerja diferenciacijo celic CD4+T k fenotipu celic T pomagalk 1 (Th1). IL-23 inducira pot celici T pomagalki 17 (Th17). Imunske bolezni, kot so psoriaza, psoriatični artritis in Crohnova bolezen, so povezane z nenormalno regulacijo IL-12 in IL-23

Ustekinumab lahko z vezavo na podenoto p40 IL-12 in IL-23 in prekinitvijo poti citokinov Th1 in Th17, bistvenih pri patologiji psoriaze, psoriatičnega artritisa in Crohnove bolezni, spodbudi klinične učinke pri vseh naštetih boleznih.

Zdravljenje z ustekinumabom je pri bolnikih s Crohnovo boleznijo med indukcijsko fazo zmanjšalo prisotnost vnetnih markerjev, vključno s C-reaktivnim proteinom (CRP) in fekalnim kalprotektinom, kar se je ohranilo skozi celotno vzdrževalno fazo. CRP so spremljali med podaljšanjem študije, zmanjšanje, ki so ga opazili med vzdrževalno fazo, pa se je ohranilo do 252. tedna.

Imunizacija

Med dolgotrajnim podaljšanjem 2. študije psoriaze pri odraslih (PHOENIX 2) je bil pri bolnikih, ki so se zdravili z ustekinumabom vsaj 3,5 let, imunski odziv tako na pnevmokokne polisaharide kot na cepivo proti tetanusu podoben kot v kontrolni skupini bolnikov s psoriazo, ki niso prejemali sistemskega zdravljenja. Deleža odraslih bolnikov, pri katerih je prišlo do nastanka zaščtinih koncentracij proti-pnevmokoknih in proti-tetanusnih protiteles, sta bila v skupini, ki je prejemala ustekinumab, in kontrolni skupini, podobna, prav tako so bili podobni titri protiteles.

Klinična učinkovitost

Psoriaza s plaki (odrasli bolniki)

Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenili pri 1996 bolnikih v dveh randomiziranih, dvojno slepih in s placebom nadzorovanih študijah pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki, ki so bili kandidati za fototerapijo ali sistemsko terapijo. Dodatno so učinkovitost ustekinumaba in etanercepta primerjali v randomizirani, dvojno slepi, z učinkovino nadzorovani študiji pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki, ki se na zdravljenje s ciklosporinom, MTX ali PUVA niso odzvali v zadostni meri, ga niso prenašali ali je bilo le-to kontraindicirano.

V 1. študiji psoriaze (PHOENIX 1) so ovrednotili podatke za 766 bolnikov. 53 % teh bolnikov se bodisi ni odzvalo na drugo sistemsko zdravljenje, ga niso prenašali ali pa so imeli kontraindikacije zanj. Bolniki, ki so bili naključno uvrščeni v skupino za prejemanje ustekinumaba, so prejeli 45 mg ali 90 mg odmerek v 0. in 4. tednu, potem pa so prejemali enak odmerek na 12 tednov. Bolniki, ki so bili naključno uvrščeni v skupino za prejemanje placeba v 0. in 4. tednu, so prešli na prejemanje ustekinumaba (v odmerku bodisi 45 mg ali 90 mg) v 12. in 16. tednu, potem pa so odmerke prejemali na 12 tednov. Bolnike, ki so jih prvotno naključno uvrstili v skupino za prejemanje ustekinumaba in so dosegli odziv PASI 75 (tj. indeks jakosti psoriaze in telesne površine, prizadete s psoriazo - Psoriasis Area and Severity Index) (kar pomeni izboljšanje indeksa PASI za najmanj 75 % glede na začetne vrednosti) tako v 28. kot v 40. tednu, so kasneje ponovno naključno razvrstili, bodisi v skupino za prejemanje ustekinumaba na 12 tednov ali pa v skupino za prejemanje placeba (tj. prenehanje zdravljenja). Bolnikom, ki so jih kasneje naključno uvrstili v skupino za prejemanje placeba v

40. tednu, so potem ponovno uvedli ustekinumab v prvotni shemi odmerjanja, če so pri njih opazili najmanj 50% upad izboljšanja indeksa PASI, doseženega v 40. tednu. Vse bolnike so spremljali do 76 tednov po prvem prejemu preučevanega zdravila.

V 2. študiji psoriaze (PHOENIX 2) so ovrednotili 1230 bolnikov. 61 % teh bolnikov se bodisi ni odzvalo na drugo sistemsko zdravljenje, ga niso prenašali ali pa so imeli kontraindikacije zanj. Bolniki, ki so bili naključno uvrščeni v skupino za prejemanje ustekinumaba, so prejeli odmerek

45 mg ali 90 mg v 0. ali 4. tednu, potem pa še dodatni odmerek v 16. tednu. Bolniki, ki so bili najprej naključno uvrščeni v skupino za prejemanje placeba v 0. ali 4. tednu, pa so prešli v skupino za

prejemanje ustekinumaba (bodisi v odmerku 45 mg ali 90 mg) v 12. in 16. tednu. Vse bolnike so spremljali do 52 tednov po prvem prejemu proučevanega zdravila.

V 3. študiji psoriaze (ACCEPT) so ocenjevali 903 bolnike z zmerno do hudo psoriazo, ki se na druge sistemske terapije niso odzvali v zadostni meri, jih niso prenašali ali so bile le-te kontraindicirane.

Primerjali so učinkovitost in varnost ustekinumaba in etanercepta. Bolnike so naključno razvrstili v skupine, v katerih so v 12 tedenskem, z učinkovino nadzorovanem delu študije prejemali etanercept (50 mg dvakrat na teden), 45 mg ustekinumaba v 0. in 4. tednu ali 90 mg ustekinumaba v 0. in

4. tednu.

V 1. in 2. študiji psoriaze so bile začetne značilnosti bolezni na splošno enake pri vseh terapevtskih skupinah. Mediana vrednost indeksa PASI na začetku študije je bila od 17 do 18, mediana vrednost ocene prizadete telesne površine (Body Surface Area-BSA) na začetku študije je bila ≥ 20, mediana vrednost dermatološkega indeksa kakovosti življenja (Dermatology Life Quality Index - DLQI) se je gibala v razponu od 10 do 12. Približno ena tretjina preiskovancev v 1. študiji psoriaze in ena četrtina preiskovancev v 2. študiji psoriaze je imela psoriatični artritis (Psoriatic Arthritis-PsA). Značilnosti bolezni so bile podobne tudi v 3. študiji psoriaze.

Primarni končni rezultat v teh študijah je bil delež bolnikov, ki so od začetka študije do 12. tedna dosegli odziv PASI 75 (glejte Preglednici 4 in 5).

Preglednica 4 Povzetek rezultatov kliničnega odziva v 1. študiji psoriaze (PHOENIX 1) in v 2. študiji psoriaze (PHOENIX 2)

a p < 0,001 za odmerek 45 mg ali 90 mg ustekinumaba v primerjavi s placebom (PBO)

b PGA = zdravnikova splošna ocena (Physician Global Assessment)

Preglednica 5 Povzetek rezultatov kliničnega odziva po 12 tednih v 3. študiji psoriaze (ACCEPT)

a p < 0,001 za ustekinumab v odmerku 45 mg ali 90 mg v primerjavi z etanerceptom

b p = 0,012 za ustekinumab v odmerku 45 mg v primerjavi z etanerceptom

V 1. študiji psoriaze je bilo ohranjanje PASI 75 bistveno boljše pri neprekinjenem zdravljenju kot pri prenehanju zdravljenja (p < 0,001). Pri vseh odmerkih ustekinumaba so dobili podobne rezultate. Po enem letu (52. teden) je 89 % bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za vzdrževalno zdravljenje, pokazalo odziv PASI 75, v primerjavi s 63 % bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za prejemanje placeba (prenehanje zdravljenja) (p < 0,001). Po

18. mesecih (76. teden) je imelo 84 % bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za vzdrževalno zdravljenje, odziv PASI 75, v primerjavi z 19 % bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za prejemanje placeba (prenehanje zdravljenja). V tretjem letu (148. teden), je imelo 82 % bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za vzdrževalno zdravljenje, odziv PASI 75. V petem letu (244. teden) je imelo 80 % bolnikov, ki so bili ponovno naključno uvrščeni v skupino za vzdrževalno zdravljenje, odziv PASI 75.

85 % bolnikov, ki so bili po prvotnem prejemanju ustekinumaba naključno uvrščeni v skupino za prejemanje placeba, po ≥ 50 % upadu izboljšanja indeksa PASI pa so jim ponovno uvedli prvotno shemo zdravljenja z ustekinumabom, je v 12 tednih po ponovni uvedbi zdravljenja doseglo odziv PASI 75.

V 1. študiji psoriaze so v 2. in 12. tednu dokazali bistveno izboljšanje DLQI glede na začetek študije v vseh terapevtskih skupinah z ustekinumabom v primerjavi s placebom. Izboljšanje je bilo dokazano tudi v 28. tednu. Podobna statistično značilna izboljšanja so dokazali v 2. študiji psoriaze v 4. in

12. tednu, trajala pa so tudi v 24. tednu. V 1. študiji psoriaze so bila tudi izboljšanja psoriaze na nohtih (indeks jakosti psoriaze na nohtih - Nail Psoriasis Severity Index), skupni oceni telesnega in duševnega stanja z vprašalnikom SF-36 in vizualni analogni lestvici (Visual Analogue Scale - VAS) statistično značilna v obeh terapevtskih skupinah z ustekinumabom v primerjavi s placebom. V

2. študiji psoriaze sta bila tudi rezultata Bolnišnične lestvice tesnobe in depresije (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS) in vprašalnika o delovnih omejitvah (WLQ - Work Limitations Questionnaire) v obeh terapevtskih skupinah z ustekinumabom bistveno izboljšana v primerjavi s placebom.

Psoriatični artritis (PsA) (odrasli bolniki)

Dokazano je, da ustekinumab izboljša znake in simptome, telesno zmogljivost in z zdravjem povezano kakovost življenja ter upočasni napredovanje perifernih sprememb sklepov pri odraslih bolnikih z aktivnim PsA.

Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevali pri 927 bolnikih z aktivnim PsA (≥ 5 oteklih sklepov in ≥ 5 občutljivih sklepov) v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah, ki so prejemali tudi nesteroidna protivnetna (NSAID) ali protirevmatična (DMARD)

zdravila. Bolniki v teh preskušanjih so imeli PsA diagnosticiran že najmanj 6 mesecev. Vključeni so bili bolniki z vsemi podtipi PsA, vključno poliartikularnim artritisom brez revmatoidnih vozličev (39 %), spondilitisom s perifernim artritisom (28 %), asimetričnim perifernim artritisom (21 %), distalnimi interfalangealnimi zapleti (12 %) in artritisom mutilansom (0,5 %). Več kot 70 % in 40 % bolnikov v obeh študijah je imelo entezitis oziroma daktilitis na začetku zdravljenja. Bolnike so

randomizirali na subkutano prejemanje ustekinumaba v odmerkih po 45 mg, 90 mg ali placebo v tednu 0 in 4 in nato na vsakih 12 tednov (q12w). Približno 50 % bolnikov je zdravljenje nadaljevalo s stalnimi odmerki MTX (≤ 25 mg/teden).

Približno 80 % bolnikov iz 1. študije PsA (PSUMMIT 1) in 86 % bolnikov iz 2. študije PsA (PSUMMIT 2) je bilo že zdravljenih z DMARDs. V 1. študiji predhodno zdravljenje z zaviralcem tumorske nekroze (TNF-anti-tumour necrosis factor) α ni bilo dovoljeno. V 2. študiji je bila večina (58 %, n = 180) bolnikov že zdravljenih z enim ali več zaviralci TNFα, 70 % teh bolnikov je zdravljenje zaradi pomankanja učinkovitosti ali intolerance prekinilo.

Znaki in simptomi

Po 24 tednih zdravljenja je bil ustekinumab po kriterijih aktivnosti bolezni bistveno učinkovitejši kot placebo. Primarni končni rezultat je bil delež bolnikov, ki so po 24. tednih dosegli odziv 20 po merilih Ameriškega revmatološkega združenja (ACR - American College of Rheumatology criteria). Ključni izsledki o učinkovitosti so prikazani v Preglednici 6 spodaj.

Preglednica 6 Število bolnikov, ki so v 1. študiji psoriatičnega artritisa (PSUMMIT I) in v 2. študiji psoriatičnega artritisa (PSUMMIT II) po 24 tednih dosegli klinični odziv

a p < 0,001

b p < 0,05

c p = NS

d Število bolnikov z ≥ 3 % BSA (Body Surface Area; ocena prizadete telesne površine) na začetku zdravljenja

Odzivi ACR 20, 50 in 70 so se izboljševali ali se ohranili do 52. tedna (1. in 2. študija PsA) in do

100. tedna (1. študija PsA). V 1. študiji PsA je v 100. tednu odziv ACR 20 doseglo 57 % bolnikov, ki so prejemali 45 mg in 64 % bolnikov, ki so prejemali 90 mg. V 2. študiji PsA je v 52. tednu odziv ACR 20 doseglo 47 % bolnikov, ki so prejemali 45 mg in 48 % bolnikov, ki so prejemali 90 mg.

Tudi delež bolnikov, ki so dosegli odziv po modificiranih merilih odziva na zdravljenje psoriatičnega artritisa (PsARC - Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria), je bil po 24 tednih značilno večji v skupini, ki je prejemala ustekinumab, v primerjavi s placebom. Odzivi PsARC so se ohranili do

52. in do 100. tedna. Večjemu deležu bolnikov s spondilitisom s perifernim artritisom je zdravljenje z ustekinumabom izboljšalo oceno po Bathovem indeksu aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (BASDAI-Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) za 50 % in 70 % v primerjavi s placebom po 24 tednih.

Odzivi v skupinah bolnikov, ki so prejemale ustekinumab so bili podobni odzivu pri bolnikih, ki so/niso prejemali MTX sočasno in so se ohranili do 52. in do 100. tedna. Bolniki, ki so že bili zdravljeni z zaviralci TNFα in so prejemali ustekinumab so po 24 tednih zdravljenja dosegli večji odziv v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (odziv ACR 20 v 24. tednu za 45 mg in 90 mg je bil 37 % in 34 %, v primerjavi s 15 % pri placebu; p < 0,05). Odzivi so se ohranili do 52. tedna.

Pri bolnikih z entezitisom in/ali daktilitisom na začetku zdravljenja z ustekinumabom so v 1. študiji PsA po 24 tednih zdravljenja opazili pomembno izboljšanje ocene entezitisa in daktilitisa v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Tudi v 2. študiji PsA so v skupini, ki je prejemala 90 mg ustekinumaba, po 24 tednih zdravljenja opazili pomembno izboljšanje ocene entezitisa (razlika ni bila statistično značilna) in boljšo oceno daktilitisa v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo.

Izboljšanje ocene entezitisa in daktilitisa se je ohranilo do 52. in do 100. tedna.

Radiografski odziv

Strukturne spremembe dlani in stopal so bile izražene kot spremembe celokupne ocene po metodi Heijde-Sharp (rezultat vdH-S), modificirane za PsA z dodatkom distalnih interfalangealnih sklepov dlani v primerjavi z začetno vrednostjo. Izvedena je bila vnaprej določena analiza, sestavljena iz podatkov 927 bolnikov iz 1. in 2. študije PsA. Uporaba ustekinumaba statistično značilno zmanjša hitrost napredovanja strukturnih sprememb v primerjavi s placebom v 24. tednu, merjeno s spremembo celokupne vrednosti modificiranega rezultata vdH-S (v skupini s placebom je znašala povprečna vrednost ± SD 0,97 ± 3,85, v primerjavi z 0,40 ± 2,11 in 0,39 ± 2,40 za skupini, ki sta prejemali 45 mg (p < 0,05) oziroma 90 mg (p < 0,001) ustekinumaba). Ta učinek se je pokazal v

1. študiji PsA. Ohranil se je do 52. tedna (sestavljena analiza) in do 100. tedna (1. PsA študija), ne glede na sočasno uporabo z MTX.

Telesna zmogljivost in z zdravjem povezana kakovost življenja

Telesna zmogljivost se je po oceni vprašalnika o oceni zdravstvenega stanja (HAQ-DI-Disability Index of the Health Assessment Questionnaire) pomembno izboljšala po 24 tednih zdravljenja z ustekinumabom. Delež bolnikov, ki so dosegli klinično pomembno, ≥ 0,3 izboljšanje izhodiščne ocene HAQ-DI, je bil značilno večji v skupini, ki je prejemala ustekinumab, v primerjavi s placebom.

Izboljšanje od izhodiščne ocene HAQ-DI se je ohranilo do 52. in do 100. tedna.

V skupini, ki je prejemala ustekinumab, je bila po 24 tednih zdravljenja pomembno izboljšana tudi ocena dermatološkega indeksa kakovosti življenja (Dermatology Life Quality Index – DLQI), ki se je ohranila do 52. in do 100. tedna. V 2. študiji PsA so v skupini, ki je 24 tednov prejemala ustekinumab, dokazali značilno izboljšanje funkcijske ocene zdravljenja kronične bolezni - utrujenosti (FACIT-F-Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue) v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo. Tudi delež bolnikov, ki so dosegli klinično pomembno izboljšanje utrujenosti (4 točke po FACIT-F), je bil pomembno večji v skupini z ustekinumabom. Izboljšanje v FACIT-F se je ohranilo do 52. tedna.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje ustekinumab, za eno ali več podskupin pediatrične populacije z juvenilnim idiopatskim artritisom (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Pediatrična psoriaza s plaki

Ustekinumab je dokazano izboljšal znake in simptome ter z zdravjem povezano kakovost življenja pri pediatričnih bolnikih s psoriazo s plaki, starih 6 let in več.

Mladostniki (stari 12-17 let)

Učinkovitost ustekinumaba so preučevali v multicentrični, randomizirani, dvojno slepi s placebom nadzorovani študiji faze 3 (CADMUS) pri 110 pediatričnih bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki, starih 12 do 17 let. Bolnike so randomizirali v skupino, ki je prejemala placebo (n = 37), v skupino, ki je prejemala priporočeni odmerek ustekinumaba (glejte poglavje 4.2; n = 36) ali v skupino, ki je prejemala polovico priporočenega odmerka ustekinumaba (n = 37). Bolniki so ustekinumab prejemali subkutano v tednu 0 in 4 ter nato vsakih 12 tednov (q12w). V 12. tednu so bolniki, ki so prejemali placebo, prešli na zdravljenje z ustekinumabom.

Bolniki, ki so imeli PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 in BSA najmanj 10 % ter so bili kandidati za sistemsko terapijo ali fototerapijo, so bili primerni za vključitev v študijo. Približno 60 % bolnikov se je že zdravilo s konvencionalno sistemsko terapijo ali fototerapijo. Z biološkimi zdravili pa se je že zdravilo približno 11 % bolnikov.

Primarni cilj je bil delež bolnikov, ki so v 12. tednu dosegli oceno PGA čisto (0) ali minimalno (1). Sekundarni cilj v 12. tednu je vključeval PASI 75, PASI 90, spremembo od izhodiščne vrednosti dermatološkega indeksa kakovosti življenja pri otrocih (CDLQI - Children’s Dermatology Life Quality Index), spremembo od začetne vrednosti v celokupni pediatrični lestvici kakovosti življenja (PedsQL. Paediatric Quality of Life Inventory) v 12. tednu. V 12. tednu so pri preiskovancih, zdravljenih z ustekinumabom ugotovili večje izboljšanje psoriaze in z zdravjem povezane kakovosti življenja v primerjavi s preiskovanci, ki so prejemali placebo (Preglednica 7).

Po prvem prejemu študijskega zdravila so pri vseh bolnikih spremljali učinkovitost zdravljenja do

52. tedna. Delež bolnikov z oceno PGA čisto (0) ali minimalno (1) in delež bolnikov, ki so dosegli PASI 75 je v prvem obisku po začetku zdravljenja (4. teden) pokazal razliko med skupino, ki je prejemala ustekinumab in skupino, ki je prejemala placebo, največjo razliko pa v 12. tednu. Izboljšanje ocene PGA, PASI, CDLQI in PedsQL se je ohranilo do 52. tedna (Preglednica 7).

Preglednica 7 Povzetek primarnih in sekundarnih ciljev v 12. in 52. tednu

a p < 0,001

b CDLQI: CDLQI je dermatološki pripomoček za oceno učinka težav s kožo na z zdravjem povezane kakovost življenja pri pediatrični populaciji. CDLQI 0 ali 1 kažeta, da ni vpliva na otrokovo kakovost življenja.

c p = 0,002

d PedsQL: PedsQL je splošno merilo za z zdravjem povezano kakovost življenja pri otrocih in mladostnikih. Za skupino s placebom v

12. tednu, n = 36

e p = 0,028

Do 12. tedna zdravljenja, nadzorovanega s placebom je bila učinkovitost primarnih ciljev pri skupini, ki je prejemala priporočeni odmerek in pri skupini, ki je prejemala polovico priporočenega odmerka v splošnem primerljiva (69,4 % oziroma 67,6 %). Viden pa je bil odziv na odmerek pri višjih kriterijih učinkovitosti (kot so PGA čisto (0), PASI 90). Po 12. tednu je bila učinkovitost v splošnem večja in se je bolje ohranjala v skupini s priporočenim odmerkom kot v skupini, ki je prejemala polovico priporočenega odmerka. Pri tej skupini so proti koncu vsakega 12-tedenskega intervala odmerjanja pogosteje opazili zmerno izgubo učinkovitosti. Varnostna profila priporočenega odmerka in polovice priporočenega odmerka sta bila primerljiva.

Otroci (6-11 let)

Učinkovitost ustekinumaba so preučevali pri 44 pediatričnih bolnikih, starih 6 do 11 let z zmerno do hudo psoriazo s plaki, v odprti, multicentrični študiji faze 3 z eno skupino bolnikov (CADMUS Jr). Bolniki so subkutano prejeli priporočeni odmerek ustekinumaba (glejte poglavje 4.2; n = 44) v tednu 0 in 4 ter nato na vsakih 12 tednov (q12w).

Bolniki, ki so imeli PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 in BSA najmanj 10 % ter so bili kandidati za sistemsko terapijo ali fototerapijo, so bili primerni za vključitev v študijo. Približno 43 % bolnikov se je že zdravilo s konvencionalno sistemsko terapijo ali fototerapijo. Z biološkimi zdravili se je že zdravilo približno 5 % bolnikov.

Primarni cilj je bil delež bolnikov, ki so v 12. tednu dosegli oceno PGA čisto (0) ali minimalno (1). Sekundarni cilji so vključevali PASI 75, PASI 90 in spremembo od izhodiščne vrednosti dermatološkega indeksa kakovosti življenja pri otrocih (CDLQI - Children’s Dermatology Life Quality Index) v 12. tednu. V 12. tednu so pri preiskovancih, zdravljenih z ustekinumabom ugotovili klinično pomembnejše izboljšanje psoriaze in izboljšanje z zdravjem povezane kakovosti življenja (Preglednica 8).

Po prvem prejemu študijskega zdravila so pri vseh bolnikih spremljali učinkovitost zdravljenja do

52. tedna. Delež bolnikov z oceno PGA čisto (0) ali minimalno (1) v 12. tednu je bil 77,3 %. Učinkovitost (definirano z oceno PGA 0 ali 1) so opazili že pri prvem obisku po začetku zdravljenja (4. teden) in delež bolnikov, ki so dosegli oceno PGA 0 ali 1, se je povečeval do 16. tedna in nato ostal relativno stabilen do 52. tedna. Izboljšanje v PGA, PASI in CDLQI se je ohranilo do 52. tedna (Preglednica 8).

Preglednica 8 Povzetek primarnih in sekundarnih ciljev v 12. in 52. tednu

1. CDLQI: CDLQI je dermatološki pripomoček za oceno učinka težav s kožo na z zdravjem povezano kakovost življenja pri pediatrični populaciji. CDLQI 0 ali 1 kažeta, da ni vpliva na otrokovo kakovost življenja.

   Crohnova bolezen

   Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevali v treh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih, multicentričnih študijah pri odraslih bolnikih z zmerno do močno aktivno Crohnovo boleznijo (indeks aktivnosti Crohnove bolezni [CDAI] ≥ 220 in ≤ 450). Klinični razvojni program je bil sestavljen iz dveh 8-tedenskih študij intravenske indukcije zdravila (UNITI-1 in UNITI-2), ki jima je sledila 44-tedenska randomizirana študija odtegnitve zdravljenja in vzdrževanja odgovora pri subkutanem odmerjanju (IM-UNITI), kar skupaj predstavlja 52 tednov zdravljenja.

   V študijah indukcije UNITI-1 in UNITI-2 so vključili 1409 bolnikov (UNITI-1 n = 769; UNITI-2 n = 640). Primarni cilj obeh študij indukcije je bil delež bolnikov, ki so dosegli klinični odziv po

   6 tednih (klinični odziv je definiran kot zmanjšanje indeksa CDAI za ≥ 100 točk). V obeh študijah so podatke o učinkovitosti zbirali in analizirali do 8. tedna. Dovoljeno je bilo sočasno odmerjanje peroralnih kortikosteroidov, imunomodulatorjev, aminosalicilatov in antibiotikov in 75 % bolnikov je nadaljevalo s sočasnim prejemanjem vsaj enega od teh zdravil. V obeh študijah so bili bolniki randomizirani in so v tednu 0 prejeli enkratni intravenski odmerek približno 6 mg/kg ustekinumaba glede na telesno maso (glejte poglavje 4.2 v Povzetku glavnih značilnosti zdravila Uzpruvo 130 mg koncentrat za raztopino za infundiranje), fiksni odmerek 130 mg ustekinumaba ali placebo.

   Pri bolnikih v študiji UNITI-1 predhodno zdravljenje z zaviralci TNFα ni bilo uspešno ali pa ga niso prenašali. Pri približno 48 % bolnikov je bilo neuspešno 1 predhodno zdravljenje z zaviralci TNFα in pri 52 % 2 ali 3 predhodna zdravljenja z zaviralci TNFα. Pri 29,1 % bolnikov v tej študiji je bil začetni odziv na zdravljenje z zaviralci TNFα nezadosten (primarno neodzivni bolniki), 69,4 % bolnikov se je sprva odzvalo, a so odziv izgubili (sekundarno neodzivni bolniki), 36,4 % bolnikov pa zdravljenja ni prenašalo.

   Pri bolnikih v študiji UNITI-2 je bilo neuspešno najmanj eno konvencionalno zdravljenje, vključno s kortikosteroidi ali imunomodulatorji, in se še niso zdravili z zaviralci TNFα (68,6 %) ali pa so se zdravili z zaviralci TNFα in so se odzvali na zdravljenje (31,4 %).

   V študijah UNITI-1 in UNITI-2 je v skupini, ki je prejemala ustekinumab, statistično značilno večji delež bolnikov dosegel klinični odziv in remisijo, v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (Preglednica 9). Razlika v deležu kliničnih odzivov in remisij je bila pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab, statistično značilna že v 3. tednu in se je povečevala do 8. tedna. V obeh indukcijskih študijah je bila učinkovitost boljša in odziv dolgotrajnejši v skupini, ki je prejemala odmerek glede na telesno maso, kot v skupini, ki je prejemala odmerek 130 mg, zato je odmerek glede na telesno maso priporočeni intravenski indukcijski odmerek.

   Preglednica 9: Indukcija kliničnega odziva in klinične remisije v študijah UNITI-1 in UNITI-2

   	UNITI-1*		UNITI-2**
   	placebo n = 247	Priporočeni odmerekustekinumaba n = 249	placebo n = 209	Priporočeni odmerekustekinumaba n = 209
   Klinična remisija, 8. teden	18 (7,3 %)	52 (20,9 %)a	41 (19,6 %)	84 (40,2 %)a
   Klinični odziv (100 točk), 6. teden	53 (21,5 %)	84 (33,7 %)b	60 (28,7 %)	116 (55,5 %)a
   Klinični odziv (100 točk), 8. teden	50 (20,2 %)	94 (37,8 %)a	67 (32,1 %)	121 (57,9 %)a
   Odziv (70 točk), 3. teden	67 (27,1 %)	101 (40,6 %)b	66 (31,6 %)	106 (50,7 %)a
   Odziv (70 točk), 6. teden	75 (30,4 %)	109 (43,8 %)b	81 (38,8 %)	135 (64,6 %)a

   Klinična remisija je bila definirana kot CDAI < 150; Klinični odziv je bil definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj 100 točk ali pa, da je dosegel klinično remisijo.

   Odziv (70 točk) je bil definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj 70 točk.

   * Bolniki, ki se niso odzvali na zdravljenje z zaviralci TNFα.

   ** Bolniki, ki se niso odzvali na konvencionalno zdravljenje.

   a p < 0,001

2. p < 0,01

   V študijo, ki je ocenjevala vzdrževalno obdobje zdravljenja (IM-UNITI), je bilo vključenih

   388 bolnikov, ki so v študijah UNITI-1 in UNITI-2 dosegli klinični odziv na ustekinumab (izboljšanje indeksa CDAI za vsaj 100 točk ) po 8 tednih. Bolniki so bili randomizirani v skupine, v katerih so

   44 tednov prejemali subkutani vzdrževalni odmerek 90 mg ustekinumaba na 8 tednov, 90 mg ustekinumaba na 12 tednov ali placebo (za priporočeno vzdrževalno odmerjanje glejte poglavje 4.2).

   Po 44 tednih so bili deleži bolnikov, ki so vzdrževali klinično remisijo in odziv na zdravljenje, statistično značilno večji v skupinah, ki sta prejemali ustekinumab, v primerjavi s placebom (glejte Preglednico 10).

   Preglednica 10: Vzdrževanje kliničnega odziva in klinične remisije v študiji IM-UNITI (44 tednov; 52 tednov od indukcijskega odmerka)

   	placebo*	90 mg ustekinumaba na 8 tednov	90 mg ustekinumaba na 12 tednov
   	n = 131†	n = 128†	n = 129†
   Klinična remisija	36 %	53 %a	49 %b
   Klinični odziv	44 %	59 %b	58 %b
   Klinična remisija brez kortikosteroidov	30 %	47 %a	43 %c
   Klinična remisija pri bolnikih:
   v remisiji ob začetku vzdrževalnegazdravljenja	46 % (36/79)	67 % (52/78)a	56 % (44/78)
   ki so vstopili iz študije CRD3002‡	44 % (31/70)	63 % (45/72)c	57 % (41/72)
   ki se še niso zdravili z zaviralci TNFα	49 % (25/51)	65 % (34/52)c	57 % (30/53)
   ki so vstopili iz študije CRD3001§	26 % (16/61)	41 % (23/56)	39 % (22/57)

   Klinična remisija je definirana kot CDAI < 150; Klinični odziv je definiran kot zmanjšanje CDAI za vsaj 100 točk ali pa, da je dosegel klinično remisijo.

   * V skupini, ki je prejemala placebo so bili bolniki, ki so dosegli klinični odziv na ustekinumab in so bili randomizirani na prejemanje placeba ob začetku vzdrževalnega obdobja.

   † Bolniki, ki so ob vključitvi dosegli klinični odziv na ustekinumab v vrednosti 100 točk.

   ‡ Bolniki, ki se niso odzvali na konvencionalno zdravljenje, vendar so se odzvali na zdravljenje z zaviralci TNFα.

   § Bolniki, ki se niso odzvali na zdravljenje z zaviralci TNFα ali zdravljenja z zaviralci TNFα niso prenašali.

   a p < 0,01

   b p < 0,05

3. nominalno statistično značilno (p < 0,05)

V študiji IM-UNITI pri odmerjanju ustekinumaba na 12 tednov 29 od 129 bolnikov ni vzdrževalo odziva in so lahko prešli na odmerjanje na 8 tednov. Izguba odziva je bila definirana kot vrednost indeksa CDAI ≥ 220 točk in povečanje indeksa CDAI za ≥ 100 točk glede na izhodiščno vrednost. Pri 41,4 % teh bolnikov je bila klinična remisija dosežena 16 tednov po prilagoditvi odmerjanja.

Bolnike, ki po 8 tednih indukcije v študijah UNITI-1 in UNITI-2 niso dosegli kliničnega odziva (476 bolnikov), so vključili v ne-randomizirani del vzdrževalne študije (IM-UNITI) in so prejeli 90 mg ustekinumaba subkutano. Po 8 tednih je 50,5 % doseglo klinični odziv in nadaljevalo z

vzdrževalnim odmerjanjem na 8 tednov. Med bolniki, ki so nadaljevali z vzdrževalnim odmerjanjem, jih je večina vzdrževala odziv na zdravljenje (68,1 %) oz. so dosegli remisijo (50,2 %) v 44. tednu.

Deleži so bili podobni kot pri bolnikih, ki so se odzvali na indukcijski odmerek ustekinumaba.

Med 131 bolniki, ki so se odzvali na indukcijo z ustekinumabom in so bili na začetku vzdrževalne študije randomizirani v skupino, ki je prejemala placebo, jih je 51 izgubilo odziv na zdravljenje in so prešli na subkutano odmerjanje 90 mg ustekinumaba na 8 tednov. Pri večini bolnikov se je to zgodilo v obdobju 24 tednov po indukcijski infuziji ustekinumaba. Med temi 51 bolniki jih je 16 tednov po prejemu prvega subkutanega odmerka ustekinumaba 70,6 % doseglo klinični odziv in 39,2 % klinično remisijo.

V zdravljenje v okviru podaljšane študije so bili vključeni bolniki, ki so zaključili 44 tedensko zdravljenje v študiji IM-UNITI. Med 567 bolniki, ki so bili vključeni v podaljšano študijo in prejemali zdravljenje z ustekinumabom, jih je večina vzdrževala klinično remisijo in odziv na zdravljenje do

252. tedna, kar velja za bolnike z neuspešnim zdravljenjem z zaviralci TNF in za bolnike z neuspešnim konvencionalnim zdravljenjem.

V tej podaljšani študiji s trajanjem zdravljenja do 5 let pri bolnikih s Crohnovo boleznijo niso ugotovili nobenih novih tveganj glede varnosti.

Endoskopija

V podštudiji so ocenjevali endoskopski izgled sluznice pri 252 bolnikih z razpoložljivo endoskopsko oceno aktivnosti bolezni ob izhodišču. Primarni cilj je bila sprememba indeksa SES-CD (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease) glede na izhodiščno vrednost, t.j. skupna ocena 5 ileo-količnih segmentov glede prisotnosti/velikosti razjed; deleža površine sluznice, ki ga predstavljajo razjede; deleža površine sluznice, ki ga predstavljajo druge lezije in prisotnosti/vrste zoženja/strikture. V 8. tednu po enkratnem infuzijskem indukcijskem odmerku je bila sprememba indeksa SES-CD večja v skupini, ki je prejemala ustekinumab (n = 155, povprečna sprememba = -2,8) kot v skupini, ki je prejemala placebo (n = 97, povprečna sprememba = -0,7, p = 0,012).

Bolezen s fistulami

V podskupini bolnikov s fistulami z izcedkom ob izhodišču (8,8 %; n = 26), je 12/15 (80 %) bolnikov, zdravljenih z ustekinumabom, doseglo klinični odziv v obdobju 44 tednov (opredeljen kot ≥ 50 % zmanjšanje od izhodišča študije indukcijskega zdravljenja v številu fistul z izcedkom) v primerjavi s 5/11 (45,5 %) bolnikov, izpostavljenih placebu.

Z zdravjem povezana kakovost življenja

Z zdravjem povezano kakovost življenja so ocenjevali z vprašalniki za oceno vnetnih bolezni črevesja (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) in SF-36 (Short Form-36). Pri bolnikih, zdravljenih z ustekinumabom, je bilo v študijah UNITI-1 in UNITI-2 po 8 tednih statistično značilno večje in klinično pomembno izboljšanje po vprašalniku IBDQ in SF-36 povzetek ocene duševnih komponent (SF-36 Mental Component Summary Score); ter SF-36 povzetek ocene telesnih komponent (SF-36 Physical Component Summary Score) v študiji UNITI-2, v primerjavi s placebom. Ta izboljšanja ocen so bila v 44 tednih v študiji IM-UNITI v splošnem bolje vzdrževana pri bolnikih, ki so prejemali ustekinumab, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo. Izboljšanje v z zdravjem povezani kakovosti življenja se je med nadaljevanjem v glavnem ohranilo do 252. tedna.

Imunogenost

Med zdravljenjem z ustekinumabom se lahko razvijejo protitelesa proti ustekinumabu, ki so večinoma nevtralizirajoča. Nastanek protiteles proti ustekinumabu je povezan tako s povečanim očistkom kot tudi z zmanjšano učinkovitostjo ustekinumaba, razen pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, kjer manjšane učinkovitosti niso opazili. Prav tako niso opazili očitne povezave med nastankom protiteles proti ustekinumabu in pojavom reakcij na mestu injiciranja.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje ustekinumab, za eno ali več podskupin pediatrične populacije s Crohnovo boleznijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Crohnova bolezen pri pediatričnih bolnikih

Varnost in učinkovitost ustekinumaba so ocenjevali pri vmesni analizi podatkov 48 pediatričnih bolnikov s telesno maso najmanj 40 kg v multicentrični študiji faze 3 (študija UNITI-Jr) pri pediatričnih bolnikih z zmerno do močno aktivno Crohnovo boleznijo (opredeljeno z indeksom aktivnosti Crohnove bolezni pri pediatričnih bolnikih [PCDAI - Paediatric Crohn’s Disease Activity Index] > 30) v 52 tednih zdravljenja (8 tednov indukcije in 44 tednov vzdrževalnega zdravljenja). Pri bolnikih, ki so bili vključeni v študijo, bodisi ni prišlo do ustreznega odziva na zdravljenje ali pa niso

prenašali predhodnega zdravljenja z biološkim zdravilom ali konvencionalnega zdravljenja Crohnove bolezni. Študija je vključevala odprto indukcijsko zdravljenje z enkratnim intravenskim odmerkom ustekinumaba približno 6 mg/kg (glejte poglavje 4.2), ki mu je sledilo randomizirano dvojno slepo subkutano zdravljenje z vzdrževalnim odmerjanjem 90 mg ustekinumaba bodisi na 8 tednov ali na 12 tednov.

Rezultati za oceno učinkovitosti

Primarni cilj opazovanja v študiji je bila klinična remisija v 8. tednu po indukciji (opredeljena kot indeks PCDAI ≤ 10). Delež bolnikov, ki so dosegli klinično remisijo, je bil 52,1% (25/48), kar je primerljivo s tovrstnim deležem v študijah faze 3 z ustekinumabom pri odraslih.

Klinični odziv so opazili že po 3 tednih. Delež bolnikov, ki so dosegli klinični odziv po 8 tednih (klinični odziv je opredeljen kot zmanjšanje indeksa PCDAI za > 12,5 točke od izhodišča, pri čemer skupna vrednost indeksa PCDAI ne presega 30 točk), je bil 93,8% (45/48).

V Preglednici 11 so prikazani rezultati analize sekundarnih ciljev opazovanja do 44. tedna vzdrževalnega zdravljenja.

Preglednica 11: Povzetek sekundarnih ciljev opazovanja do 44. tedna vzdrževalnega zdravljenja

* Klinična remisija je opredeljena kot indeks PCDAI ≤ 10 točk.

§ Remisija brez kortikosteroidov je opredeljena kot indeks PCDAI ≤ 10 točk brez prejemanja kortikosteroidov najmanj 90 dni pred 44. tednom vzdrževalnega zdravljenja.

† Klinični odziv je opredeljen kot zmanjšanje indeksa PCDAI za ≥12,5 točke od izhodišča, pri čemer skupna vrednost indeksa PCDAI ne presega 30 točk.

£ Endoskopski odziv je opredeljen kot zmanjšanje indeksa SES-CD za ≥ 50% ali indeks SES-CD ≤ 2 pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo indeksa SES-CD ≥ 3.

Prilagajanje pogostnosti odmerjanja

Bolniki, ki so bili vključeni v vzdrževalno zdravljenje in so izgubili odziv (LOR) na osnovi ocene indeksa PCDAI, so bili primerni za prilagoditev odmerka. Bolniki so bodisi prešli iz zdravljenja na 12 tednov na zdravljenje na vsakih 8 tednov, ali pa so ostali na zdravljenju vsakih 8 tednov (lažna

prilagoditev). 2 bolnikoma so odmerek prilagodili na krajši interval odmerjanja. Pri teh bolnikih je bila klinična remisija dosežena pri 100% (2/2) bolnikov v 8. tednih po prilagoditvi odmerka.

Varnostni profil indukcijskega režima odmerjanja in obeh vzdrževalnih režimov odmerjanja pri pediatrični populaciji, s telesno maso najmanj 40 kg, je primerljiv s tistim, ki je ugotovljen pri odrasli populaciji s Crohnovo boleznijo (glejte poglavje 4,8).

Serumski in fekalni biološki označevalci vnetja

V 44. tednu vzdrževalnega zdravljenja je bila povprečna sprememba koncentracije C-reaktivnega proteina (CRP) od izhodišča -11,17 mg/l (koncentracija 24,159 mg/l), povprečna sprememba koncentracije fekalnega kalprotektina pa -538,2 mg/kg (koncentracija 1271,33 mg/kg).

Z zdravjem povezana kakovost življenja

Po 52 tednih so se pri bolnikih klinično pomembno izboljšale tako skupna ocena po vprašalniku IMPACT-III kot ocene za posamezna področja (črevesni simptomi, z utrujenostjo povezani sistemski simptomi in splošno dobro počutje).

Absorpcija

Pri zdravih preiskovancih je bila mediana vrednost časa do dosega največje serumske koncentracije (tmax) po enkratni 90 mg subkutani injekciji zdravila 8,5 dni. Mediane vrednosti tmax za ustekinumab, po enkratni subkutani injekciji bodisi 45 mg ali 90 mg zdravila, pri bolnikih s psoriazo so bile primerljive s tistimi pri zdravih preiskovancih.

Po enkratni subkutani injekciji je bila absolutna biološka uporabnost ustekinumaba pri bolnikih s psoriazo ocenjena na 57,2 %.

Porazdelitev

Mediana vrednost porazdelitvenega volumna v končni fazi (Vz) po enkratni intravenski injekciji zdravila bolnikom s psoriazo je bila od 57 do 83 ml/kg.

Biotransformacija

Natančna pot presnove ustekinumaba ni znana. Izločanje

Mediana vrednost sistemskega očistka (CL) ustekinumaba, pri bolnikih s psoriazo, po enkratnem intravenskem injiciranju je bila od 1,99 do 2,34 ml/dan/kg. Mediana vrednost razpolovnega časa (t1/2) ustekinumaba pri bolnikih s psoriazo, psoriatičnim artritisom ali Crohnovo boleznijo je znašala približno 3 tedne in se je gibala v razponu od 15 do 32 dni v vseh študijah psoriaze in psoriatičnega artritisa. V analizi populacijske farmakokinetike pri bolnikih s psoriazo je znašal navidezni očistek zdravila (CL/F) 0,465 l/dan, navidezni volumen porazdelitve (V/F) pa 15,7 l. Spol ni vplival na CL/F ustekinumaba. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala nagnjenost k večjemu očistku ustekinumaba pri bolnikih, ki so imeli pozitiven izvid preiskave na protitelesa proti ustekinumabu.

Linearnost odmerkov

Pri bolnikih s psoriazo je sistemska izpostavljenost ustekinumabu (Cmax in AUC) po enkratni intravenski injekciji odmerkov od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg ali po enkratni subkutani injekciji odmerkov od približno 24 mg do 240 mg naraščala približno sorazmerno z odmerkom.

Primerjava enkratnega in večkratnega odmerjanja

Krivulje spreminjanja serumske koncentracije ustekinumaba s časom po enkratnem ali večkratnem dajanju subkutane injekcije zdravila so bile na splošno predvidljive. Po dajanju začetnih subkutanih odmerkov v 0. in 4. tednu in kasnejšem prejemanju odmerkov na 12 tednov so bile serumske koncentracije ustekinumaba v stanju dinamičnega ravnovesja, pri bolnikih s psoriazo, dosežene do 28. tedna. Mediana vrednost najmanjše koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja se je gibala od 0,21 μg/ml do 0,26 μg/ml (45 mg) in od 0,47 μg/ml do 0,49 μg/ml (90 mg). Pri subkutani uporabi ustekinumaba na 12 tednov ni bilo opaznega povečevanja njegove serumske koncentracije s časom.

Bolniki s Crohnovo boleznijo so od 8. tedna po intravenskemu odmerku približno 6 mg/kg ustekinumaba prejemali vzdrževalni odmerek 90 mg ustekinumaba na 8 ali 12 tednov. Koncentracije ustekinumaba v stanju dinamičnega ravnovesja so bile dosežene pred drugim vzdrževalnim odmerkom. Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo se je mediana vrednost najmanjše koncentracije v stanju

dinamičnega ravnovesja pri odmerku 90 mg ustekinumaba gibala od 1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml (ob injiciranju na 8 tednov) in od 0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml (ob injiciranju na 12 tednov). Vrednosti najmanjše koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja po injiciranju 90 mg ustekinumaba na 8 tednov so bile povezane z večjo stopnjo klinične remisije kot vrednosti po injiciranju 90 mg ustekinumaba na 12 tednov.

Vpliv telesne mase na farmakokinetiko

V analizi populacijske farmakokinetike, kjer so uporabili podatke bolnikov s psoriazo, so ugotovili, da je med spremenljivkami, ki vplivajo na očistek ustekinumaba, najpomembnejša telesna masa. Mediana vrednost CL/F pri bolnikih s telesno maso > 100 kg je bila za približno 55 % večja kot pri tistih s telesno maso ≤ 100 kg. Mediana vrednost V/F je bila za približno 37 % večja pri bolnikih s telesno maso > 100 kg kot pri tistih s telesno maso ≤ 100 kg. Mediana vrednost najnižje serumske koncentracije ustekinumaba pri bolnikih z večjo telesno maso (> 100 kg) v skupini, ki je prejemala odmerek 90 mg, je bila podobna kot pri bolnikih z manjšo telesno maso (≤ 100 kg) v skupini, ki je prejemala odmerek 45 mg. Podobne rezultate je pokazala potrditvena populacijska farmakokinetična analiza, kjer so uporabili podatke bolnikov s psoriatičnim artritisom.

Prilagajanje pogostnosti odmerjanja

Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo so bile glede na podatke na osnovi opazovanj in rezultate analize populacijske farmakokinetike sčasoma koncentracije ustekinumaba v serumu nižje pri randomiziranih preiskovancih, pri katerih je prišlo do izgube odziva na zdravljenje, kot pri tistih preiskovancih, pri katerih ni prišlo do izgube odziva. Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo je bilo prilagajanje odmerjanja s sheme 90 mg vsakih 12 tednov na shemo 90 mg vsakih 8 tednov povezano z zvišanjem najnižjih koncentracij ustekinumaba pred naslednjim odmerjanjem in s spremljajočim povečanjem učinkovitosti.

Posebne populacije

Farmakokinetičnih podatkov o bolnikih z zmanjšanim delovanjem ledvic ali jeter ni na voljo. Specifičnih študij pri starejših bolnikih niso opravili.

Farmakokinetika ustekinumaba je bila pri bolnikih s psoriazo azijskega in ne azijskega porekla na splošno primerljiva.

Pri bolnikih s Crohnovo boleznijo so na variabilnost očistka ustekinumaba vplivali telesna masa, koncentracija serumskih albuminov, spol in status protiteles proti ustekinumabu, pri čemer je bila telesna masa glavna sospremenljivka, ki je vplivala na volumen porazdelitve. Dodatno so pri bolnikih s Crohnovo boleznijo na očistek ustekinumaba vplivali C reaktivni protein, status neuspešnosti zdravljenja z zaviralci TNF in rasa (pripadniki azijskega v primerjavi s pripadniki ne-azijskega porekla). Vpliv teh sospremenljivk je bil znotraj ± 20 % običajnih ali referenčnih vrednosti posameznega farmakokinetičnega parametra, zato prilagajanje odmerka zaradi teh sospremenljivk ni potrebno. Sočasna uporaba imunomodulatorjev ni pomembno vplivala na razpoložljivost ustekinumaba.

V analizi populacijske farmakokinetike ni bilo znakov vpliva tobaka ali alkohola na farmakokinetiko ustekinumaba.

Serumske koncentracije ustekinumaba pri pediatričnih bolnikih s psoriazo, starih 6 do 17 let, zdravljenih s priporočenim odmerkom glede na telesno maso, so bile v splošnem primerljive s tistimi pri odrasli populaciji bolnikov s psoriazo, ki so prejemali priporočeni odmerek za odrasle. Serumske koncentracije ustekinumaba pri pediatričnih bolnikih s psoriazo, starih 12-17 let (CADMUS), zdravljenih s polovico priporočenega odmerka glede na telesno maso, pa so bile v splošnem nižje kot tiste pri odraslih.

Serumske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja pri pediatričnih bolnikih s Crohnovo boleznijo in telesno maso najmanj 40 kg so bile primerljive s tistimi pri populaciji odraslih bolnikov s Crohnovo boleznijo.

Regulacija encimov CYP450

Študija humanih hepatocitov in vitro, v kateri so ocenjevali učinke IL-12 ali IL-23 na regulacijo encimov CYP450, je pokazala, da IL-12 in/ali IL-23 v koncentracijah 10 ng/ml nista spremenila aktivnosti humanih encimov CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, ali 3A4; glejte poglavje 4.5).

Odprta študija medsebojnega delovanja z zdravili faze 1 (študija CNTO1275CRD1003) je bila izvedena za oceno učinka ustekinumaba na aktivnost citokroma P450 po indukcijskem in vzdrževalnem odmerku pri bolnikih z aktivno Crohnovo boleznijo (n=18). Pri sočasni uporabi z ustekinumabom v odobrenem priporočenem odmerku pri bolnikih s Crohnovo boleznijo (glejte poglavje 4.5) niso opazili klinično pomembnih sprememb v izpostavljenosti kofeinu (substrat CYP1A2), varfarinu (substrat CYP2C9), omeprazolu (substrat CYP2C19), dekstrometorfanu (substrat CYP2D6) ali midazolamu (substrat CYP3A).

histidin histidinijev klorid

polisorbat 80 (E433) saharoza

voda za injekcije

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

Uzpruvo 45 mg raztopina z injiciranje

18 mesecev

Uzpruvo 45 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

4 leta

Uzpruvo 90 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

4 leta

Posamezne napolnjene injekcijske brizge se lahko shranjuje pri sobni temperaturi do 30 °C največ 30 dni v originalni škatli za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Ko jo vzamete iz hladilnika, na škatlo zapišite datum zavrženja. Datum zavrženja ne sme biti daljši od roka uporabnosti, označenega na

škatli. Napolnjene injekcijske brizge, ki je bila shranjena pri sobni temperaturi (do 30 °C) se ne smete dati nazaj v hladilnik. Če se je ne porabi v 30 dneh hranjenja pri sobni temperaturi, jo je treba zavreči. Zavreči jo je treba tudi, če med tem časom preteče rok uporabnosti.

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzujte.

Vialo ali napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Če je potrebno, se lahko posamezne napolnjene injekcijske brizge shranjuje pri sobni temperaturi do 30 °C (glejte poglavje 6.3).

Uzpruvo 45 mg raztopina za injiciranje

0,5 ml raztopine za injiciranje v 2 ml stekleni viali (steklo tipa 1), zaprti z obloženim zamaškom iz bromobutilne gume.

Pakiranje: 1 viala

Uzpruvo 45 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

0,5 ml raztopine za injiciranje v 1 ml napolnjeni injekcijski brizgi (steklo tipa I) s pritrjeno iglo velikosti 29 G, podaljšanimi prirobnicami za prste in pasivnim ščitnikom za iglo, z batnim zamaškom (bromobutilna guma), batom in trdim ščitnikom za iglo.

Pakiranje: 1 napolnjena injekcijska brizga

Uzpruvo 90 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

1 ml raztopine za injiciranje v 1 ml napolnjeni injekcijski brizgi (steklo tipa I) s pritrjeno iglo velikosti 29 G, podaljšanimi prirobnicami za prste in pasivnim ščitnikom za iglo, z batnim zamaškom (bromobutilna guma), batom in trdim ščitnikom za iglo.

Pakiranje: 1 ali 2 napolnjeni injekcijski brizgi. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Raztopine v viali ali napolnjeni injekcijski brizgi zdravila Uzpruvo ne smete močno stresati. Pred subkutanim injiciranjem jo morate vizualno pregledati, ali vsebuje delce in ali je obarvana. Raztopina je bistra in brezbarvna do rahlo rumena ter praktično brez vidnih delcev. Zdravila ne smete uporabiti, če je raztopina zamrznjena, obarvana, motna ali če so v njej vidni delci. Pred dajanjem zdravila

Uzpruvo je treba počakati, da doseže sobno temperaturo (približno pol ure). Podrobnejša navodila so navedena v navodilu za uporabo.

Neporabljenega zdravila, ki ostane v viali in injekcijski brizgi, ne smete uporabiti. Zdravilo Uzpruvo je na voljo v sterilnih vialah za enkratno uporabo ali napolnjenih injekcijskih brizgah za enkratno uporabo.

Injekcijske brizge, igle in viale ne smete ponovno uporabiti. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.

Pri uporabi viale z enim odmerkom se priporoča uporaba 1 ml brizge z iglo velikosti G27 x 13 mm.