Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - PHEBURANE 483 mg/g
Zdravilo PHEBURANE je indicirano kot dodatno zdravljenje pri dolgoročnem obravnavanju motenj ciklusa sečnine, ki vključujejo pomanjkanje karbamoilfosfat-sintaze, ornitin-transkarbamoilaze ali argininosukcinat-sintaze.
Indicirano je pri vseh bolnikih, pri katerih se bolezen pojavi v neonatalnem obdobju (popolno pomanjkanje encimov, ki se pokaže v prvih 28 dneh življenja). Indicirano je tudi pri bolnikih, pri katerih se bolezen pojavi s t.i. zakasnjenim pojavom (delno pomanjkanje encimov, ki se pokaže po prvem mesecu življenja) in imajo anamnezo hiperamonemične encefalopatije.
Zdravljenje z zdravilom PHEBURANE naj nadzoruje zdravnik, ki je izkušen pri zdravljenju motenj ciklusa sečnine.
Odmerjanje
Dnevni odmerek je treba prilagoditi individualno glede na bolnikovo toleranco za beljakovine in na potreben dnevni vnos beljakovin za pospeševanje rasti in razvoja.
Običajni celokupni dnevni odmerek natrijevega fenilbutirata je po kliničnih izkušnjah:
-
450–600 mg/kg/dan pri novorojenčkih, dojenčkih in otrocih, ki tehtajo manj kot 20 kg,
-
9,9–13,0 g/m2/dan pri otrocih, ki tehtajo več kot 20 kg, ter pri mladostnikih in odraslih.
Varnost in učinkovitost odmerkov, večjih od 20 g/dan natrijevega fenilbutirata, nista bili ugotovljeni.
Nadzorovanje zdravljenja
Plazemske koncentracije amoniaka, arginina, esencialnih aminokislin (predvsem aminokislin z razvejano verigo), karnitina in serumskih beljakovin je treba vzdrževati v normalnih mejah.
Plazemske koncentracije glutamina je treba vzdrževati pod 1000 µmol/l.
Prehrana bolnika
Zdravilo PHEBURANE moramo kombinirati z omejitvami prehranskega vnosa beljakovin in v določenih primerih tudi s prehranskimi dopolnili esencialnih aminokislin in karnitina.
Za bolnike z diagnozo neonatalnega pojava pomanjkanja karbamoilfosfat-sintaze je potrebno dopolnjevanje prehrane s citrulinom v odmerku 0,17 g/kg/dan oziroma pri pomanjkljivosti ornitin transkarbamoilaze dopolnjevanje prehrane z argininom v odmerku 3,8 g/m2/dan.
Dopolnjevanje prehrane z argininom je potrebno za bolnike z diagnozo pomanjkljivosti argininosukcinat-sintaze, in sicer z odmerki 0,4–0,7 g/kg/dan ali 8,8–15,4 g/m2/dan.
Če je indicirano kalorično dopolnjevanje prehrane, priporočamo izdelke brez beljakovin. Posebne skupine bolnikov
Bolniki z okvaro jeter ali ledvic
Ker presnova in izločanje natrijevega fenilbutirata vključuje jetra in ledvice, je potrebna previdnost pri predpisovanju zdravila PHEBURANE bolnikom z insuficienco jeter ali ledvic.
Način uporabe
Zdravilo PHEBURANE morate jemati peroralno. Ker se zrnca PHEBURANE raztapljajo počasi, jih
ne smemo dajati prek gastrostome ali nazogastrične cevke.
Celokupni dnevni odmerek naj se razdeli na enake dele in se daje z vsakim obrokom ali hranjenjem (npr. 4–6 krat dnevno pri majhnih otrocih). Zrnca lahko bolnik zaužije neposredno s pijačo (kot so voda, sadni sokovi, tekoči pripravki brez beljakovin za dojenčke) ali pa se jih nasuje na žlico čvrste hrane (kot sta pire krompir ali čežana). Če se jih zmeša s hrano, je pomembno, da se jih zaužije takoj. Tako zrnca ne bodo razvila okusa.
Odmerek zdravila PHEBURANE je izražen v gramih natrijevega fenilbutirata. Priložena je umerjena odmerna žlička. Dovede do 3 g natrijevega fenilbutirata z graduacijo po 250 mg.
-
preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
nosečnost
-
dojenje
Vsebnost klinično pomembnih elektrolitov
-
Zdravilo PHEBURANE vsebuje 124 mg (5,4 mmol) natrija na gram natrijevega fenilbutirata, kar ustreza 2,5 g (108 mmol) natrija v največjem dnevnem odmerku natrijevega fenilbutirata, ki znaša 20 g. Pri predpisovanju zdravila PHEBURANE bolnikom s kongestivnim srčnim popuščanjem, s hudo insuficienco ledvic ali kliničnimi stanji, pri katerih se pojavlja zadrževanje natrija z edemi, je zato potrebna previdnost.
-
Med zdravljenjem je treba spremljati serumski kalij, ker utegne izločanje fenilacetilglutamina skozi ledvici povzročiti izgubo kalija z urinom.
Splošne ugotovitve
-
Pri številnih bolnikih se lahko akutna hiperamonemična encefalopatija pojavi celo med
zdravljenjem.
-
Zdravila PHEBURANE ne priporočajo za zdravljenje akutne hiperamonemije, ki je medicinski nujen primer.
Pomožne snovi z znanim učinkom
-
Zdravilo vsebuje 124 mg natrija na gram natrijevega fenilbutirata, kar ustreza 6,2 % največjega dnevnega vnosa natrija, ki ga priporoča Svetovna zdravstvena organizacija. Največji dnevni odmerek tega zdravila je enak 125 % največjega dnevnega vnosa natrija po priporočilu Svetovne zdravstvene organizacije.
-
Zdravilo PHEBURANE sodi med zdravila z visoko vsebnostjo natrija. To je treba posebej skrbno upoštevati pri bolnikih na dieti z zmanjšanim vnosom soli.
-
Zdravilo vsebuje 768 mg saharoze na gram natrijevega fenilbutirata. To je treba upoštevati pri bolnikih s sladkorno boleznijo.. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.
Sočasno dajanje probenecida lahko vpliva na izločanje konjugiranega produkta natrijevega fenilbutirata preko ledvic. Objavljena so poročila o hiperamonemiji, sproženi s haloperidolom in z valproatom. Kortikosteroidi lahko povzročijo razgradnjo telesnih beljakovin in s tem povečanje plazemskih koncentracij amoniaka. Če se dajejo ta zdravila, svetujemo pogostejše nadzorovanje plazemskih koncentracij amoniaka.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijsko zaščito.
Nosečnost
Podatkov o uporabi natrijevega fenilbutirata pri nosečnicah ni ali jih je malo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Zdravilo Pheburane je kontraindicirano v nosečnosti (glejte poglavje 4.3). Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Dojenje
Farmakodinamični/toksikološki podatki iz študij na živalih, ki so na voljo, kažejo izločanje natrijevega fenilbutirata/presnovkov v mleko (glejte poglavje 5.3). Ni znano, ali se natrijev fenilbutirat/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja pri novorojenčkih/dojenčkih ni mogoče izključiti. Zdravilo Pheburane je kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3).
Plodnost
O učinkih natrijevega fenilbutirata na plodnost ni na voljo nobenih podatkov.
Zdravilo PHEBURANE ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
V kliničnih preskušanjih z natrijevim fenilbutiratom je 56 % bolnikov doživelo najmanj en neželeni učinek, vendar se za 78 % teh neželenih učinkovšteje, da niso povezani z natrijevim fenilbutiratom.
Neželeni učinki so prizadeli predvsem reproduktivni in prebavni sistem. Seznam neželenih učinkov
Neželeni učinki so navedeni v spodnji preglednici, razvrščeni po organskih sistemih in pogostnosti.
Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10),
občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1 000), zelo redki (< 1/10 000), neznana
pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
| Organski sistem | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | Pogosti | anemija, trombocitopenija, levkopenija, levkocitoza, trombocitoza |
| Občasni | aplastična anemija, ekhimoza | |
| Presnovne in pehranske motnje | Pogosti | metabolična acidoza, alkaloza, zmanjšan tek |
| Psihiatrične motnje | Pogosti | depresija, razdražljivost |
| Bolezni živčevja | Pogosti | sinkopa, glavobol |
| Srčne bolezni | Pogosti | edem |
| Občasni | aritmija | |
| Bolezni prebavil | Pogosti | bolečine v trebuhu, bruhanje, navzea, zaprtost,disgevzija |
| Občasni | pankreatitis, želodčni ulkus, rektalna krvavitev, gastritis | |
| Bolezni kože in podkožja | Pogosti | izpuščaj, nenormalen telesni vonj |
| Bolezni sečil | Pogosti | ledvična tubulna acidoza |
| Motnje reprodukcije in dojk | Zelo pogosti | amenoreja, neredna menstruacija |
| Preiskave | Pogosti | znižana koncentracija kalija, albumina, celokupnih beljakovin in fosfata v krvi. Povišana koncentracija alkalne fosfataze, transaminaz, bilirubina, sečne kisline, klorida, fosfata in natrija v krvi. Povečana telesnamasa |
Opis izbranih neželenih učinkov
Poročali so o verjetnem primeru toksične reakcije na natrijev febilbutirat (450 mg/kg/d) pri 18-letni anorektični bolnici, pri kateri se je razvila metabolična encefalopatija, povezana z laktacidozo, težko hipokaliemijo, pancitopenijo, periferno nevropatijo in pankreatitisom. Po zmanjšanju odmerka je okrevala, z izjemo ponavljajočih se epizod pankreatitisa, zaradi katerih so zdravljenje končno prekinili.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Do prevelikega odmerjanja je prišlo pri petmesečnem dojenčku z naključnim zaužitjem enkratnega odmerka 10 g (1 370 mg/kg). Bolnik je dobil drisko, postal razdražljiv in je razvil metabolično acidozo s hipokaliemijo. Bolnik si je opomogel v 48 urah po simptomatičnem zdravljenju.
Ti simptomi so skladni z nakopičenjem fenilacetata, za katerega je bila dokazana nevtrotoksičnost, odvisna od intravenskega odmerka pri odmerkih 400 mg/kg/dan. Znaki nevrotoksičnosti so bili predvsem somnolenca, utrujenost in omotičnost. Manj pogosti znaki nevrotoksičnosti pa so bili zmedenost, glavobol, disgevsija, hipakuza, dezorientacija, poslabšanje spomina in poslabšanje že obstoječih nevropatij.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba nemudoma prekiniti z zdravljenjem in izvesti podporne ukrepe. Hemodializa ali peritonealna dializa sta lahko koristni.
Farmakološke lastnosti - PHEBURANE 483 mg/g
Farmakoterapevtska skupina: druga zdravila za bolezni prebavil in presnove, razna zdravila za bolezni prebavil in presnove, oznaka ATC: A16AX03.
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Natrijev fenilbutirat je predzdravilo in se hitro presnavlja v fenilacetat. Fenilacetat je presnovno dejavna spojina, ki se z acetilacijo konjugira z glutaminom v fenilacetilglutamin. Tega nato izločajo ledvice. Po molskih razmerjih je fenilacetilglutamin primerljiv s sečnino (oba vsebujeta 2 mola dušika) in je zato lahko alternativen nosilec za izločanje odpadnega dušika.
Klinična učinkovitost in varnost
Na podlagi študij izločanja fenilacetilglutamina pri bolnikih z motnjami ciklusa sečnine lahko ocenimo, da se na vsak odmerjen gram natrijevega fenilbutirata proizvede med 0,12 in 0,15 g dušika v obliki fenilacetilglutamina. Posledično natrijev fenilbutirat znižuje povišane plazemske koncentracije amoniaka in glutamina pri bolnikih z motnjami ciklusa sečnine. Pomembno je, da se diagnoza postavi zgodaj in da se zdravljenje takoj prične, saj se s tem izboljša preživetje in klinični izid.
Pri bolnikih z zakasnjenim pojavom bolezni (vključno z ženskami, heterozigotnimi za pomanjkanje ornitin transkarbamoilaze), ki so si opomogli od hiperamoniemične encefalopatije ter so bili kasneje kronično zdravljeni z omejevanjem prehranskega vnosa beljakovin in natrijevim fenilbutiratom, je bila stopnja preživetja 98 %. Vrednosti IQ večine bolnikov, ki so bili testirani, so bile v območju povprečja do nizkega povprečja oz. mejnih vrednosti umske zaostalosti. Njihove kognitivne sposobnosti pa so med zdravljenjem z fenilbutiratom ostajale sorazmerno stabilne. Z zdravljenjem ni verjetno, da bi prišlo do izboljšanja obstoječih nevroloških motenj, pri nekaterih bolnikih pa se lahko tudi nadaljuje slabšanje nevroloških stanj.
Zdravljenje z zdravilom PHEBURANE je lahko potrebno celo življenje, če ne pride do odločitve za ortotopično presaditev jeter.
Pediatrična populacija
Včasih so bile motnje ciklusa sečnine z neonatalnim pojavom skoraj brez izjeme smrtne v prvem letu življenja, navkljub zdravljenju s peritonealno dializo in esencialnimi aminokislinami ali njihovimi analogi brez dušika. S hemodializo, uporabo alternativnih poti izločanja odpadnega dušika (natrijev fenilbutirat, natrijev benzoat in natrijev fenilacetat), omejevanjem prehranskega vnosa beljakovin in (v določenih primerih) dopolnili esencialnih aminokislin se je stopnja preživetja pri novorojenčkih s postavitvijo diagnoze v prvem mesecu življenja povečala na skoraj 80 %, pri čemer do večine smrti pride med epizodo hiperamoniemične encefalopatije. Bolniki z neonatalnim pojavom bolezni so imeli visoko pojavnost umske zaostalosti.
Pri bolnikih, katerim so diagnozo postavili v času nosečnosti in so bili zdravljeni pred epizodo hiperamoniemične encefalopatije, je bilo preživetje 100 %, toda tudi pri velikem deležu teh bolnikov so kasneje odkrili kognitivne motnje ali druge nevrološke pomanjkljivosti.
Za fenilbutirat je znano, da se oksidira v fenilacetat, ki se v jetrih in ledvicah encimsko konjugira z glutaminom v fenilacetilglutamin. Fenilacetat hidrolizirajo tudi esteraze v jetrih in krvi.
Plazemske in urinske koncentracije fenilbutirata ter njegovih presnovkov so bile določene pri teščih normalnih odraslih osebah, ki so prejele enkratni odmerek 5 g natrijevega fenilbutirata, in pri bolnikih z motnjami v ciklusu sečnine, hemoglobinopatijami ter cirozo, ki so prejeli enkratni odmerek ali ponavljajoče peroralne odmerke do 20 g/dan (nekontrolirane študije). Razporejanje fenilbutirata in njegovih presnovkov je bilo proučeno tudi pri bolnikih z rakom po intravenski infuziji natrijevega fenilbutirata (do 2 g/m2) ali fenilacetata.
Absorpcija
Fenilbutirat se pri tešči osebi hitro absorbira. Po enkratnem peroralnem odmerku 5 g natrijevega fenilbutirata v obliki zrnc se merljive količine fenilbutirata v plazmi pojavijo že po 15 minutah. Povprečni čas do najvišje koncentracije je bil 1 ura, povprečna najvišja koncentracija pa 195 mcg/ml. Ocenjeno je bilo, da je razpolovni čas izločanja 0,8 ure.
Učinek hrane na absorpcijo ni znan.
Porazdelitev
Volumen porazdelitve fenilbutirata je 0,2 l/kg.
Biotransformacija
Po enkratnem odmerku 5 g natrijevega fenilbutirata v obliki zrnc so se merljive količine fenilacetata
pojavile po 30 minutah, merljive količine fenilacetilglutamina pa po 60 minutah po odmerjanju.
Povprečni čas do najvišje koncentracije je bil za fenilacetat 3,55 ure, za fenilacetilglutamin pa
3,23 ure. Povprečna najvišja koncentracija je bila za fenilacetat 45,3 µg/ml, za fenilacetilglutamin pa 62,8 µg/ml. Razpolovni čas izločanja je bil za fenilacetat 1,3 ure, za fenilacetilglutamin pa 2,4 ure.
Študije z visokimi intravenskimi odmerki fenilacetata so odkrile nelinearno farmakokinetiko, katere značilnost je presnova v fenilacetilglutamin, pri kateri pride do nasičenja. Pri ponavljajočem se odmerjanju fenilacetata so opazili indukcijo očistka.
Pri večini bolnikov z motnjami ciklusa sečnine ali hemoglobinopatijami, ki so prejemali različne odmerke fenilbutirata (300–650 mg/kg/dan do 20 g/dan), ni bilo moč zaznati plazemskih koncentracij fenilacetata po prekonočnem postu. Pri bolnikih z motnjami v delovanju jeter je lahko pretvorba fenilacetata v fenilacetilglutamin sorazmerno počasnejša. Trije bolniki s cirozo (od šestih), ki so prejemali ponavljajoče se peroralne odmerke natrijevega fenilbutirata (20 g/dan v treh odmerkih), so imeli na tretji dan konstantne plazemske koncentracije fenilacetata petkrat višje od koncentracij, ki so bile dosežene po prvem odmerku.
Pri zdravih prostovoljcih so bile med spoloma opažene razlike v farmakokinetičnih parametrih fenilbutirata in fenilacetata (vrednosti AUC in Cmaks. sta bili približno 30–50 % višji pri ženskah), vendar razlik ni bilo opaziti pri parametrih fenilacetilglutamina. Pojav najbrž lahko pripišemo lipofilnosti natrijevega fenilbutirata in posledičnim razlikam v volumnu porazdelitve.
Izločanje
Približno 80–100 % zdravila se izloči preko ledvic v 24 urah v obliki konjugiranega produkta,
fenilacetilglutamina.
Farmacevtski podatki - PHEBURANE 483 mg/g
Sladkorne kroglice (saharoza in koruzni škrob)
Hipromeloza Etilceluloza Makrogol 1500 Povidon K25
Plastenke iz HDPE z za otroke varno zaporko in sušilnim sredstvom, ki vsebujejo 174 g zrnc. Ena škatla vsebuje eno plastenko.
Priložena je umerjena odmerna žlička.